UA111726C2 - Препарат панкреліпази низької сили з кишковорозчинним покриттям - Google Patents

Abstract

Винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає принаймні один травний фермент у формі гранул панкреліпази з кишковим покриттям та принаймні один носій, де загальна кількість травних ферментів у композиції складає від 4 до 20 ваг. % та принаймні один носій композиції має розмір частинок більший за 100 мкм.

Description

Ця заявка претендує на пріоритет попередньої патентної заявки США (Ш.5. Ргомізіопаї

Арріїсайноп) Мо. 61/389,037, поданої 1 жовтня 2010 р., що включена тут шляхом посилання у своєї повноті.

У різних втіленнях, заявлений винахід стосується фармацевтичних композицій, що мають стійкий та низький вміст травного ферменту (розведеного), що містять принаймні один травний фермент та принаймні один носій або його лікарську форму. У інших втіленнях, винахід також стосується способів отримання композиції або лікарської форми. У додатковому втіленні, винахід стосується лікування та запобігання розладів, пов'язаних з нестачею травного ферменту у пацієнта, що того потребує, що полягає у введенні вказаному пацієнту фармацевтично прийнятної кількості композиції, що має стійкий та низький вміст травного ферменту або його лікарської форми.

Належне дозування ліків для пацієнтів є важливою турботою у медичній галузі. Для немовлят або новонароджених або, зокрема, у геріатричних та іноді у дорослих пацієнтів, введення лікарських засобів та способи дозування часто є суттєвими питаннями. Як відомо, ліки можуть бути наданими у багатьох формах (наприклад, у рідкій, твердій формі та у вигляді комбінацій твердих речовин у рідинах) та бути доставленими пацієнтам різними шляхами (наприклад, шляхом ін'єкції, перорально, або трансдермально).

По оцінкам ЕСА (Управління по санітарному нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів США) більш, ніж 200,000 американців страждають від екзокринної недостатності підшлункової залози (ЕРІ). ЕРІ спричинює фізіологічний розлад, коли особи є неспроможними належним чином перетравлювати їжу завдяки відсутності травних ферментів, що виробляють їх підшлункові залози. Ця відсутність травних ферментів веде до появи розладів, як-то порушень харчування та інших подальших небажаних фізіологічних станів, пов'язаних з ними. Ці розлади є звичайними для пацієнтів, що страждають на муковісцидоз (СЕ) та мають інші хворобливі стани з порушеною екзокринною функцією підшлункової залози, як-то рак підшлункової залози, резекція підшлункової залози та панкреатит. Недоїдання, якщо його не лікувати, може бути небезпечним для життя, особливо у випадку дітей та пацієнтів з муковісцидозом та ці розлади можуть привести до порушення росту, порушення імунної відповіді та скорочення тривалості життя.

Зо Травні ферменти, як-то панкреліпаза та інші панкреатичні ферментні продукти (РЕР), можна застосувати для принаймні часткового усунення наслідків ЕРІ. Введені пацієнтам травні ферменти надають їм здатність більш ефективно перетравлювати їжу. Терапія з застосуванням ферментів є критичним аспектом клінічного керування живленням та травленням у популяції пацієнтів, що страждають на муковісцидоз. Нещодавно опубліковані дитячі медичні методичні нормативи рекомендують негайне застосування РЕКТ (замісної терапії препаратами ферментів підшлункової залози) у новонароджених з муковісцидозом з симптоматичною або підтвердженою панкреатичною недостатністю. В рамках цього повинен бути визначений оптимальний режим дозування. Вважають, що застосування РЕКТ у дітей раннього віку може поліпшити живлення, коротке та довготривале зростання та, згодом, покращити роботу легенів, посилюючи, в кінцевому рахунку, виживання.

Панкреатичні ферменти, які застосовують у лікуванні ЕРІ для компенсації порушення функції травлення, вживають вже понад 60 років. Застосування цих речовин до нещодавнього часу не відповідало сучасним нормативним вимогам регламентування затвердження лікарських препаратів на основі безпечності та ефективності, а також виробничого контролю. Нещодавно, способи РЕКТ стали предметом ініціатив органів регулювання Європи та США, що вимагають проходження сучасного процесу затвердження існуючих на ринку панкреатичних ферментних продуктів для того, щоб вони залишалися на ринку. 7епрере), СтеопФ та РапсгеалеФф є трьома продуктами, які успішно пройшли процес затвердження ЕБА та мають дозвіл на продаж на території США. На інших територіях / у інших країнах, де зараз існують подібні ініціативи або вони ще не є реалізованими, досі в наявності є безліч панкреатичних ферментних продуктів.

Капсули, що містять травні ферменти, як-то панкреліпазу, розроблені для перорального застосування. Проте, якщо пацієнт є неспроможним ковтати капсули, кожну капсулу можна відкрити, її змістом посипати невелику кількість їжі, якою є, як правило, м'яка та кисла їжа (наприклад, яблучне пюре, що є у продажу) та ввести хворим пероральним шляхом за допомогою ложки.

Альтернативно, подібні препарати можна вводити перорально немовлятам та дітям за допомогою шприца, що їх містить у вигляді суспензії у прийнятному для подібного введення середовищі.

Звичайно позначають, що продукти на основі панкреліпази містять три класи ферментів: бо ліпазу, амілазу та протеазу та перелічують їх рівні ефективності. Ці ферменти каталізують гідроліз жирів до гліцерину та жирних кислот, крохмалю до декстрину та цукру та білків до амінокислот та похідних речовин. Проте, травлення є комплексним процесом, до якого залучено багато інших ферментів та субстратів, що сприяють належному функціонуванню та утворенню всього діапазону продуктів цього процесу. Інші ферменти, що серед інших різних супутніх факторів та коферментів знаходяться у панкреліпазі, охоплюють трипсин, карбоксипептидази, еластази, фосфоліпази та холестерази. Ці субстанції, які виробляє підшлункова залоза у природних умовах, також сприяють належному функціонуванню травлення. Звичайно, панкреліпазу отримують зі свинячих підшлункових залоз, хоча також можна застосувати інші джерела, наприклад, описані у 0.5. 6,051,220, 0.5. 2004/0057944, 2001/0046493, та УМО 2006044529, кожен з яких є включеним тут з будь-якою метою у своєї повноті.

Панкреатичні ферменти проявляють оптимальну активність у близькому до нейтрального та у слабкому лужному стані. В шлунковому середовищі панкреатичні ферменти можуть бути інактивовані, що веде до втрати їх біологічної активності. Тому ферменти для екзогенного введення звичайно є захищеними проти інактивації у шлунку та залишаються інтактними під час їх транзиту через шлунок та в дванадцятипалу кишку. Отже, бажаним є покриття панкреатичних ферментів. Панкреатичні ліпази є найбільш чутливими до інактивації у шлунку та є найбільш важливим класом ферментів у лікуванні порушеного всмоктування. Звичайно контроль ліпазної активності проводять для визначення стійкості ферментної композиції, що містить ліпазу.

Повний вміст патенту Ш.5. 7,658,918, виданого Огпіеп/і еї аї. прямо включений тут шляхом посилання у своєї повноті з будь-якою метою. 0.5. 7,658,918 описує стійкість композицій травних ферментів та пояснює, що деякі окремі лікарські препарати перорального застосування є розробленими для проходження через шлунок пацієнта та після цього вивільнюються у кишечнику; загальна кількість панкреліпази (за вагою) у ядрах частинок, що входять до складу композиції або лікарських форм для перорального вживання у вказаному патенті сягала 68- 90 Фр.

Аріаїїх Рпагта продає принаймні декілька багаточастинкових, вкритих кишковорозчинною оболонкою лікарських препаратів ферментів панкреліпази у вигляді гранул. Наприклад, Аріаїїб

Рпапта продає капсули уповільненого вивільнення для лікування екзокринної недостатності підшлункової залози (ЕР1'7) у пацієнтів під позначенням ЕШК-1008 та з зареєстрованою

Зо торгівельною маркою 2епрербт). Кожна капсула для перорального вживання 7епрерФ містить вкриті киошковорозчинною оболонкою гранули з великим вмістом панкреліпази (діаметром 1.8- 1.9 мм для 3,000, 5,000 одиниць О5Р (одиниць Американської Фармакопеї) ліпази, 2.2-2.5 мм для 10,000, 15,000 та 20,000 та 25,000 одиниць О5Р ліпази).

Всі існуючі на ринку продукти панкреліпази мають її дуже високий вміст.

Деякі наявні у продажу композиції травних ферментів проявляють втрату ліпазної активності з часом біля до 35595 або більше. З метою компенсування втрат ферментної активності протягом зберігання та щоб переконатися у тому, що продукт зберігає заявлену на етикетці ефективність наприкінці строку зберігання, виробники звичайно переповняють лікарські форми на 595 - 6095 та поточні специфікації ОБР для капсул уповільненого вивільнення з панкреліпазою передбачають еквівалент панкреліпази не менший, ніж 90 95 та не більший, ніж 165 95 від ліпазної активності на етикетці. На практиці це означає, що пацієнти та медичні працівники, які мають право призначати рецептурні препарати іноді не здатні з точністю судити про силу дози та практичним результатом є те, що відповідні дози повинні бути визначені емпірично для кожного нового рецепту. Пацієнти з екзокринною недостатністю підшлункової залози розраховують, що ці ліки забезпечать їх ферментами, потрібними для належного засвоювання їжі, але якщо етикетка має неточну інформацію про ефективність певного продукту, то пацієнт потім ризикує отримати надто велику або надто малу кількість ліків.

На додачу, існує кілька ситуацій, де необхідно застосувати низьке дозування та відповідне дозування лікарського препарату не може бути досягнуто з застосуванням існуючих препаратів з високою дозою. Це стає особливо актуальним, коли панкреліпазу треба ввести дітям раннього віку з дозою у діапазоні від 500 одиниць ліпази на однократне вживання їжі на кілограм ваги тіла до 2,000 одиниць ліпаз на однократне вживання їжі на кілограм ваги тіла, де для застосування треба вживати низьке дозування або розведену лікарську форму панкреліпази.

Загальновідомо, що отримання лікарських форм з низьким дозуванням, які мають однорідний вміст ліків стикається з низькою проблем. На додачу до цього, у випадку панкреліпази, як композиція, так і спосіб отримання кінцевого розведеного препарату повинні забезпечити належну стійкість при зберіганні лабільних ферментів.

Відповідно, було б бажано забезпечити стійкість низькодозових або розведених композицій травних ферментів, що мають високий вміст однорідності та здатність підтримання необхідної бо активності для очікуваного строку зберігання ферментів препарату.

Для досягнення цієї та іншої мети та для задоволення цих та інших потреб, а також з урахуванням його цілей, заявлений винахід стосується стійкої композиції травного ферменту та лікарських форм, що її містять.

Більш докладно, у різних втіленнях, заявлений винахід стосується стійкої ферментної композиції з високим розведенням та лікарської форми, що містить численні гранули травних ферментів, більш докладно, гранул, вкритих кишковорозчинним покриттям. Гранули розведеного травного ферменту мають високий вміст однорідності та проявляють мінімальну втрату ферментної активності при зберіганні.

Заявленим винаходом передбачено прийнятне пакування, що містить запечатаний контейнер, виготовлений з вологостійкого матеріалу, поглинач вологи та принаймні одну лікарську форму відповідно до винаходу.

Крім того, заявлений винахід надає спосіб отримання стійких композиції травного ферменту з низькою дозою та їх лікарських форм. Спосіб полягає у отриманні прийнятної розведеної суміші травного ферменту з принаймні одним носієм для забезпечення високої однорідності вмісту травного ферменту з наступним покриттям гранул розчином, що містить кишковорозчинний полімер, таким чином утворюючи велику кількість вкритих кишковорозчинним покриттям гранул, що містять розведений травний фермент.

Стислий опис фігур.

