CN1156308C - 多酶组合胶囊 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物剂型和制剂技术领域，涉及一种多酶组合胶囊，由含治疗性酶组分的胃溶胶囊与肠溶胶囊所组成，其中，该胃溶胶囊填充有与胃液酸碱环境相适合、并在胃内发挥作用的酶、或酶与相应辅料制成的混合物，该肠溶酶胶囊填充有与肠液酸碱度环境相适合、并在肠内发挥作用或在肠内吸收的酶、或酶与相应辅料制成的混合物。本发明能更好地保持酶的活性，具有更好的稳定性，且具有制备简单、服用方便、处方灵活的优点。
Description
技术领域
本发明属于药物剂型和制剂技术领域，特别涉及多酶制剂的剂型改良。
背景技术
胃蛋白酶是存在于哺乳类为主的脊椎动物胃液中的酸性蛋白酶，存在于胃粘膜基底部的主细胞生成前胃蛋白酶原，然后转变为胃蛋白酶原后分泌于胃液中，在胃液中的酸性条件下经自身催化作用，活化为胃蛋白酶。一般药用胃蛋白酶是自猪、牛、羊等家畜的胃粘膜提取而得。
胃蛋白酶主要作用于苯丙氨酸、酪氨酸或亮氨酸参与组成的肽键，催化各种水溶性蛋白质分解为胨，作用最适pH1.8，但不能水解粘液蛋白，能促进食物蛋白质初步分解，有利于食物蛋白质在肠内进一步消化吸收，其消化力以含0.2~0.4％HCl时最强，故常与稀HCL合用。临床用于因食蛋白性食物过多所致的消化不良及病后恢复期消化机能减退及慢性萎缩性胃炎、胃癌、恶性贫血所致的胃蛋白酶缺乏。胃蛋白酶最早是于1864年载入了英国药典，随后世界许多国家都相继把它纳入了药典，作为优良的消化药广泛应用。主要剂型有含糖胃蛋白酶散，胃蛋白酶散，胃蛋白酶片，多酶片。还有胃蛋白酶酏，含胃蛋白酶5.5％，含乙醇20-30％(v/v)。中国药典2000版收载了胃蛋白酶原料、片剂、颗粒剂及含糖胃蛋白酶。
胰酶是自牛、猪、羊等动物胰脏提取而得的各种消化酶的混合物，其中主要含有胰蛋白酶、胰淀粉酶、胰脂肪酶。胰蛋白酶催化蛋白质水解生成蛋白胨及其衍生物，胰淀粉酶水解淀粉生成糊精、麦芽寡糖和麦芽糖，胰脂肪酶水解脂肪生成甘油和脂肪酸，因此能促进蛋白质、脂肪和糖类的消化吸收。此外，胰酶也适用于治疗胰腺炎、胰纤维囊等胰脏病引起的胰液分泌不足及慢性胰腺炎所致的腹痛，尤其对酒精所致的慢性胰腺炎患者的疼痛有明显的改善。而胰蛋白酶在临床上主要用于治疗脓胸、血胸、溃疡、创伤性损伤引起的局部水肿、血肿和脓肿等，而治疗毒蛇咬伤和蜈蚣咬伤及祛痰，则是其新用途。美国药典(USP)第24版收载胰酶时规定，每毫克胰酶制剂含淀粉酶活力不少于25USP单位(1USP单位可消化1mg淀粉)，蛋白酶活力不少于25USP单位(1USP单位消化1毫克酪蛋白)，脂肪酶活力不少于2USP单位(1USP单位每分钟可从橄榄油底物中释放1微摩尔的酸)。收载胰酶粉、胰酶片和胰酶胶囊三种剂型。包肠溶衣不是USP的法定剂型。中国主要的剂型有肠溶衣片、肠溶胶囊剂、复方制剂。载入中国药典2000版的品种有胰酶肠溶片、胰酶肠溶胶囊。
多酶片是由胃蛋白酶和胰酶组成的复方制剂，用于由胰腺疾病引起的消化障碍、胃蛋白酶的缺乏或消化机能减退引起的消化不良症，是基本药物之一，临床使用广泛。多酶片是一种肠溶衣及糖衣的双层包衣片制剂。由于胰酶要求在肠道发生作用，其最适pH为7-8；胃蛋白酶要求在胃中发生作用，其最适pH为1-2；因此制备多酶片时先将胰酶压制成药片作为片芯，包肠溶衣后，再将胃蛋白酶压于片芯的外层，再包制糖衣。
多酶片存在着以下不足之处：
一、多酶片为肠溶衣和糖衣的双层包衣片剂，制备工艺复杂，成本高。
二、多酶片制备工艺中的加压及包衣工序可以使酶的活力损失很大，有时损失达50％以上，为了使酶活力达到规定的指标(例如，中国卫生部标准规定，多酶片中含胃蛋白酶不得少于48单位，含胰蛋白酶不得少于160单位，含胰淀粉酶不得少于1900单位，含胰脂肪酶不得少于200单位。)在制备多酶片的过程中，其酶投料量通常需增加40％以上。
三、包衣影响对药物颗粒的崩解，不利于药效的发挥。
四、多酶片中的酶稳定性差，其有效期仅为一年，但很多情况下还达不到这一要求。
五、多酶片中的各种酶含量固定，使处方受到限制，应用范围受到影响。
