KR20150038322A - 안정한 소화 효소 조성물 - Google Patents

안정한 소화 효소 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20150038322A
KR20150038322A KR20157004820A KR20157004820A KR20150038322A KR 20150038322 A KR20150038322 A KR 20150038322A KR 20157004820 A KR20157004820 A KR 20157004820A KR 20157004820 A KR20157004820 A KR 20157004820A KR 20150038322 A KR20150038322 A KR 20150038322A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
lipase
group
composition
digestive enzyme
acceptable excipient
Prior art date
Application number
KR20157004820A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101837010B1 (ko
Inventor
지오반니 오르텐지
마르코 마르코니
루이지 마펠리
Original Assignee
아프탈리스 파르마 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아프탈리스 파르마 리미티드 filed Critical 아프탈리스 파르마 리미티드
Publication of KR20150038322A publication Critical patent/KR20150038322A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101837010B1 publication Critical patent/KR101837010B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/54—Mixtures of enzymes or proenzymes covered by more than a single one of groups A61K38/44 - A61K38/46 or A61K38/51 - A61K38/53
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/465—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. lipases, ribonucleases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • A61K38/4826—Trypsin (3.4.21.4) Chymotrypsin (3.4.21.1)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
    • C12Y301/01—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
    • C12Y301/01003—Triacylglycerol lipase (3.1.1.3)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 적어도 하나의 소화 효소(예를 들어, 팬크레리파제)를 포함하며, 소화 효소 결핍과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 복수의 코팅 입자를 포함하며, 각각은 적어도 하나의 장용성 폴리머를 포함하는 장용성 코팅제로 코팅된 코어, 4-10%의 적어도 하나의 알칼리화제를 포함하며, 약 3% 이하의 수분 함량, 약 0.6 이하의 물 활성을 갖거나 6개월의 단축된 안정성 검사 후 불과 15%의 활성 손실을 나타낸다.

Description

안정한 소화 효소 조성물{Stable digestive enzyme compositions}
본 발명은 안정한 소화 효소 조성물과 제형 및 안정한 소화 효소 조성물과 제형을 생산하는 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 통상적인 저장 상태하에서 활성의 최소 손실을 나타내는 장용성 코팅 효소 조성물 및 제형에 관한 것이다.
췌장기능부전의 경우, 팬크레리파제와 다른 췌장 효소 생성물(PEPs)은 췌장염, 췌장절제, 낭성 섬유증 등과 같은 췌장에 영향을 주는 다양한 질환들에 의해 발생한 효소 결핍을 적어도 부분적으로 치료하기 위해 투여될 수 있다. 췌장기능부전에서 췌장 효소의 사용은 낭성 섬유증으로 고생한 환자의 치료에 필수적인 부분이다. 이런 보충제 없으면, 환자들은 영양적으로 심각하게 손상된다. 이런 영양 손상은 특히, 유아의 경우, 치료되지 않으면 생명을 위협할 수 있다.
약물 팬크레리파제는 주로 세 효소 종류: 리파제, 프로테아제 및 아밀라제와 함께 이들의 여러 보조인자 및 보조효소의 조합이다. 이런 효소들은 췌장에서 자연적으로 생산되며 지방, 단백질 및 탄수화물의 소화에 중요하다. 팬크레리파제는, 본 발명에 참조로 포함된 미국특허 제 6,051,220호, 제 2004/0057944호, 제 2001/0046493호 및 WO 2006044529에 개시된 것과 같은 다른 원료들이 사용될 수 있으나, 통상적으로 돼지 췌장선으로부터 준비된다. 효소들은 지방의 글리세롤과 지방산으로의 가수분해, 전분의 덱스트린과 당으로의 가수분해, 및 단백질의 아미노산과 유도 물질로의 가수분해에 촉매작용을 미친다.
췌장 효소는 거의 중성 및 약간 알칼리 상태하에서 최적의 활성을 나타낸다. 위 상태하에서, 췌장 효소는 불활성화되어 생물학적 활성이 감소될 수 있다. 따라서, 외인성으로 투여된 효소는 일반적으로 위 불활성화에 대해 보호되며 위장을 통과하여 십이지장 속으로 통과하는 동안 손상되지 않는다. 비록 췌장 효소가 코팅되는 것이 바람직하지만, 코팅되지 않은 제제들도 판매된다.
췌장 리파제는 위 불활성화에 가장 민감하고 흡수장애의 치료에 가장 중요한 단일 효소이다. 리파제 활성은 통상적으로 리파제를 함유하는 효소 조성물의 안정성을 결정하기 위해 관찰된다.
위장을 통과한 후, 효소는 5-30분 내에 십이지장에서 분비되어야 하는데, 이는 비록 소화와 흡수는 GI 전이를 통해 발생할 수 있지만, 췌장 효소에 의한 소화와 대사 산물의 흡수는 주로 장의 윗부분에서 발생하기 때문이다. 췌장 효소는 통상적으로 장용성 코팅 폴리머로 코팅되었고, 장용성 코팅 폴리머는 위의 산성 환경으로부터 효소 조성물을 보호하고 장에서 효소를 분비한다.
전통적인 췌장 제제는 원래 불안정하며 통상적으로 경구용으로 승인된 약품과 관련된 저장 유효기간을 갖지 않는다.췌장 효소 제제의 활성은 저장하는 동안 효소 활성에 소멸에 가장 민감한 효소들 중 하나인 리파제의 활성을 기초로 통상적으로 측정된다. 구입할 수 있는 소화 효소 조성물은 시간 경과에 따라 약 35% 이상의 리파제 활성의 손실을 나타낸다. 저장하는 동안 효소 활성을 보상하고 제품이 저장 유효기간의 마지막에 라벨이 주장한 효능을 제공하도록 보장하기 위해서, 제조사들은 통상적으로 5% 내지 60%의 제형을 과다충전하고 팬크레리파제 서방형 캡슐에 대한 현재 USP 설명서는 팬크레리파제가 명시된 리파제 활성의 적어도 90% 및 많아야 165%과 동일하도록 허용한다.
실제로 이것은 환자들과 처방자들이 복용량 강도를 정확하게 판단할 수 없다는 것을 의미하며, 실제 결과는 적절한 복용량은 각각의 새로운 처방에 대해 실험적으로 결정되어야 한다. 외인성 췌장기능 부전 질환을 가진 환자들은 음식을 적절하게 소화하기 위해 필요한 효소들을 제공하는 이런 약물들에 의존한다. 만일 라벨이 특정 제품의 효능에 대한 부정확한 설명을 함유하는 경우, 환자는 약품을 너무 많이 또는 너무 적게 복용하는 것은 위험하다.
따라서, 제형을 과다충전할 필요 없이, 효소 제제의 예상 저장 유효기간 동안 필수 활성을 유지할 수 있는 안정한 소화 효소 조성물을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명은 상기 과제를 해결하는 것을 그 목적으로 한다.
본 발명은 안정한 소화 효소 조성물과 제형 및 안정한 소화 효소 조성물과 제형을 생산하는 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 통상적인 저장 상태하에서 활성의 최소 손실을 나타내는 장용성 코팅 효소 조성물 및 제형에 관한 것이다.
한 실시예에서, 본 발명은 적어도 하나의 소화 효소를 포함하는 조성물을 제공하며, 이 조성물은 약 3% 이하의 수분 함량을 가진다.
다른 실시예에서, 본 발명의 조성물은 적어도 하나의 소화 효소를 포함하며, 이 조성물은 약 0.6 이하의 물 활성을 가진다.
다른 실시예에서, 본 발명의 조성물은 적어도 하나의 안정화된 소화 효소를 포함하며, 적어도 하나의 안정화된 소화 효소는 6개월의 단축된 안정화 검사 후 약 15% 이하의 활성 손실을 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 조성물이 충전된 정제 또는 캡슐과 같은 제형을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 조성물은 코팅제로 코팅된 적어도 하나의 소화 효소를 포함하며, 코팅제는 장용성 폴리머와 선택적으로 적어도 하나의 무기 물질을 포함한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 내습성 물질, 건조제 및 본 발명의 적어도 하나의 제형으로 제조된 밀봉 용기를 포함하는 패키지를 제공하며, 건조제와 적어도 하나의 제형은 밀봉 용기 내에 존재한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 조성물을 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하여 소화 효소 결핍과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 한 실시예에서, 본 발명은 m3 당 약 3.6g 물 이하의 수분 함량을 가진 대기에서 적어도 하나의 소화 효소의 입자들을 코팅하는 단계를 포함하며, 코팅제는 장용성 폴리머와 적어도 하나의 무기 물질을 포함하여, 복수의 서방형 입자들을 형성한다.
