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Verfahren zur Darstellung haltbarer therapeutischer Präparate aus Darmsehleimhaut.
Bekanntlich übt die Darmschleimhaut einen entgiftenden Einfluss auf die durch bakterielle und andere Spaltungsvorgänge im Darmkanal entstehenden Giftstoffe aus. Über die Natur dieses entgiftenden Prinzips herrscht noch keine Klarheit. Zum Teil führt man die Entgiftung auf die in der Darmschleimhaut vorhandene, das toxisch wirkende Histamin abbauende Histaminase zurück.
Von einem Verfahren zur Gewinnung therapeutisch anwendbarer, entgiftend wirkender Präparate aus Darmschleimhaut ist bisher nichts bekannt geworden. Der Grund hiefür dürfte in dem Umstand zu suchen sein, dass aus Darmschleimhaut gewonnene Extrakte infolge bakterieller und anderer Zersetzung schon nach kurzer Zeit unwirksam werden.
Es wurde nun gefunden, dass man zu haltbaren therapeutisch anwendbaren, hochwirksamen
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und die entstandene Fällung isoliert. Um eine vorzeitige Zerstörung der wirksamen Substanz zu verhindern, ist es zweckmässig, die Darmschleimhaut gleich nach ihrer Gewinnung mit einem Desinfektionsmittel zu behandeln und einzufrieren. Das so behandelte Ausgangsmaterial kann dann zu einem beliebigen Zeitpunkt der Einwirkung der Pufferlösung gemäss dem oben beschriebenen Verfahren unterworfen werden. Für die Vorbehandlung der Schleimhäute kann man sowohl schlachtfrische Schleimhäute als auch den nach Vorweichen der Därme in kaltem Wasser erhaltenen Abfallschleim benutzen.
Als Desinfektionsmittel können die verschiedensten Substanzen verwendet werden, z. B. komplexe Quecksilberverbindungen, Amine höherer Fettsäuren, u. a.
Hat man, wie oben ausgeführt, den Darmschleim mit Pufferlösung behandelt, und zu der filtrierten Lösung ein organisches, wasserlösliches Lösungsmittel gegeben, so fallen die wirksamen Stoffe zusammen mit einem Teil der verwendeten Puffersubstanz aus und können durch Filtration oder Abschleudern isoliert werden. Das Wesen des Verfahrens besteht also darin, dass durch die Behandlung des organischen Materials mit Pufferlösungen und Fällung der erzielten Lösungen mit wasserlöslichen organischen Lösungsmitteln eine weitgehende Reinigung der wirksamen Stoffe herbeigeführt wird und dass die so gereinigten Substanzen auf der verwendeten Puffersubstanz, also einer Trägersubstanz, niedergeschlagen werden, wodurch die Haltbarkeit des Produktes bedeutend erhöht wird.
Bei der Behandlung der Darmschleimhaut mit Pufferlösungen wählt man zweckmässig eine neutrale bis schwach alkalische Wasserstoffionenkonzentration. Die Behandlung kann zunächst längere Zeit bei tiefer Temperatur und zum Schluss bei höherer, etwa 45 nicht übersteigender Temperatur durchgeführt werden. Zur Erzielung keimfreier Präparate ist es vorteilhaft, die Filtration der die wirksamen Stoffe enthaltenden Lösungen mit bakteriendichten Filtern bzw. sogenannten Seitzfiltern auszuführen.
Die Ausbeute lässt sich noch steigern, wenn die zur Fällung der Wirkstoffe benutzten wasserlöslichen organischen Lösungsmittel unter 0 , beispielsweise auf-5 bis-10 C vorgekühlt werden.
Um zu ganz reinen Produkten zu gelangen, kann es zweckmässig sein, die ausgefällten Produkte erneut in Pufferlösungen zu lösen und diese Lösungen entweder erneut mit wasserlöslichen organischen Lösungsmitteln zu versetzen oder sie zweckmässigerweise nach Vorkonzentrieren durch Vakuumdestillation, durch besonders schonende Verfahren, z. B. durch Verwendung von Vakuumwalzentroeknern, Vakuumzerstäubung oder durch Trocknen unter vermindertem Druck in gefrorenem Zustand zur Trockne zu bringen.
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Als Puffersubstanzen lassen sich die üblichen Stoffe dieser Klasse, z. B. Natriumphosphat-, Ammoniumchlorid-, Ammoniak-, Glykokollpuffer u. a. verwenden. Auch können diesen Pufferlösungen geeignete Stoffe, wie Glycerin u. a., zugesetzt werden. Als wasserlösliche organische Lösungsmittel kommen beispielsweise niedermolekulare aliphatische Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon, Äther mehrwertiger Alkohole wie Glykolmonoäthyläther, Glycerinmonoäthyläther u. a. in Betracht.
