CN101233229A - 制备消毒的胰酶粉末的方法 - Google Patents

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Abstract

披露了制备胰酶的方法，其中一种或多种生物污染物，诸如病毒和/或细菌的浓度得到降低，该方法包含在至少85℃的温度下，以低于9％重量的总溶剂含量加热胰酶。还披露了可通过这类方法获得的胰酶。

Description

制备消毒的胰酶粉末的方法
本发明涉及制备和使用胰酶的方法，其中通过加热胰酶降低一种或多种生物，特别是病毒污染物在其中的浓度。
胰酶是一种来源于哺乳动物胰腺的物质并且包含不同的消化酶，诸如脂酶、淀粉酶和蛋白酶。胰酶已经用于治疗胰腺外分泌机能不全，它通常涉及囊性纤维化、慢性胰腺炎、胰切除术后、胃肠旁路分流术后(例如Billroth II胃肠吻合术)和因新生物导致的导管梗阻(例如胰腺或总胆管梗阻)。就胰酶在药物产品而言，优选基本上维持不同消化酶的高水平内在活性。然而，这些酶可以发生降解，例如在储存时，并且对升温特别敏感。因此，胰酶需要在整个操作、生产和储存过程中谨慎控制条件。
由于胰酶的动物来源而使得它还可能包含其它不需要的成分，诸如一种或多种生物污染物，例如病毒污染物。在超过100年的包含胰酶的药物产品商业化过程中，尚无报导患者实际受到被任何病毒污染的胰酶侵害的情况。然而，生产来源于生物组织和/或体液的药物产品的公司经受了来自管理部门的压力，以便通过将所有种类的污染物降至最可能的低水平来增加其产品安全性水平，无论是否认为任何关注的污染物为人病原体。就胰酶在药物产品中的应用而言，由此需要将其中的生物污染物浓度降至一般可接受的检测限。
因此，就胰酶的生产、操作和储存过程而言，本领域技术人员面临如下挑战，即以维持高水平的不同消化酶活性，同时将一种或多种生物污染物在其中的浓度降至最低限度的方式制定这类方法。
目前胰酶的生产方法看起来并不能够使所有的生物污染物，特别是特定的病毒有效灭活至目前可接受的检测限。
已知不同的手段可以降低酶组合物中病毒和细菌的浓度。这类方法包括加热处理、过滤、添加化学灭活剂或致敏物、用辐射处理和延长加热。这些方法如下所述。
加热处理意旨例如将产品加热至60℃下70小时，它可以破坏敏感性产品。在某些情况中，常规的加热灭活实际上可以破坏大量产品的酶活性。
过滤包括过滤产品以便以物理方式除去污染物。令人遗憾的是，该方法也可以除去具有高分子量的产物。此外，在某些情况中，小病毒和类似大小的污染物和病原体无法通过滤器除去。
化学致敏操作包括添加结合病毒DNA/RNA并且通过UV或其它辐射活化的有害试剂。这种辐射产生了结合病毒DNA/RNA的反应性中间体和/或自由基，打断了DNA/RNA主链上的化学键和/或以致使病毒不再复制这类方式交联或复合病毒DNA/RNA。这一操作需要从产品中洗涤未结合的致敏物，因为这些致敏物即使并非诱变性或致癌性的，也有毒性，并且不能对患者给予。
美国专利US 3,956,483(Lewis)中披露了制备具有合适的淀粉分解，蛋白水解和脂解活性并且从其中消除有害细菌，同时维持所述活性的方法。该方法包含将胰酶加热至120-180(约49-82℃)的足够高的温度。然而Lewis未能提供适合于将病毒浓度降至目前可接受的检测限的方法。
US 6,749,851(Mann)中提示了通过下列步骤处理包含消化酶的组合物：在第一步中通过(a)降低组合物的温度、(b)减少组合物中的溶剂或(c)向组合物中添加稳定剂，随后在第二步中辐射该组合物。
Braeuniger等(Braeuniger等，Int.J.Hyg.Environ.Health203，71-75，2000)提示了加热在灭活牛细小病毒中的应用。已经证实可以灭活的牛细小病毒依赖于暴露和湿度。一般而言，较高的湿度使得热暴露期限较短，从而提供与较低湿度与较长暴露期限组合相同的灭活。然而，Braeuniger等未披露任何有关加热对构成动物胰酶组成部分的酶诸如脂酶、淀粉酶和蛋白酶所具有的作用的内容。因此，对提供具有高活性水平的酶的胰酶而同时足以降低生物污染物的浓度的方法存在需求。
已经发现选择的条件可以用于制备胰酶，其中一种或多种生物污染物在其中的浓度得到降低，并且其中将酶活性维持在可接受的水平上。特别地，已经发现本文披露并且请求保护的方法用于降低胰酶中病毒污染物的浓度。此外，已经发现本文所述的方法有效地满足了管理部门有关从生物产品中除去病毒，同时将酶活性(例如脂酶、蛋白酶和淀粉酶)维持在可接受的水平上的各种要求(例如由Committee ForProprietary Medicinal Products颁布的“Note For Guidance onVirus Validation Studies：The Design，Contribution andInterpretation of Studies Validating the Inactivation andRemoval of Viruses”(下文称作“CPMP/BWP/268/95”)。
本文所述方法和所得胰酶以及通过本文所述方法获得的包含该胰酶的药物组合物的另一个优点在于其在实验室规模、中试规模和生产规模上的可应用性。
因此，本文披露的一个实施方案为制备胰酶的方法，其中通过下列步骤降低了一种或多种生物污染物，特别是病毒污染物的浓度：在至少85℃的温度下加热包含一种或多种溶剂的胰酶的分散形式，并且在该加热步骤过程中的任意点获得的胰酶的分散形式中总溶剂含量低于9％重量。这类方法提供了其中将酶活性维持在可接受水平的胰酶，并且其中一种或多种生物污染物，特别是一种或多种病毒污染物的浓度得到降低。
在另一个实施方案中，本文描述了制备胰酶的方法，包含下列步骤：
(a)预加热包含一种或多种溶剂的胰酶的分散形式到至少85℃的温度；并且
(b)在至少85℃的温度下将胰酶的分散形式持续加热达48小时期限，并且在加工步骤(b)过程中的任意点获得的胰酶的分散形式中总溶剂含量低于9％重量。
本文所述的另一个实施方案涉及可通过上述段落获得的胰酶。
本文披露的另一个实施方案为按照本文披露的方法制备包含胰酶的药物组合物的方法，其中这类药物组合物为适合于口服给药和速释和/或调释的剂型，这类剂型可以选自片剂、丸粒、微丸、微球、颗粒、粒剂、粉末、混悬液、乳液、分散体、胶囊、小药囊以及其它剂型。
另一个实施方案为药物组合物，包含：
(1)药理学有效量的胰酶，其中该胰酶以包含一种或多种溶剂的分散胰酶形式被加热到至少85℃的温度，其中存在于胰酶中的溶剂总量在加热步骤过程中的任意点均低于9％重量；其中在加热后存在于胰酶中的病毒污染物滴度水平低于加热前存在于胰酶中的病毒污染物滴度水平至少1000倍；和
(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
另一个实施方案涉及胶囊或小药囊形式的药物组合物，其中所述的胶囊或小药囊包含进行了所披露的过程的胰酶。
另一个实施方案涉及治疗胰腺外分泌机能不全的方法，通过给予安全和有效量的经本文所述方法获得的胰酶来进行。
其它目的、特征和优点在如下的实施方案详细描述中阐述，且部分由本说明书而清楚或可以通过实施请求保护的本发明学习到。这些目的和优点可以通过书面的说明书及其权利要求中特别指出的方法和组合物实现和达到。
附图简述
图1：在80℃、85℃、90℃、95℃和100℃温度与1％溶剂含量下的胰酶加热实验后的脂酶活性。在2、4、6、12、15、18、21、24和30小时后测定脂酶活性。
