CN1695734A

CN1695734A - 纳豆激酶微胶囊化药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN1695734A
Application number: CN 200410022476
Authority: CN
Inventors: 张梅; 余柏松
Original assignee: WEI'AO (SICHUAN) BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Current assignee: WEI'AO (SICHUAN) BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Priority date: 2004-05-10
Filing date: 2004-05-10
Publication date: 2005-11-16

Abstract

本发明涉及一种纳豆激酶微胶囊化药物组合物及其制备方法，本发明药物组合物的特征在于纳豆激酶和除核心辅料之外的其他辅料的混合物通过气流喷雾干燥被微胶囊化固定在核心辅料上。经过气流喷雾干燥技术处理制备的微胶囊化纳豆激酶药物组合物可直接口服使用剂的活性成分纳豆激酶在哺乳动物的胃中不被胃蛋白酶分解失活，可以用于预防或治疗人血栓性心血管疾病，并且大大提高药物的稳定性和有效率。

Description

纳豆激酶微胶囊化药物组合物及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种药物组合物，即本发明涉及一种纳豆激酶或其可药用盐的药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术：

在现代社会生活中，人体内的血栓常引发脉管栓塞、脑血栓、中风、急性心肌梗塞等严重的心血管疾病，尤其会对中老年人的身体健康造成很大的危害，全世界有血栓患者1500万，潜在的溶栓剂市场有20亿美元。但当前的溶栓剂，如尿激酶、链激酶、重组组织型纤溶酶原激活剂等，存在半衰期短、副作用大、价格昂贵等种种缺点，难以成为适用的大众药品。而纳豆激酶具有安全性好、作用迅速、成本低、可由细菌发酵生产等优点，故而用于开发新一代的溶栓剂或保健食品，具有极为诱人的广阔前景。

因此市场需要一种新型的预防或治疗人血栓性心血管疾病的安全药物。纳豆激酶系自微生物产生的一种蛋白水解酶，具有促进局部血液循环、增加组织的渗透性以及消炎作用，一般用于各种血栓性疾病。但是，纳豆激酶易被胃蛋白酶破坏失活，因此不能直接口服，生物利用度低。因此，纳豆激酶的使用受到很大限制。

本发明人经过研究发现，改变纳豆激酶制剂，将其微胶囊化，不仅可以直接口服，同时提高生物利用度，由此完成了本发明。

本发明的目的是提供一种生物利用度高，可直接口服的纳豆激酶微胶囊化药物组合物；

本发明的另一目的是提供了一种制备本发明纳豆激酶药物组合物的方法；

本发明的是这样实现的：

本发明微胶囊化纳豆激酶药物组合物，出纳豆激酶和药用辅料组成，纳豆激酶和药用辅料被微胶囊化固定在核心辅料上。

纳豆激酶和药用辅料通过气流喷雾干燥被微胶囊化固定在核心辅料上。

纳豆激酶和除核心辅料之外的药用辅料的混合物通过气流喷雾干燥被微胶囊化固定在核心辅料上。

核心辅料选自磷酸氢二钙，药用辅料选自葡萄糖、甲基纤维素钠、阿斯巴甜、醋酸纤维素、香草醛、丙二醇、枸橼酸、碳酸氢钠或它们的中的至少二种的混合物。

药用辅料还可以选自包括半胱氨酸、甘露醇、乳糖、蔗糖、明胶、碳酸钠中的一种或它们的混合物。

每克药物组合物含有1-60万生物学活性单位含量纳豆激酶。

按重量计含有磷酸氢二钙8-31％、葡萄糖20-50％、枸橼酸7-27％、甲基纤维素钠3-23％、阿斯巴甜1-3.5％、醋酸纤维素1-3％、香草醛0.4-2％、碳酸氢钠0.5-5％、丙二醇0.1-2％。