Фіг. 1. Твердість таблеток, що складаються з панкреліпази та носія (суміш 1: панкреліпаза; суміш 2: панкреліпаза та мікрокристалічна целюлоза В; суміш 3: панкреліпаза та трегалоза; суміш 4: панкреліпаза та ізомальт; суміш 5: панкреліпаза та двоосновний кальцій; суміш 6: панкреліпаза та інозитол; суміш 7: панкреліпаза та мікрокристалічна целюлоза А).

Заявлений винахід стосується стійкої композиції, що містить принаймні один травний фермент та принаймні один носій, де: а) загальна кількість травних ферментів у композиції дорівнює біля 4-20 95 за вагою; або р) принаймні один носій композиції має великий розмір частинок; або с) загальна кількість травних ферментів у композиції дорівнює біля 4-20 95 за вагою та принаймні один носій композиції має великий розмір частинок.

У іншому втіленні, загальна кількість травних ферментів у композиції є у діапазоні біля 5-

Коо) 19 95 за вагою.

У іншому втіленні, загальна кількість травних ферментів у композиції є у діапазоні біля 10- 15 95 за вагою. У іншому втіленні винаходу, загальна кількість травних ферментів у композиції є у діапазоні біля 4 95 або біля 5 95 або біля 10 95 або біля 15 95 або біля 1995 за вагою з урахуванням усіх діапазонів та піддіапазонів між ними.

Травні ферменти у композиції винаходу знаходяться у вигляді гранул, переважно у вигляді вкритих кишковорозчинною оболонкою гранул панкреліпази.

У різних втіленнях винаходу, гранули розведених травних ферментів містять: біля 4-20 95 за вагою панкреліпази та біля 70-9695 принаймні одного носія; або біля 5-1995 за вагою панкреліпази та біля 71-95 95 принаймні одного носія; або біля 10-15 95 за вагою панкреліпази та біля 75-90 95 принаймні одного носія, де кожен вказаний відсоток за вагою має за основу загальну вагу гранул без оболонки.

У одному додатковому втіленні винаходу, вкриті кишковорозчинною оболонкою гранули містять: біля 10-15 95 за вагою панкреліпази та біля 80-85 95 принаймні одного носія, де кожен вказаний відсоток за вагою має за основу загальну вагу гранул без оболонки.

У заявленому винаході, показано, що порошкові суміші з низьким вмістом панкреліпази мають високий рівень однорідності та дуже низьку сегрегацію водночас з відмінною плинністю.

Ці суміші особливо є прийнятними для отримання гранул з низьким вмістом панкреліпази або з розведеною панкреліпазою.

У заявленому винаході, гранули травного ферменту охоплюють будь-які частинки. Термін "гранули" охоплює тут гранули, таблетки, сфери, мінітаблетки, мікротаблетки, мікрочастинки, мікросфери, мінімікросфери, мікрокапсули, мікрогранули, а також частинки до 5 мм у діаметрі.

Гранула може бути будь-якого прийнятного розміру або форми. Наприклад, гранули можуть мати розмір у діапазоні біля 50-5,000 мкм або біля 50-2,000 мкм та номінальний (наприклад, середній) діаметр частинок у діапазоні біля 2-5 мм або менш, ніж біля 2 мм, наприклад, біля 0.5- 2 мм. Вони, наприклад, можуть мати діаметр біля 0.7-1.6 мм або біля 0.7-1.25 мм або біля 0.7- 1.25 мм.

Для даного процесу також є прийнятними "мінімікросфери", що мають найменший середній розмір частинок біля 1.15 мм або "мікротаблетки", що мають найбільший середній розмір частинок біля 2.63 мм. Гранули можуть мати середній розмір частинок, менший, ніж біля 800 60 мкм, переважно менший, ніж біля 500 мкм, переважно біля 400-600 мкм або біля 250-500 мкм.

Ці гранули можуть мати діаметр обсягу (д(м, 0.1) (визначений, як діаметр, де 10 95 розподілу обсягу знаходиться нижче цього значення та 9095 знаходиться вище цього значення) не менший, ніж 400 мкм та діаметр обсягу дм, 0.9) (визначений, як діаметр, де 90 95 розподілу обсягу знаходиться нижче цього значення та 1095 знаходиться вище цього значення) не більший, ніж 900 мкм.

Всі ці гранули з розведеними травними ферментами, більш переважно гранули з ферментами панкреліпази, є прийнятними для отримання фармацевтичних продуктів, що можуть мати вигляд гранул, вкритих кишковорозчинною оболонкою. У втіленні, де вони мають кишковорозчинне покриття, це покриття діє як бар'єр, захищаючи ліки від кислого середовища шлунку та суттєво запобігає вивільненню ліків перш, ніж вони попадуть у тонку кишку (тобто вивільнення ферменту у шлунку є меншим, ніж біля 10-20 95 від загальної кількості ферменту у композиції). Також для забезпечення бажаного типу контролю за вивільненням ліків або терапевтичних дій можна застосувати прийнятні комбінації композицій з кишковорозчинним покриттям разом з іншими композиціями з покриттям. Кишковорозчинне покриття містить принаймні один кишковорозчинний полімер та додаткові наповнювачі. Під фразою "кишковорозчинний полімер" мається на увазі полімер, що захищає травні ферменти від шлункового вмісту, наприклад, полімер, який є стійким до кислого рН, але може швидко руйнуватися при високих значеннях рН або полімер, чия швидкість гідратації або ерозії є досить повільною, щоб переконатися, що контакт шлункового вмісту з травними ферментами є відносно незначним у той час, як він знаходиться в шлунку на відміну від решти частини шлунково-кишкового тракту.

Композиції та лікарські форми винаходу містять принаймні один травний фермент.

Застосований тут термін "травний фермент" означає фермент у травному тракті, що руйнує компоненти їжі таким чином, щоб вони могли бути прийняті або поглиналися організмом.

Необмежені приклади травних ферментів охоплюють панкреліпазу (також відому, як панкреатин), ліпазу, коліпазу, трипсин, хімотрипсин, хімотрипсин В, панкреатопептидазу, карбоксипептидазу, карбоксипептидазу В, гідролазу ефірів гліцерину, фосфоліпазу, гідролазу ефірів стеролу, еластазу, кініногеназу, рибонуклеазу, дезоксирибонуклеазу, а-амілазу, папаїн, хімопапаїн, глютеназу, бромелаїн, фіцин, В-амілазу, целюлазу, Д-галактозидазу, ізомальтазу та

Зо їх суміші. Ці ферменти отримують шляхом екстракції з підшлункової залози або з панкреатичних соків або штучним шляхом або з інших, ніж підшлункова залоза, джерел, як-то мікроорганізмів, бактерій, цвілі, грибів, рослин або інших тканин тваринного походження, генетично модифікованих мікроорганізмів, грибів або рослин.

Терміни "панкреліпаза" або "панкреліпазні ферменти" або "панкреатин" означає суміш декількох типів ферментів, в тому числі амілаз, ліпаз та протеаз або їх сумішей, що мають панкреатичне джерело. Панкреліпазу можна придбати, наприклад від Могатагк Аггпейтіце!

СтрН, Зсіепійіс Ргоївіп І арогайогіеє ЇЇ С або Зідта Аїйгісй; також можуть бути застосовані подібні екстракти зі свинячої, бичачої підшлункової залози або з інших джерел тваринного (ссавців) походження.

Терміном "ліпаза" позначено фермент, що каталізує гідроліз ліпідів до гліцерину та простих жирних кислот. Приклади ліпаз, прийнятних для заявленого винаходу охоплюють, але без обмеження, ліпази тваринного походження (наприклад, свинячі ліпази), бактеріальні ліпази (наприклад, ліпази Рзхепдотопаб5 та/або ВигКпоїдегіа), ліпази грибів, рослин, рекомбінантні ліпази (наприклад, отримані за допомогою способів рекомбінантної ДНК та прийнятних клітин- хазяїв, вибраних від будь-якого одного з мікроорганізмів, бактерій, дріжджів, грибів, рослин, комах або клітин-хазяїв ссавців в культурі або рекомбінантні ліпази, що містять амінокислотну послідовність, гомологічну або суттєво ідентичну послідовності, що зустрічається у природі, ліпази, що кодуються нуклеїновою кислотою, гомологічною або суттєво ідентичною нуклеїновій кислоті, що кодує ліпазу, яка зустрічається у природі тощо), синтетичні ліпази, хімічно модифіковані ліпази та їх суміші. Термін "ліпіди" у широкому розумінні охоплює молекули, що зустрічаються у природі, в тому числі жири, віскі, стероли, жиророзчинні вітаміни (як-то вітаміни

А, р, Е та К), моногліцериди, дигліцериди, тригліцериди, фосфоліпіди, тощо.

Термін "амілаза" має відношення до ферментів глікозид-гідролаз, що розщеплюють крохмаль, наприклад а - амілази, р- амілази, у- амілази, кислі « - глюкозидази, амілази слини, як-то птиалін тощо. Прийнятні для застосування у заявленому винаході амілази охоплюють, але без обмеження, амілази тваринного походження, бактеріальні амілази, амілази грибів (наприклад, амілаза Азрегойи5, наприклад, амілаза АзрегуйШи5 огулає), рослинні амілази, рекомбінантні амілази (наприклад, отримані за допомогою способів рекомбінантної ДНК та прийнятних клітин-хазяїв, вибраних від будь-якого одного з мікроорганізмів, бактерій, дріжджів, 60 грибів, рослин, комах або клітин-хазяїв ссавців в культурі або рекомбінантні амілази, що містять амінокислотну послідовність, яка є гомологічною або суттєво ідентичною до послідовності, що зустрічається в природі, амілази, що кодуються нуклеїновою кислотою, яка є гомологічною або суттєво ідентичною до нуклеїнової кислоти, яка зустрічається в природі, що кодує амілазу тощо), хімічно модифіковані амілази та їх суміші.

Термін "протеаза" головним чином має відношення до ферментів (наприклад, протеїназ, пептидаз або протеолітичних ферментів), що руйнують у білках пептидні зв'язки між амінокислотами. Протеази головним чином ідентифікують по їх каталітичному типу, наприклад, пептидази аспарагінової кислоти, цистеїнові (тіолові) пептидази, металопептидази, серинові пептидази, треонінові пептидази, лужні або напівлужні протеази, нейтральні протеази та пептидази невідомого каталітичного механізму. Необмежені приклади протеаз, прийнятних для застосування у заявленому винаході охоплюють серинові протеази, треонінові протеази, цистеїнові протеази, протеази аспарагінової кислоти (наприклад, плазмепсин), металопротеази та протеази глутамінової кислоти. На додачу, прийнятні для застосування у заявленому винаході протеази охоплюють, але без обмеження, протеази тваринного походження, мікробні протеази, бактеріальні протеази, протеази грибів (наприклад, протеаза АзрегуйШив5 тепПеив), протеази рослин, рекомбінантні протеази (наприклад, отримані за допомогою способів рекомбінантної ДНК та прийнятних клітин-хазяїв, вибраних від будь-якого одного з мікроорганізмів, бактерій, дріжджів, грибів, рослин, комах або клітин-хазяїв ссавців в культурі або рекомбінантні протеази, що містять амінокислотну послідовність, гомологічну або суттєво ідентичну амінокіслотної послідовності, що зустрічається в природі або протеази, що кодуються нуклеїновою кислотою яка є гомологічною або суттєво ідентичною до нуклеїнової кислоти, яка зустрічається в природі, що кодує протеазу тощо), хімічно модифіковані протеази та їх суміші.

Ферменти панкреліпази композиції або пероральних лікарських форм композиції заявленого винаходу можуть містити одну або декілька ліпаз (тобто одну ліпазу або дві або більше ліпаз), одну або декілька амілаз (тобто одну амілазу або дві або більше амілаз), одну або декілька протеаз (тобто одну протеазу або дві або більше протеаз), а також суміші цих ферментів у різних комбінаціях та співвідношеннях. У певному втіленні, співвідношення амілазної / ліпазної активностей у композиції може бути у діапазоні біля 1-10, наприклад, як-то біля 2.38-8.75 (визначено, наприклад, ферментними аналізами відповідно до протоколів ОБР). У ще іншому

Ко) втіленні, співвідношення протеаза / ліпаза може бути у діапазоні біля 1-8, як-то біля 1.86-5.13 (визначено ферментними аналізами відповідно до протоколів ОБР). У ще іншому втіленні, співвідношення амілазної / ліпазної активностей дорівнює приблизно 1, приблизно 2, приблизно

З, приблизно 4, приблизно 5, приблизно б, приблизно 7, приблизно 8, приблизно 9 або приблизно 10.