图2：在90℃和95℃温度与3％溶剂含量下加热胰酶后的脂酶活性。在2、4、8、15、24和48小时后测定脂酶活性。
图3：在80℃温度与3％、6％、9％和12％溶剂含量下加热胰酶后的脂酶活性。在0.5、1.0和3.0小时后测定脂酶活性。
图4：在具有1％溶剂含量的80℃、85℃、90℃、95℃和100℃温度下使用猪细小病毒掺加的猪胰酶Log滴度下降(下文称作“PPV-掺加的胰酶”)。在6、12、15、18、21、24和30小时后测定病毒浓度。
图5：在具有1％和3％溶剂含量的90℃和95℃温度下使用猪细小病毒掺加的12小时期限的PPV-掺加的胰酶Log滴度下降(下文称作“PPV-掺加的胰酶”)。在3、6和12小时后测定病毒浓度。
除非另作陈述，否则本文所用的所有技术和科学术语指定具有与相关领域技术人员通常理解相同的含义。
本文所用的术语“消毒”意指进行本文所述方法的胰酶，特别是分散的胰酶中发现的至少一种生物污染物的浓度降低。更具体地说，术语“消毒”意指进行本文所述方法的胰酶，特别是分散的胰酶中发现的至少一种病毒污染物的浓度降低。
本文所用的术语“胰酶”意指来源于任何哺乳动物胰腺的胰酶，诸如牛和猪胰酶。例如，按照美国专利US4,623,624中所述的方法或类似方法生产的胰酶可以用于本发明披露的目的。为了达到减少胰酶中生物污染物的优选效果，优选应用与所述方法条件相容的分散形式胰酶。胰酶的分散形式包含：例如粉末、丸粒、微丸、微球、颗粒和粒剂。使用胰酶粉末，例如直接获自生产胰酶方法的胰酶粉末获得了优选的效果。如本文所用的胰酶还可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，它们与本文所述的加工条件相容并且可以例如选自如下提供的药学上可接受的赋形剂。
本文所用的术语“生物污染物”意指在直接或间接接触胰酶时可能对胰酶或对其接受者具有有害作用的污染物。此外，术语“活性生物污染物”意指能够单独或与另一种因素，诸如第二种生物污染物在胰酶制剂或对胰酶接受者导致有害作用的生物污染物。这类生物污染物包括，但不限于病毒污染物和/或病菌。病菌包括，但不限于细菌、霉菌和/或酵母。生物污染物可以为人病原体。
本文所用的术语“病毒”或“病毒污染物”意指特别是无包膜病毒。更具体地说，术语“病毒”或“病毒污染物”包括所谓的高耐受性病毒如细小病毒科，特别是猪细小病毒科；环病毒科，特别是猪环病毒科；和杯状病毒科，特别是猪杯状病毒科。猪细小病毒(PPV)可以用作全部类型的高度耐受性病毒特别是高度耐受性猪病毒的一般可接受的模型或指示剂。此外，本说明书上下文中的术语“病毒”或“病毒污染物”还包括：小核糖核酸病毒科，特别是猪小核糖核酸病毒科；呼肠孤病毒科，特别是猪呼肠孤病毒科；星状病毒科，特别是猪星状病毒科；腺病毒科，特别是猪腺病毒科和hepeviridae，特别是猪hepeviridae。
本文所用的术语“溶剂(solvent)”或“溶剂(solvents)”意指作为结合或复合液体或作为自由可用的液体存在于胰酶中的液体量或比例。自由可用的液体意旨存在于被加热的胰酶中与胰酶结合或与之复合的液体。存在于胰酶中的该液体通常包含水和亲酶的有机溶剂以及水与所述亲酶有机溶剂的混合物。合适的亲酶有机溶剂为：例如挥发性有机溶剂，如丙酮、氯仿、二氯甲烷或直连或支链C1-4-链烷醇类，特别是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-丁醇、叔丁醇或所述溶剂的混合物。2-丙醇优选为亲酶的有机溶剂。一般而言，水与亲酶的有机溶剂之比在50∶1-3∶1，更一般地在30∶1-10∶1。
无论使用何种温度范围，例如85℃-100℃，均意指在清楚描述范围内的任意处的温度和在清楚描述范围内导致不同温度的温度轮廓，包括范围极限。可以将在本文披露方法过程中的温度范围连续或间断施用，只要满足所披露的温度范围内的总时间期限。
本文所述的方法包含在至少85℃的温度下加热包含一种或多种溶剂的胰酶的分散形式，并且在该加热步骤过程中的任意点获得的胰酶的分散形式中总溶剂含量低于9％重量。在一个实施方案中，可以将胰酶的分散形式加热达48小时期限。
在这类方法的一个实施方案中，胰酶的溶剂含量一般低于8％，甚至更一般低于6％，通常低于5％，大部分等于或低于3.5％，优选0.1％-3.5％，更优选0.1％-3％且甚至更优选0.1％-1.6％重量。在其它实施方案中，溶剂含量低于7.5％、7.0％、6.5％、6.0％、5.5％、5.0％、4.5％、4.0％、3.5％、3.0％、2.5％、2.0％、1.5％、1.0％或0.5％。
在一个实施方案中，本文所述的方法使用了分散的胰酶，特别是胰酶粉末，其中溶剂含量为9％重量或9％重量以下，一般在2％-3.5％重量。然后将胰酶加热至所需加工温度，可以在85℃-100℃，例如90℃。在开始的预加热期过程中，胰酶中的溶剂含量一般作为时间和温度的函数下降。应理解所述的开始预加热期的期限为批量大小和起始的批量温度的函数且由此可以花费约15分钟到长至10小时。在预加热期后，在至少85℃，通常在85℃-100℃，例如在90℃和所披露的加工时间，即达48小时期限，例如24小时期限中持续加热胰酶的分散形式。当使用本文披露的参数内的方法时(一般在大气压下)，发现在预加热期结束时达到的溶剂含量一般可以为0.1％-1.6％重量。可以观察到在预加热期结束时达到的0.1％-1.6％重量溶剂含量在整个优选加工参数范围内相对恒定。在终止如本文所述的方法后，可以使加热的胰酶再次接触正常环境条件(例如室温和正常湿度条件)。可以在这些正常环境条件下维持通过本文所述方法实现的胰酶中病毒污染物下降，因为如本文所述的任何病毒污染物在所述加工条件下已经被不可逆地灭活。
在另一个实施方案中，预加热分散的胰酶到至少85℃的温度，且随后在至少85℃下加热1小时-36小时期限，更优选8小时-30小时期限，更优选10小时-24小时期限。在这类方法的一个额外的实施方案中，预加热分散的胰酶到至少85℃的温度，且随后在至少85℃下加热1小时-36小时期限，诸如，例如1小时，2小时，3小时，4小时，5小时，6小时，7小时，8小时，9小时，10小时，11小时，12小时，13小时，14小时，15小时，16小时，17小时，18小时，19小时，20小时，21小时，22小时，23小时，24小时，25小时，26小时，27小时，28小时，29小时，30小时，31小时，32小时，33小时，34小时，35小时或36小时。在这类方法的另一个实施方案中，预加热分散的胰酶到至少85℃的温度，且随后在至少85℃下加热10小时-30小时期限。
在另一个实施方案中，将胰酶预加热到至少85℃的温度，例如加热至85℃-100℃的温度，且随后在85℃-100℃，特别是在85℃、86℃、87℃、88℃、89℃、90℃、91℃、92℃、93℃、94℃、95℃、96℃、97℃、98℃、99℃、100℃的温度或这些指定整数温度值之间范围中的任意温度下加热。在这类方法的一个额外的实施方案中，将胰酶预加热到至少85℃的温度，例如加热至85℃-95℃的温度，且随后在85℃-95℃的温度，特别是在85℃、86℃、87℃、88℃、89℃、90℃、91℃、92℃、93℃、94℃、95℃或这些指定整数温度值之间范围中的任意温度下加热。在该实施方案的其它备选方案中，将胰酶预加热到至少85℃的温度，例如加热至90℃-100℃的温度，且随后在90℃-100℃的温度，特别是在90℃、91℃、92℃、93℃、94℃、95℃、96℃、97℃、98℃、99℃、100℃或这些指定整数温度值之间范围中的任意温度下加热。在该实施方案的更优选的备选方案中，将胰酶预加热到至少85℃的温度，例如加热至90℃-95℃的温度，且随后在90℃-95℃的温度，特别是在90℃、91℃、92℃、93℃、94℃、95℃或这些指定整数温度值之间范围中的任意温度下加热。