还可以含有甘露醇0-50％、乳糖0-50％、明胶0-10％、蔗糖0-20％、半胱氨酸0-5％、碳酸钠0-5％。

纳豆激酶药物组合物的方法，包括如下步骤：

(1)、按1∶(3-4)的重量比例混合醋酸纤维素和丙二醇，加入0.1-2倍量水充分混合均匀，制成包衣液；

(2)、根据纳豆激酶的比活性和成品的单位活性要求，加入0.1-2倍量的纳豆激酶到包衣液中，充分混合均匀，根据需要用枸橼酸和碳酸钠调节酸碱度为7；

(3)、在40-90℃下使用气流喷雾干燥设备将核心辅料处于流化状态；

(4)、以100-240m³/小时的喷射率将包衣液和纳豆激酶的混合液均匀喷射到流化状态的核心辅料表面；

(5)、5-50℃干燥处理5-80分钟，制成纳豆激酶药物组合物微颗粒；

(6)、将微颗粒加入到滚转型搅拌器中，按1∶1-4的重量比例加入甲基纤维素钠、枸橼酸、葡萄糖、阿斯巴甜和香草醛的混合物，制成本发明的微胶囊化纳豆激酶药物组合物。

必要时可转化为各种剂型，可以是胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、糊剂、糖浆剂、喷雾剂、滴剂。

本发明提供纳豆激酶或其可药用盐的药物化合物，填补在现有技术和市场上无口服的预防或治疗人血栓性心血管疾病的蛋白酶的空白，或者说在取得疗效的同时，减少其他溶血栓药物的用量。

本发明制备得到的的纳豆激酶或其可药用盐的药物组合物可以使纳豆激酶不被胃蛋白酶灭活，可以直接口服应用，同时提高生物利用度。

本发明的纳豆激酶微胶囊化药物组合物可以含有任何生物学滑性单位的纳豆激酶，一般是每克药物组合物中含有1-60万个纳豆激酶活性单位(1个纳豆激酶活性单位定义为30℃，pH5的条件下，每分钟水解1微摩尔硫纤维蛋白原时的活性)。

本发明的纳豆激酶药物组合物制造方法采用气流喷雾干燥法(其操作方法及其设备见《喷雾干燥技术大全》，刘光文编著，中国轻工业出版社，2001年10月第一版)，使用气流喷雾干燥设备将作为核心辅料如葡萄糖处于流化状态，然后将包衣液和纳豆激酶的混合液均匀喷射到核心辅料如磷酸氢二钙的表面，固定在流化的微粒核心磷酸氢二钙上实现微胶囊化，制成微胶囊化制剂。该制剂可以使纳豆激酶在外层有一保护层，这样，纳豆激酶在哺乳动物胃中可以不被胃蛋白酶破坏失活，而是顺利地进入小肠中发挥作用。通过使用这种微胶囊化制剂，纳豆激酶在人的体内既能够发挥药效，又大大地降低了毒副作用。

与现有技术相比，本发明的药物组合物具有如下显著优点和明显效果：

1，本发明的纳豆激酶或其可药用盐的药物组合物采用气流喷雾干燥制粒法，可将混合、制粒、干燥等工艺在极短时间内同时完成，大大节约工序和时间，生产效率高，制造成本低；

2，本发明的纳豆激酶或其可药用盐的药物化合物采用气流喷雾干燥制粒法处理后，已经微胶囊化，可以避免胃蛋白酶的灭活作用，同时降低不良反应；

3，本发明的纳豆激酶或其可药用盐的药物化合物可以预防或治疗人血栓性心血管疾病。

具体实施方式：

下面用实施例对本发明作进一步的说明。应该理解的是，本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数都是重量百分数。

