CN100473418C - 复方消化酶制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方消化酶制剂及其制备方法，该制剂为微丸；所述微丸由肠溶消化酶丸芯、包裹所述肠溶消化酶丸芯的肠溶包衣层、包裹所述肠溶包衣层的胃溶消化酶层以及包裹所述胃溶消化酶层的胃溶包衣层组成。该制剂的制备方法，包括以下步骤：①将肠溶消化酶、辅料混合均匀，然后加入溶剂，搅拌制成湿料；②将步骤①制得的湿料挤切、滚圆制成球形湿颗粒，干燥并筛选出肠溶消化酶丸芯；③向肠溶消化酶丸芯喷肠溶包衣材料溶液，干燥得到肠溶型包衣丸芯；④向所述肠溶型包衣丸芯喷胃溶性消化酶溶液，然后再喷胃溶包衣材料溶液，干燥并筛选出微丸。本发明的复方消化酶制剂在使用中酶释放率较高、治疗效果较好。

Description

复方消化酶制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物剂型和制剂技术领域，特别涉及消化酶制剂的剂型改良。

背景技术

胃蛋白酶是从猪、牛、羊等动物的胃粘膜提取而得，胃蛋白酶能将蛋白质水解为蛋白胨。胰酶是从猪、牛、羊等动物的胰腺提取的含胰蛋白酶、胰淀粉酶、胰脂肪酶等各种消化酶的混合物。胰蛋白酶可将蛋白质水解为蛋白胨及相应的短肽类等。胰淀粉酶可将淀粉分解为糊精和糖，胰脂肪酶可将脂肪降解为甘油和脂肪酸。淀粉酶主要通过微生物发酵获得，能直接使淀粉分解为易于吸收的糊精与麦芽糖，通常用作消化酶制剂的一个成分。纤维素酶主要通过微生物发酵获得，能降解植物细胞壁，促进营养物质的消化吸收，并能激活胃蛋白酶。

消化不良是人类的常见病、多发病，尤其是老年人胃肠消化功能减弱，成为伴随终身的痼疾。对于消化不良的治疗，比较好的办法之一就是给予人体能够消化食物中蛋白质、淀粉、脂肪的各种酶类，帮助人体胃肠道完成消化任务。我国现在生产的消化酶制剂主要产品有胃蛋白酶散、含糖胃蛋白酶散、胃蛋白酶片、胰酶肠溶衣片、胰酶肠溶胶囊和多酶片等，其中的多酶片是一种复方消化酶制剂产品。多酶片的主要成分有胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰淀粉酶、胰脂肪酶，故能促进蛋白质、脂肪、淀粉的消化，增进食欲；临床用于食欲缺乏、消化不良症状的治疗等。

但是，多酶片由于直径大(一般在6mm以上)、比表面积小，故存在以下缺陷：是多酶片在胃肠道中与食物混合具有不均匀性，二是多酶片与食物混合以后会延迟通过幽门进入十二指肠，三是酶释放率低。

理想的消化酶制剂应具备以下四点：①含有高浓度的酶；②耐胃酸；③与食物同步排入十二指肠；④在十二指肠中可以快速释放。

发明内容

本发明的目的之一是为了克服已有技术的不足，提出一种使用中酶释放率较高、治疗效果较好的复方消化酶制剂。

本发明的另一目的是提供这种复方消化酶制剂的制备方法。

实现本发明复方消化酶制剂的技术方案是：本发明的复方消化酶制剂的剂型微丸，所述微丸由肠溶消化酶丸芯、包裹所述肠溶消化酶丸芯的肠溶包衣层、包裹所述肠溶包衣层的胃溶消化酶层以及包裹所述胃溶消化酶层的胃溶包衣层组成。

所述微丸中各组分的重量百分比分别为：肠溶消化酶丸芯10％～73％，肠溶包衣层5％～30％，胃溶消化酶层0.1％～60％，胃溶包衣层2％～15％。肠溶消化酶丸芯中的肠溶消化酶为胰酶、胰脂酶、中性蛋白酶、碱性蛋白酶、α-淀粉酶中的一种或二种或三种或四种；胃溶消化酶层中的胃溶消化酶为胃蛋白酶、纤维素酶、半纤维素酶、高峰淀粉酶、麦芽淀粉酶中的一种或二种或三种或四种。所述微丸的粒径为0.5mm至2mm。