Ліпазні активності у композиціях або пероральних лікарських формах заявленого винаходу можуть дорівнювати біля 500-5,000 одиниць ШО5Р (одиниць Американської Фармакопеї), переважно біля 750 та біля 3,000 одиниць О5Р. У одному втіленні винаходу, активність ліпази може бути у діапазоні біля 675-825 одиниць БР, активність амілази - біля 1,600-6,575 одиниць

О5Р та активність протеази - приблизно 1,250-3,850 одиниць О5Р.

Носій (носії) застосовують при отриманні таблеток для збільшення основної частини таблетки до зручного розміру для пресування. Ці інгредієнти, застосовані у гранулах заявленого винаходу мають характеристики відмінних носіїв для сухої суміші з забезпеченням її плинності та працездатності, запобіганням сегрегації та наданням вмісту панкреліпази належної однорідності. Чітко визначене розподілення частинок за розміром є необхідним для забезпечення прийнятних властивостей плинності та перемішування. Крім того, носій повинен мати низький залишковий вміст вологи (низький вміст "вільної води").

Носій може бути вибраним від групи, що охоплює поліоли, цукри, цукрові спирти, целюлозу, солі фосфату кальцію та амінокислоти. Більш докладно, у певному втіленні винаходу носій є вибраним з групи, що охоплює мікрокристалічну целюлозу, трегалозу, інозит, І-пролін в безводній формі, безводний фосфат кальцію двозаміщений, безводну лактозу, лактози моногідрат, ізомальт, маніт та їх суміші, а також інші відомі в цій галузі носії.

У певному втіленні винаходу, носій має великий розмір частинок. Термін " великий розмір " визначений тут, як більший, ніж 100 мкм; особливо біля 100-300 мкм та більш особливо біля 160 мкм, біля 180 мкм, біля 280 мкм, включаючи всі діапазони та піддіапазони між ними, наприклад, біля 160-280 мкм, біля 160-180 мкм, біля 180-280 мкм.

Мікрокристалічна целюлоза є формою целюлози, отриманою з целюлози, яку обробили кислотою та висушили розпилюванням. Доступно декілька класів цього продукту, що мають середній розмір частинок у діапазоні 20-100 мкм. На додачу, також в наявності є мікрокристалічна целюлоза, що має середній розмір частинок, більший, ніж 100 мкм

(мікрокристалічна целюлоза з великим розміром частинок); наприклад, мікрокристалічна целюлоза з великим розміром частинок біля 160 мкм або біля 180 мкм.

У одному окремому втіленні винаходу, носієм є мікрокристалічна целюлоза з великим розміром частинок.

Мікрокристалічна целюлоза з великим розміром частинок може мати вологовміст, що дорівнює або менший, ніж 5 95, номінальний середній розмір частинок біля 160 мкм, сито Мо 38: залишок на ситі « 1.0 95, сито Мо 94: залишок на ситі «50.0 95, сито Мо 300: залишок на ситі « 70.0 95. Переважно, вона має показник ГІ 00 (втрат при сушці), не більший, ніж 3.8 95.

У іншому втіленні, мікрокристалічна целюлоза з великим розміром частинок може мати вологовміст, що дорівнює або менший, ніж 5 95, номінальний середній розмір частинок біля 180 мкм, сито Мо 60: залишок на ситі » 10.0 95, сито Мо 100: залишок на ситі 50.0 95. Переважно, вона має показник ГО не більший, ніж 1.5 95.

У додатковому втіленні, мікрокристалічна целюлоза має вологовміст, що дорівнює або менший, ніж 5 95, номінальний середній розмір частинок біля 50 мкм, сито Мо 60: залишок на ситі « 1.0 95, сито Мо 200: залишок на ситі «30.0 95. Її застосовують у дуже малої кількості (як-то біля 5.8 95 за вагою від загальної ваги носія) у суміші з мікрокристалічною целюлозою, що має більший розмір частинок.

Іншим прийнятним носієм може бути гідратована або безводна трегалоза (а-О0- глюкопіранозил-4-ЮО- глюкопіранозид), невідновлювальний дисахарид, що зустрічається у природі, наприклад, у крові комах, у грибах, у певних видах дріжджів та у деяких посухостійких рослинах. Його можна отримати шляхом ферментації певних штамів дріжджів. Трегалоза є солодкою на смак та була запропонована для застосування в якості підсолоджувача зі зменшеною карієсогенністю у жувальній гумці тощо. Звичайно трегалозу виробляють та вживають у вигляді кристалічного дигідрату. Розмір частинок аморфної трегалози може бути у діапазоні біля 180-280 мкм. Зокрема, трегалоза, яку застосовують відповідно до винаходу, є трегалозою у 9.5 95 дигідратній формі, що має низький профіль гігроскопічності. У одному втіленні заявленого винаходу, застосовують наявну у продажу трегалозу 0.

Інші приклади прийнятних для застосування у заявленому винаході носіїв охоплюють інозитол, І -пролін в безводній формі, безводний фосфат кальцію двозаміщений (І 00 0,1-0,2 95),

Зо лактозу, безводну лактозу (моногідрат з І 00: 4.5-5.5 95) та ізомальт (Го 0,12 95).

У композиції заявленого винаходу може бути застосований один одиночний носій, але також може бути застосована комбінація з двох або більше різних носіїв.

У одному втіленні винаходу, застосовують тільки мікрокристалічну целюлозу з великим розміром частинок.

У іншому втіленні, застосовують бінарну суміш мікрокристалічної целюлози та трегалози.

У додатковому втіленні, застосовують суміш двох целюлоз.

У іншому втіленні заявленого винаходу, носій являє собою суміш 1:1 у ваговому співвідношенні мікрокристалічної целюлози з вологовмістом, що дорівнює або менш ніж 5 95, номінальним середнім розміром частинок біля 160 мкм, сито Мо 38: залишок на ситі « 1.0 9, сито Мо 94: залишок на ситі «50.0 96, сито Мо 300: залишок на ситі « 70.0 95, та трегалози.

У іншому втіленні заявленого винаходу, носій являє собою суміш 1:1 у ваговому співвідношенні мікрокристалічної целюлози з вологовмістом, що дорівнює або менш ніж 5 95, номінальним середнім розміром частинок біля 180 мкм, сито Мо 60: залишок на ситі » 10.0 95, сито Мо 100: залишок на ситі »50.0 95, та трегалози.

У іншому втіленні, носій являє собою суміш 1:11 у ваговому співвідношенні двох мікрокристалічних целюлоз (МС); однієї МС, що має вологовміст, менший, ніж 5 95, номінальний середній розмір частинок біля 160 мкм, сито Мо 38: залишок на ситі « 1.0 95, сито Мо 94: залишок на ситі «50.0 956, сито Мо 300: залишок на ситі « 70.0 96 та другої МС, що має вологовміст, що дорівнює або менший, ніж 5 95, номінальний середній розмір частинок біля 180 мкм, сито Мо 60: залишок на ситі » 10.0 95, сито Мо 100: залишок на ситі »50.0 95.

У іншому втіленні, носій являє собою суміш 16:11 у ваговому співвідношенні двох мікрокристалічних целюлоз, де, відповідно, перша МС має вологовміст, менший, ніж 5 95, номінальний середній розмір частинок біля 160 мкм, сито Мо 38: залишок на ситі « 1.0 95, сито Мо 94: залишок на ситі «50.0 95, сито Мо 300: залишок на ситі « 70.0 95 та друга МС має вологовміст, що дорівнює або менший, ніж 5 95, номінальний середній розмір частинок біля 50 мкм, сито Мо 60: залишок на ситі « 1.0 95, сито Мо 200: залишок на ситі «30.0 95.

Суміші, що містять панкреліпазу, носій/носії та, вибірково, додаткові наповнювачі повинні мати відмінні плинні властивості та прийнятний розмір частинок. Характеристики плинності повинні забезпечити легке завантаження матеріалу до прес-форми для виготовлення таблеток. 60 Для забезпечення більш контрольованого рівномірного розміру частинок також може бути додана процедура просіювання. Це є важливим для забезпечення ретельного перемішування компонентів та кінцевого гомогенного стану суміші.

На додачу до травних ферментів та носія, гранули композиції або пероральних лікарських форм заявленого винаходу можуть додатково містити один або декілька фармацевтично прийнятних наповнювачів. У одному втіленні винаходу кількість наповнювача сягає приблизно 5 95 суміші у ваговому співвідношенні.

Термін "наповнювачі" охоплює інші фармацевтично прийнятні інгредієнти, що додають до активного компоненту (компонентів) композиції (наприклад, розведених травних ферментів) з метою покращення процесу обробки, стійкості, смакових властивостей тощо. Необмежені приклади прийнятних наповнювачів охоплюють фармацевтично прийнятні зв'язувальні речовини, стабілізатори, розпушувачі, мастила, речовини, що сприяють ковзанню, розріджувачі, барвники, стабілізатори та їх суміші тощо. Фахівцям зрозуміло, що у галузі отримання фармацевтичних препаратів певний наповнювач може виконувати декілька функцій у композиції. Наповнювачі можуть мати низький вологовміст, у окремих наповнювачах повинен бути дуже низький вміст "вільної води" (менший, ніж 15 95, менший, ніж 10 95, біля З 95 або менше). "Вільною водою" є незв'язана вода.

Необмежені приклади прийнятних в'яжучих речовин та розріджувачів охоплюють крохмалі, модифіковані целюлози (наприклад, гідроксипропілцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію), альгінову кислоту, полівінілпіролідон (повідон), амінокислоти (пролін) та їх суміші

Необмежені приклади прийнятних розпушувачів охоплюють двоосновний фосфат кальцію, двозаміщений фосфат дигідрату кальцію, триосновний фосфат кальцію, альгінову кислоту, гідроксипропілцделюлозу (як-то І-НРО), карбоксиметилцелюлозу кальцію, карбоксиметилцелюлозу натрію, карбоксиметилцелюлозу натрію тривимірну, іонообмінні смоли, що здатні набухати, альгінати, формальдегід-казеїн, целюлозу, натрію кроскармелозу (наприклад, Ас-0і-508), кросповідон (наприклад, сітчастий полівінілпіролідон) (наприклад,

КоїаопФ, СІ, Роїуріазаопеф ХІ., Роїуріазхдопеф ХІ -10), натрію карбоксиметилкрохмаль, натрію крохмальгліколят (наприклад, ЕхріоїарФ, Ехрійшарт СУ), крохмалі (зерновий, кукурудзяний, рисовий) та їх суміші. Ці розпушувачі мають низький рівень вологовмісту (00), переважно менший, ніж 15 95, більш переважно менший, ніж 10 95, наприклад, кроскарамелоза натрію може

Зо мати Г 00, менший, ніж 15 95, натрію крохмальгліколят може мати І 00 біля 7-10 95, кукурудзяний крохмаль може мати 00 менший, ніж 15 95.

Необмежені приклади прийнятних мастил охоплюють стеарат кальцію, стеарат магнію, стеарилфумарат натрію, стеаринову кислоту, стеарат цинку, тальк, віск, Зіегоїех?), Зівеагожмек) та їх суміші.

Необмежені приклади прийнятних речовин, що сприяють ковзанню охоплюють колоїдний діоксид кремнію, тальк та їх суміші.

Необмежені приклади прийнятних стабілізаторів охоплюють трегалозу, пролін, декстран, мальтозу, сахарозу, манітол, поліоли, силікагель, аміногуанідин, піридоксамін та їх суміші.