在这类方法的另一个实施方案中，获得的胰酶的溶剂含量在0.1％-3.5％重量并且将胰酶预加热到至少85℃的温度，例如加热至85℃-100℃的温度，且随后在85℃-100℃温度下加热8小时-30小时期限。
在这类方法的另一个实施方案中，获得的胰酶的溶剂含量在0.1％-3.0％重量并且将胰酶预加热到至少85℃的温度，例如加热至85℃-95℃的温度，且随后在85℃-95℃温度下加热10小时-30小时期限。
在这类方法的另一个实施方案中，获得的胰酶的溶剂含量在0.1％-1.6％重量并且将胰酶预加热到至少85℃的温度，例如加热至85℃-95℃的温度，且随后在85℃-95℃温度下加热10小时-30小时期限。
由于使用了这类方法的每一单一和合并的实施方案，所以胰酶中一种或多种生物污染物的浓度得到降低，特别是一种或多种病毒污染物的浓度得到降低，而基本上不会影响胰酶的活性。在一个实施方案中，高度耐受性病毒在胰酶中的浓度，更优选猪细小病毒的浓度得到降低。
另外披露了可通过本文所述方法获得的胰酶。上述对本文所述方法进行的所有准备也适用于可通过这类方法获得的胰酶。
另一个实施方案涉及按照本文所述方法制备包含胰酶的药物组合物的方法，其中这类药物组合物为适合于口服给药的剂型。口服剂型可以用于速释和/或调释，这类剂型可以为片剂、丸粒、微丸、微球、颗粒、粒剂、粉末、混悬液、乳液、分散体、胶囊、小药囊以及其它剂型。
在用于制备药物组合物的这类方法的一个实施方案中，进一步用耐胃酸的包衣层给胰酶和/或其剂型包衣。
在用于制备药物组合物的这类方法的一个实施方案中，任选将耐胃酸包衣的胰酶或其剂型进一步填充入小药囊/或胶囊。
在此描述了药物组合物，包含：
(1)药理学有效量的胰酶，其中该胰酶以包含一种或多种溶剂的分散胰酶形式被加热到至少85℃的温度，其中存在于胰酶中的溶剂总量在加热步骤过程中的任意点均低于9％重量；其中在加热后存在于胰酶中的病毒污染物滴度水平低于加热前存在于胰酶中的病毒污染物滴度水平至少1000倍；和
(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在这类药物组合物的一个实施方案中，胰酶存在于适合于口服给药的剂型中。口服剂型可以用于速释和/或调释，这类剂型可以为片剂、丸粒、微丸、微球、颗粒、粒剂、粉末、混悬液、乳液、分散体、胶囊、小药囊以及其它剂型。
在这类药物组合物的另一个实施方案中，进一步用耐胃酸的包衣层给胰酶和/或其剂型包衣。
还披露了胶囊或小药囊形式的药物组合物，所述的胶囊或小药囊包含本文所述的胰酶。
在这类药物组合物的另一个实施方案中，该组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。
在这类药物组合物的另一个实施方案中，该组合物为适合于口服给药的剂型。口服剂型可以用于速释和/或调释，这类剂型可以为片剂、丸粒、微丸、微球、颗粒、粒剂、粉末、混悬液、乳液、分散体、胶囊、小药囊以及其它公知的剂型。
在这类药物组合物的另一个实施方案中，进一步用耐胃酸的包衣层给胰酶和/或其剂型包衣。
本文所述的药物组合物可以包含药学上可接受的赋形剂。用于上述组合物的药学上可接受的赋形剂以如下为典型：糖类，诸如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨醇；淀粉，诸如玉米淀粉、木薯淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；磷酸钙，诸如磷酸二钙和磷酸三钙；硫酸钠；硫酸钙；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；碱土金属硬脂酸盐，诸如硬脂酸镁和硬脂酸钙；硬脂酸；植物油，诸如花生油、棉子油、芝麻油、橄榄油和玉米油；非离子型、阳离子型和阴离子型表面活性剂；乙二醇聚合物；β环糊精；脂肪醇类；和水解谷类固体；以及其它无毒性的相容性填充剂、粘合剂、崩解剂、试剂，例如滑石粉；缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、矫味剂和其它对在药物制剂中应用而言可接受的赋形剂。
一般而言，本发明的药物组合物可以包含0.1％-100％，诸如，例如0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％，优选25％-90％，诸如，例如25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％，更优选50％-90％，诸如，例如50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％重量的胰酶，而剩余部分(如果有的话)由药学上可接受的助剂、赋形剂和/或载体构成。
在一个实施方案中，药物组合物包含：(a)50％-90％重量的通过本文所述方法获得的胰酶；和(b)10％-50％重量的药学上可接受的赋形剂，例如乙二醇聚合物，特别是乙二醇2000，3000，4000，6000，8000和/或10000，成分(a)和(b)添加至100％重量。
在另一个实施方案中，药物组合物包含：(a)55％-85％重量的通过本文所述方法获得的胰酶；(b)5％-35％重量的乙二醇聚合物；(c)1.0％-20％重量的丙-2-醇；和(d)任选0％-10％重量的石蜡，在每种情况中成分(a)，(b)，(c)和(d)均添加至100％重量。包含胰酶的其它组合物例如披露在EP 0 583 726和EP 0 826 375中。
本文所述的方法可以在至少85℃的任意温度下进行，该温度不会对胰酶产生不可接受水平的损害。按照本文所述的方法，损害的“可接受的水平”可以根据所用的本文所述特定方法的某些特征的不同而改变，诸如所用特定胰酶的性质和特征和/或所加热胰酶的指定应用，并且可以由本领域技术人员根据经验确定。损害的“不可接受的水平”由此可以为排除所加热胰酶安全和有效应用的损害水平。可以使用本领域技术人员公知的方法和技术中的任意种测定对指定胰酶样品损害的特定水平。
当用于药物组合物中时，加热后的酶活性为原始酶活性的50％或50％以上，优选70％或70％以上，更优选85％或85％以上且最优选90％或90％以上是理想的。
为了建立将酶活性降低水平减至最低限度的条件，进行实验。在几个系列的这类实验中，在如下详细描述的某些实验条件下加热前和之后测定为主要酶的脂酶的原始酶活性和残留酶活性。
在类似系列的实验中，测定了生物污染物在其中的浓度下降。在这类实验中，在如下详细描述的某些实验条件下加热前和之后测定为主要病毒的高度耐受性猪细小病毒的病毒滴度值。就每一实验而言，使用猪细小病毒-掺加的猪胰酶样品。