发明内容
本发明的目的是为克服已有技术的不足之处，提出一种多酶组合胶囊，改变多酶片剂的剂型，使其能更好保持酶的活性，稳定性更好，且具有制备简单、服用方便、处方灵活的优点。
本发明提出一种多酶组合胶囊，其特征在于，由含治疗性酶组分的胃溶胶囊与肠溶胶囊所组成，其中，该胃溶胶囊填充有与胃液酸碱环境相适合、并在胃内发挥作用的酶、或酶与相应辅料制成的混合物，该肠溶酶胶囊填充有与肠液酸碱度环境相适合、并在肠内发挥作用或在肠内吸收的酶、或酶与相应辅料制成的混合物。
所说的含治疗性酶组分的胃溶胶囊与肠溶胶囊中酶的最小用量可不低于0.0001克，即以不低于天平的最小称量为限。实际应用时，要根据酶的原料中酶的活性高低和药效所需剂量来决定用量的多少。
所说的含治疗性酶组分的胃溶胶囊中的助消化酶可包括胃蛋白酶、高峰淀粉酶、纤维素酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、麦芽淀粉酶、木质素酶、猕猴桃蛋白酶、植酸酶、酸性快速蛋白酶之一种或一种以上；所说的含治疗性酶组分的肠溶胶囊中的助消化酶可包括胰酶、胰脂酶、麦芽糖酶、蔗糖酶、α-淀粉酶、蔗糖淀粉酶、中性蛋白酶、碱性蛋白酶之一种或一种以上。
所说的含治疗性酶组分的胃溶胶囊中的抗炎酶可包括核糖核酸酶、酸性蛋白酶之一种或一种以上；所说的含治疗性酶组分的肠溶胶囊中的抗炎酶可包括菠萝蛋白酶、木瓜蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胶原酶、超氧化物歧物酶、糜胰蛋白酶、沙雷氏菌蛋白酶、蜂蜜曲霉蛋白酶、灰色链霉菌蛋白酶、溶菌酶、枯草杆菌蛋白酶之一种或一种以上。
所说的含治疗性酶组分的胃溶胶囊中的祛痰酶可包括酸性蛋白酶、耐酸脱氧核糖核酸酶之一种或两种；所说的含治疗性酶组分的肠溶胶囊中的祛痰酶可为脱氧核糖核酸酶、菠萝蛋白酶、木瓜蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、糜胰蛋白酶、沙雷氏菌蛋白酶、蜂蜜曲霉蛋白酶、灰色链霉菌蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶、链道酶、重组人胰脱氧核糖核酸酶I之一种或一种以上。
所说的含治疗性酶组分的胃溶胶囊可以填充溶解血栓酶或凝血酶；所说的含治疗性酶组分的肠溶胶囊中的溶解血栓或凝血酶可为尿激酶、链激酶、蛋白质C、蚓激酶、纤溶酶、米曲纤溶酶之一种或一种以上。
所说的酶与辅料的混合物可根据所用酶的理化性质和应用要求制成粉末或颗粒(胃溶颗粒或肠溶颗粒)。
所说的胃溶胶囊与肠溶胶囊、胃溶颗粒与肠溶颗粒、微囊、微球(胃溶颗粒与肠溶颗粒、微囊、微球制备完毕后填充胶囊)的制作工艺均可采用传统的成熟工艺方法，其中的辅料包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、包衣材料等均可采用通用的物料，其用量按照制剂规则采用的辅料以填充满胶囊为准，这些内容均为已知技术(人民卫生出版社《药剂学》2000年5月，人民卫生出版社《药物新剂型与新技术》1998年4月)，不属于本发明所要求保护的内容，在此不详述。
本发明所说的含治疗性酶组分的胃溶胶囊与肠溶胶囊可制成1-5号、0号、00号、000号各种不同剂量的胶囊，根据病症和药效，由生产厂家灵活搭配使用。所说的多酶组合胶囊中的胃溶胶囊和肠溶胶囊，可以分开或一起包装，并在临床应用时联合使用。
本发明也可制成1号、2号、3号、4号、5号、0号、00号、000号胶囊，用于牲畜服用。
本发明的优点：
一、本发明改变多酶片的剂型，采用不同酶装入不同胶囊的办法，制备工艺简单，成本低。
二、胶囊制剂的工艺可减少酶由于压片和包衣引起的活力损失，减少酶的用量。
三、胃溶酶胶囊与肠溶酶胶囊联合服用，各种酶在相应的环境中释放，分别发挥作用，可避免包衣对颗粒崩解的影响，更有利于药效的发挥。
四、由于各种酶分装在不同的胶囊中，对产品的质量分析比多酶片剂或多酶的颗粒剂等更方便。
五、胶囊制剂使酶稳定性更好，因而能使药物的有效期延长。