实现本发明的复方消化酶制剂的制备方法的技术方案是：本发明的复方消化酶制剂的制备方法包括以下步骤：①将肠溶消化酶、辅料混合均匀，然后加入溶剂，搅拌制成湿料；②将步骤①制得的湿料投入挤压切割制粒机挤切成圆柱状湿颗粒，再通过滚圆机滚制成球形湿颗粒，将球形湿颗粒干燥并筛选出粒径为0.8mm～1.3mm的颗粒作为肠溶消化酶丸芯；③将步骤②制得的肠溶消化酶丸芯投入包衣机中，在流化状态下向所述肠溶消化酶丸芯喷肠溶包衣材料溶液而使肠溶包衣材料覆盖在肠溶消化酶丸芯上，然后对覆盖有肠溶包衣材料的肠溶消化酶丸芯进行干燥，而得到肠溶型包衣丸芯；④将步骤③制得的肠溶型包衣丸芯投入包衣机中，在流化状态下向所述肠溶型包衣丸芯喷胃溶性消化酶溶液，所述胃溶性消化酶溶液由胃溶消化酶、辅料以及溶剂配制而成，然后再喷胃溶包衣材料溶液，干燥并筛选出粒径为1.0mm～2.0mm的微丸。

上述步骤①中所述肠溶消化酶为胰酶、胰脂酶、中性蛋白酶、碱性蛋白酶以及α-淀粉酶中的一种或两种或三种或四种；上述步骤④中所述胃溶消化酶为胃蛋白酶、纤维素酶、半纤维素酶、高峰淀粉酶以及麦芽淀粉酶中的一种或两种或三种或四种。上述步骤①中的辅料为淀粉、蔗糖、糊精、纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素以及滑石粉中的一种或两种；上述步骤④中的辅料为淀粉、糊精、纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素以及滑石粉中的一种或两种。上述步骤①中的溶剂为30wt％～90wt％的乙醇溶液或30wt％～90wt％异丙醇溶液；上述步骤④中的溶剂为10wt％～90wt％的乙醇溶液、10wt％～90wt％丙酮溶液或10wt％～90wt％异丙醇溶液。上述步骤③中的肠溶包衣材料溶液中的溶质为邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯、丙烯酸聚合物、虫胶中的一种或两种；上述步骤④中的胃溶包衣材料溶液中的溶质为羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、丙烯酸聚合物中的一种或两种。

本发明的积极效果是：(1)由于胃的蠕动，本发明的微丸制剂在口服之后能够迅速在食物中均匀分布，随着微丸外层的胃溶包衣的溶解，释放出具有耐胃酸性的胃蛋白酶等胃溶性消化酶，帮助胃中食物消化。(2)由于肠溶丸芯在胃的蠕动下充分与胃中的食糜均匀地混合，而且由于丸芯粒径不到1.5mm，因此可以同步进入十二指肠。(3)进入十二指肠的肠溶丸芯随着包衣材料的溶解快速释放出肠溶性消化酶，如胰酶、胰脂酶等，当食物到达小肠上端时获得较高浓度的消化酶，从而最大限度地发挥胰酶的助消化功能，提高患者的消化能力。

附图说明

图1为本发明的复方消化酶制剂的结构示意图；图中，1表示肠溶消化酶丸芯，2表示肠溶包衣层，3表示胃溶消化酶层，4表示胃溶包衣层。

具体实施方式

(实施例1)

本实施例的复方消化酶制剂的组成成分及比例见表1。

表1

 

	成分	比例(％)(w/w)
			肠溶消化酶丸芯	胰酶	64.5
	羟丙基甲基纤维素	6.5
			肠溶包衣层	肠溶包衣材料	16.1
胃溶消化酶层	胃蛋白酶	4.8
				羧甲基纤维素	1.6
胃溶包衣层	胃溶包衣材料	6.5