通过终点滴定测定PPV-掺加的样品的病毒滴度，包括标准偏差，并且随后按照German“Bundesanzeiger”  No.84，May 4，1994中所述的Spearman-Kaerber公式计算半数-最大组织培养感染剂量(＝TCID50)。因此，使用细胞培养基对等分部分连续1∶3稀释，并且使用8-倍复制品在包含相应靶细胞的96-孔微量滴定板中加入每一稀释液的等分部分。在孵育6-7天后，用显微镜检查靶细胞的病毒诱导的CPE。如上所述计算病毒滴度并且将它们表示为log10 TCID50/ml与95％置信限。通过对数下降因子(LRF)描述灭活或除去病毒的处理能力。按照EC指导原则III/8115/89-EN(目前被CPMP/BWP/268/95替代)附录II将LRF计算为固定对照样品与接触加热的样品之间的病毒滴度差。
当用于药物组合物中时，活性生物污染物在其中的浓度下降，特别是病毒污染物浓度下降至少为3.0，优选3.5，更优选4.0且最优选4.5或4.5以上log下降为理想的。为了符合有关生物产品病毒安全性的当局建议(例如，参见CPMP/BWP/268/95)，通常将可以提供4.0log滴度下降的加工步骤视为在病毒灭活方面是稳固的且由此认为是令人满意的。
Log滴度下降由此表示以对数单位表示的病毒浓度降至基础值10(＝log10)，即log滴度下降为3可以包含病毒浓度下降1000-9999-倍，而log滴度下降为4可以包含病毒浓度下降10000-99999-倍。如果，该方法的应用导致甚至高度耐受性病毒在胰酶中的下降令人满意，那么可以认为对胰酶消毒的方法为最有效的。
为了建立用于最有效log滴度下降的条件，进行实验。由于技术局限，所以目前仅能够测定生物污染物在胰酶样品中的浓度下降为4.5-5.0log滴度(检测限)。
在第一个系列中，进行实验，其中测定了在加热具体期限后的脂酶活性并且是不同的，但却是恒定的。在第一次实验中，测定在80℃和1％溶剂含量下加热0、2、4、6、12、15、18、21、24和30小时后的脂酶活性。在第二次实验中，测定在8 5℃和1％溶剂含量下加热0、6、12、15、18、21、24和30小时后的脂酶活性。在第三次实验中，测定在90℃和1％溶剂含量下加热0、6、12、15、18、21、24和30小时后的脂酶活性。在第四次实验中，测定在95℃和1％溶剂含量下加热0、6、12、15、18、21、24和30小时后的脂酶活性。在第五次实验中，测定在100℃和1％溶剂含量下加热0、6、12、15、18、21和24小时后的脂酶活性。第一个系列实验的结果如表1中所示并且例示在图1中
孵育时间[小时]     脂酶残留活性[％]
    温度     80℃     85℃     90℃     95℃     100℃
    0     100.0     100.0     100.0     100.0     100.0
    2     99.3     n/a     n/a     n/a     n/a
    4     99.0     n/a     n/a     n/a     n/a
    6     98.8     98.9     95.0     91.1     84.0
    12     97.7     96.2     91.7     86.1     71.4
    15     96.5     94.7     90.6     84.2     66.3
    18     94.6     93.5     88.6     80.1     60.3
    21     93.6     93.5     87.0     77.8     56.0
    24     92.5     92.1     85.8     77.8     52.8
    30     91.3     90.7     83.7     74.8     n/a
表1：在80℃、85℃、90℃、95℃和100℃(1％溶剂含量)下加热胰酶；在表1中提供的数据为两次孵育的平均值；n/a＝不适用；Temp.＝温度
正如可以从表1和图1中对1％恒定溶剂含量观察到的，脂酶活性在指定温度下孵育时间增加时下降。此外，脂酶活性在高温和指定孵育时间增加时下降至较高的程度。当用于药物组合物中时，遵循在直达并且包括95℃下进行直达并且包括30小时期限的加热在1％溶剂含量下提供了具有可接受残留酶活性的胰酶。当用于药物组合物中时，遵循在直达并且包括100℃下进行直达并且包括24小时期限进行的加热在1％溶剂含量下提供了具有可接受残留酶活性的胰酶。
在第二个系列中，进行两次实验，其中在加热后测定了在3％溶剂含量下的脂酶活性。在第一次实验中，测定在90℃和95℃，3％溶剂含量下加热0、2、4、6、8、15、24和48小时后的脂酶活性。这第二个系列的实验的结果如表2中所示并且例示在图2中
  孵育时间[小时]     脂酶活性[％]
    温度     90℃     95℃
    0     100.0     100.0
    2     94.1     95.1
    4     91.0     90.2
    8     86.8     81.4
    15     84.0     66.0
    24     71.4     54.1
    48     53.5     31.3
表2：在90℃和95℃下加热胰酶(3％溶剂含量)。
正如可以从表2和图2中对3％恒定溶剂含量观察到的，脂酶活性在指定温度下孵育时间增加时下降。此外，脂酶活性在高温和指定孵育时间增加时下降至较高的程度。当用于药物组合物中时，遵循在直达并且包括90℃下进行直达并且包括48小时期限的加热在3％溶剂含量下提供了具有可接受残留酶活性的胰酶。当用于药物组合物中时，进一步遵循在直达并且包括95℃下进行直达并且包括24小时期限进行的干燥加热实验在3％溶剂含量下提供了具有可接受残留酶活性的胰酶。
在第三个系列的实验中，在80℃，不同但分别为3％、6％、9％和12％的恒定溶剂含量下加热0.5、1.0和3.0小时后测定了脂酶活性。这些实验结果如表3中所示并且例示在图3中。
  孵育时间[小时]     脂酶残留活性[％]
    溶剂     3％     6％     9％     12％
    0     100.0     100.0     100.0     100.0
    0.5     101.2     92.8     63.0     37.8
    1.0     100.5     88.2     50.7     23.9
    3.0     100.1     73.5     33.5     12.8
表3：在80℃分别与3％、6％、9％和12％溶剂含量下加热处理胰酶。
正如可以从表3和图3中对恒定，但分别为3％、6％、9％和12％不同溶剂含量观察到的，脂酶活性在80℃下孵育时间增加时下降。此外，在高溶剂含量于给定孵育时间下脂酶活性下降至很大的程度。当用于药物组合物中时，遵循在直达并且包括80℃下进行直达并且包括3小时期限的加热在6％溶剂含量下提供了具有可接受残留酶活性的胰酶。当用于药物组合物中时，进一步遵循在直达并且包括80℃下进行直达并且包括1小时期限进行的干燥加热实验在9％溶剂含量下提供了具有可接受残留酶活性的胰酶。
该系列实验证实酶对延长加热期限敏感并且对高溶剂含量敏感。如果在受控条件，即短期内和/或低温和/或低溶剂含量下进行加热，那么其高的原始活性得以维持。在一个实施方案中，如果在短期内在低温和低溶剂含量下加热处理酶，那么可以维持高的原始酶活性。
为了评价猪细小病毒下降，在1％恒定溶剂下测定了在80℃、85℃、90℃、95℃和100℃下加热6、12、15、18、21、24和30小时后的log10TCID50。这些实验结果如表4中所示。在表4和下表中，表示为“小于”(≤)的滴度表示检测限。