六、使处方灵活，服用方便、应用范围广。
具体实施方式
本发明提出的多酶组合胶囊实施例详细说明如下：
可用于本发明的胃溶酶胶囊的各种酶如表1所示：
表1、胃溶酶
| 品 种 | 英 文名 | 用 途 |
| 胃蛋白酶 | pepsin | 助消化 |
| 高峰淀粉酶 | taka-diastase | 助消化 |
| 纤维素酶 | cellulase | 助消化 |
| α-半乳糖苷酶 | α-galactosidase | 助消化 |
| β-半乳糖苷酶 | β-galactosidase | 助消化 |
| 麦芽淀粉酶 | Diastase | 助消化 |
| 木质素酶 | Xylanase | 助消化 |
| 猕猴桃蛋白酶 | kiwi protease | 助消化 |
| 植酸酶 | Phytase | 助消化 |
| 酸性快速蛋白酶 | AFP(acid fast protease) | 助消化 |
| 核糖核酸酶 | Rnase | 局部清洁、抗炎 |
| 酸性蛋白酶 | acidic protease | 抗炎、化痰 |
| 耐酸脱氧核糖核酸酶 | acid resistant DNase | 抗炎 |
| 凝血酶 | Thrombin | 凝血 |
表1中可分为助消化酶、抗炎酶、祛痰酶及溶解血栓或凝血酶四类酶，任意选取同类酶中的一种或一种以上酶与适量辅料混合制成粉末、颗粒、微囊、微球，装入0-5号、00号、000号中任意一种胃溶胶囊中制成胃溶胶囊。
可用于本发明的肠溶酶胶囊的各种酶如表2所示：
表2、肠溶酶
| 品种 | 英文名 | 用途 |
| 胰酶 | pancreatin | 助消化 |
| 胰脂酶 | pancrelipase | 助消化 |
| 中性蛋白酶 | neutral protease | 助消化 |
| 蔗糖酶 | Sucrase | 助消化 |
| α-淀粉酶 | α-amylase | 助消化 |
| 蔗糖淀粉酶 | glucoamylase | 助消化 |
| 碱性蛋白酶 | alkaline protease | 助消化 |
| 麦芽糖酶 | maltase | 助消化 |
| 沙雷氏菌蛋白酶 | serratiopeptidase | 抗炎、祛痰 |
| 蜂蜜曲霉蛋白酶 | seaprose | 抗炎、祛痰 |
| 灰色链霉菌蛋白酶 | pronase | 抗炎、祛痰 |
| 溶菌酶 | lysozyme | 抗炎、抗出血 |
| 枯草杆菌蛋白酶 | sutilins | 抗炎、祛痰 |
| 链道酶 | streptodomase | 抗炎、化痰 |
| 链激酶 | streptokinase | 部分清洁、溶栓 |
| 蚓激酶 | earthworm kinase | 溶解血栓 |
| 蛋白质C | protein C | 溶解血栓 |
| 纤溶酶 | fibrinolysin | 溶解血栓 |
| 米曲纤溶酶 | brinolase | 溶解血栓 |
| 菠萝蛋白酶 | bromelain | 消化、抗炎、祛痰 |
| 木瓜蛋白酶 | papaln | 消化、抗炎、祛痰 |
| 胰蛋白酶 | trypsin | 抗炎、祛痰 |
| 胰凝乳蛋白酶 | chymotrypsin | 抗炎、祛痰 |
| 胶原酶 | collagenase | 抗炎 |
| 超氧化物歧物酶 | superoxide dismutase | 消炎、抗衰老 |
| 糜胰蛋白酶 | chymocotrypsin | 抗炎、祛痰 |
| 脱氧核糖核酸酶 | DNase | 祛痰 |
| 重组人胰脱氧核糖核酸酶I | Recombinanthuman DNase | 祛痰 |
| 尿激酶 | urokinase | 溶解血栓 |
表2中可分为助消化酶、抗炎酶、祛痰酶及溶解血栓或凝血酶四类酶，任意选取同类酶中的一种或一种以上酶与适量辅料混合成粉末、制成颗粒、微囊、微球，装入0-5号、00号、000号中任意一种肠溶胶囊中；或制成肠溶颗粒、肠溶微囊、肠溶微丸后填充0-5号、00号、000号中任意一种胶囊制成肠溶胶囊。
实施例
1、胃蛋白酶胶囊的处方