До суміші також можна додати барвники та сполуки для забарвлення, як-то неорганічні або органічні пігменти. Необмежені приклади охоплюють оксиди металів, як-то Тіб», БегОз /Бе2г6О

ЗНгО, карамель, солодовий екстракт (СогосопФ), цукровий очерет (коричневий цукор). Го оксидів металів є меншим, ніж 1 95.

Один або декілька наповнювачів, застосованих у заявленому винаході може мати функцію осушувача для додаткової стабілізації композиції. Прийнятні для застосування у якості осушувачів речовини охоплюють будь-які фармацевтично прийнятні наповнювачі, що щільно зв'язують воду або знижують активність водного складу композиції. Наприклад, композиція цього винаходу може включати близько 1-4 95 силікагелю або біля 2.5 95 силікагелю, зневоднений пролін або трегалозу.

У одному втіленні заявленого винаходу, гранули, вкриті кишковорозчинним покриттям

БО містять біля 15 95 за вагою панкреліпази, біля 80 95 носія та біля 5 95 додаткових наповнювачів, де кожен вказаний відсоток за вагою врахований на основі загальної ваги гранул без оболонки.

У іншому втіленні, гранули, вкриті кишковорозчинним покриттям містять біля 10 95 за вагою панкреліпази, біля 85 95 носія та біля 5 95 додаткових наповнювачів, де кожен вказаний відсоток за вагою врахований на основі загальної ваги гранул без оболонки.

Гранули винаходу з розведеною панкреліпазою можуть мати кишковорозчинне покриття, що містить біля 10-20 95 за вагою принаймні одного кишковорозчинного полімеру, де вказаний відсоток за вагою врахований на основі загальної ваги гранул з покриттям. Необмежені приклади стійких до дії шлункового середовища кишковорозчинних полімерів охоплюють ацетат целюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози ацетату бо сукцинат, полівінілацетату фталат, сополімери метакрилової кислоти, складні ефіри метилметакрилату та шелак Ці полімери є у продажу під різними торгівельними марками, як-то

СеїПасеїтасетй (фталат ацетату целюлози), Ецагадие 1100, 5100, 1300, Е5ЗО00, 1100-55 (сополімери метакрилової кислоти), Адиасегіс?я (фталат ацетату целюлози), Адоакф (гідроксипропілметилцелюлози ацетату сукцинат), НРБОБФ (фталат гідроксипропілметилцелюлози).

Додатково, покриття може містити стабілізуючі агенти. Іншими вибірковими інгредієнтами покриття є пластифікатори, агенти, що перешкоджають прилипанню, неорганічні сполуки (як-то тальк, магнію стеарат, колоїдний діоксид кремнію та їх комбінації); та, вибірково, етилцелюлоза з низькою в'язкістю). Необмежені приклади прийнятних пластифікаторів охоплюють триацетин, трибутилцитрат, триєетилцитрат, ацетил-три-н-бутил цитрат, діетилфталат, дибутилсебацинат, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, рицинову олію, ацетильовані моно- та дигліцериди, цетиловий / міристиловий спирт та їх суміші. Бажаним пластифікатором є пластифікатор, що не містить фталат або суміші таких пластифікаторів, що складаються з двох або більше (переважно двох) перелічених вище пластифікаторів у будь-яких комбінаціях.

Неорганічний матеріал може охоплювати, наприклад, діоксид кремнію, солі натрію, солі кальцію, солі магнію, солі алюмінію, гідроксиди алюмінію, гідроксиди кальцію, гідроксиди магнію, тальк та їх комбінації. У одному втіленні, таким матеріалом є тальк.

Залежно від передбачуваного застосування композиції, співвідношення кишковорозчинного полімеру та принаймні одного неорганічного матеріалу може бути у діапазоні біля 10:1-1:60 за вагою. У іншому втіленні, співвідношення кишковорозчинного полімеру та принаймні одного неорганічного матеріалу є у діапазоні біля 8:1-1:50 за вагою. У іншому втіленні, співвідношення кишковорозчинного полімеру та принаймні одного неорганічного матеріалу є у діапазоні біля 6б:11-1:40 за вагою. Співвідношення кишковорозчинного полімеру та принаймні одного неорганічного матеріалу також може бути у діапазоні біля 5:1-1:30 за вагою, переважно воно є у діапазоні біля 4:1-1:25 за вагою або біля 4:1-1:9 за вагою. Також це співвідношення може сягати біля 10:4-10:7 за вагою. Вміст неорганічного матеріалу кишковорозчинного покриття дорівнює біля 1-10 95 за вагою від загальної ваги частинок. У іншому втіленні, цей відсоток дорівнює біля

З, біля 5, біля 7 або біля 10 95 за вагою від загальної ваги частинок. Якщо неорганічним матеріалом є тальк, його вміст дорівнює біля 20-60 95 від ваги сухого покриття, наприклад, біля

Ко) 20 95, біля 25 95, біля 30 95, біля 35 95, біля 40 95, біля 45 95, біля 50 95, біля 55 95 або біля 60 95 від ваги сухого покриття (з урахуванням всіх діапазонів, суб-діапазонів та значень між ними). У бажаному втіленні, неорганічною сполукою є тальк. У іншому особливому втіленні, сухе покриття частинок містить біля 31 95 тальку.

У одному втіленні винаходу, покриття містить біля 10-2095 принаймні одного кишковорозчинного полімеру, біля 4-10 95 принаймні однієї неорганічної сполуки та біля 1-2 95 принаймні одного пластифікатора (на основі загальної ваги частинок). Наприклад, покриття може містити біля 10-20 95 фталату гідроксипропілметилцелюлози, біля 4-10 95 тальку та біля 1- 2 Уо триетилцитрату (на основі загальної ваги частинок).

Покриття можна застосувати до гранул, що містять розведений травний фермент у вигляді розчину кишковорозчинного полімеру (та, вибірково, суспендованого неорганічного матеріалу) у органічному розчиннику, як-то спирт (наприклад, етанол, ізопропіловий спирт), кетон (наприклад, ацетон), метиленхлорид або їх суміші (наприклад, суміші ацетону та етанолу). У бажаному втіленні, фталат гідроксипропілметилцелюлози є кишковорозчинним полімером та розчинником є ацетон.

Гранули з покриттям, що містять розведений травний фермент потім можна застосувати у складі будь-якої прийнятної лікарської форми для перорального введення. Бажаними лікарськими формами заявленого винаходу є капсули. Самі по собі, капсули можуть складатися з будь-якого звичайного біорозкладаного матеріалу, відомого у цій галузі, як-то желатин, полісахариди, наприклад, пулулан або модифіковані целюлозні матеріали, як-то гідроксипропілметилцелюлоза. З метою поліпшення стійкості стабілізованих травних ферментів, капсулу можна підсушити перед заповненням або може бути вибрана капсула, що містить матеріал з низьким вмістом вологи.

У бажаному втіленні, оболонка капсули містить гідроксипропілметилцелюлозу та має вміст води біля 5 95 або менше, наприклад, біля 4 95 або менше, 2 95 або менше або 2-5 95, або 3-5 95, переважно, має вміст води менший, ніж біля З 95, навіть переважно менший, ніж 2 95.

Термін " вологовміст", також позначений, як " вміст води " означає середню кількість води, яку містить композиція. Для композицій, що не змінюються зі зміною обсягу вологи, вологовміст може бути виражений волюмометрично (тобто об'ємним способом) у вигляді співвідношення маси вологи до сухого обсягу матеріалу. Для композицій, що змінюють свій обсяг зі зміненням бо вологовмісту, вологовміст може бути виражений гравіметрично (тобто за вагою), як маса води,

видаленої при підсушуванні на одиницю сухої маси зразка. Визначення вологовмісту може бути досягнуто за допомогою будь-яких відомих у цій галузі загальноприйнятних способів.

Наприклад, вологовміст можна визначити шляхом хімічного титрування, як-то спосіб титрування по Карлу Фішеру, де зразок розчиняють у осередку електрохімічного титрування. Вода зі зразка витрачається на електрохімічну реакцію, кінцеву точку якої вимірюють потенціометричним способом, що таким чином забезпечує безпосереднє вимірювання кількості води у зразку.

Альтернативно, відповідно можуть бути застосовані прості термогравіметричні способи, "втрата ваги при висушуванні" (00), де масу зразка вимірюють перед та після контрольованого висушування. Втрата маси після висушування пов'язана з втратою вологості. Для визначення вологовмісту також можуть бути застосовані наявні у продажу аналізатори вологості (наприклад, від Мейіег Тоїедо, запогіи5 Ас.)

Вологовміст інгредієнтів та композицій або пероральних лікарських форм заявленого винаходу можна виміряти за допомогою будь-якого прийнятного відомого у цій галузі способу, наприклад способом 00 або термогравіметричним аналізом. Бажаним способом є І 00.

Композиції або пероральні лікарські форми заявленого винаходу, що містять принаймні один травний фермент, можуть мати активність води, що дорівнює біля 0.6 або менше, біля 0.5 або менше, біля 0.4 або менше, біля 0.3 або менше, біля 0.2 або менше або біля 0.1 або менше, включаючи всі діапазони та піддіапазони між ними (тобто будь-яке значення з діапазону біля 0.5-0.6, біля 0.4-0.6, біля 0.3-0.6, біля 0.2-0.6, біля 0.1-0.6, біля 0.4-0.5, біля 0.3-0.5, біля 0.2- 0.5, біля 0.1-0.5, біля 0.3-0.4, біля 0.2-0.4, біля 0.1-0.4, біля 0.2-0.3, біля 0.1-0.3, біля 0.1-0.2 тощо). Було знайдено, що композиції або пероральні лікарські форми заявленого винаходу, які зберігаються з низькою активністю води, є суттєво більш стійкими порівняно з традиційними травними ферментами композиції, що зберігаються з більш високими рівнями активності води.

Активність води, також позначена, як "ам/", є показником відносної води у субстанції. Як тут застосовано, термін "активність води" визначають, як тиск парів води у зразку, поділений на тиск пари чистої води при тій же температурі. Чиста дистильована вода має активність, що дорівнює одиниці. Активність води залежить від температури, тобто вона змінюється із зміною температури. У заявленому винаході, активність води вимірюють при температурі у діапазоні біля 0 "0-50 "С, переважно біля 10 "0-40 "6.

Зо Активність води продукту можна визначити шляхом вимірювання відносної вологості повітря, що оточує зразок у рівновазі. Відповідно, вимірювання активності води у зразку звичайно проводять у замкненому (звичайно ізольованому) просторі, де може мати місто рівновага. При рівновазі активність води у зразку дорівнює відносної вологості повітря, отже вимірювання рівноважної відносної вологості (ЕНН) повітря у камері забезпечує вимірювання активності води у зразку. Зараз у продажу є принаймні два різних типи інструментів для вимірювання активності води. У одному типі таких інструментів застосована конденсаційна технологія охолоджуваного дзеркала (наприклад, прилади для вимірювання активності води

АдчиагарФ від ЮОесадоп Оемісе5, Іпс.), у той час, як у другому типі приладів застосовано вимірювання відносної вологості за допомогою сенсорів, що змінюють електричний опір або ємність (наприклад, прилади для вимірювання активності води від КоїгопісФ). Активність води композиції або пероральних лікарських форм заявленого винаходу можна виміряти за допомогою будь-якого прийнятного способу, відомого у цій галузі.

Композиції або лікарські форми заявленого винаходу, що містять принаймні один стабілізований травний фермент показують відсутність втрати ферментної активності після трьох місяців прискорених випробувань стійкості. Після шести місяців прискорених випробувань стійкості, композиції або лікарські форми заявленого винаходу можуть мати втрату ферментної активності не більш, ніж приблизно на 25 95, на 20 95, на 15 95, на 12 95, на 10 95, на 8 95 та не більш, ніж приблизно на 5 95.