본 발명의 한 태양은 안정화된 소화 효소 조성물에 관한 것이다. "안정화된 소화 효소"라는 용어는 장기간 저장 후 상당한 효소 활성을 유지하는 소화 효소를 의미한다. "소화 효소"라는 용어는 음식의 성분들을 분해하여 유기체에 의해 섭취 또는 흡수되게 하는 소화관에서의 효소를 의미한다.
본 발명에서의 사용에 적합한 비 제한적인 종류의 소화 효소는 리파제, 아밀라제 및 프로테아제를 포함한다. 소화 효소의 비 제한적인 예는 팬크레리파제(팬크레아틴으로 불림), 리파제, 보조리파제, 트립신, 키모트립신, 키모트립신 B, 팬크레아토펩티다아제, 카복시펩티다아제 A, 카복시펩티다아제 B, 글리세롤 에스터 하이드로라제, 포스폴리파제, 스테롤 에스터 하이드로라제, 엘라스타아제, 키닌오제나아제, 리보뉴클레아제, 데옥시리보뉴클레아제, α-아밀라제, 파파인, 키모파파인, 글루티나아제, 브로멜라인, 픽신, β-아밀라제, 셀룰라제, β-갈락토시다아제, 락타아제, 수크라제, 아이소말타아제 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시예에서, 안정화된 소화 효소는 췌장 효소이다. 본 발명에서 사용된 "췌장 효소"라는 용어는 아밀라제, 리파제, 프로테아제 또는 이의 혼합물과 같은 췌장 분비물에 존재하는 효소 형태들 중 임의의 하나 또는 팬크레아틴과 같은 효소 활성을 가진 췌장 기원의 임의의 추출물을 의미한다. 췌장 효소는 팬크레아스로부터의 추출을 통해 얻을 수 있고, 인공적으로 생산될 수 있거나 미생물, 식물 또는 다른 동물 조직과 같은 팬크레아스 이외의 원료들로부터 얻을 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에서, 안정화된 소화 효소는 팬크레리파제이다. "팬크레리파제" 또는 "팬크레아틴"이란 용어는 아밀라제, 리파제 및 프로테아제 효소를 포함하는 여러 형태의 효소들의 혼합물을 의미한다.
팬크레리파제는 노르드마크 아르지네이미텔 쥐엠비에이치 또는 사이언티픽 프로틴 레보러토리 LLC로부터 구입할 수 있다.
본 발명의 조성물의 한 실시예에서, 안정화된 소화 효소는 리파제를 포함한다. "리파제"라는 용어는 지질의 글리세롤과 단순 지방산의 가수분해에 촉매 작용을 미치는 효소를 의미한다.
본 발명에 적합한 리파제의 예들은 동물 리파제(예를 들어, 돼지 리파제), 박테리아 리파제(예를 들어, 슈도모나스 리파제 및/또는 부르크홀데리아 리파제), 곰팡이 리파제, 식물 리파제, 재조합 리파제(예를 들어, 박테리아, 효모, 곰팡이, 식물, 곤충 또는 배양액 속의 포유류 숙주 세포들 또는 자연적으로 발생하는 서열과 동족이거나 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 재조합 리파제, 자연적으로 발생하는 리파제-암호화 핵산 등과 동족이거나 실질적으로 동일한 핵산에 의해 암호화된 리파제), 화학적으로 변형된 리파제 또는 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 것을 포함한다.
본 발명의 조성물의 다른 실시예에서, 안정화된 소화 효소는 아밀라제를 포함한다. "아밀라제"라는 용어는 전분을, 예를 들어, α-아밀라제, β-아밀라제, γ-아밀라제, 산 α-글루코시다아제, 프티알린 등과 같은 타액 아밀라제로 분해하는 글리코시드 하이드롤라제 효소를 의미한다.
본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 아밀라제는 동물 아밀라제, 박테리아 아밀라제, 곰팡이 아밀라제(예를 들어, 아스퍼길러스 아밀라제 및 바람직하게는 아스퍼길러스 오리제 아밀라제), 식물 아밀라제, 재조합 리파제(예를 들어, 배양액 속의 박테리아, 효모, 곰팡이, 식물, 곤충 또는 포유류 숙주 세포들 중 임의의 하나로부터 선택된 적절한 숙주 세포에 의해 재조합 DNA 기술을 통해 생산 또는 자연적으로 발생하는 서열과 동족이거나 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 재조합 리파제, 자연적으로 발생하는 리파제-암호화 핵산 등과 동족이거나 실질적으로 동일한 핵산에 의해 암호화된 리파제), 화학적으로 변형된 리파제 또는 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 것을 포함한다.
본 발명의 조성물의 다른 실시예에서, 안정화된 소화 효소는 프로테아제를 포함한다. "프로테아제"라는 용어는 일반적으로 단백질들의 아미노산들 사이의 펩티드 결합을 분해하는 효소(예를 들어, 프로티나제, 펩티다제 또는 단백질 분해 효소)로 부른다. 프로테아제는 일반적으로 이들의 촉매 형태, 예를 들어, 아스파르트산 펩티다제, 시스테인(티올)펩티다제, 메탈로펩티다제, 세린 펩티다제, 트레오닌 펩티다제, 알칼리 또는 반-알칼리 프로테아제, 공지되지 않은 촉매 메커니즘의 중성 및 펩티다제에 의해 동정된다.
본 발명의 조성물 또는 경구 제형에 사용하기 적합한 프로테아제의 비 제한적인 예들은 세린 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 아스파르트산 프로테아제(예를 들어, 플라스멥신), 메탈로프로테아제, 글루탐산 프로테아제 등을 포함한다. 또한, 본 발명의 조성물 또는 경구 제형에 적합한 프로테아제는 동물 프로테아제, 박테리아 프로테아제, 곰팡이 프로테아제(예를 들어, 배양액 속의 박테리아, 효모, 곰팡이, 식물, 곤충 또는 포유류 숙주 세포들 중 임의의 하나로부터 선택된 적절한 숙주 세포에 의해 재조합 DNA 기술을 통해 생산 또는 자연적으로 발생하는 서열과 동족이거나 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 재조합 프로테아제, 자연적으로 발생하는 프로테아제-암호화 핵산 등과 동족이거나 실질적으로 동일한 핵산에 의해 암호화된 프로테아제), 화학적으로 변형된 프로테아제 또는 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 것을 포함한다.
본 발명의 조성물 또는 경구 제형은 하나 이상의 리파제(즉, 한 리파제 또는 둘 이상의 리파제), 하나 이상의 아밀라제(즉, 한 아밀라제, 둘 이상의 리파제), 하나 이상의 아밀라제(즉, 한 아밀라제 또는 둘 이상의 아밀라제), 하나 이상의 프로테아제(즉, 한 프로테아제 또는 둘 이상의 프로테아제), 하나 이상의 리파제와 하나 이상의 아밀라제의 혼합물, 하나 이상의 리파제와 하나 이상의 프로테아제의 혼합물 또는 하나 이상의 리파제와 하나 이상의 아밀라제 및 하나 이상의 프로테아제의 혼합물을 포함할 수 있다.
한 실시예에서, 소효 효소는 콜리파제, 포스폴리파제 A2, 콜레스테롤 에스테라제), 프로테아제(예를 들어, 트립신, 키모트립신, 카복시펩티다제 A 및 B, 엘라스타제, 키니노제나제, 트립신 억제제), 아말라제 및 선택적으로 뉴클레아제(리보뉴클레아제, 데옥시리보뉴클레아제)를 포함하는 돼지 췌장 추출물이다. 또 다른 실시예에서, 소화 효소는 인간 췌장액과 실질적으로 유사하다. 또 다른 실시예에서, 소화 효소는 팬크레리파제 USP이다. 또 다른 실시예에서, 소화 효소는 69-12OU USP/mg의 리파제 활성, 216U USP/mg 또는 그 이상의 아밀라제 활성, 264U USP/mg 또는 그 이상의 프로테아제 활성 및 264U USP/mg 또는 그 이상의 전체 프로테아제 활성을 가진 팬크레리파제 ESP이다.