本实施例的复方消化酶制剂的制备步骤如下：

①将800g胰酶粉末、80g羟丙基甲基纤维素投入到湿法制粒机中，搅拌混合均匀。然后加入480ml65wt％的乙醇溶液，搅拌制成湿料；

②将步骤①制得的湿料投入挤压切割制粒机(筛网的孔径为0.3～2.5mm，通常为0.9mm)中，挤切成圆柱状湿颗粒(长度不超过4.0mm，通常为2.0mm)。再投入滚圆机滚圆制成球形湿颗粒。将球形湿颗粒投入热风干燥箱中干燥直至挥发性溶剂和水分残留符合要求(其中溶剂含量不得超过5000ppm，水分不得超过8％，以下同)，热风温度为40℃，相对湿度为45％。将干燥后的球形肠溶消化酶丸芯投入微丸筛选机中筛选出0.8mm～1.3mm粒径一致的球形肠溶消化酶丸芯；

③将步骤②制得的肠溶消化酶丸芯投入包衣机中，在流化状态下，喷肠溶包衣材料溶液，本实施例的肠溶包衣材料溶液由160g邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯、40g虫胶与1700ml丙酮以及1700ml乙醇配制而成。然后在包衣机中用热风将挥发性溶剂和水分干燥至符合要求，得到肠溶型包衣丸芯。热风温度为40℃，相对湿度为45％；

④将步骤③制得的肠溶型包衣丸芯投入包衣机中，在流化状态下，喷胃溶性消化酶溶液，本实施例的胃溶性消化酶溶液是将60g胃蛋白酶和20g羧甲基纤维素投入到400ml浓度为30wt％的乙醇溶液中搅拌均匀配制而成的。然后在包衣机中用热风将挥发性溶剂和水分干燥至符合要求。热风温度为40℃，相对湿度为45％。将上述丸芯投入包衣机，在流化状态下，喷入胃溶包衣材料溶液，本实施例的胃溶包衣材料溶液由80g微晶纤维素与800ml水配制而成。然后在包衣机中用热风将挥发性溶剂和水分干燥至符合要求。热风温度为40℃，相对湿度为45％。将干燥后的微丸投入微丸筛选机中筛选出1.0mm～2.0mm粒径一致的复方消化酶微丸。

(实施例2～实施例4)

实施例2～实施例4其余部分与实施例1相同，不同之处在于复方消化酶制剂的各组成成分及比例(见表2)、制备过程所用的辅料、溶剂及它们的用量(见表3)。

表2 为各实施例中复方消化酶制剂的组成成分及比例

 

	实施例2	实施例3	实施例4
				肠溶消化酶丸芯	胰酶24.6％胰脂酶16.4％微晶纤维素4.9％	胰酶6.9％胰脂酶6.9％碱性蛋白酶1.4％甲基纤维素2.1％乙基纤维素2.1％	胰酶24.2％胰脂酶24.2％中性蛋白酶8.1％α-淀粉酶8.1％滑石粉1.6％淀粉6.5％
肠溶包衣层	肠溶包衣材料16.4％	肠溶包衣材料8.3％	肠溶包衣材料16.1％
				胃溶消化酶层	胃蛋白酶16.4％纤维素酶8.2％甲基纤维素4.9％	胃蛋白酶27.8％纤维素酶13.9％高峰淀粉酶13.9％甲基纤维素2.8％	胃蛋白酶1.6％纤维素酶0.8％半纤维素酶0.8％高峰淀粉酶0.8％糊精0.8％
胃溶包衣层	胃溶包衣材料8.2％	胃溶包衣材料13.9％	胃溶包衣材料6.5％

表3 为各实施例制备过程中的原料、辅料及它们的用量

 