Wie weiter gefunden wurde, ist das Verfahren nicht auf die Anwendung frischer Darmschleimhaut beschränkt, vielmehr lassen sich mit gleichem Erfolge die bei der Entschleimung der Därme zum Zwecke der Wurstbereitung abfallenden Schleimhäute verwenden.
Die nach dem Verfahren erhaltenen Produkte sind wasserlöslich und können peroral oder parenteral verabfolgt werden. Die Einstellung der Präparate auf einen bestimmten Wirkungswert kann ebenso wie durch Bestimmung der Histaminzerstörung auch durch die Zerstörung der H-Substanz (anaphylaktisches Gift) oder in prophylaktischen Tierversuchen durch Verhinderung des anaphylaktischen Schockes bei Reinjektion von sensibilisierten Tieren erfolgen.
Ferner besitzen die Präparate die Eigenschaft, den normalen und insbesondere den krankhaft gesteigerten Blutaminosäurespiegel zu senken, über dessen patho-physiologisehe Bedeutung zusammenfassende Angaben z. B. im "Handbuch der Biochemie, Ergänzungswerk Band 3, 1936" in einem Referat von Gottschalk vorliegen. Weiterhin können die so gewonnenen Präparate den infolge erhöhter Resorption von Stoffwechselschlacken oder infolge mangelhafter Entgiftung im Dünndarm erhöhten Xanthoproteinspiegel im Blut, wie er bei einer Reihe von Erkrankungen, z. B. Rheumatismus und bei Leberschädigung auftritt, senken.
In der deutschen Patentschrift Nr. 229168 ist ein Verfahren zur Gewinnung eines die Darmperistaltik in spezifischer Weise anregenden Präparates beschrieben ; nach diesem Verfahren soll die Magen-oder Darmschleimhaut von auf der Höhe der Verdauung getöteten Tieren ausgepresst oder mit physiologischer Kochsalzlösung oder verdünnter Salzsäure behandelt werden und der neutrale Extrakt oder der Presssaft keimfrei filtriert werden. Entsprechend den Unterschieden der einzelnen Verfahrensmassnahmen führt das vorliegend beschriebene Verfahren zu einem andersartigen, nämlich zu einem nicht etwa die Darmperistaltik anregenden, sondern zu einem solchen Produkt, welches die in einem Darmkanal entstehenden Giftstoffe beseitigt.
Beispiele :
1. 50 kg Schleimhaut von frischen Schweinedünndärmen werden sofort nach der Gewinnung mit einer wässerigen Lösung von 100 g eines Gemisches, das zur Hälfte aus Kochsalz und zur Hälfte aus dem salzsauren Salz des aus Palmkernölfettsäure erhältlichen Amingemisches besteht, verrührt und eingefroren. Nach dem Zermahlen im Fleischwolf wird mit 100l nj10-Phosphatpuffer (pH etwa 7-4) über Nacht bei niederer Temperatur, dann noch eine Stunde bei 380 verrührt, abgeschleudert und die Lösung durch ein Entkeimungsfilter, beispielsweise ein sogenanntes Seitzfilter filtriert. Das Filtrat wird ausgekühlt und mit dem 1. 5fachen Volumen auf-5 vorgekühltem Aceton gefällt.
Die erhaltene Fällung wird sofort abgeschleudert, je zweimal mit Aceton und mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
2.50 kg Schleimhaut, wie sie bei der Darmschleimerei nach Vorweichen in eiskaltem Wasser anfällt, werden nach Beispiel 1 verarbeitet. Das erhaltene Trockenprodukt wird nochmals in Phosphatpuffer gelöst, die Lösung durch Seitzfilter filtriert, im Vakuum auf etwa ein Zehntel vorkonzentriert, wobei die Temperatur nicht über 200 beträgt, und das so erhaltene Konzentrat wird unter vermindertem Druck in gefrorenem Zustand getrocknet. Man erhält ein sehr lockeres nicht hygroskopisches Pulver, das in Wasser spielend leicht und klar löslich ist.
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung haltbarer therapeutischer Präparate aus Darmschleim, dadurch gekennzeichnet, dass man die Darmschleimhaut, zweckmässig nach Vorbehandlung mit einem Desinfektionsmittel und anschliessendem Einfrieren mit Pufferlösungen behandelt, die erzielten Lösungen nach zweckmässig durch Entkeimungsfilter erfolgter Filtration mit wasserlöslichen organischen Lösungsmitteln versetzt und die abgeschiedenen Stoffe isoliert.