본 발명의 조성물 또는 경구 제형에서 리파제 활성은 약 4500-25,000IU, 예를 들어, 약 4500-5500IU, 약 9000-11,000IU, 약 13,500-16,500IU 및 약 18,000-22,000IU일 수 있다. 본 발명의 조성물 또는 경구 제형에서 아밀라제 활성은 약 8100-180,000IU, 예를 들어, 약 8000-45,000IU, 약 17,000-90,000IU, 약 26,000-135,000IU 및 약 35,000-180,000IU일 수 있다. 본 발명의 조성물 또는 경구 제형에서 프로테아제 활성은 약 8000-134,000IU, 예를 들어, 약 8000-34,000IU, 약 17,000-67,000IU, 약 26,000-100,000IU 및 약 35,000-134,000IU일 수 있다. 한 실시예에서, 리파제 활성은 약 4500-5500IU이고, 아말라제 활성은 약 8000-45,000IU이고, 프로테아제 활성은 약 8000-34,000IU이다. 다른 실시예에서, 리파제 활성은 약 9000-11,000IU이고, 아말라제 활성은 약 17,000-90,000IU이고, 프로테아제 활성은 약 17,000-67,000IU이다. 또 다른 실시예에서, 리파제 활성은 약 13,500-16,500IU이고, 아말라제 활성은 약 26,000-135,000IU이고, 프로테아제 활성은 약 26,000-100,000IU이다. 또 다른 실시예에서, 리파제 활성은 약 18,000-22,000IU이고, 아밀라제 활성은 약 35,000-180,000IU이고 프로테아제 활성은 약 35,000-134,000IU이다.
본 발명의 조성물 또는 경구 제형에서 리파제:프로테아제:아밀라제의 비율은 약 1:10:10 내지 약 10:1:1 또는 약 1.0:1.0:0.15(효소 활성을 기준)일 수 있다. 본 발명의 조성물 또는 경구 제형에서 아밀라제/리파제의 비율은 약 1.8-8.2, 예를 들어, 1.9-8.2 및 약 2.0-8.2일 수 있다. 본 발명의 조성물 또는 경구 제형에서 프로테아제/리파제의 비율은 약 1.8-6.2, 예를 들어, 약 1.9-6.1 및 약 2.0-6.1일 수 있다.
다른 실시예에서, 리파제, 프로테아제, 및 아밀라제의 활성은 아래 표 A에 기술된 것일 수 있다.
Figure pat00001
본 발명의 조성물 또는 경구 제형에서 소화 효소(중량)의 총량은 약 20-100%, 20-90%, 20-80%, 20-70%, 20-60%, 20-50%, 20-40%, 20-30%, 또는 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 100%일 수 있다. 한 실시예에서, 소화 효소의 총량은 60-90%이다. 다른 실시예에서, 소화 효소(예를 들어, 팬크레리파제)의 총량은 약 68-72%이다.
한 실시예에서, 적어도 하나의 소화 효소를 포함하는 본 발명의 조성물 또는 경구 제형은 모든 범위들과 이들 사이의 하부범위(즉, 약 2.5% 내지 3%, 2% 내지 3%, 1.5% 내지 3%, 1% 내지 3%, 2% 내지 2.5%, 1.5% 내지 2.5%, 1% 내지 2.5%, 1.5% 내지 2%, 1% 내지 2%, 1% 내지 1.5% 등 중 임의의 것)를 포함하는 약 3% 이하, 약 2.5 이하, 약 2% 이하, 약 1.5% 이하 또는 약 1% 이하의 수분 함량을 가진다. 낮은 수분 함량을 유지하는 본 발명의 조성물 또는 경구 제형은, 예를 들어, 약 3% 이상의 높은 수분 함량을 유지하는 통상적인 조성물에 비교해서 실질적으로 더욱 안정한 것으로 발견되었다.
"물 함량"으로 불리는 "수분 함량"이란 용어는 조성물이 함유하는 물의 양을 의미한다. 수분 함량 변화로 부피를 변화시키지 않는 조성물의 경우, 수분 함량은 수분의 질량 대 물질의 건식 부피의 비율로서 부피적으로(즉, 부피) 표현될 수 있다. 수분 함량 변화로 부피를 변화시키는 조성물의 경우, 수분 함량은 표본의 단위 건 중량당 건조에 의해 제거된 물의 질량으로 중량측정으로(즉, 중량) 표현될 수 있다. 수분 함량의 측정은 당업계에서 공지된 종래의 방법들 중 임의의 것에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 수분 함량은 샘플을 전기화학적 적정 셀에 용해시키는 칼 피셔 적정과 같은 화학 적정에 의해 측정될 수 있다. 샘플의 물은 종점이 전위차적으로 측정되는 전기화학 반응에서 소비되어, 샘플의 물의 양을 직접 측정하게 된다. 선택적으로, "건조 감량"(Loss on Drying)(LoD)과 같은 비교적 단순한 열중량 방법이 사용될 수 있고, 샘플의 질량은 제어된 건조 이전과 이후에 측정된다. 구입가능한 수분 분석기(예를 들어, Mettler Toledo, Sartorius AG 등에서 구입가능)가 수분 함량을 측정하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물 또는 경구 제형의 수분 함량은, 예를 들어, LoD와 같은 당업계에 공지된 임의의 적절한 방법에 의해 측정될 수 있다.
다른 실시예에서, 적어도 하나의 소화 효소를 포함하는 본 발명의 조성물 또는 경구 제형은 모든 범위들과 이들 사이의 하부범위(즉, 약 0.5 내지 0.6, 0.4 내지 0.6, 0.3 내지 0.6, 0.2 내지 0.6, 0.1 내지 0.6, 0.4 내지 0.5, 0.3 내지 0.5, 0.2 내지 0.5, 0.1 내지 0.5, 0.3 내지 0.4, 0.2 내지 0.4, 0.1 내지 0.4, 0.2 내지 0.3, 0.1 내지 0.3, 0.1 내지 0.2 등 중 임의의 것) 약 0.6 이하, 약 0.5 이하, 약 0.4 이하, 약 0.3 이하, 약 0.2 이하, 또는 약 0.1 이하의 물 활성을 가진다.
낮은 물 활성을 유지하는 본 발명의 조성물 또는 경구 제형은 높은 물 활성 수준을 유지하는 종래의 소화 효소 조성물과 비교해서 실질적으로 더욱 안정한 것으로 발견되었다.
"aw"로 불리는 물 활성은 물질에서 물의 상대적 이용가능성이다. 본 발명에서 사용된 대로, "물 활성"은 동일한 온도에서 순수한 물의 증기압으로 샘플에서 물의 증기압을 나눈 것으로 정의된다. 순수한 증류수는 정확한 물 활성을 가진다. 물 활성은 온도에 의존한다. 즉, 물 활성은 온도가 변함에 따라 변한다. 본 발명에서, 물 활성은 약 0℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 40℃의 온도에서 측정된다.
생성물의 물 활성은 평형상태에서 샘플을 둘러싸는 공기의 상대 습도를 측정함으로써 결정될 수 있다. 따라서, 샘플에서 물 활성의 측정은 통상적으로 평형상태가 발생할 수 있는 밀폐(주로 격리) 공간에서 수행된다. 평형상태에서, 샘플의 물 활성과 공기의 상대 습도는 동일하고, 따라서 챔버에서 공기의 평형 상대습도(ERH)의 측정은 샘플의 물 활성의 정도를 제공한다. 적어도 두 개의 다른 형태의 물 활성 장치는 구입할 수 있다. 한 형태의 물 활성 장치(예를 들어, 데카곤 디바이스로부터 구입할 수 있는 AquaLabTM 물 활성 측정기)는 냉각 경식 노점 기술을 사용하는 반면 다른 것(예를 들어, 로트로닉으로부터 구입할 수 있는 물 활성 측정기)은 전기 저항 또는 커패시턴스를 변화시키는 센서로 상대 습도를 측정한다. 본 발명의 조성물 또는 경구 제형의 물 활성은 당업계에 공지된 임의의 적절한 방법에 의해 측정될 수 있다.