  孵育时间[小时]     PPV-掺加的胰酶log10TCID50
  孵育温度：     80℃     85℃     90℃     95℃     100℃
  0小时     7.2     7.2     7.8     7.8     7.8
  6小时     6.9     6.0     5.5     4.7     n/a
  12小时     5.6     ≤5.1     4.0     3.9     ≤3.8
  15小时     5.8     ≤4.1     ≤3.8     ≤3.8     n/a
  18小时     ≤5.0     ≤4.0     ≤3.8     ≤3.8     n/a
  21小时     ≤4.8     ≤3.9     ≤3.8     ≤3.8     n/a
  24小时     ≤4.6     ≤3.9     ≤3.8     ≤3.8     ≤3.8
  30小时     ≤4.2     ≤3.8     ≤3.8     ≤3.8     n/a
保持18小时 7.9 7.5 7.7 7.8     7.8(保持24小时)
  保持30小时     7.5     7.5     7.4     7.3     n/a
  LTR(x℃保持18小时对比18小时)     ≥2.9     ≥3.5     3.9     4.0     n/a
  LTR(在x℃下保持30小时对比30小时)     ≥3.3     ≥3.7     3.6     3.5     4.0(在100℃下保持24小时对比24小时)
表4：在80℃、85℃、90℃、95℃和100℃与1％溶剂含量下加热PPV-掺加的胰酶；n/a＝不适用；Temp.＝温度；h＝小时；LTR＝Log滴度下降。
如上述表4和如下实施例13中所述在85℃制备并且加工2-4批额外的胰酶粉末。为了评价猪细小病毒的下降，再次在1％的恒定溶剂含量下测定在85℃下加热6、12、15、18、21、24和30小时后的log10 TCID50。这些额外实验结果如表4a中所示。
    孵育时间[小时]/温度     PPV-掺加的胰酶/85℃的log10TCID50
    批号     2     3     4
    0小时     7.5±0.2     7.5±0.2     7.2±0.3
    6小时     5.9±0.3     5.6±0.2     5.9±0.2
    12小时     4.9±0.3     ≤4.6±0.4     4.8±0.3
    15小时     ≤4.3±0.3     ≤4.3±0.3     ≤4.4±0.3
    18小时     ≤4.1±0.3     ≤3.8±0.2     ≤4.2±0.1
    21小时     ≤3.9±0.2     ≤3.8±0.2     ≤3.9±0.2
    24小时     ≤3.7±0.1     3.7*     ≤3.8±0.1
    30小时     ≤3.7±0,1     ≤3.7±0.1     3.8*
    保持18小时     7.7±0.2     7.7±0.3     7.7±0.3
    保持30小时     7.7±0,3     7.4±0,3     7.6±0.3
    LTR(在85℃下保持18小时与18小时)     ≥3.6±0.4     ≥3.9±0.4     ≥3.5±0.3
    LTR(在85℃下保持30小时与30小时)     ≥4.0±0.3     ≥3.7±0.3     ≥3.8±0.3
表4a：在85℃与1％溶剂含量下加热3个不同批量的PPV-掺加的胰酶。指定为“±”的值表示95％置信区间。“*”意旨未检测到感染病毒；Temp.＝温度；h＝小时；LTR＝Log滴度下降。
表5表示与实验开始比较的log滴度下降。图4例示了在80℃、85℃、90℃、95℃和100℃与1％溶剂含量下加热后的PPV-掺加的胰酶log滴度下降。
  孵育时间[小时] 猪细小病毒的Log滴度下降
  Temp.     80℃     85℃     90℃     95℃     100℃
    0     0.0     0.0     0.0     0.0     0.0
    6     0.3     1.2     2.3     3.1     n/a
    12     1.6     ≥2.1     3.8     3.9     ≥4.0
    15     1.4     ≥3.1     ≥4.0     ≥4.0     n/a
    18     ≥2.2     ≥3.2     ≥4.0     ≥4.0     n/a
    21     ≥2.4     ≥3.3     ≥4.0     ≥4.0     n/a
    24     ≥2.6     ≥3.3     ≥4.0     ≥4.0     4.0
    30     ≥3.0     ≥3.4     ≥4.0     ≥4.0     n/a
表5：在80℃、85℃、90℃、95℃和100℃与1％溶剂含量下加热PPV-掺加的胰酶后的Log滴度下降；n/a＝不适用；Temp.＝温度。
正如可以从表4和5和图4中对1％恒定溶剂含量观察到的，log滴度下降在指定温度下孵育时间增加时增加。此外，log滴度下降在温度增加时下降至较高的程度。当用于药物组合物中时，遵循在80℃温度下进行直达并且包括30小时期限进行的加热在1％溶剂含量下提供了其中具有可接受的生物污染物浓度下降的胰酶。12小时期限和在90℃温度下进行的实验在1％溶剂含量下提供了其中具有活性生物污染物浓度下降的胰酶。15小时期限和在90℃温度下进行的实验在1％溶剂含量下提供了其中甚至具有生物污染物浓度较大下降的胰酶。
从表4a中可以看出：当应用作为表4a中指定的参数时，满足了当局有关生物产品病毒安全性的建议(例如，参见CPMP/BWP/268/95)，即在85℃的加工温度下可以达到4.0log滴度下降(例如，参见批号2,30小时后的LTR)。使用在80℃下加工的额外批量进行的类似实验表明不能满足当局有关生物产品病毒安全性的建议，即在80℃的加工温度下不能达到4.0log滴度下降。
在另一系列实验中，测定在恒定温度和不同但分别为1％和3％的恒定溶剂含量下加热12小时后的log10TCID50。这些实验结果如表6中所示。
    孵育时间[小时]     PPV-掺加的胰酶log10TCID50
温度   90℃，1％溶剂含量   90℃，3％溶剂含量 95℃，1％溶剂含量   95℃，3％溶剂含量
    0     8.2     8.2     8.2     8.2
    3     6.8     6.2     6.4     6.1
    6     5.9     5.8     6.1     5.1
    12     5.0     4.9     4.6     5.0
表6：分别在90℃和95℃与1％和3％溶剂含量下加热PPV-掺加的胰酶