胃蛋白酶 10g
乳 糖 110g
共 制 1000粒，装入2号胃溶胶囊。
2、高峰淀粉酶胶囊的处方
高峰淀粉酶 5g
淀 粉 180g
共 制 1000粒，装入1号胃溶胶囊。
3、麦芽淀粉酶胶囊的处方
麦芽淀粉酶 25g
淀 粉 25g
共 制 1000粒，装入5号胃溶胶囊。
4、胰凝乳蛋白酶胶囊的处方
胰凝乳蛋白酶 400g
共 制 1000粒，装入0号肠溶胶囊。
5、碱性蛋白酶肠溶胶囊的处方
碱性蛋白酶 85g
共 制 1000粒，装入4号肠溶胶囊。
6、胰酶肠溶胶囊的处方
胰 酶 40g
葡 萄 糖 60g
硬脂酸镁 3g
共 制 1000粒，装入3号肠溶胶囊。
7、植酸酶胶囊的处方
植 酸 酶 100g
糊 精 460g
果 糖 40g
硬脂酸钙 10g
共 制 1000粒，装入00号胶囊。
8、木瓜蛋白酶肠溶胶囊的处方
木瓜蛋白酶 60g
甘 露 糖 60g
淀 粉 580g
共 制 1000粒，装入000号肠溶胶囊。
制备工艺举例
1、胃蛋白酶胶囊的制备工艺
称取胃蛋白酶10克，微晶纤维素100克，硫酸钙10克等量递加混合，再过80目尼龙筛混合三次，加入适量水制软材后，过40目尼龙筛制颗粒，室温下自然晾干，于60℃干燥2小时，过40目尼龙筛整粒，然后填充二号胃溶胶囊。
2、胰酶肠溶胶囊的制备工艺
称取胰酶80克，淀粉120，滑石粉2克，过80目尼龙筛，填充二号肠溶胶囊，制得胰酶肠溶胶囊。
胃蛋白酶胶囊、胰酶肠溶胶囊制备完成后，采用适当包装将胃蛋白酶胶囊、胰酶肠溶胶囊分别封装即得。
3、酸性快速蛋白酶胶囊的制备工艺
称取酸性快速蛋白酶10克，淀粉90，硬脂酸镁2克，过100目尼龙筛，填充4号胃溶胶囊，制得酸性快速蛋白酶胶囊。
4、重组人胰脱氧核糖核酸酶I肠溶胶囊的制备工艺
称取重组人胰脱氧核糖核酸酶I131克，可压性糖粉90克，蔗糖30克，聚乙二醇30克，将以上材料粉碎，过80目筛，混合均匀，用10％的聚维酮水溶液制粒，真空干燥后，过20目筛整粒；所得的颗粒用以下溶液包肠溶衣(EUDRAGIT L30D-55 533克，聚乙二醇6000型16克，滑石粉16克，消泡剂1克，以上溶于434克水溶液中)，制得的肠溶颗粒干燥后填充1号普通胶囊。
5、纤维素酶胶囊的制备工艺
称取纤维素酶100克，加入纤维素酶使其混悬在含乙基纤维素的环己烷溶液中，然后搅拌冷却至室温，加入包囊促进剂(聚烯烃类)，滤出包囊纤维素酶，用环己烷洗涤2-3次，经真空干燥后得到纤维素微囊，将纤维素微囊填充3号普通胶囊。
6、α-淀粉酶肠溶胶囊的制备工艺
将聚合酸酐溶于二氯甲烷，称取α-淀粉酶90克粉碎至粒径小于45um然后加入上述溶液中，将混合物滴加到含有失水山梨醇单脂肪酸酯及二氯甲烷的硅油中，再加入石油醚并搅拌至足量的微球形成；过滤分离微球，用石油醚洗涤，真空干燥过夜；将所得的α-淀粉酶微球填充4号肠溶胶囊。
Claims (8)
1、一种多酶组合胶囊，其特征在于，由含治疗性酶组分的胃溶胶囊与肠溶胶囊所组成，其中，该胃溶胶囊填充有与胃液酸碱环境相适合、并在胃内发挥作用的酶、或酶与相应辅料制成的混合物，该肠溶酶胶囊填充有与肠液酸碱度环境相适合、并在肠内发挥作用或在肠内吸收的酶、或酶与相应辅料制成的混合物。
2、如权利要求1所述的多酶组合胶囊，其特征在于，所说的胃溶酶胶囊与肠溶酶胶囊中的酶最小用量不低于0.0001克。
3、如权利要求1所述的多酶组合胶囊，其特征在于，所说的胃溶酶胶囊的助消化酶包括胃蛋白酶、高峰淀粉酶、纤维素酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、麦芽淀粉酶、木质素酶、猕猴桃蛋白酶、植酸酶、酸性快速蛋白酶之一种或一种以上；所说的肠溶酶胶囊的助消化酶包括胰酶、胰脂酶、麦芽糖酶、蔗糖酶、α-淀粉酶、蔗糖淀粉酶、中性蛋白酶、碱性蛋白酶之一种或一种以上。
4、如权利要求1所述的多酶组合胶囊，其特征在于，所说的胃溶酶胶囊的抗炎酶包括核糖核酸酶、酸性蛋白酶之一种或一种以上；所说的肠溶酶胶囊的抗炎酶包括菠萝蛋白酶、木瓜蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胶原酶、超氧化物歧物酶、糜胰蛋白酶、沙雷氏菌蛋白酶、蜂蜜曲霉蛋白酶、灰色链霉菌蛋白酶、溶菌酶、枯草杆菌蛋白酶之一种或一种以上。