实施例1：微胶囊化纳豆激酶药物组合物配方如下表：

每克组合物含纳豆激酶22万活性单位，占组合物重量比为0.5％，水分含量占组合物重量比为2％。

制备方法：

(1).按比例称取并混合醋酸纤维素和丙二醇，加入适量水充分混合均匀，制成包衣液；

(2).根据纳豆激酶的比活性和成品的单位活性要求，加入占组合物重量的0.5％的上述纳豆激酶到包衣液中，充分混合均匀；

(3).在60℃通过使用气流喷雾干燥设备将作为核心材料的磷酸氢二钙处于流化状态；

(4).以12m³/小时的喷射率将包衣液和纳豆激酶的混合液均匀喷射到流化状态的磷酸氢二钙表面；

(5).在30℃干燥处理70分钟，制成纳豆激酶微颗粒；

(6).将微颗粒加入到滚转型搅拌器中，按比例加入甲基纤维素钠、枸橼酸、葡萄糖、阿斯巴甜和香草醛，制成本发明的微胶囊化纳豆激酶药物组合物。

实施例2：微胶囊化纳豆激酶糊剂配方如下表：

每克含纳豆激酶22万活性单位，重量比为3％，水分含量占组合物重量比的5％。

制备方法：

(1).按比例称取并混合除核心材料磷酸氢二钙之外的上述各辅料，加入适量水充分混合均匀，制成包衣液；

(2).根据纳豆激酶的比活性和成品的单位活性要求，加入占组合物重量的3％的上述纳豆激酶到包衣液中，充分混合均匀；

(3).在80℃通过使用气流喷雾干燥设备将作为核心材料的磷酸氢二钙处于流化状态；

(4).以200m³/小时的喷射率将包衣液和纳豆激酶的混合液均匀喷射到流化状态的磷酸氢二钙表面；

(5).在25℃干燥处理30分钟，制成纳豆激酶微颗粒；

(6).将微颗粒加入到滚转型搅拌器中，按比例加入甲基纤维素钠、枸橼酸、葡萄糖、阿斯巴甜和香草醛，制成本发明的微胶囊化纳豆激酶药物组合物；

(7).取30g制好的纳豆激酶药物组合物加到170ml水中，温和搅拌成糊剂。

Claims

1、纳豆激酶微胶囊化药物组合物，其特征在于由纳豆激酶和药用辅料组成，纳豆激酶和药用辅料被微胶囊化固定在核心辅料上。

2、根据权利要求1的药物组合物，其特征在于纳豆激酶和药用辅料通过气流喷雾干燥被微胶囊化固定在核心辅料上。

3、根据权利要求2的药物组合物，其特征在于纳豆激酶和除核心辅料之外的药用辅料的混合物通过气流喷雾干燥被微胶囊化固定在核心辅料上。

4、根据权利要求3的药物组合物，其特征在于核心辅料选自磷酸氢二钙，药用辅料选自葡萄糖、甲基纤维素钠、阿斯巴甜、醋酸纤维素、香草醛、丙二醇、枸橼酸、碳酸氢钠或它们的中的至少二种的混合物。

5、根据权利要求4的药物组合物，其特征在药用辅料还可以选自包括半胱氨酸、甘露醇、乳糖、蔗糖、明胶、碳酸钠中的一种或它们的混合物。

6、根据权利要求1-5的药物组合物，其特征在于每克药物组合物含有1-60万生物学活性单位含量纳豆激酶。

7、根据权利要求4的药物组合物，其特征在于按重量计含有磷酸氢二钙8-31％、葡萄糖20-50％、枸橼酸7-27％、甲基纤维素钠3-23％、阿斯巴甜1-3.5％、醋酸纤维素1-3％、香草醛0.4-2％、碳酸氢钠0.5-5％、丙二醇0.1-2％。

8、根据权利要求7的药物组合物，其特征在于还可以含有甘露醇0-50％、乳糖0-50％、明胶0-10％、蔗糖0-20％、半胱氨酸0-5％、碳酸钠0-5％。

9、一种制备权利要求1-8之一的药物组合物的方法，包括如下步骤：

(6)、将微颗粒加入到滚转型搅拌器中，按1∶(1-4)的重量比例加入甲基纤维素钠、枸橼酸、葡萄糖、阿斯巴甜和香草醛的混合物，制成本发明的微胶囊化纳豆激酶药物组合物。

10、根据权利要求1-9之一的药物组合物，其特征在于必要时可转化为各种剂型，可以是胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、糊剂、糖浆剂、喷雾剂、滴剂。