다른 실시예에서, 적어도 하나의 안정화된 소화 효소를 포함하는 본 발명의 조성물 또는 경구 제형은 6개월의 단축된 안정화 검사 후 약 25% 이하, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 약 12% 이하, 약 10% 이하, 약 8% 이하 또는 약 5% 이하의 효소 활성 손실을 나타낸다.
"단축된 안정화 검사" 또는 "단축된 저장 검사"라는 용어는 상대적으로 짧은 시간에 수행될 수 있는 효소 활성에 대한 상대적으로 장기간 저장 조건의 효과를 모의 실험하는데 사용된 검사 방법을 의미한다. 단축된 안정화 검사 방법은 실시간 안정화 검사에 대한 신뢰할 수 있는 대안으로 당업계에 공지되어 있고 생물학적 생성물의 저장 유효기간을 정확하게 예측할 수 있다. 이런 "단축된 안정화 검사" 조건은 당업계에 공지되어 있고 본 발명에 참조로 전문이 포함된 인간용 약물의 등록을 위한 기술적 필요조건의 조화를 위한 국제 회의: 새로운 약물과 생성물의 안정성 검사 Q1A와 일치한다.
단축된 안정화 검사의 한 방법은 6개월 동안 40℃/75% 상대 습도에서 밀봉된 니알렌(나일론, 알루미늄, 폴리에틸렌 라미네이트; GOGLIO SpA, 밀란)백에 소화 효소 조성물의 샘플들을 저장하는 단계를 포함한다.
저장 후(또는 저장하는 동안 주기적으로) 샘플들의 효소 활성은 소화 효소 활성을 측정하는 종래의 방법(예를 들어, 전문이 참조로 본 발명에 포함된 미국약전, 팬크레리파제: 리파제 활성에 대한 측정법)을 사용하여 검사될 수 있다.
본 발명의 조성물 또는 경구 제형은 본 발명의 조성물 또는 경구 제형의 안정성을 증가 또는 향상시키는 하나 이상의 안정제를 더 포함할 수 있다. 적절한 안정제의 비 제한적인 예들은 프롤린, 트레할로스, 덱스트란, 말토스, 수크로스, 만니톨, 폴리올, 실리카겔, 아미노구아니딘, 파이리독사민, 탄산수소나트륨 마그네슘 산화물, 칼슘 산화물, 알루미늄 산화물과 같은 무수 금속염 및 이의 혼합물을 포함한다. 하나 이상의 안정제는 약 3% 이하의 수분 함량 및/또는 0.6 이하의 물 활성을 가질 수 있다.
본 발명의 조성물 또는 경구 제형에 사용될 수 있는 트레할로스의 적절한 형태의 비 제한적인 예들은 트레할로스 이수화물(TD), 비결정 트레할로스(AT), 무수 트레할로스(예를 들어, 무수 비결정 트레할로스(AAT), 무수 결정 트레할로스(ACT))를 포함한다. 분말 무수 트레할로스는 임의의 AAT 및/또는 ACT를 함유할 수 있다. 본 발명에서 사용된 대로, "트레할로스"라는 용어는 무수, 부분 수화, 완전 수화 및 이의 혼합물 및 용액을 포함하는 트레할로스의 임의의 물리적 형태를 의미한다. "무수 트레할로스"라는 용어는 2% 이하의 물을 함유하는 트레할로스의 임의의 물리적 형태를 의미한다. 트레할로스의 무수 형태는 0-2% 물을 함유할 수 있다. 무수 트레할로스는 약 2-9% 물을 함유하고 트레할로스 이수화물은 약 9-10% 물을 함유한다. 무수 트레할로스는 전문이 본 발명에 참조로 포함된 PCT/GB97/00367에 개시된 대로 제조될 수 있다. 한 실시예에서, 본 발명의 조성물 또는 경구 제형은 하나 이상의 안정화된 소화 효소 및 무수 트레할로스를 포함한다.
본 발명의 조성물에서 무수 트레할로스(AAT 또는 ACT)의 양은 약 5-50%, 5-40%, 5-30%, 5-20%, 5-15%, 5-10%, 7-15%, 또는 약 5%, 약 7%, 약 10%, 약 15% 또는 약 20%일 수 있다.
무수 트레할로스는 분말로서 본 발명의 조성물 또는 경구 제형 속에 포함될 수 있다. 무수 트레할로스 분말의 입자 크기는 약 2-2000㎛일 수 있다.
하나 이상의 안정화된 소화 효소 및 무수 트레할로스를 포함하는 본 발명의 조성물 또는 경구 제형은 향상된 효소 안정성을 부여한다. 무수 트레할로스는 주위 습기로부터 수분 또는 제제의 제조로부터 또는 제제 자체 내의 잔여 수분을 흡수하거나 격리시킴으로써 본 발명의 조성물 또는 경구 제형을 안정화시키는 것으로 생각된다.
조성물의 의도한 용도와 조건에 따라, 안정화된 소화 효소 대 안정제의 중량비는 약 99:1 내지 80:20이다. 안정제는 적어도 하나의 안정화된 소화 효소와 적어도 하나의 안정제를 습식 또는 건식 혼합에 의해 본 발명의 조성물 또는 경구 제형 속에 포함될 수 있다. 한 실시예에서, 하나 이상의 안정화된 소화 효소는 하나 이상의 안정화와 건식 혼합된다. 다른 실시예에서, 하나 이상의 안정화된 소화 효소는 하나 이상의 안정제와 습식 혼합된다.
안정화된 소화 효소 및/또는 안정제(들) 이외에, 본 발명의 조성물 또는 경구 제형은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. "부형제"라는 용어는 가공성, 안정성, 맛 등을 향상시키기 위해 조성물의 활성 성분(들)(예를 들어, 안정화된 소화 효소)에 첨가된 다른 약학적으로 허용가능한 성분들을 포함한다. 적절한 부형제의 비 제한적인 예들은 약학적으로 허용가능한 접하제, 안정제, 분해제, 윤활제, 유동화제, 희석제 및 이의 혼합물 등을 포함한다. 특정 부형제는 조성물에서 다중 기능을 수행할 수 있다는 것은 의약 제조 업계의 당업자가 알 것이다. 따라서, 예를 들어, 접합제는 희석제 등으로 기능할 것이다. 부형제는 약 3% 이하의 수분 함량 및/또는 약 0.6 이하의 물 활성을 가질 수 있다.
적절한 접합제의 비 제한적인 예들은 전분, 당(예를 들어, 락토스), 당 알코올(예를 들어, 자일리톨, 소르비톨, 말티톨), 셀룰로스(예를 들어, 미세결정 셀룰로스), 변형 셀룰로스(예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨), 알긴산, 폴리바이닐 파이롤리돈(포비돈) 및 이의 혼합물을 포함한다. 적절한 분해제의 비 제한적인 예들은 이염기 인산 칼슘, 이염기 인산 칼슘 이수화물, 삼염기 인산 칼슘, 알긴산, 하이드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복세메틸셀룰로스 나트륨, 가교 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 팽윤성 이온 교환 수지, 알지네이트, 포름알데하이드-카세인, 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로포비돈(예를 들어, 가교 폴리바이닐 파이롤리돈), 미세결정 셀룰로스, 카복시메틸나트륨 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분(옥수수 전분, 쌀 전분) 및 이의 혼합물을 포함한다. 적절한 윤활제의 비 제한적인 예들은 칼슘 전분, 마그네슘 전분, 스테아릴 나트륨 푸마레이트, 스테아르산, 아연 스테아레이트, 활석, 왁스, Sterotex®, Stearowet® 및 이의 혼합물을 포함한다. 적절한 유동화제의 비 제한적인 예들은 콜로이드성 실리콘 이산화물, 활석 및 이의 혼합물을 포함한다. 적절한 희석제의 비 제한적인 예들은 만니톨, 수크로스, 무수 이염기 인산 칼슘, 무수 이염기 인산 칼슘 이수화물, 삼염기 인산 칼슘, 셀룰로스, 락토스, 탄산 마그네슘, 미세결정 셀룰로스, 및 이의 혼합물을 포함한다. 적절한 안정제의 비 제한적인 예들은 트레할로스, 프롤린, 덱스트란, 말토스, 수크로스, 만니톨, 폴리올, 실리카겔, 아미노구아니딘, 파이리독사민 및 이의 혼합물을 포함한다.