5、如权利要求1所述的多酶组合胶囊，其特征在于，所说的胃溶酶胶囊的祛痰酶包括酸性蛋白酶、耐酸脱氧核糖核酸酶之一种或两种；所说的肠溶酶胶囊的祛痰酶为脱氧核糖核酸酶、菠萝蛋白酶、木瓜蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、糜胰蛋白酶、沙雷氏菌蛋白酶、蜂蜜曲霉蛋白酶、灰色链霉菌蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶、链道酶、重组人胰脱氧核糖核酸酶I之一种或一种以上。
6、如权利要求1所述的多酶组合胶囊，其特征在于，所说的胃溶酶胶囊的溶解血栓或凝血酶包括凝血酶；，所说的肠溶酶胶囊的溶解血栓或凝血酶为尿激酶、链激酶、蛋白质C、蚓激酶、纤溶酶、米曲纤溶酶之一种或一种以上。
7、如权利要求1所述的多酶组合胶囊，其特征在于，所说的酶与辅料的混合物为粉末、颗粒、微囊、微球。
8、如权利要求1所述的多酶组合胶囊，其特征在于，所说的多酶组合胶囊中的胃溶酶胶囊和肠溶酶胶囊，具有不同的颜色，可以分开或一起包装，并在临床应用时联合使用。
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20090424 Address after: Beijing city Haidian District minzhuang Road No. 3, Tsinghua Science Park Yuquan Huigu 24-2 layer Patentee after: Beijing HOLLEY cotec Pharmaceuticals Co. Ltd. Address before: Room two, building 207, School of pharmacy, No. 38, Haidian District, Beijing, Xueyuan Road Patentee before: Shinuo Medical Science and Technology Co., Ltd., Beijing |
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| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: BEIJING HOFON COTEC PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: BEIJING HOLLEY COTEC PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 100095 Beijing city Haidian District minzhuang Road No. 3, Tsinghua Science Park Yuquan Huigu 24-2 layer Patentee after: Beijing Huafang cotec Pharmaceuticals Co. Ltd. Address before: 100095 Beijing city Haidian District minzhuang Road No. 3, Tsinghua Science Park Yuquan Huigu 24-2 layer Patentee before: Beijing HOLLEY cotec Pharmaceuticals Co. Ltd. |
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| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20040707 Termination date: 20140419 |