Термін "прискорені випробування стійкості" або "прискорені випробування зберігання" має відношення до способів тестування, що застосовують для моделювання впливу станів довготривалого зберігання на ферментну активність, яке можна здійснити протягом відносно короткого часу. Відомі у цій галузі способи прискореного випробування стійкості є надійною альтернативою перевірці стійкості в режимі реального часу та можуть точно передбачити строк зберігання біологічних продуктів. Подібні умови "прискореного випробування стійкості" відомі у цій галузі та знаходяться у відповідності з вимогами стійкості випробування нових лікарських речовин та продуктів СТА, висунутими міжнародною конференцією з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських препаратів для людини (наведені тут в якості посилання в повному обсязі).

Після зберігання (або, періодично, протягом зберігання) ферментну активність зразків бо можна також перевірити з застосуванням традиційних способів аналізу активності травного ферменту (наприклад, від ОШ.5. Рпаптасороеїйа, Рапсгеїїразе: Аззау ог Імразе асіїміу; наведено тут в якості посилання в повному обсязі).

Композиції заявленого винаходу та лікарські форми, що їх містять, мають високий рівень стійкості порівняно з композиціями та лікарськими формами традиційних травних ферментів (наприклад, панкреліпазою) та є прийнятними для доставки пацієнтам, у тому числі немовлятам та новонародженим, клінічно корисної кількості травного ферменту. Композиції або лікарські форми (наприклад, таблетки або капсули) заявленого винаходу можна зберігати у будь-якому прийнятному пакуванні. Наприклад, пакування може бути скляною або пластиковою банкою зі щільно прилягаючою або різьбовою кришкою. Альтернативно, композиції або лікарські форми заявленого винаходу можна запакувати у "блістерні пакети" у вигляді одиничних лікарських форм. Поліпшення стійкості композицій або лікарських форм травного ферменту може бути забезпечено за допомогою вологостійкого запечатування та/або вологостійкого пакування.

Необмежені приклади прийнятного вологостійкого пакування охоплює скляні банки, пластикові банки з вологостійкими бар'єрними смолами або покриттями, пластикове пакування з алюмінізованого пластику (наприклад, Муїаг) тощо. Термін "вологостійкий" має відношення до пакування, що має проникність для води, меншу, ніж приблизно 0.5 мг води на кубічний сантиметр обсягу контейнера / добу.

Контейнери (наприклад, пляшки) можуть бути закритими за допомогою будь-яких прийнятних кришок, особливо таких, що мінімізують попадання вологи протягом зберігання.

Наприклад, композиції або лікарські форми заявленого винаходу можуть бути у термозапечатаних алюмінієвих конвертах та у конвертах з кришками зі спіненого полієтилену. З метою забезпечення цілісності пакування та мінімізування проникнення вологи протягом зберігання, запечатані пакування, що містять композиції або лікарські форми заявленого винаходу можуть бути перевірені на наявність такого проникнення після розміщення у них композицій або лікарських форм заявленого винаходу та запечатування пакування. Наприклад, запечатане пакування можна перевірити шляхом застосування контрольованого вакууму до закупорювання такого пакування та визначення зменшення вакууму протягом часу. Прийнятне обладнання для такої перевірки охоплює обладнання від Вопіїйдійоїї (наприклад, модель І Е-01-

РКМ або РКМ 516).

Зо Пакування, що містить композиції або лікарські форми заявленого винаходу може також містити осушувач (тобто речовину, що поглинає, всмоктує або реагує з водою), здатний зменшити вологість всередині пакування, наприклад, осушувач, здатний до "відсмоктування" вологи із замкненого всередині пакування простору. Необмежені приклади прийнятних осушувачів, що можна помістити всередині таких пакувань охоплюють зеоліти (наприклад, молекулярні сита, як-то молекулярні сита 4 А), глину (наприклад, монтморилонітову), силікагель або їх комбінації. У одному втіленні, осушувач містить молекулярні сита.

На додачу, звичайною практикою є пакування пероральних фармацевтичних разових доз з додаванням "пробки" з целюлозного матеріалу, як-то бавовна, до верхній частини контейнера для заповнення там порожнього простору, таким чином мінімізуючи рух його вмісту. Проте, целюлозний матеріал є трохи гігроскопічним та може працювати як "накопичувач" вологості всередині пакування. Відповідно, у заявленому винаході, жодних целюлозних або бавовняних "пробок" не додають. Одним втіленням заявленого винаходу є спосіб отримання композиції та лікарської форми з низьким та однорідним вмістом панкреліпази, що полягає у наступному: а) перемішування принаймні одного травного ферменту та принаймні одного носія або їх суміші та, вибірково, додаткового наповнювача з утворенням суміші; перемішування проводять у м'яких умовах (як-то ручне подрібнення у ступці); застосування дуже енергійного розмелювання треба уникати, щоб скоротити ризик зменшення ліпазної активності; р) безпосереднє пресування суміші у гранули; с) покриття гранул розчином, що містить принаймні один кишковорозчинний полімер.

Додатково до процесу отримання включені наступні етапи: а) отримання лікарських форм з вкритими гранулами, як-то наповнення капсул вкритими гранулами; е) пакування лікарських форм.

Дуже важливим є те, що всі етапи процесу проводять під суворим контролем вологості навколишнього середовища, яка повинна бути на дуже низькому рівні; наприклад, абсолютна вологість повітря, що поступає під час нанесення покриття повинна триматися на рівнях біля 2-3 г/кг, відносна вологість протягом етапу 4) повинна бути меншою, ніж 40 95. Крім того, всі інгредієнти суміші покриття повинні також мати дуже низький вологовміст (або переважно менший, ніж біля 15 або менший, ніж біля 10 95 або менший, ніж біля 5 95 або менший, ніж біля бо З 96). Оболонка капсули повинна також мати низький вологовміст (менший, ніж біля 5 95,

переважно менший, ніж біля З 95) для мінімізування переносу води до продукту. Форму пакування також треба уважно обирати з метою мінімізування проникності води. Тільки при дотриманні цих умов кінцеві композиції або лікарські форми розведених травних ферментів будуть мати подовжену стійкість при зберіганні.

Препарати з різним дозуванням можуть бути отримані у вигляді таблеток різних розмірів.

Для отримання мікротаблеток різних розмірів, суміш панкреліпази, що містить панкреліпазу, носій(носії) та додаткові наповнювачі можна піддати таблетуванню, наприклад, за допомогою конічних пуансонів з діаметром кола 2 мм або пуансонів з діаметром кола 1.5 мм та радіусом кривизни у 1.2 мм. Суміш може бути піддана таблетуванню з застосуванням параметрів пресування, прийнятних для отримання мінітаблеток або мікротаблеток з панкреліпазою.

Наприклад, мікротаблетки з розведеною панкреліпазою можна отримати відповідно до цього винаходу з вагою біля 2-4 мг, переважно біля 2.6-3.64 мг, з крихкістю, меншою, ніж біля 2.5 95 р/р (міцність таблеток на стирання, спосіб О5Р) та з товщиною біля 1.5-2.0 мм.

Одне втілення заявленого винаходу передбачає спосіб лікування або запобігання стану або розладу, пов'язаного з нестачею травного ферменту у пацієнта, що полягає у введенні фармацевтичної композиції або лікарської форми заявленого винаходу пацієнту (наприклад, ссавця, як-то людини), що того потребує.

У іншому втіленні, винахід передбачає спосіб лікування або запобігання стану або розладу, пов'язаного з нестачею травного ферменту у пацієнта, що полягає у введенні фармацевтичної композиції або лікарської форми заявленого винаходу пацієнту, що того потребує, де композиція або лікарська форма містить, на додачу до травних ферментів, принаймні один інгібітор протонної помпи або один антацидний засіб або інший лікарський засіб, що підвищує рН шлунково-кишкового тракту. У іншому втіленні, заявлений винахід передбачає спосіб лікування або запобігання розладу або стану, пов'язаного з нестачею травного ферменту, що полягає у введенні композиції або лікарської форми заявленого винаходу у комбінації з лікарською формою, що містить принаймні один інгібітор протонної помпи, один антацидний засіб або інший лікарський засіб, що підвищує рН шлунково-кишкового тракту.

Розлади або стани, які можна лікувати за допомогою композиції або лікарських форм заявленого винаходу охоплюють стани, у яких пацієнт позбавлений або має низькі рівні травних

Зо ферментів або у яких пацієнт потребує доповнення травних ферментів. Подібні стани, наприклад, можуть охоплювати екзокринну недостатність підшлункової залози, муковісцидоз, хронічний панкреатит, інші захворювання підшлункової залози (наприклад, спадковий та посттравматичний панкреатит, панкреатит, спричинений алогенною трансплантацією, гемохроматоз, синдром Швахмана, ліпоматоз або гіперпаратиреоз), наслідки раку або лікування раку, побічні ефекти хірургії (наприклад, шлунково-кишкового шунтування, операції Віпла, загальної резекції підшлункової залози тощо) або охоплює інші умови, у яких ферменти підшлункової залози не можуть досягти кишечника, погане перемішування (наприклад, резекцію шлунка по Більрот ІїЇ, інші види хірургії шлунка, ульцерогенну аденому підшлункової залози тощо), побічні прояви медикаментозного лікування, як-то лікування метформіном або препаратами, що застосовують для лікування симптомів ВІЛ та автоїмунних хвороб, як-то діабет, при якому може бути пошкоджена підшлункова залоза, обструкцію (наприклад, утворення каміння у підшлунковій залозі та у жовчних протоках, новоутворення підшлункової залози та дванадцятипалої кишки, протоковий стеноз), порушення всмоктування, пов'язані з глютеновою хворобою, харчовими алергіями та старінням.

Особливо актуальним для цілей заявленого винаходу є лікування новонароджених та немовлят у разі потреби такого лікування розведеною композицією або лікарською формою заявленого винаходу.

Термін "фармацевтично ефективна кількість" має відношення до кількості композиції винаходу або його лікарської форми, як описано тут, ефективної для зменшення або поліпшення станів або симптомів, пов'язаних з нестачею панкреатичних ферментів у пацієнта.

У одному втіленні винаходу, ефективну кількість наведених тут композицій або лікарських форм застосовують у замісній терапії ферментів підшлункової залози (РЕКТ) для лікування новонароджених з муковісцидозом або немовлят з симптоматичною або підтвердженою панкреатичною недостатністю або екзокринною панкреатичною недостатністю. Композиції або лікарські форми застосовують для підвищення коефіціента всмоктування жиру (СЕА).

З вищенаведеного опису та описаних тут експериментів можна бачити, що даний винахід забезпечує кілька важливих переваг. Описаним винаходом передбачені композиції з розбавленої панкреліпази та лікарські форми, що відрізняються високою однорідністю складу та стійкістю, отже вони є прийнятними для застосування до новонароджених та немовлят, які бо потребують низьких доз панкреатичних ферментів.

Слід розуміти, що наведені тут загальний та докладний описи є ілюстративними, але не обмежують винахід та що всі втілення, звичайно, можна комбінувати між собою.

Приклади.

Способи. Перевірка розчинення. а) Кисла стадія середовища (рн 1.2): 2.00 г масі додали до 800 мл дистильованої води та перемішали до повного розчинення. Потім додали 7 мл 37 95 НСІ та знову перемішали. рн розчину за допомогою 1М НСІ або 1М Маон довели до 1.2020.05. Розчин розвели до 1000 мл дистильованою водою; рН перевірили та довели до 1.2020.05 за допомогою 1 М НСІ або, якщо потрібно, 1Мм маон. р) Кишковорозчинна стадія середовища (рН 6.0): 9.20 г одноосновного фосфату калію та 2.00 г Масі додали до 800 мл дистильованої води та перемішали до повного розчинення. рн розчину за допомогою 1М МаонН довели до 6.00ж-0.05. Розчин розвели до 1000 мл дистильованою водою; рН перевірили та довели до 6.00-0.05 за допомогою 1 М НСІ або, якщо потрібно, 1Мм маон.