	实施例2	实施例3	实施例4
				肠溶消化酶及其辅料和溶剂	胰酶300g胰脂酶200g微晶纤维素60g75wt％的乙醇400ml	胰酶100g胰脂酶100g碱性蛋白酶20g甲基纤维素30g乙基纤维素30g70wt％的乙醇170ml	胰酶300g胰脂酶300g中性蛋白酶100gα-淀粉酶100g滑石粉20g淀粉80g55wt％的乙醇500ml
肠溶型包衣材料中的溶质	Eudragit L100-55(丙烯酸聚合物)200g水800ml	Eudragit L100-55(丙烯酸聚合物)120g水480ml	邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯160g虫胶40g乙醇1700ml丙酮1700ml
				胃溶消化酶及其辅料和溶剂	胃蛋白酶200g纤维素酶100甲基纤维素60g20wt％的乙醇2000ml	胃蛋白酶400g纤维素酶200g高峰淀粉酶200g甲基纤维素40g30wt％的乙醇8000ml	胃蛋白酶20g纤维素酶10g半纤维素酶10g高峰淀粉酶10g糊精10g50wt％的乙醇1000ml
胃溶包衣材料	羟丙甲基纤维素100g水1000ml	羟丙甲基纤维素200g水2000ml	Eudragit E100(丙烯酸聚合物)80g水500ml

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (6)

1、一种复方消化酶制剂，其特征在于：其剂型为微丸；所述微丸由肠溶消化酶丸芯、包裹所述肠溶消化酶丸芯的肠溶包衣层、包裹所述肠溶包衣层的胃溶消化酶层以及包裹所述胃溶消化酶层的胃溶包衣层组成；所述微丸中各组分的重量百分比分别为：肠溶消化酶丸芯10％～73％，肠溶包衣层5％～30％，胃溶消化酶层0.1％～60％，胃溶包衣层2％～15％。

2、根据权利要求1所述的复方消化酶制剂，其特征在于：肠溶消化酶丸芯中的肠溶消化酶为胰酶、胰脂酶、中性蛋白酶、碱性蛋白酶、α-淀粉酶中的一种或二种或三种或四种；胃溶消化酶层中的胃溶消化酶为胃蛋白酶、纤维素酶、半纤维素酶、高峰淀粉酶、麦芽淀粉酶中的一种或二种或三种或四种。

3、一种复方消化酶制剂的制备方法，包括以下步骤：①将肠溶消化酶、辅料混合均匀，然后加入溶剂，搅拌制成湿料；所述溶剂为55wt％～75wt％的乙醇溶液；②将步骤①制得的湿料投入挤压切割制粒机挤切成圆柱状湿颗粒，再通过滚圆机滚制成球形湿颗粒，将球形湿颗粒干燥并筛选出粒径为0.8mm～1.3mm的颗粒作为肠溶消化酶丸芯；③将步骤②制得的肠溶消化酶丸芯投入包衣机中，在流化状态下向所述肠溶消化酶丸芯喷肠溶包衣材料溶液而使肠溶包衣材料覆盖在肠溶消化酶丸芯上，然后对覆盖有肠溶包衣材料的肠溶消化酶丸芯进行干燥，而得到肠溶型包衣丸芯；④将步骤③制得的肠溶型包衣丸芯投入包衣机中，在流化状态下向所述肠溶型包衣丸芯喷胃溶性消化酶溶液，所述胃溶性消化酶溶液由胃溶消化酶、辅料以及溶剂配制而成，然后再喷胃溶包衣材料溶液，干燥并筛选出粒径为1.0mm～2.0mm的微丸；所述溶剂为20wt％～50wt％的乙醇溶液。

4、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤①中所述肠溶消化酶为胰酶、胰脂酶、中性蛋白酶、碱性蛋白酶以及α-淀粉酶中的一种或两种或三种或四种；步骤④中所述胃溶消化酶为胃蛋白酶、纤维素酶、半纤维素酶、高峰淀粉酶以及麦芽淀粉酶中的一种或两种或三种或四种。

5、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤①中的辅料为淀粉、蔗糖、糊精、纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素以及滑石粉中的一种或两种；步骤④中的辅料为淀粉、糊精、纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素以及滑石粉中的一种或两种。

6、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤③中的肠溶包衣材料溶液中的溶质为邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯、丙烯酸聚合物、虫胶中的一种或两种；步骤④中的胃溶包衣材料溶液中的溶质为羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、丙烯酸聚合物中的一种或两种。

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