表7表示相对于起始量猪细小病毒中的log滴度下降(就结果而言列在表5中)。图5例示了分别在90℃和95℃与1％和3％溶剂含量下加热后PPV-掺加的胰酶的log滴度下降。在与产生如表5中所列结果的实验相比适度不同条件下进行产生作为表6和7中出现的结果的实验。
    孵育时间[小时]     猪细小病毒(PPV)的Log滴度下降
    温度   90℃，1％溶剂含量   90℃，3％溶剂含量   95℃，1％溶剂含量   95℃，3％溶剂含量
    0     0.0     0.0     0.0     0.0
    3     1.4     2.0     1.8     2.1
    6     2.3     2.4     2.1     3.1
    12     3.2     3.3     3.6     3.2
表7：分别在90℃和95℃与1％和3％溶剂含量下加热PPV-掺加的胰酶的Log滴度下降
可以从表6和7以及图5中对分别为1％和3％的恒定溶剂含量可以观察到，log滴度下降在指定温度下的孵育时间增加时增加。此外，log滴度下降在3％溶剂含量下增加至较高的程度，与1％溶剂含量下的结果相反。就在药物组合物中的应用而言，遵循在95℃下进行至少6小时期限的加热在3％溶剂含量下提供了生物污染物在其中的浓度具有可接受的下降的胰酶。就在药物组合物中的应用而言，遵循在90℃下进行至少12小时期限的加热分别在1％或3％溶剂含量下提供了生物污染物在其中的浓度具有可接受的下降的胰酶。
该系列实验表明通过在上述条件下加热可以有效地降低猪细小病毒的浓度。从上述实验中可以推定这种降低在高温和/或长时间期限和/或在较高溶剂含量下更为有效。在一个实施方案中，如果在合适的温度和溶剂含量下的足够时间期限内加热病毒，那么可以有效地降低猪细小病毒的浓度。
对猪细小病毒浓度下降获得的结果与对酶证实的相反。因此，本领域技术人员面临如下挑战，即以维持高水平的不同消化酶活性，同时将一种或多种生物污染物，特别是病毒在其中的浓度降至可接受水平的方式对胰酶消毒的方法。
从上述实验中可以观察到，在实验条件下猪细小病毒在胰酶中的浓度得到降低，同时脂酶活性水平对在药物组合物中的应用而言仍然是可接受的。可以将这些实验条件概括如下：
在至少85℃、低于9％重量的溶剂含量下加热达48小时期限。
调整溶剂含量和加热的步骤可以在对所加热的胰酶无害的任何压力下进行。一般而言，所披露的方法在大气压、减压或升压下进行。合适的方法可以由本领域技术人员根据经验确定。在一个实施方案中，所述的方法可以在大气压下进行。按照另一个实施方案，本文所述的方法可以在消毒的同时在真空中进行。
类似地，按照本文所述的方法，加热可以在对所处理的胰酶无害的任意气体中进行。一般而言，本文所述的方法在标准气体环境中进行。按照一个实施方案，所披露的方法在低氧气体环境或惰性气体环境中进行。当使用惰性气体时，该气体优选由氮气或惰性气体诸如氦或氩，更优选较高分子量惰性气体且最优选氩气组成。可以理解本文所述特征中的一种或多种的组合可以用于进一步将对本文所述方法的不需要的作用减少至最低限度，同时维持所述方法对生物污染物足够的有效性。
可以通过本领域技术人员公知的方法和技术降低胰酶的溶剂含量，以便从一种或多种消化酶制剂中减少溶剂，而不会对该制剂产生不可接受水平的损害。这类方法包括，但不限于蒸发、浓缩、离心浓缩、玻璃化、添加溶质、冻干(在先添加或不添加抗坏血酸盐)和喷雾干燥。
降低胰酶溶剂含量的优选方法为浓缩，它可以通过本领域技术人员公知的方法和技术来进行。可以通过控制对制剂的加热且随后蒸发不需要的溶剂或通过减压蒸发进行浓缩。此外，可以应用在适度条件下联用这两种方法，即在低温和减压下蒸发，以便达到所需的溶剂含量。然后所得制剂具有所需的溶剂含量，而与所用的方法无关。
本文所述的方法可以在任何规模下，在具有1g-1000g质量的实验室规模下，在具有1kg-50kg质量的制剂的中试工厂规模下和在具有至少100kg，优选200kg-1500kg质量的制剂的生产规模下进行。
实施例
下列实施例为例示性的并且并不意味着限定请求保护的本发明。其它变型和改变具有本领域技术人员所遇到的多样性，并且完全属于本发明的实质和范围。
酶促活性的测定
按照基于Ph.Eur.(Pancreas Powder，European Pharmacopoeia5.0，2179-2182；01/2005：0350)中胰腺粉末的专题文章的Solvay测试法对脂酶活性进行测定。
溶剂含量的测定。
本文涉及的与水相关的溶剂含量在此涉及通过FDA批准的改进的卡尔·费歇尔法进行测定的水平(Meyer和Boyd，Analytical Chem.31：215-219，1959；May，等，J.Biol.Standardization，10：249-259，1982；Centers for Biologics Evaluation and Research，FDA，Docket No.89D-0140，83-93；1990)。可以通过本领域公知的方式测定其它溶剂的定量含量，这取决于所用的溶剂。用于测定本文所述方法过程中或之后胰酶中溶剂含量的也包括在本发明披露内容中的其它合适的方式为：例如热解重量法(包括红外干燥和微波干燥)、光谱测定法(包括红外光谱法、微波光谱法和核磁共振光谱法)、电导分析法、decametry或热传导。通常用于测定胰酶中溶剂含量的优选方法为热解重量法(例如测定“干燥时的损耗”)，因为该方法可以涵盖所用可能存在于胰酶中的液体，包含：例如水和亲酶有机溶剂，如异丙醇。热解重量法特别适合于测定在胰酶中9％-3.5％重量的溶剂含量。如果经测定胰酶中溶剂含量较低，例如溶剂含量低于3.5％，更一般的情况是低于3％，甚至更一般的情况是低于1.6％重量，那么存在于胰酶溶剂含量中的水的比例一般比存在于胰酶中亲酶有机溶剂的比例重要。因此，有利的是通过卡尔·费歇尔法或其改进方法测定溶剂含量低于3.5％，更一般性的是低于3％，甚至更一般的是低于1.6％重量。就工艺批次大小和连续测定而言，溶剂含量的红外光谱测定是有利的，特别是其中例如在预加热后的加热过程稳态中，经测定溶剂含量低于3.5％，更一般性的是低于3％，甚至更一般的是低于1.6％重量。优选为本领域技术人员公知的红外光谱测定法(NIR)。红外光谱法一般要求对可以为卡尔·费歇尔水滴定法或其改进方法的参比方法标准化。由于上述概括的原因，所以测定胰酶中总溶剂含量的最优选方法为热解重量法(即测定胰酶中干燥时的损耗，特别是对具有较高溶剂含量的胰酶而言)与卡尔·费歇尔法或其改进方法(即测定胰酶中遗留的水含量，特别是对具有较低溶剂含量的胰酶而言)的组合。
猪细小病毒减少的测定
通过病毒终点滴定测定处理样品中的病毒滴度并且按照Bundesanzeiger No.84，1994年5月4日中所述的Spearman-Kaerber公式计算TCID50。为了防止使用胰酶与检测Pk-13-细胞(猪肾)不相容情况的发生，在每次滴定前将测试物质稀释为3log滴度(例如1∶2000)。通过对数下降因子描述灭活或除去病毒的处理能力。为了能够评估不依赖于孵育期过程中感染性必然下降的病毒滴度下降，所述的感染性必然下降可能因测试物质自身的性质而下降至一定程度，采取固定加热样品。按照EC指导原则III/8115/89-EN(目前被CPMP/BWP/268/95替代)附录II将样品的对数滴度下降(LTR)计算为固定样品与终点样品的病毒滴度(log10 TCID50/ml)差。
加热