Вимірювання ліполітичної активності проводили з застосуванням способу на основі конспекту процедури ліпазного аналізу, наведеного у монографії О5Р (Американська

Фармакопея), присвяченій панкреліпазі, в основі якого є титрування вільних жирних кислот, що виникають в результаті гідролізу естерифікованих жирних кислот у застосованому субстраті (оливкова олія) за допомогою рН - стат способу. Цей спосіб заснований на наступному принципі: ліпаза каталізує гідроліз тригліцеридів, що призводить до утворення вільних жирних кислот (ЕБА). Титрування ЕРА, що утворюються в залежності від часу, надає можливість визначення ферментної активності ліпази, що може бути виражена у одиницях: 1 0-1 мкм ЕРА, що утворюються протягом хвилини. Реакція відбувається за рахунок підтримання постійного значення рН завдяки експериментальній системі, що забезпечує додавання Маон (титрант) при зміненні значення рН порівняно з фіксованим значенням (рн - стат спосіб). Кількість доданого згідно з часом титранту відповідає кількості ЕРА, що утворюються шляхом дії ліпази відносно тригліцеридів. При умовах, що цю процедуру проводять з прийнятною кількістю субстрату та в експериментальних умовах, що забезпечують стійкість ферменту, можна отримати лінійні кінетичні характеристики утворення ЕРА відповідно до часу. Нахил кривої / доданий титрант - ї

Зо (обсяг(мл)/ час (хв))) дає ліпазну ферментну активність.

Вимірювання протеолітичної активності проводили з застосуванням способу на основі конспекту процедури, наведеному у монографії ОБР (Американська Фармакопея), присвяченій панкреліпазі.

Приклад 1. Сумісність панкреліпази з сумішами носія.

Бінарні суміші панкреліпази та носія отримали шляхом перемішування для визначення стійкості панкреліпази у присутності вказаних інгредієнтів. Ця бінарна суміш містила панкреліпазу у кількості 60 мг та носій у кількості 324 мг; У якості носіїв при тестуванні застосували мікрокристалічну целюлозу (мікрокристалічна целюлоза С: вологовміст дорівнює або менший, ніж 5 95, номінальний середній розмір частинок - 50 мкм, сито Мо 60: залишок на ситі « 1.0 96, сито Мо 200: залишок на ситі «30.0 95; продається під торгівельною маркою Амісек»

РН-101), трегалозу, лактози моногідрат, ізомальт, пролін та інозитол. Зразки запакували у 10 мл

ПЕТ(поліетилентерефталат) та скляні фіали з відсутністю осушувача та зберігали у двох різних умовах: м'які умови зберігання (25 "С, 65 95 відносна вологість (КН)) та погіршені м'які умови зберігання (40 "С, 75 95 відносна вологість). Ліпазну активність перевіряли після різних термінів зберігання відповідно до наведеного тут стислого опису способу.

Таблиця 1

Ліпазна активність суміші, яку зберігали при 25 "С/65 КН у ПЕТ фіалах (ліпазну активність суміші обчислювали у вигляді відсотка від ліпазної активності зразка панкреліпази). 11111111 Часзберіання.//:/К/://С( 11111111 ФНосій 77777 | 10 | 1 тиждень | 2тижні | 4 тижні спанкреліплаза відсутній | 95 | 94 | 90 | 80 о (одиницьОбЗРліпази)ї | ///:///СЇ.111111171Ї1111111111Ї11111Ї11 таноелие (оаянес 595155 мікрокристалічна С спанкреліплаза |трегалоза | 100 | 99 | 99 | 98 спанкреліплаза |лактозимоногідрат / | 99 | 7100 | 98 | 98 (панкрелілаза |безводний.//// | 93 | 98 | 96 | 100

Таблиця 1

Ліпазна активність суміші, яку зберігали при 25 "С/65 КН у ПЕТ фіалах (ліпазну активність суміші обчислювали у вигляді відсотка від ліпазної активності зразка панкреліпази). двоосновний фосфат кальцію спанкреліплазабе (ізомальет | 100 | 98 | 94 | 99 спанкреліплазабе |пролн | 100 | 701 | 99 | 87 (панкреліплазабе (інозитол. | 100 | 97 | 96 | 03

Таблиця 2

Ліпазна активність суміші, яку зберігали при 25 "С/65 КН у скляних фіалах (ліпазну активність суміші обчислювали у вигляді відсотка від ліпазної активності зразка панкреліпази). 11111111 Часзберігання./:/ З// 1111110 ТНосій////77777777171717171717171717171111711111101111111 | Т1тиждень. панкреліпаза . це целюлоза мікрокристалчнас | 98 2 щЩ | 98 опанкреліплаза |трегалоза.////777777777111111111111100|17771711799 2 опанкреліплаза |лактозимоногдрат/////71771199 11111971 й безводний двоосновний

Таблиця З

Ліпазна активність суміші, яку зберігали при 40 "С / 75 КН у ПЕТ фіалах (ліпазну активність суміші обчислювали у вигляді відсотка від ліпазної активності зразка панкреліпази). 11111111 Часзберіання.//:/КК/:/|(/;/З 11111111 0Носій 77 | 10 | 1 тиждень | 2 тижні | 4 тижні опанкреліплаза відсутній | 95 | 96 | 48 | З одиницьОЗР ліпази) | 77777711 . целюлоза пенкоелтаа Мкрокристалчнас | 98000909) п9 спанкреліплаза |лактозимоногідрат / | 99 | 99 | 106 | 13 безводний 93 панкреліпаза двоосновний / фосфат) 106 113 кальцію спанкреліплазабе (ізомальет | 100 | 96 | 102 | 00

Приклад 2. Фізична характеристика сумішей панкреліпази та носія.

Панкреліпазу змішували з одним або декількома носіями та фізичні характеристики цих сумішей досліджували шляхом вимірювання щільності (насипної маси та насипної маси після ущільнення), індексу стисливості Карра, плинності (швидкість плинності через отвір визначали у вигляді маси, що в одиницю часу проходила через стік, спосіб О5Р), Го (втрати при сушінні).

Підсумки цих результатів наведені у Таблиці 4.

Таблиця 4 й й Індекс | Масова швидкість г/сек (100 г)

Щільність Карра (95)

Партія насип після

І ущільнення 210 мм (|215мМм г20мМмМ г30мМмМ маси приклад мікрокрист. мікрокрист. 0.757 0.892 лактози 0.512 0.581 11.88 кальцій 0.434 0.500 13.20 зневоднена 0.609 0. 781 22.02. 666 |/ |/ У мікрокрист. суміші (11) мікрокрист. целюлози 0.442 0.549 19.49 |не тече 5.88 / / да с мікрокрист. целюлоза 0.454 0.568 20.07 |не тече 14.28 |/ /

А! С (11 мікрокрист. целюлоза сзнН 0.561 0.724 22.51 |не тече 8.33 / / трегалоза о (1:1) мікрокрист. целюлоза ССЗ 0.515 0.649 20.65 |не тече 12.5 / /

І- пролін (1:1) мікрокрист. целюлоза Сз-- зневоднена 0.555 0.684 18.86 |не тече 3.33 / / лактоза (1:1) мікрокрист. целюлоза СЗЗ лактози моногідрат 0.521 0.657 20.70 |не тече 10.0 / / 17 мікрокрист.

З целюлоза Сх 0.561 0.704 20.31 нетече | 105 |/ / двоосновний кальцій (1:1) мікрокрист. целюлоза ССЗ 0.510 0.609 16.26 |не тече 12.5 / / ізомальт (1:1) мікрокрист. целюлоза ССЗ 0.531 0.675 21.33 |не тече / / інозитол (1:1)

Го (втрати при сушінні), Уо

Парті 24 год., 24 год., 72 год., 72 год., артія щ . . . . т-0 кімн.темп., кімн.темп., кімн.темп., кімн.темп., закритий фіал | відкритий фіал | закритий фіал | відкритий фіал ше рено я у приклад мікрокрист. мікрокрист. лактози кальцій зневоднена мікрокрист. суміші (1:1) мікрокрист. целюлози 2.72 2.8 2.91 / / де с мікрокрист. целюлоза 3.36 4.17 4.17 / /

А! С (11 мікрокрист. целюлоза (о; т 2.78 5.64 5.86 / / трегалоза о (1:1) мікрокрист. целюлоза СЗ 2.39 2.19 2.18 / /

ІЇ-пролін 1:1) мікрокрист. целюлоза СЗ зневоднена 2.07 2.27 2.15 / / лактоза (1:1) мікрокрист. целюлоза С лактози моногідрат! 1.94 2.18 2.36 / / 17 мікрокрист. целюлоза СЗ двоосновний 24 2.5 2.65 / / кальцій (1:1) мікрокрист. целюлоза СЗ-- 3.38 3.37 34 / / ізомальт (1:1) мікрокрист. целюлоза СЗ-- 2.29. |/ / 2.06 2.27 інозитол (1:1) "Зразковий приклад: панкреліпаза (90 95), натрій-кроскармелоза (3.0 95), гідрогенізована касторова олія (1.0 95), колоїдний діоксин кремнію (0.5 95), мікрокристалічна целюлоза (5 95) (Амісекб РН-101); стеарат магнію (0.5 Об).

Таблиця 5

Типи мікрокристалічної целюлози.

Номінальний м . - - (00 (втрати при реж рю ежичет дані т частинок (мкм) до целюлоза й! 160 «556 ше 12260 целюлоза В? мікрокрист. 60 | щф1

Кристалічна целюлоза А продається під торгівельною маркою Мімариге?б12; кристалічна целюлоза В продається під торгівельною маркою АмісеІ ГМ200; кристалічна целюлоза С продається під торгівельною маркою Амісекю РНІ101.

З вищенаведеної Таблиці 4 видно, що мікрокристалічна целюлоза С (вологовміст дорівнює або менший, ніж 5 95, номінальний середній розмір частинок - 50 мкм, сито Мо 60: залишок на ситі « 1.0 96, сито Мо 200: залишок на ситі «30.0 95) має низьку масову витрату, що є свідченням критичних проблем під час прямого пресування. Для уникнення цих проблем з носіями, що мають низьку плинність, звичайно застосовують додатковий етап обробки (як-то волога грануляція) для збільшення масової витрати. Однак, будь-які подібні додаткові етапи шкодять ферментній активності препарату панкреліпази, отже їх треба уникати для зменшення ризику деградації.

Приклад 3. Вимірювання таблеток сумішей панкреліпази та носія на твердість.

Необроблений матеріал панкреліпази (наприклад, отриманий від Могатагк) перемішали з різними носіями з отриманням 7 різних сумішей: суміш 1: панкреліпаза; суміш 2: панкреліпаза та мікрокристалічна целюлоза В; суміш 3: панкреліпаза та трегалоза; суміш 4: панкреліпаза та ізомальт; суміш 5: панкреліпаза та двоосновний кальцій; суміш 6: панкреліпаза та інозитол; суміш 7: панкреліпаза та мікрокристалічна целюлоза А. Ці суміші піддали таблетуванню шляхом прямого пресування та провели вимірювання твердості для кожного зразка. Результати наведені у Фіг. 1.

Прийнятні значення твердості є дуже важливими, оскільки низька твердість має вирішальне значення під час наступного етапу процесу нанесення покриття.

Приклад 4. Отримання мікротаблеток з 15 95 розведеною панкреліпазою.

Необроблений матеріал панкреліпази (наприклад, отриманий від Могатагк) перемішали з носієм (носіями) та додатковими наповнювачами, в результаті чого отримали три різних суміші.

Перша суміш (суміш 1) містила: 15 95 панкреліпази, 80 95 мікрокристалічної целюлози А (вологовміст менший, ніж 5 96, номінальний середній розмір частинок - 160 мкм, сито Мо 38: залишок на ситі « 1.0 95, сито Мо 94: залишок на ситі «50.0 95, сито Мо 300: залишок на ситі «

Зо 70.0 905), та 5 96 наповнювачів (натрій-кроскармелоза, 3.0 90; гідрогенізована касторова олія, 1.0 95; колоїдний діоксид кремнію, 0.5 95; стеарат магнію 0.5 95), де кожен вказаний відсоток за вагою має за основу загальну вагу суміші.