한 실시예에서, 분해제는 크로스포비돈(예를 들어, POLYPLASDONE XL, POLYPLASDONE XL-10)이다. 다른 실시예에서, 분해제는 크로스카멜로스 나트륨(예를 들어, AC-DI-SOL)이다. 다른 실시예에서, 분해제는 전분 나트륨 글리콜레이트(예를 들어, EXPLOTAB, EXPLOTAB CV)이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 조성물 또는 경구 제형은 미세결정 셀룰로스 및 전분 나트륨 글리콜레이트 또는 크로스카멜로스 나트륨 및 크로스포비돈과 같은 분해제들의 조합을 포함할 수 있다.
분해제의 양은 약 0.1-30%, 1%-30%, 1%-25%, 1%-20%, 1%-15%, 1%-10%, 1%-5%, 5%-10%, 5%-15%, 5%-20%, 5%-25%, 또는 5%-30% 중 임의의 것일 수 있다. 한 실시예에서, 분해제의 양은 약 2%-4% 또는 약 2%-3% 또는 약 2.5%이다.
적절한 희석제의 비 제한적인 예들은 미세결정 셀룰로스, 전분, 인산 칼슘, 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨 및 이의 조합을 포함한다. 한 실시예에서, 희석제는 미세결정 셀룰로스(예를 들어, 아비셀)이다. 다른 실시예에서, 희석제는 전분이다. 다른 실시예에서, 희석제는 락토스(예를 들어, 파마톨)이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 조성물 또는 경구 제형은 미셀결정 셀룰로스, 전분 및 락토스와 같은 희석제들의 조합을 포함할 수 있다.
희석제의 양은 약 0.1-99%, 1%-30%, 1%-25%, 1%-20%, 1%-15%, 1%-10%, 1%-5%, 5%-10%, 5%-15%, 5%-20%, 5%-25% 또는 5%-30% 중 임의의 것일 수 있다. 한 실시예에서, 희석제의 양은 약 2%-5%, 3%-5% 또는 약 4%이다.
본 발명의 조성물 또는 경구 제형의 하나 이상의 부형제는 조성물을 추가로 안정화하는 건조제로 기능할 수 있다. 건조제로서 효과적인 적절한 부형제는 물과 단단히 결합하거나 조성물의 물 활성을 감소시키는 임의의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 약 1-4% 실리카겔 또는 약 2.5% 실리카겔을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 임의의 적절한 경구 제형으로 제조될 수 있다. 적절한 제형의 비 제한적인 예들은 정제, 캡슐 또는 향주머니를 포함한다. 췌장 리파제와 같은 특정 소화 효소는 십이지장에서 방출되기 이전에 위 불활성화에 대해 보호될 필요가 있기 때문에, 본 발명의 안정화된 소화 효소 조성물 또는 경구 제형은 제어 방출 또는 서방형 제제로 제공되는 것이 바람직할 것이다. 이런 제어 방출 또는 서방형 제제는 위 불활성화로부터 pH-민감성 소화 효소를 보호하는 역할을 하고, 십이지장에서 소화 효소를 방출하는 장용성 코팅제로 코팅된 정제들 또는 입자들을 포함할 수 있다. 선택적으로, 제어 방출 제제는 본 발명의 안정화된 소화 효소 조성물 또는 경구 제형으로 충전된 캡슐들을 포함할 수 있고, 캡슐은 위 불활성화에 대해 내용물을 보호하고, 십이지장에서 소화 효소를 방출한다. 그러나, 본 발명의 안정화된 소화 효소 조성물 또는 경구 제형은 위 불활성화될 수 있는 소화 효소, 예를 들어, 위 리파제, 췌장 기원의 것들을 포함하는 프로테아제 및 아밀라제와 같은 위 환경에서 자연적으로 안정한 특정 소화 효소에 제한되지 않는다. 특정 소화 효소는 고유 안정성을 갖거나 가교에 이해 화학적으로 변형된 미생물들로부터 유도되거나 추출되었다.
본 발명의 조성물이 정제로 제제화될 때, 안정화된 소화 효소(들)는 당업계에 공지된 방법들을 사용하여 "정제화"(즉, 정제로 형성)되고, 다시 당업계에 공지된 방법을 사용하여 뒤이어 장용성 코팅제로 코팅된다.
본 발명의 조성물이 캡슐로 제제화될 때, 캡슐의 내용물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제제화될 수 있다. 예를 들어, 안정화된 소화 효소 조성물은 캡슐에 포함되는데 적합한 입자 또는 정제의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명에서 사용된 "입자"라는 용어는 고운 분말(약 1㎛의 입자 지름을 가짐) 내지 약 5mm의 지름을 가진 펠렛을 포함한다.
안정화된 소화 효소 조성물은 코팅제로 코팅된 입자 속에 형성될 수 있고, 코팅제는 장용성 폴리머를 포함한다. "장용성 폴리머"라는 용어는 소화 효소를 위 내용물로부터 보호하는 폴리머, 예를 들어, 산성 pH에서 안정하나 더 높은 pH에서 빠르게 분해될 수 있는 폴리머 또는 수화 또는 부식 속도가, 위장관의 나머지와는 반대로, 소화 효소가 위에 있는 동안 위 내용물과 소화 효소의 접촉이 비교적 최소가 되도록 하기에 충분히 느린 폴리머를 의미한다. 장용성 폴리머의 비 제한적인 예들은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 및 셀락과 같은 변형 또는 비변형 천연 폴리머 또는 아크릴 폴리머 또는 코폴리머, 메타크릴산 폴리머 및 코폴리머, 메틸메타크릴레이트 코폴리머 및 메타크릴산/메틸메타크릴레이트 코폴리머와 같은 합성 폴리머를 포함한다.
장용성 폴리머 코팅제는 알칼리화제와 같은 무기 물질을 선택적으로 포함하는 합성 폴리머일 수 있다. 결과로 얻은 코팅된 입자들은 안정화된 소화 효소(들)를 포함하는 코어 및 코어를 보호하는 장용성 코팅제를 포함하는 서방형 비드를 제공한다. 코팅된 안정화된 소화 효소 입자들은 정제 또는 캡슐로 제제화될 수 있다.
장용성 폴리머 및 적어도 하나의 무기 물질은 본 발명의 코팅에 장용성 특성을 부여한다. 즉, 의약으로 사용될 때, 코팅은 의약을 위의 산성 환경으로부터 보호하는 장벽으로 작용하여 소장에 도달하기 전에 의약을 방출을 실질적으로 보호할 것이다(즉, 위에서 효소의 방출은 조성물의 효소의 총량의 약 10-20% 이하이다).
무기 물질은, 예를 들어, 알칼리화제를 포함할 수 있다. 알칼리화제의 비 제한적인 예들은 실리콘 이산화물, 나트륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 알루미늄염, 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 활석 및 이의 조합을 포함한다. 한 실시예에서, 알칼리화제는 활석이다.
조성물의 의도된 용도에 따라, 장용성 폴리머 및 적어도 하나의 무기 물질의 비는 중량으로 약 10:1 내지 약 1:60일 수 있다. 다른 실시예에서, 장용성 폴리머 및 적어도 하나의 무기 물질의 비는 중량으로 약 8:1 내지 약 1:50일 수 있다. 다른 실시예에서, 장용성 폴리머 및 적어도 하나의 무기 물질의 비는 중량으로 약 6:1 내지 약 1:40일 수 있다. 다른 실시예에서, 장용성 폴리머 및 적어도 하나의 무기 물질의 비는 중량으로 약 5:1 내지 약 1:30일 수 있다. 다른 실시예에서, 장용성 폴리머 및 적어도 하나의 무기 물질의 비는 중량으로 약 4:1 내지 약 1:25일 수 있다. 다른 실시예에서, 장용성 폴리머 및 적어도 하나의 무기 물질의 비는 중량으로 약 4:1 내지 약 1:9일 수 있다. 다른 실시예에서, 장용성 폴리머 및 적어도 하나의 무기 물질의 비는 중량으로 약 10:4 내지 약 10:7일 수 있다.