就实验室规模而言，加热在干燥箱(例如来自Memmert公司，ULE400)或旋转蒸发器(例如来自Büchi公司，R-144)与水浴(例如BüchiB-480)中进行。在中试工厂规模中，使用真空干燥器(公司：Hosokawa，Vrieco-Nauta，体积120L)。在生产规模中，使用真空干燥器(公司：Hosokawa，Vrieco-Nauta，体积4000L)。
标准化胰酶粉末的制备
在真空干燥器中连续搅拌下干燥50kg-1000kg湿润胰酶(起始溶剂含量40-50％)。使温度从60℃逐步增加至95℃。然后在至少70℃的温度下进行干燥，直至达到溶剂含量＜3.5％。为了分别获得具有6％、9％或12％重量的溶剂含量的胰酶粉末样品，按照公知方式在干燥过程中在早期点取样。
a)用于在实验室规模制备标准化胰酶粉末的额外步骤包括：
在所需温度下加热，直到根据下述起始实验要求(如下的实施例1-11)分别达到1％或3％重量的溶剂含量。
就分别具有6％、9％或12％重量溶剂含量的标准化胰酶粉末的备选制备而言，可以将适量的溶剂，例如水，丙-2-醇或其混合物加入到具有3.5％重量的溶剂含量的胰酶粉末中并且根据需要匀化获得的湿润胰酶样品，以便获得具有所需溶剂含量的样品。
b)用于制备中试工厂和生产规模的标准化胰酶粉末的额外步骤包括：
在所需温度下加热，直到根据下述起始实验要求(如下的实施例1-11)达到1％重量的溶剂含量和80℃-100℃的产品温度。
用于猪细小病毒研究的胰酶的额外加工：
按照科学和药理学群体中一般可接受的原理，使用添加的猪细小病毒掺加胰酶以便建立原理证据。按照指导原则CPMP/BWP/268/95进行掺加。
在对胰酶进行生产方法(参见上文)的标准干燥后，冷却胰酶粉末并且重新悬浮于水中(得到40％混悬液以便在胰酶粉末中获得均匀分布)。然后在细胞培养基中给胰酶以9∶1的比例(胰酶混悬液：病毒混悬液)掺加高浓缩猪细小病毒混悬液。然后冻干所得混悬液且随后在80℃-100℃的温度下加热，直到根据下述起始实验要求(如下的实施例12-20)分别达到1％和3％重量的溶剂含量。
实施例1：
随后将具有1％溶剂含量的48kg标准化胰酶加热至80℃下30小时期限。在0、2、4、6、12、15、18、21、24和30小时后测定脂酶活性。本实验结果如表1和图1中所示。
实施例2：
随后将具有1％溶剂含量的48kg标准化胰酶加热至85℃下30小时期限。在0、6、12、15、18、21、24和30小时后测定脂酶活性。本实验结果如表1和图1中所示。
实施例3：
随后将具有1％溶剂含量的48kg标准化胰酶加热至90℃下30小时期限。在0、6、12、15、18、21、24和30小时后测定脂酶活性。本实验结果如表1和图1中所示。
实施例4：
随后将具有1％溶剂含量的48kg标准化胰酶加热至95℃下30小时期限。在0、6、12、15、18、21、24和30小时后测定脂酶活性。本实验结果如表1和图1中所示。
实施例5：
随后将具有1％溶剂含量的48kg标准化胰酶加热至100℃下30小时期限。在0、6、12、15、18、21和24小时后测定脂酶活性。本实验结果如表1和图1中所示。
实施例6：
随后将具有3％溶剂含量的1.5g标准化胰酶加热至90℃下48小时期限。在0、2、4、8、6、15、24和48小时后测定脂酶活性。本实验结果如表2和图2中所示。
实施例7：
随后将具有3％溶剂含量的1.5g标准化胰酶加热至95℃下48小时期限。在0、2、4、8、6、15、24和48小时后测定脂酶活性。本实验结果如表2和图2中所示。
实施例8：
随后将具有3％溶剂含量的1.5g标准化胰酶加热至80℃下3.0小时期限。在0.5、1.0和3.0小时后测定脂酶活性。本实验结果如表3和图3中所示。
实施例9：
随后将具有6％溶剂含量的1.5g标准化胰酶加热至80℃下3.0小时期限。在0.5、1.0和3.0小时后测定脂酶活性。本实验结果如表3和图3中所示。
实施例10：
随后将具有9％溶剂含量的1.5g标准化胰酶加热至80℃下3.0小时期限。在0.5、1.0和3.0小时后测定脂酶活性。本实验结果如表3和图3中所示。
实施例11：
随后将具有12％溶剂含量的1.5g标准化胰酶加热至80℃下3.0小时期限。在0.5、1.0和3.0小时后测定脂酶活性。本实验结果如表3和图3中所示。
实施例12：
随后将具有1％溶剂含量的1.5g猪细小病毒-掺加的胰酶加热至80℃下30小时期限。在6、12、15、18、21、24和30小时后测定病毒滴度。本实验结果如表4和5和图4中所示。
实施例13：
随后将具有1％溶剂含量的1.5g猪细小病毒-掺加的胰酶加热至85℃下30小时期限。在6、12、15、18、21、24和30小时后测定病毒滴度。本实验结果如表4、4a和5和图4中所示。
实施例14：
随后将具有1％溶剂含量的1.5g猪细小病毒-掺加的胰酶加热至90℃下30小时期限。在6、12、15、18、21、24和30小时后测定病毒滴度。本实验结果如表4和5和图4中所示。
实施例15：
随后将具有1％溶剂含量的1.5g猪细小病毒-掺加的胰酶加热至95℃下30小时期限。在6、12、15、18、21、24和30小时后测定病毒滴度。本实验结果如表4和5和图4中所示。
实施例16：
随后将具有1％溶剂含量的1.5g猪细小病毒-掺加的胰酶加热至100℃下30小时期限。在6、12、15、18、21、24和30小时后测定病毒滴度。本实验结果如表4和5和图4中所示。
实施例17：
随后将具有1％溶剂含量的1.5g猪细小病毒-掺加的胰酶加热至90℃下12小时期限。在3、6和12小时后测定病毒滴度。本实验结果如表6和7和图5中所示。
实施例18：
随后将具有3％溶剂含量的1.5g猪细小病毒-掺加的胰酶加热至90℃下12小时期限。在3、6和12小时后测定病毒滴度。本实验结果如表6和7和图5中所示。
实施例19：
随后将具有1％溶剂含量的1.5g猪细小病毒-掺加的胰酶加热至95℃下12小时期限。在3、6和12小时后测定病毒滴度。本实验结果如表6和7和图5中所示。
实施例20：
随后将具有3％溶剂含量的1.5g猪细小病毒-掺加的胰酶加热至95℃下12小时期限。在3、6和12小时后测定病毒滴度。本实验结果如表6和7和图5中所示。
实施例21-包含胰酶的药物组合物：
如下获得包含通过本文所述方法获得的胰酶的组合物：将通过实施例2方法获得的10kg胰酶与2.5kg乙二醇4000和1.5kg丙-2-醇混合而得到混合物，然后按照公知方式在挤塑机中挤压它。如EP0583726中披露的制备胰酶微丸并且具体将其进一步填充入胶囊或小药囊。
实施例22-使用耐胃酸包衣层包衣的胰酶微丸：
可以用耐胃酸的包衣层涂布胰酶通过实施例21获得的微丸芯。例如，可以用耐胃液的成膜剂给胰酶微丸包衣，所述的成膜剂诸如，例如乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(＝HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(＝HPMCP)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(＝CAP)或聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯(＝PVAP)。也可以使用称作成膜剂的共聚物，诸如，例如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物或甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物。使用各种薄膜包衣设备，例如涂布器将成膜剂以常用形式，例如作为有机溶液或有机或水分散液涂布在胰酶微丸芯上，任选添加常用的增塑剂。所得耐胃酸的包薄膜衣的胰酶微丸的显著特点在于高堆密度，例如在0.6g/ml-0.85g/ml，这使得它能够增加在每粒胶囊中填充的重量和由此增加每粒胶囊中的活性化合物含量。堆制备耐胃酸的包薄膜衣的胰酶的方法的额外实验性详细描述披露在EP0583726中。