Друга суміш (суміш 2) містила: 1595 панкреліпази, 40 95 мікрокристалічної целюлози А (вологовміст менший, ніж 5 96, номінальний середній розмір частинок - 160 мкм, сито Мо 38: залишок на ситі « 1.0 95, сито Мо 94: залишок на ситі «50.0 95, сито Мо 300: залишок на ситі « 70.0 9У5.), 40 95 трегалозу (трегалоза с), 595 наповнювачів (натрій-кроскармелоза, 3.0 905; гідрогенізована касторова олія, 1.0 90; колоїдний діоксид кремнію, 0.5 9о; стеарат магнію 0.5 9б), де кожен вказаний відсоток за вагою має за основу загальну вагу суміші.

Третя суміш (суміш 3) містила: 15 95 панкреліпази, 40 95 мікрокристалічної целюлози В (вологовміст дорівнює або менший, ніж 5 95, номінальний середній розмір частинок - 180 мкм, сито Мо 60: залишок на ситі » 10.0 9о, сито Мо 100: залишок на ситі 250.0 9о.), 40 96 трегалозу (трегалоза С), 5 95 наповнювачів (натрій-кроскармелоза, 3.0 90; гідрогенізована касторова олія, 1.0 95; колоїдний діоксид кремнію, 0.5 95; стеарат магнію 0.5 95), де кожен вказаний відсоток за вагою має за основу загальну вагу суміші.

Мікрокристалічні целюлози А та В визначені у Таблиці 5 Прикладу 3.

Потім три суміші були піддані таблетуванню з отриманням мікротаблеток (1.5 х 1.5 мм) та отримані мікротаблетки перевірили на ліпазну активність, час розчинення, 00; а також для кожної отриманої партії були виміряні значення ваги, товщини та крихкості (Таблиця 6).

Таблиця 6. (суміш 1) (суміш 2) (суміш 3) "ОР спосіб (20 г мікротаблетки, 30 хв. при 25 об/хв.)

Вищенаведені мікротаблетки демонструють високу гомогенність відносно вмісту панкреліпази (СМ(коефіцієнт мінливості) нижче 5 9б).

Приклад 5. Отримання мінітаблеток з 1095 розведеною панкреліпазою. Необроблений матеріал панкреліпази (наприклад, отриманий від Могатагк), носій (мікрокристалічну целюлозу) та наповнювачі (наприклад, натрій-кроскармелозу, гідрогенізовану касторову олію, колоїдний діоксид кремнію, мікрокристалічну целюлозу та стеарат магнію) перемішали для отримання суміші. Композиція отриманої суміші, що наведена у наступній Таблиці 7, мала щільність 0.75- 0.76 г/мл.

Таблиця 7 партію омікрокристалічнацелюлозаА /-/-:/ | ////7777770о2976777|111117801

Мікрокристалічні целюлози А та С визначені у Таблиці 5 Прикладу 3.

Вищенаведену суміш таблетували з застосуванням конічних пуансонів з діаметром кола 2 мм; параметри пресування (Таблиця 8) були встановлені для отримання мінітаблеток з панкреліпазою (МТ), що мають наступні фізичні характеристики: вага 0.074-0.086 г, крихкість менш, ніж 2.5 95 р/р (спосіб О5Р), товщина 2.0-2.4 мм.

Таблиця 8.

БЕ пінні ННЯ ПОН НН таблеток (об/хв.) 20

З цієї суміші було отримано чотири 4 партії (А-О) мікротаблеток з 10 95 розведеної панкреліпази з наступними фізичними властивостями (Таблиця 9).

Таблиця 9. 11111111 | ПартяА | Партіяв | ПартіяС | Партія (крихкість"(середнє значення, У). | 07 | 08 | 06 | 07 х спосіб ОБР (20 г мікротаблетка, 30 хв. при 25 об/хв.)

Приклад 6. Однорідність вмісту мікротаблеток з 10 95 панкреліпазою.

Однорідність лікарських форм виявляють шляхом вимірювання однорідності вмісту. Кожну партію отримали, як наведено у Прикладі 4 та аналізували шляхом вимірювання вмісту ліпази відповідно до способів аналізу активності травних ферментів, отриманих з довідника (наприклад, Опійей е(афеб5 РВІаптасороеєїа, Рапсгеїїразе: авззау їог Іїрабзе асіїмйу). Аналіз повторили 10 разів для кожної партії та отримані результати, виражені у вигляді коефіцієнту мінливості (у відсотках) наведені у Таблиці 10.

Таблиця 10

ВГ вв

Отримані мікротаблетки показали високий рівень гомогенності відносно вмісту панкреліпази.

Фактично, вимогам однорідності дозування відповідали всі досліджувані партії, оскільки СМ був нижче 5 Об.

Приклад 7. Покриття оболонкою таблеток з розведеною панкреліпазою (мікротаблетки та мінітаблетки).

Мінітаблетки з 1595 розведеною панкреліпазою та мікротаблетки з 1095 розведеною панкреліпазою (Приклади 5 та 6, відповідно) потім покривали у киплячому шарі відповідним препаратом для покриття (композиція з Таблиці 11) у машині для нанесення оболонки. Процес нанесення покриття може бути розпочатим при досягненні таблетками температури 15-32 "С.

Композицію частинок з покриттям отримали відповідно до стандартних способів покриття, прийнятних для мінітаблеток 2епрерФ зі створенням однорідних, гладких та гомогенних частинок (як було досліджено за допомогою мікроскопічного аналізу).

Таблиця 11

Потім мікротаблетками З розведеною панкреліпазою були заповнені гідроксипропілметилцелюлозні капсули з дуже низьким вологовмістом.

Приклад 8. Ферментна активність та розчинення препарату, що містить розведену

Зо панкреліпазу з кишковорозчинним покриттям.

Капсули з гідроксипропілметилцелюлози (НРМС) (розмір 4 білий корпус / біла кришка) заповнили мінітаблетками з кишковорозчинним покриттям, що містили розведену панкреліпазу.

Потім ці капсули зберігали у скляній пляшці з поліпропіленовою закупорювальною прокладкою та осушувачами Міпірах. У препаратів, що зберігалися у різних умовах (при 25 "С та 60 95 відносної вологості та при 40"С та 7595 відносної вологості) були виміряні показники ферментної активності (Таблиці 13-18). Також була перевірена стійкість при зберіганні партії (температура 40"С та 7595 відносної вологості, скляна пляшка з поліпропіленовою закупорювальною прокладкою та осушувачами Міпірах) (Таблиця 12) та досліджено розчинення мікротаблеток.

Мікротаблетки з кишковорозчинним покриттям 1 (НТІ) містили 15 95 панкреліпази, 80 95 мікрокристалічної целюлози А (вологовміст менший, ніж 5 95, номінальний середній розмір частинок - 160 мкм, сито Мо 38: залишок на ситі « 1.0 95, сито Мо 94: залишок на ситі «50.0 Об, сито Мо 300: залишок на ситі « 70.0 905) та 5 95 наповнювачів (3.0 95 натрій-кроскармелози, 1.0 95 гідрогенізованої касторової олії, 0.5 95 колоїдного діоксиду кремнію, 0.5 96 стеарату магнію), де кожен вказаний відсоток за вагою має за основу загальну вагу непокритих мікротаблеток.

Мікротаблетки з кишковорозчинним покриттям 2 (нТ2) містили: 15 95 панкреліпази, 40 95 мікрокристалічної целюлози А (вологовміст менший, ніж 5 95, номінальний середній розмір частинок - 160 мкм, сито Мо 38: залишок на ситі « 1.0 90, сито Мо 94: залишок на ситі « 50.0 Об, сито Мо 300: залишок на ситі « 70.0 У), 40 90 трегалози, 5 9о наповнювачів (3.0 9о натрій- кроскармелози, 1.0 95 гідрогенізованої касторової олії, 0.5 95 колоїдного діоксиду кремнію, 0.5 95 стеарату магнію), де кожен вказаний відсоток за вагою має за основу загальну вагу непокритих мікротаблеток.

Мікротаблетки з кишковорозчинним покриттям З (НТЗ3) містили: 15 95 панкреліпази, 40 95 мікрокристалічної целюлози В (вологовміст дорівнює або менший, ніж 5 95, номінальний середній розмір частинок - 180 мкм, сито Мо 60: залишок на ситі » 10.0 95, сито Мо 100: залишок на ситі »50.0 95.), 40 90 трегалози, 5 9о наповнювачів (3.0 95 натрій-кроскармелози, 1.0 95 гідрогенізованої касторової олії, 0.5 95 колоїдного діоксиду кремнію, 0.5 96 стеарату магнію), де кожен вказаний відсоток за вагою має за основу загальну вагу мікротаблеток.

Мікрокристалічні целюлози А та В визначені у Таблиці 5 Прикладу 3; кишковорозчинне покриття композиції було таким самим, що й покриття Прикладу 7 (Таблиця 11).

Таблиця 12.

Стійкість партії мікротаблеток з киошковорозчинним покриттям, що містили розведену панкреліпазу; умови зберігання: 40 "С--75 95 відносної вологості. 11111111 Ліпазнаактивність(одиницьОзР/М).ЇГЗЗ та трегалоза) " " пен | | | в та трегалоза) " "

Таблиця 13

Аналіз мікротаблеток нНТ1 з кишковорозчинним покриттям, що містять розведену панкреліпазу (носій: мікрокристалічна целюлоза А); умови зберігання: 25 "С--60 95 відносної вологості. до. Час Час Час зовнішній . . . . . . . . . . . й 90-110 95 від заявленого активність значення; 675-825 одиниць 735 761 754 774 (одиниць О5Р/циклів в секунду

ОвР/МГ) бвідзаявленогозначенняї | 98 / 101 | 101 | 703 ото 77777771 Ї717171717171717111111104 | 103 | 705 протеазна активність 1,250-3,850 одиниць ОБР 2,015 2145 2145 2,210 (одиниць / циклів в секунду

О5Р/мг) амілазна активність 1,600-6,575 одиниць ОБР 2,600 2,665 2,665 2,795 (одиниць / циклів в секунду

О5Р/мг)

Таблиця 13

Аналіз мікротаблеток нНТ1 з кишковорозчинним покриттям, що містять розведену панкреліпазу (носій: мікрокристалічна целюлоза А); умови зберігання: 25 "С--60 95 відносної вологості. до. Час Час Час зовнішній . . . . . . . . . . . о за 30 хв. БО 3.6 зо 2.6 Бо 2.1 БО 3.0 розчинення 95 95 98 95 96 95 94 965 (95) х 1.125 зо 2.9 взО2.2 БО 1.5 БО 3.0

Вагапетбо(м0О! 77777171 111165 0 | 65 | 65 | 6 |/

В5О - відносне стандартне відхилення.