한 실시예에서, 본 발명의 조성물 또는 경구 제형은 장용성 폴리머와 활석과 같은 무기 물질을 포함하는 장용성 코팅제로 코팅된 안정화된 소화 효소 입자들을 포함한다. 특정 실시예에서, 장용성 코팅제의 무기 물질은 입자의 총중량의 약 1-10중량%를 포함한다. 다른 실시예에서, 무기 물질은 입자들의 약 3, 약 5, 약 7 또는 약 10중량%를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 무기 물질은 알칼리화제이며 약 20-60%의 건식 코팅제 중량을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 알칼리화제는 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50% 또는 약 55%의 건식 코팅제 중량(모든 범위, 하부 범위 및 그 사이 값을 포함)이다. 특정 실시예에서, 알칼리화제는 활석이다. 또 다른 특정 실시예에서, 입자들의 건식 코팅제는 약 35% 활석을 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 코팅제는 가소제를 더 포함한다. 적절한 가소제의 예들은 트라이아세틴, 트라이뷰틸 시트레이트, 트라이-에틸 시트레이트, 아세틸 트라이-n-뷰틸 시트레이트, 다이에틸 프탈레이트, 다이뷰틸 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 캐스터 오일, 아세틸화 모노-글리세라이드, 아세틸화 다이-글리세라이드 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제형은 본 발명의 조성물을 함유하는 캡슐일 수 있다(예를 들어, 장용성 폴리머와 알칼리화제로 코팅된 안정화된 소화 효소 조성물의 제어된 방출 입자들). 캡슐들 자체는 당업계에 공지된 임의의 종래의 생분해성 물질, 예를 들어, 젤라틴, 풀루란과 같은 폴리사카라이드 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 변형 셀룰로스 물질로 이루어질 수 있다. 안정화된 소화 효소의 안정성을 향상시키기 위해, 캡슐은 충전하기 이전에 건조될 수 있거나 낮은 수분 함량의 물질로 이루어진 캡슐이 선택될 수 있다. 본 발명의 제형의 한 실시예에서, 캡슐은 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 이루어진다. 본 발명의 제형의 다른 실시예에서, 캡슐은 약 6% 이하, 예를 들어, 약 4% 이하, 2% 이하 또는 2-6% 이하 또는 4-6% 이하의 물 함량을 가진 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 이루어진다. 다른 실시예에서, 캡슐은 약 2% 이하의 물 함량을 가진 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 이루어진다.
본 발명의 제형은 단일 소화 효소 또는 소화 효소들의 혼합물을 포함할 수 있다. 만일 안정화된 소화 효소 조성물이 장용성 코팅제로 코팅된 입자들로 형성되는 경우, 코팅된 입자들은 단일 소화 효소 또는 소화 효소들의 혼합물을 포함하는 코어를 함유할 수 있다. 또한 제형은 코팅된 입자들을 포함할 수 있고, 이의 각각은 명목상으로 같은 조성물을 갖거나 다른 종류의 코팅된 입자의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제형은 코팅된 입자들로 충전된 캡슐일 수 있고, 코팅된 입자들의 각각은 팬크레리파제를 포함하는 코어를 가진다. 선택적으로, 제형은 코팅된 입자들로 충전된 캡슐일 수 있고, 코팅된 입자들의 일부는 팬크레리파제를 포함하는 코어인 반면, 다른 코팅된 입자들은 다른 리파제, 또는 프로테아제 또는 아밀라제를 포함하는 코어들을 가진다. 다른 조성물들의 코팅된 입자들의 임의의 적절한 조합이 원하는 치료 효과를 제공하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 제형은 안정화된 소화 효소의 코팅된 입자로 구성되고, 개별 입자는 동일한 코팅 조성물을 가질 수 있거나 입자들의 혼합물을 포함할 수 있으며, 이의 일부는 다른 코팅 조성물을 가진다. 코팅 조성물의 임의의 적절한 조합은 원하는 형태의 제어된 방출 또는 치료 효과를 제공하기 위해 사용될 수 있다.
코팅된 입자의 코어는 임의의 적절한 입자 크기 또는 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 코팅된 입자들은 약 50-5000 마이크론의 입자 크기를 가진 코팅된 분말 형태일 수 있거나 약 2-5mm의 공칭 입자 지름을 가진 "미니탭" 형태일 수 있다. 다른 응용분야의 경우, 코팅된 입자들의 코어는 약 2mm 이하, 예를 들어, 약 1-2mm의 공칭 입자 지름을 가진 "마이크로탭"일 수 있다.
한 실시예에서, 본 발명의 조성물 또는 제형은 복수의 코팅된 소화 효소 입자(예를 들어, 팬크레리파제)를 포함할 수 있다. 소화 효소 입자는 소화 효소, 적어도 하나의 분해제, 적어도 하나의 폴리머 접합제 또는 희석제 및 선택적으로 적어도 하나의 가소제, 선택적으로 적어도 하나의 유동화제 및 선택적으로 적어도 하나의 윤활제를 포함할 수 있다. 한 실시예에서, 소화 효소 입자는 약 60-90%의 소화 효소, 약 1-4%의 적어도 하나의 분해제, 약 2-6%의 적어도 하나의 폴리머 접합제 또는 희석제 및 선택적으로 약 0.5-1.0%의 적어도 하나의 가소제, 선택적으로 약 0.2-0.6%의 적어도 하나의 유동화제, 및 선택적으로 약 0.2-0.6%의 적어도 하나의 윤활제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 소화 효소 입자는 약 60-90% 팬크레리파제, 약 1-4%의 크로스카멜로스 나트륨, 약 0.5-1.0%의 수소화 캐스터 오일, 약 0.2-0.6%의 콜로이드성 실리콘 이산화물, 약 2-6%의 미세결정 셀룰로스 및 약 0.2-0.6%의 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 코팅제는 저어도 하나의 장용성 폴리머, 약 4-10%의 적어도 하나의 알칼리화제(입자의 총중량을 기초) 및 선택적으로 적어도 하나의 가소제를 포함할 수 있다. 한 실시예에서, 코팅제는 약 10-20%의 적어도 하나의 장용성 폴리머, 약 4-10%의 적어도 하나의 알칼리화제, 및 약 1-2%의 적어도 하나의 가소제(입자의 총중량을 기초)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 코팅제는 약 10-20%의 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 약 4-10%의 활석, 및 약 1-2%의 트라이에틸 시트레이트(입자의 총중량을 기초)를 포함할 수 있다. 복수의 코팅된 소화 효소 입자는 정제로 형성되거나 캡슐 속에 충전될 수 있다. 한 실시예에서, 캡슐은 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한다.
본 발명의 조성물, 및 본 발명의 조성물을 포함하는 제형은 종래의 소화 효소(예를 들어, 팬크레리파제) 조성물과 제형과 비교해서 향상된 안정성을 가진다. 결과적으로, 본 발명의 제형은 치료적으로 효과적인 양의 소화 효소를 필요한 환자에게 전달하기 위해서, 종래의 소화 효소 제형이 하는 것과 같이, "과다충전"이 필요하지 않다(즉, 제로-과다충전).
종래의 소화 효소 조성물과 제형은 나쁜 효소 활성을 보상하기 위해 65% 정도의 과다충전이 필요하다(즉, 소화 효소의 필요 복용량의 165%). 그 결과, 종래의 소화 효소 조성물에 의해 전달된 복용량에 대해 불확실성이 존재한다. 따라서, "과다충전된" 제형은 제조 직후 소화 효소의 의도된 복용량 이상으로 전달될 수 있으나, 시간이 지나면, 효소 활성은 의도된 복용량 이하로 떨어질 수 있다.
한 실시예에서, 본 발명의 조성물을 포함하는 제형은 실질적으로 제로-과다충전된다. "실질적으로 과다-충전되다"라는 용어는 추가 소화 효소 활성의 양(즉, 의도한 복용량 이상의 추가 효소 활성의 양)이 약 10% 이하이거나 동일, 즉, 약 10%, 약 10% 이하, 약 9% 이하이거나 동일, 약 8% 이하이거나 동일, 약 7% 이하이거나 동일, 약 6% 이하이거나 동일, 약 5% 이하이거나 동일, 약 4% 이하이거나 동일, 약 3% 이하이거나 동일, 약 2% 이하이거나 동일, 약 1% 이하이거나 동일 또는 약 0%인 본 발명의 조성물을 의미한다. 따라서, 예를 들어, 의도된 복용량이 약 4500IU 리파제인 경우, 본 발명의 실질적으로 제로-과다충전 제형은 약 4950IU 리파제 또는 이하(즉, 4500IU 리파제의 110% 또는 이하)을 함유할 수 있다. 다른 실시예에서, 제로-과다충전 제형은 4500IU 리파제를 함유한다.