将本文引述的所有参考文献，包括公开文献，专利申请和专利引入本文作为参考，其引用程度与将每篇参考文献分别和特别指定引入作为参考并且以完整的形式列出相同。
将应用的数值描述为近似的，不过，在该数值前有措词“约(about)”或“约(approximately)”。类似地，除非另作陈述，否则将在本申请中指定的不同范围中的数值描述为近似的，不过，在所述范围内的最小值和最大值前均有措词“约(about)”或“约(approximately)”，在这种方式中，所述范围上下的变化可以用于实现与该范围内数值相同的结果。本文所用的术语“约(about)”或“约(approximately)”在指数值时应具有其对特定主题最接近相关的或涉及有争议的范围或要素的领域的普通技术人员而言通常和普通的含义。从严格数值边界增宽的量依赖于许多因素。例如，可以考虑到的某些因素包括要素的临界状态和/或指定变量对请求保护的主题所具有的作用，以及本领域技术人员公知的其它考虑因素。作为本文所用的，不同量重要数字在不同数值中的应用并不意味着限定措词“约(about)”或“约(approximately)”如何用于增宽特定的数值。因此，一般而言，“约(about)”或“约(approximately)”增宽了数值。此外，将披露的范围指定为连续的范围，包括最小值与最大值之间的每一个值与通过使用术语“约(about)”或“约(approximately)”获得的增宽的范围。因此，除非另作陈述，否则本文引述的数值范围仅指定用作分别涉及属于该范围内的每一单个值的缩写法，并且将每个单个值引入本说明书，就如同分别在本文中引述一样。
术语‘本发明(the invention)’或‘本发明(the presentinvention)’的应用并不意味着以任何方式限定权利要求，并且不应做出如下结论，即涉及术语‘本发明(the invention)’或‘本发明(the present invention)’的特定应用的任何描述或论点应用于每个和每一权利要求。术语‘本发明(the invention)’或‘本发明(thepresent invention)’的应用仅以语言或语法上的便利性使用，但不对任何权利要求的任何性能做出限定。
本文描述了请求保护的本发明的备选实施方案，包括对本发明者而言已知用于实施请求保护的本发明的最佳方式。当然，在阅读上述披露内容时可以对披露的实施方案做出改变，至对本领域技术人员而言显而易见。本发明者预计本领域技术人员可以适当使用这类改变，并且本发明者指定可以以非本文特别描述的方式实施请求保护的本发明。因此，请求保护的本发明包括作为适用法律所允许的其待批权利要求中所述主题的所有变型和等效物。此外，除非本文另作陈述或上下文中显然有相反的指示，否则上述要素在其所有可能的改变中的任意组合均包括在请求保护的本发明中。
应理解可以由本文披露的任意数据构成或来源于它们的任意范围，比例和比例范围代表了本发明披露的额外实施方案并且本说明书中包括它们作为组成部分，不过，也将它们清楚地列出。这包括可以形成的确实包括或不包括确定上限和/或下限边界的范围。因此，最为关注特定范围，比例或比例范围的本领域技术人员可以理解这类数值显然来源于本文提供的数据。
除非本文另作陈述或在上下文中有相反指示，否则在本说明书上下文中(尤其是如下权利要求中)的术语“一种(a)”和“一种(an)”和“所述的(the)”和类似的指示物应解释为涵盖单数和复数。除非本文另作陈述或在上下文中另有相反指示，本文所述的所有方法均可以以任何合适的顺序进行。本文提供的任何和所有实例或典型语言的应用(例如，诸如优选的，优选)仅指定为解释本说明书的内容，而并不对权利要求的范围做出限度。在本说明书中不应将语言指定为表示任何非请求保护的要素对实施请求保护的本发明而言是必需的。

Claims (26)

1.制备胰酶的方法，包含在至少85℃的温度下加热包含一种或多种溶剂的胰酶的分散形式，并且在该加热步骤过程中的任意点获得的胰酶的分散形式中总溶剂含量低于9％重量。
2.权利要求1的方法，包含下列步骤：
(a)预加热包含一种或多种溶剂的胰酶的分散形式到至少85℃的温度；并且
(b)在至少85℃的温度下将胰酶的分散形式持续加热达48小时期限，并且在加工步骤(b)过程中的任意点获得的胰酶的分散形式中总溶剂含量低于9％重量。
2.权利要求1或2所述的方法，其中获得的溶剂含量等于或低于3.5％重量。
3.权利要求1或2所述的方法，其中获得的溶剂含量为0.1％-3.5％重量。
4.权利要求2所述的方法，其中加工步骤(b)中胰酶的加热持续1小时-36小时期限。
5.权利要求2所述的方法，其中加工步骤(b)中胰酶的加热持续8小时-30小时期限。
6.权利要求1所述的方法，其中温度在85℃-100℃。
7.权利要求2所述的方法，其中加工步骤a)中的温度和加工步骤b)中的温度均为85℃-100℃。
8.权利要求1所述的方法，其中温度为85℃-95℃。
9.权利要求2所述的方法，其中加工步骤a)中的温度和加工步骤b)中的温度均为85℃-95℃。
10.权利要求1所述的方法，其中将加热持续进行。
11.权利要求1所述的方法，其中将加热间断进行。
12.权利要求2所述的方法，其中将加工步骤(b)中的加热连续进行。
13.权利要求2所述的方法，其中将加工步骤(b)中的加热间断进行。
14.前述权利要求中任一项所述的方法，其中在加热后存在于分散的胰酶中的任何病毒污染物的滴度水平低于加热前该病毒污染物存在于分散的胰酶中的滴度水平至少1000倍，优选10000倍。
15.权利要求1或2所述的方法，其中通过热解重量法和/或卡尔·费歇尔水滴定法测定加热过程中胰酶的分散形式中获得的溶剂含量。
16.权利要求1或2所述的方法，其中胰酶的分散形式选自粉末、丸粒、微丸、微球、颗粒和粒剂。
17.权利要求1或2所述的方法，其中胰酶的分散形式为粉末。
18.权利要求1或2所述的方法，其中加热后胰酶脂酶活性为加热前该脂酶活性的至少50％。
19.胰酶，可通过权利要求1-18中任一项的方法获得。
20.药物组合物，包含药理学有效量的权利要求19的胰酶和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
21.权利要求20所述的药物组合物，其中胰酶存在于适合于口服给药和速释或调释的剂型中，其中该剂型选自片剂、微片、丸粒、微丸、微球、颗粒、粒剂、粉末、混悬液、乳液、分散体、胶囊和小药囊。
22.权利要求21所述的药物组合物，其中胰酶存在于经耐胃酸包衣层包衣的剂型中。
23.权利要求20所述的药物组合物，其为胶囊或小药囊形式。
24.权利要求21或22所述的药物组合物，其中该组合物为适合于口服给药和速释或调释的剂型形式。
25.药物组合物，其包含：
(a)50％-90％重量的权利要求19的胰酶；和
(b)10％-50％重量的药学上可接受的赋形剂。
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