Таблиця 14

Аналіз мікротаблеток нТ1 з кишковорозчинним покриттям, що містять розведену панкреліпазу (носій: мікрокристалічна целюлоза А); умови зберігання: 40 "С--75 95 відносної вологості. до. Час Час Час зовнішній . . . . . . . . . . . легкі малі коричневі гранули | відповідн. | відповідн. | відповідн. | відповідн. й 90-110 95 від заявленого ліпазна значення; 675-825 одиниць 735 754 754 754 активність О5Р/циклів в секунду бро бвідзаявленогозначенняї | 98 / 101 | 101 | 701

Ето (оо 777777... 03 | лоз | 03 протеазна активність 1,250-3,850 одиниць ОБР 2,015 2,080 2,015 2,015 (одиниць / циклів в секунду

О5Р/Ммг) амілазна активність 1,600-6,575 одиниць ОБР 2,600 2,665 2,600 2,795 (одиниць / циклів в секунду

О5Р/мг) фталева . . о кислота (95) не більш, ніж 1,4 95 0 0 0.1 0 розчинення |не менш, ніж 75 95 84 95 84 95 83 95 82 о

Фо за 30 хв. БО 3.6 зо 2.9 зо 2.2 БО 1.8 розчинення 95 95 94 95 96 95 93 9о (95) х 1.125 зо 2.9 взО2.2 вьзо 2.3 БО 1.8

Вага п-то 65 65 65 65 (мг)

Таблиця 15

Аналіз мікротаблеток нТ2 з кишковорозчинним покриттям, що містять розведену панкреліпазу (носій: мікрокристалічна целюлоза А та трегалоза); умови зберігання: 25 "Ся76 95 відносної вологості. од. Час Час Час зовнішній . . . . . . . . . . . й 90-110 95 від заявленого ліпазна . й значення; 675-825 одиниць 736 755 762 755 активність О5Р/циклів в секунду

ОеР/Ми бвідзаявленогозначенняї | 98 / 101 | 102 | 101

Ето (оо 777771. 103 | 104 | 103 протеазна активність 1 250-3,850 одиниць ОБР 1,984 2,048 1,984 2412 (одиниць / циклів в секунду

О5Р/мг) амілазна активність 1,600-6,575 одиниць ОБР 2,496 2,688 2,880 2,816 (одиниць / циклів в секунду

О5Р/мг) фталева . . о кислота (95 не більш, ніж 1,4 95 0.1 0.1 0 0 о за 30 хв. зо 2.0 Бо 3.6 в5Зо 2.4 БО 122 розчинення 94 95 103 Фо 98 95 96 9о (90) х 1.125 вьзо 2.3 Бо 3.6 зо 2.5 В85О 1.7

Вага п-1о 64 64 64 64 (мг)

Таблиця 16

Аналіз мікротаблеток нТ2 з кишковорозчинним покриттям, що містять розведену панкреліпазу (носій: мікрокристалічна целюлоза А та трегалоза); умови зберігання: 40 "Ся75 95 відносної вологості. до. Час Час Час зовнішній . . . . . . . . . . . легкі малі коричневі гранули | відповідн. | відповідн. | відповідн. | відповідн. й 90-110 960 від заявленого ліпазна . й значення; 675-825 одиниць 736 755 781 742 активність : (одиниць О5Р/циклів в секунду

ОеР/Ми бвідзаявленогозначенняї | 98 / 101 | 104 | 199

Ето (оо 7777711. 03 | лоб | 01 протеазна активність 1,250-3,850 одиниць ОБР 1,984 2,240 2,048 1,984 (одиниць / циклів в секунду

О5Р/мг) амілазна активність 1,600-6,575 одиниць ОБР 2,496 2,688 2,880 2,688 (одиниць / циклів в секунду

О5Р/мг) не більш, ніж 1,4 95

Таблиця 16

Аналіз мікротаблеток нТ2 з кишковорозчинним покриттям, що містять розведену панкреліпазу (носій: мікрокристалічна целюлоза А та трегалоза); умови зберігання: 40 "Ся75 95 відносної вологості. до. Час Час Час зовнішній . . . . . . . . . . . легкі малі коричневі гранули | відповідн. | відповідн. | відповідн. | відповідн. кислота) | 77777771 розчинення |не менш, ніж 75 95 84 95 91 95 87 9 84 95

Фо за 30 хв. зо 2.0 зо 2.6 Бо 3.7 ВО 1.4 розчинення 94 95 103 95 98 95 94 965 (95) х 1.125 Зо 2.3 ЗО 2.7 зо 4.0 В85О 1.7 шо опт нні (мг)

Таблиця 17

Аналіз мікротаблеток нТЗ з кишковорозчинним покриттям, що містять розведену панкреліпазу (носій: мікрокристалічна целюлоза В та трегалоза); умови зберігання: 25 "С, 60 95 відносної вологості. до. Час Час Час зовнішній . . . . . . . . . . . легкі малі коричневі гранули відповідн. |відповідн. |відповідн. |відповідн. й 90-110 960 від заявленого ліпазна значення; 675-825 одиниць 746 770 779 792 активність : (одиниць О5Р/циклів в секунду

ОеР/Ми бвідзаявленогозначенняї | 99 / 104 | 104 | 706

Ето (оо 777711. 7104 | 7104 | 06 протеазна активність 1,250-3,850 одиниць ОБР 1,980 2412 2412 2412 (одиниць / циклів в секунду

О5Р/мг) амілазна активність 1,600-6,575 одиниць ОБР 2,640 2,838 2,772 2,838 (одиниць / циклів в секунду

О5Р/мг) фталева . . о кислота (95) не більш, ніж 1,4 95 0 0 0.1 0 о за 30 хв. в5Зо 2.4 зо 2.6 БО 1.4 БО 3.4 розчинення 98 95 102 95 100 Фо 103 95 (95) х 1.125 Бо 2.1 ЗО 2.7 85 1.2 БО 3.4

Вага п-10 (мг)

Таблиця 18

Аналіз мікротаблеток нТЗ3 з кишковорозчинним покриттям, що містять розведену панкреліпазу (носій: мікрокристалічна целюлоза В та трегалоза); умови зберігання: 40 "С, 75 95 відносної вологості. до. Час Час Час зовнішній . . . . . . . . . . . й 90-110 95 від заявленого активність значення; 675-825 одиниць 746 766 766 766 (одиниць ОЗР/циклів в секунду

ОвР/МГ) бвідзаявленогозначенняї | 99 / 102 | 102 | 102 ото 77777771 Ї177171717171717171111711о3 | лоз | 7о3 протеазна активність 1,250-3,850 одиниць ОБР 1,980 1,980 2,046 2,046 (одиниць / циклів в секунду

О5Р/мг) амілазна активність 1,600-6,575 одиниць ОБР 2,640 2,838 2,706 2,904 (одиниць / циклів в секунду

О5Р/мг) о за 30 хв. в5Зо 2.4 в85О 1.0 БО 1.4 в5Зо 2.4

БЕ 0201011 біта ба вівтаря (95) х 1.125 Бо 2.1 в5Зо 0.9 85 1.2 Бо 2.1 ше ЛІ (мг)

Результати свідчать, що розведена панкреліпаза винаходу є дуже стійкою протягом тривалого періоду часу навіть при погіршених умовах зберігання.

Хоча даний винахід є проілюстрованим та описаним вище з посиланням на деякі певні втілення та приклади, тим не менш, він не призначений бути обмеженим зазначеними деталями. Навпаки, у межах обсягу та діапазону еквівалентів винаходу можуть бути детально зроблені різні модифікації без відходу від його суті. Наприклад, навмисно призначено, щоб всі діапазони, що мають широке читання у даному документі включали також в межах своєї компетенції всі більш обмежені діапазони, що потрапляють у більш широкі.

Claims (23)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Фармацевтична композиція, що включає принаймні один травний фермент у формі гранул панкреліпази з кишковим покриттям та принаймні один носій, де загальна кількість травних ферментів у композиції складає від 4 до 20 ваг. 956 та принаймні один носій композиції має розмір частинок більший за 100 мкм.

2. Фармацевтична композиція за п. 1, де загальна кількість травних ферментів у композиції складає від 4 до 20 ваг. 95 та принаймні один носій композиції являє собою мікрокристалічну целюлозу, що має розмір частинок більший за 100 мкм.

З. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 1 або 2, де гранули панкреліпази з кишковим покриттям включають: від 4 до 20 ваг. 956 панкреліпази та від 70 до 96 ваг. 95 принаймні одного носія, де вказаний ваг. 95 базується на загальній вазі гранул без покриття.

4. Композиція за п. 3, де гранули , що мають кишкове покриття, включають 15 ваг. 90 панкреліпази, 80 ваг. 90 носія та 5 96 додаткових наповнювачів, де кожний вказаний ваг. 90 базується на загальній вазі гранул без покриття.

5. Композиція за п. З або 4, де носій є вибраним з групи, яка складається з поліолів, цукрів, цукрових спиртів, целюлози, солей фосфату кальцію, амінокислот та їх сумішей.

б. Композиція за п. 5, де носій є вибраним з групи, що складається з мікрокристалічної целюлози, трегалози, інозитолу, І -проліну у безводній формі, безводного двооснового фосфату кальцію, безводної лактози, моногідрату лактози, ізомальту, манітолу або їх сумішей.

7. Композиція за п. 6, де носій являє собою мікрокристалічну целюлозу, що має вміст вологи, менше ніж 5 9о, номінальний середній розмір частинок 160 мкм, номер сита 38: кількість, Що затримується х1,0 95, номер сита 94: кількість, що затримується «50,0 96, номер сита 300: кількість, що затримується «70,0 95.

8. Композиція за п. 7, де носій являє собою мікрокристалічну целюлозу, що має вміст вологи менше ніж 5 95, номінальний середній розмір частинок 180 мкм, номер сита 60: кількість, що затримується 210,0 95, номер сита 100: кількість, що затримується 250,0 905.

9. Дозована форма, що містить композицію за будь-яким з пп. 1-8.

10. Дозована форма за п. 9, де вказана дозована форма є капсулою.

11. Дозована форма за п. 10, ліпазна активність якої складає від приблизно 500 до приблизно 5000 одиниць О5Р (одиниць Американської Фармакопеї).

12. Дозована форма за п. 11, ліпазна активність якої складає від приблизно 675 до приблизно 825 одиниць О5Р.

13. Дозована форма за п. 12, де її ліпазна активність складає від приблизно 675 до 825 одиниць ОБР, протеазна активність складає від 1250 до 3850 одиниць О5Р та амілазна активність складає від 1600 до 6575 одиниць ОБР.

14. Упаковка, що містить запечатаний контейнер, де запечатаний контейнер містить вологостійкий матеріал, осушувач та принаймні одну дозовану форму за будь-яким з пп. 10, 11, 12 або 13, де осушувач та принаймні одна дозована форма знаходяться всередині запечатаного контейнера.

15. Упаковка за п. 14, де вологостійкий матеріал є вибраним з групи, що включає метал, скло, пластик та вкритий металом пластик.

16. Спосіб отримання композиції за будь-яким з пп. 1-84, що включає етап покриття гранул кишковим полімером, де етапи здійснюють у навколишньому середовищі з низьким вмістом вологи, та де вміст вологи носія або носіїв є рівним або меншим за 5 95.

17. Спосіб отримання дозованої форми за будь-яким з пп. 9, 10, 11, 12, 13, що включає Зо отримання дозованої форми з композиції за пп. 1-8, що включає наступні етапи: а) змішування панкреліпази та принаймні одного носія та, необов'язково, додаткових наповнювачів, б) ущільнення суміші з утворення гранул; в) покриття гранул кишковим полімером, де етапи здійснюють у навколишньому середовищі з низьким вмістом вологи, та де вміст вологи носія або носіїв є рівним або меншим за 5 95.

18. Спосіб за п. 17, де дозована форма являє собою капсулу, що має залишковий вміст вологи нижче 5 965.

19. Спосіб за п. 17, де дозована форма являє собою капсулу, що має залишковий вміст вологи нижче 2 965.

20. Спосіб лікування або запобігання розладу або стану, пов'язаного з дефіцитом травного ферменту у пацієнта, що цього потребує, який включає введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості композиції за будь-яким з пп. 1-8 або дозованої форми за будь-яким з пп. 9-13.

21. Спосіб замісної терапії препаратами ферментів підшлункової залози (РЕКТ) новонароджених з муковісцидозом або немовлят з симптоматичною або підтвердженою недостатністю підшлункової залози, екзокринною недостатністю підшлункової залози, що включає введення новонародженим або немовлятам фармацевтично ефективної кількості композиції за будь-яким з пп. 1-8 або дозованої форми за будь-яким з пп. 9-13.

22. Спосіб покращення коротко- та довготривалого росту та результатів харчування новонароджених або немовлят з симптоматичною або підтвердженою недостатністю підшлункової залози, що включає введення новонародженим або немовлятам фармацевтично ефективної кількості композиції за будь-яким з пп. 1-8 або дозованої форми за будь-яким з пп. 9-13.

23. Спосіб за будь-яким з пп. 20, 21, 22 для поліпшення коефіцієнта абсорбції жиру у пацієнта, який цього потребує.