본 발명의 조성물 또는 제형(예를 들어, 정제 또는 캡슐)은 임의의 적절한 포장으로 저장될 수 있다. 예를 들어, 포장은 나사산을 낸 마개 또는 눌러 끼우는 마개를 가진 유리 또는 플라스틱 단지일 수 있다. 선택적으로, 본 발명의 조성물 또는 제형은 "발포 팩"의 단위 제형으로 포장될 수 있다. 출원인들은 소화 효소 조성물 또는 제형의 향상된 안정성은 내습성 밀봉 및/또는 내습성 포장을 제공함으로써 생길 수 있다. 적절한 내습성 포장의 비 제한적인 예들은 유리 단지, 수분 장벽 수지 또는 코팅제를 포함하는 플라스틱 단지, 알루미늄처리된 플라스틱(예를 들어, 마일라) 포장 등을 포함한다. "내습성"이란 용어는 연당 용기 부피의 cm3당 약 0.5mg 물 이하의 물에 대한 투과성을 가진 포장을 의미한다.
용기(예를 들어, 병)는 임의의 적절한 마개, 특히 저장하는 동안 수분의 침투를 최소화하는 마개로 메워질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물 또는 제형은 실링 라이너로서 인쇄된 HS 035 히트 씰/20F(SANCAP Liner Technology, Inc.)를 함유하는 Saf-Cap III-A(Van Blarcom Closures, Inc)와 같은 마개로 메워질 수 있다.
포장 무결성을 확보하고 저장하는 동안 수분 침투를 최소화하기 위해서, 본 발명의 조성물 또는 제형을 함유하는 밀봉된 포장은 본 발명의 조성물 또는 제형을 분산하고 포장을 밀봉한 후 누출 검사될 수 있다. 예를 들어, 밀봉된 포장은 마개에 제어된 진공을 가하고 시간이 지남에 따라 진공의 감소를 측정함으로써 검사될 수 있다. 적절한 누출-검사 장비는 본피글리올리(예를 들어, 모델 LF-01-PKV 또는 모델 PKV 516)에 의해 제조된 것들을 포함한다.
본 발명의 조성물 또는 제형을 함유하는 포장은 포장 내부의 습기를 감소시킬 수 있는 건조제(즉, 물을 흡수, 물과 반응 또는 물을 흡착하는 물질), 예를 들어, 포장 내에 밀봉된 대기로부터 수분을 "제거"할 수 있는 건조 캡슐을 함유할 수 있다. 이런 포장 내에 위치할 수 있는 적절한 건조제의 비 제한적인 예들은 제올라이트(예를 들어, 4Å 분자체와 같은 분자체), 점토(예를 들어, 몬트모릴로나이트 점토), 실리카겔, 활성 탄소 또는 이의 조합을 포함한다. 한 실시예에서, 건조제는 분자체를 포함한다.
또한, 경구 의약 단위 제형을 포장할 때, 용기의 상부에 빈 공간을 막기 위해 무명과 같은 셀룰로스 물질의 "마개"를 용기의 상부 속에 첨가하여, 내용물의 이동을 최소화하는 것이 관행이다. 셀룰로스 물질은 다소 흡습성이며, 포장 내부의 수분의 "저장소"로 작용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 포장의 한 실시예에서, 셀룰로스 또는 무명 "마개"가 포장에 존재하지 않는다. 본 발명의 포장의 다른 실시예에서, 포장은 셀룰로스 또는 무명 마개가 없으며 건조제를 함유한다.
본 발명의 조성물은 약 3% 이하의 수분 함량, 약 0.6 이하의 물 활성을 제공하기 위해서 또는 3개월의 단축된 안정화 검사 후 약 15% 이하의 활성 손실을 나타내는 안정화된 소화 효소 조성물을 제공하기 위해서 본 발명에 나타낸 대로 변형된 종래의 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 소화 효소(예를 들어, 팬크레리파제)의 입자들은 제습기를 구비한 유동화 층 코팅 장치에서 코팅될 수 있다. 한 실시예에서, 코팅 장치는 모든 범위 및 그 사이의 하부 범위를 포함하는 약 4g/m3 이하, 약 3.5g/m3 이하, 약 3g/m3 이하, 약 2.5g/m3 이하, 약 2.0g/m3 이하, 약 1.5g/m3 이하, 약 1.0g/m3 이하 또는 약 0.5g/m3 이하의 물 함량을 가진 대기에서 작동한다. 코팅이 수행되는 대기는 제습된 공기, 제습된 질소 또는 다른 제습된 불활성 기체를 포함할 수 있다.
코팅은 알코올(예를 들어, 에탄올), 케톤(예를 들어, 아세톤), 메틸렌 클로라이드 또는 이의 혼합물(예를 들어, 아세톤 에탄올의 혼합물)과 같은 유기 용매에서 장용성 폴리머(및 선택적으로 부유된 무기 물질)의 용액으로 도포될 수 있다.
본 발명의 조성물은 소화 효소 결핍과 관련된 질병 또는 질환을 겪고 있는 환자에서 지방, 단백질 및 탄수화물의 흡수를 향상시킨다. 한 실시예에서, 본 발명의 조성물, 특히 팬크레리파제 또는 팬크레아틴 조성물은 다양한 질환과 관련된 외인성 췌장기능 부전(EPI)을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이런 질환은 낭성 섬유증(CF)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시예에서, 이런 조성물은 낭성 섬유증 환자 및 소아 환자를 포함하는 다른 환자에서 EPI와 관련된 (예를 들어, 지방의) 흡수장애를 상당히 완화할 수 있다. 일부 실시예에서, 이런 조성물은 낭성 섬유증 환자에서 적어도 약 85% 이상으로 지방 흡수 계수(CFA)를 증가시킬 수 있다. 이런 결과는 다른 물질 또는 조성물과 동시 투여될 때 얻을 수 있다. 한 실시예에서, 이런 CFA 결과는 Prilosec®, Nexium® 등과 같은 프로톤 펌프 억제제의 동시 투여 없이 얻는다.
낮은 GI pH 수준(예를 들어, GI pH 수준 < 약 4)으로 확인된 환자의 경우, 향상된 결과는 프로톤 펌프 억제제, 산중화제 및 GI관의 pH를 증가시키는 다른 약물과 함께 본 발명의 조성물 또는 제형을 투여함으로써 얻을 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물 또는 제형은 프로톤 펌프 억제제, 산중화제 또는 다른 약물과 개별적으로 투여될 수 있다(프로톤 펌프 억제제, 산중화제 등의 투여 이전, 동시 또는 이후). 선택적으로, 프로톤 펌프 억제제, 산중화제 또는 다른 약물은 단일 제형으로서 본 발명의 팬크레아틴 조성물과 결합될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 조성물을 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하여 소화 효소 결핍과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 한 실시예에서, 포유류는 인간이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 조성물 또는 제형을 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하여 소화 효소 결핍과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 본 발명의 조성물 또는 제형은 적어도 하나의 소화 효소, 프로톤 펌프 억제제, 산중화제 또는 GI pH를 증가시키는 다른 약물을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 조성물 또는 제형을 프로톤 펌프 억제제, 산중화제 또는 GI pH를 증가시키는 다른 약물을 포함하는 제형과 조합해서 투여하는 것을 포함하여, 소화 효소 결핍과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물 또는 경구 제형으로 치료될 수 있는 질환은 환자가 소화 효소가 없거나 매우 낮은 수준이거나 환자가 소화 효소 보충을 필요로 하는 상태를 포함한다. 예를 들어, 이런 상태는 낭성 섬유증, 만성 췌장염, 다른 췌장 질환(예를 들어, 유전성, 외상 후 및 동종이계 췌장염, 혈색소침전증, 슈바치만 신드롬, 지방종증, 또는 부갑상선 기능 항진증), 암 또는 암 치료의 부작용, 수술(예를 들어, 위장관 우회 수술, 휘플 수술, 전체 췌장 절제)의 부작용 또한 췌장 효소가 내장에 도달하지 않는 다른 상태, 메트포민 또는 HIV의 증상 및 췌장이 손상되는 당뇨병과 같은 자가면역질환을 치료하는 데 사용된 다른 약물에 의한 치료와 같은 약물 치료의 나쁜 혼합(예를 들어, 빌로스 II 위절제술, 다른 형태의 위 우회 수술, 가스트리노마) 부작용, 폐색(예를 들어, 췌장 및 담즙관 결석, 췌장 및 십이지장 종양, 관 협착), 복강 질환, 음식 알레르기 및 노화와 관련된 흡수장애를 포함한다.
포유류(예를 들어, 인간)에게 투여된 본 발명의 조성물 또는 제형의 양은 의도된 결과에 의존한다. 숙련된 의사는 치료될 질환의 진단을 기초로 필요한 복용량을 처방할 수 있을 것이다.
예를 들어, 인간의 소화 효소 결핍(예를 들어, 낭성 섬유증과 관련)의 치료를 위해, 출발 복용량은 500 내지 1000 리파제 units/kg/meal이어야 하고, 전체 복용량은 US FDA의 권고에 따라 2500 리파제 units/kg/meal 또는 4000 리파제 units/g fat/meal를 초과하지 않아야 한다. 통상적으로, 환자는 하루당 적어도 4회 제형을 투여받아야 하며, 음식과 함께 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 내용중에 포함되어 있다.
실시예 1
팬크레리파제 MT(미니정제)는 팬크레리파제 원료(예를 들어, 노르드마크로부터 구입)와 대략 2mm 지름의 비스듬한 펀치를 사용하여 정제화 한 부형제의 혼합물이다. 코팅 전의 팬크레리파제 MT의 물리적 특성은 표 1에 나타난다.
표 1
지름 2.0mm
(10MT)의 중량 0.074 --- 0.086g
두께(10MT의 평균 값) 2.2±0.2mm
경도 0.5 --- 2.0Kp
유약성*(20g의 MT - 25rpm에서 30분) 0.0 --- 2.5%
*USP 방법
팬크레리파제 MT를 공정 기류에서 Munters ML 1350 제습기를 장착한 유동층 Glatt-GPCG1 장치를 사용하여 코팅 제제(표 2)로 코팅하였다. 코팅 공정은 3개의 다른 수분 함량으로 처리 공기로 수행하였다(표 3). 각 배치의 경우, 코팅 중량은 코팅된 입자의 총중량의 대략 15%이었다. 각 세트의 공정 조건을 위한 코팅된 입자의 조성물은 대략 동일하고(표 4), 현미경 검사 후 균일하고, 부드럽고 균질한 것으로 보였다.
표 2
물질 %(w/w)
하이프로멜로스 프탈레이트(HP55) 10.19
트라이에틸 시트레이트(TEC) 1.02
활석 1.02
에탄올 96% 79.78
아세톤 7.99
100.00
표 3
로트 가공 공기
수분 함량(g/m 3 )
P9A165 8.8
P9A167 0.4
P9A170 3.6
표 4
물질 코팅 조성물%
(w/w)
팬크레리파제 MT 85.00
하이프로멜로스 프탈레이트(HP55) 12.50
트라이에틸 시트레이트(TEC) 1.25
활석 1.25
100.00
샘플의 3 세트(즉, P9A165, P9A167 및 P9A170)는 처리 공기 흐름의 수분 함량에 상응하는 잔류 수분 함량을 보여주었다(표 4).
표 5
로트 건조 감량(%)
P9A165 2.8
P9A167 1.1
P9A170 1.7
시간에 따른 활성의 손실에 대한 잔류 수분의 영향은 다음과 같은 단축된 안정화 조건하에서 평가하였다:
경질 젤라틴 캡슐(복용량 20,000 IU 리파제)을 상기한 코팅된 팬크레리파제 MT 미니정제의 3개 로트로 충전하고 밀봉된 니알렌 백에 75% 상대 습도에서 40℃로 저장하였다.
리파제 활성은 4월15일 저장 후 평가하였다. 결과는 표 6에 도시된다.
표 6
시간 0 15일 4개월
배치 LoD 리파제(IU/mg)
P9A165(2.8%) 62.5 46(-26% 활성) 33.6(-46% 활성)
P9A167(1.1%) 64.5 53(-18% 활성) 46.2(-28% 활성)
P9A170(1.7%) 63.8 53(-17% 활성) 44.8(-30% 활성)
표 6의 결과는 향상된 안정성은 약 2% 이하의 수분 함량을 가진 조성물에 의해 제공된다는 것을 나타낸다. 선택적으로, 향상된 안정성은 3.6g/m3 내지 0.4g/m3 이하의 수분 함량을 가진 대기하에서 코팅하여 생긴다.
실시예 2
팬크레리파제 MT 입자들을 다른 함량의 활석을 함유하는 2개의 코팅 조성물로 코팅하였다(표 7).
표 7
조성물%(w/w)
물질 낮은 활석 함량 높은 활석 함량
하이프로멜로스 프탈레이트(HP55) 10.190 5.825
트라이에틸 시트레이트(TEC) 1.020 0.580
활석 1.020 5.825
에탄올 96% 79.780 79.780
아세톤 7.990 7.990
100.000 100.000
HP:TEC:활석 비 10:1:1 10:1:10
전체 고체 함량 12.23% 12.23%
코팅 실험은 낮은 수분 함량(즉, 1g/m3 이하)에서 처리 공기 흐름을 확실히하기 위해 Munters ML 1350 제습기가 장착된 유동층 Glatt-GPCG1 장치를 사용하여 수행하였다. 코팅 중량은 대략 15% 이었다. 2개의 배치의 이론적 조성물은 표 8에 나타난다. 현미경 검사는 모든 샘플 위에 코팅은 부드럽고 균질하다는 것을 나타내었다. 잔류 수분 함량은 건조 감량에 의해 측정하였다(표 9).
표 8
배치 P9A230 P9A240
물질 낮은 활석 함량 높은 활석 함량
조성물 %(w/w)
팬크레리파제 MT 85.000 85.000
하이프로멜로스 프탈레이트(HP55) 12.500 7.143
트라이에틸 시트레이트(TEC) 1.250 0.714
활석 1.250 7.143
100.000 100.000
표 9
로트 건조 감량(%)
P9A230 0.9
P9A240 0.9
시간에 따른 활성의 손실에 대한 다른 코팅 조성물의 효과는 다음과 같은 단축된 안정화 조건하에서 평가하였다:
경질 젤라틴 캡슐(복용량 20,000 IU 리파제)을 상기한 코팅된 팬크레리파제 MT 미니정제의 2개 로트로 충전하고 밀봉된 니알렌 백에 75% 상대 습도에서 40℃로 저장하였다.
리파제 활성은 표 9에 도시된 대로 저장 1, 2 및 3개월 후 확인하였다.
표 10
시간 0 1개월 2개월 3개월
배치 리파제(IU/mg)
P9A230
낮은 활석
함량		 64.5 57.6
(-11% 활성)		 49.6
(-23% 활성)		 52.3
(-19% 활성)
P9A240
높은 활석
함량		 65.3 58.2
(-11% 활성)		 60.62
(-7% 활성)		 59.6
(-9% 활성)
결과는 단축된 안정화 조건하에서 저장 3개월 후 활성의 손실은 높은 활석 함량 코팅제(Lot P9A240)로 코팅된 샘플이 현저하게 낮다는 것을 보여주었다. 따라서, 대략 1% 내지 대략 7%의 활석 함량을 증가시키면 효소 안정성에 현저한 향상을 일으킨다.
실시예 3
코팅 조성물 용매의 효과는, 에탄올(96% 에탄올, 4% 물)/아세톤 용매가 100% 아세톤으로 대체된 것을 제외하고 표 6에 개시된 것과 유사한 "높은 활석" 및 "낮은 활석" 코팅 조성물을 제조함으로써 평가하였다(표 11).
표 11
조성물%(w/w)
물질 낮은 활석 함량 높은 활석 함량
하이프로멜로스 프탈레이트(HP55) 10.190 5.825
트라이에틸 시트레이트(TEC) 1.020 0.580
활석 1.020 5.825
아세톤 87.770 87.770
100.000 100.000
HP:TEC:활석 비 10:1:1 10:1:100
전체 고체 함량 12.23% 12.23%
코팅 실험은 낮은 수분 함량(즉, 1g/m3 이하)에서 처리 공기 흐름을 확실히 하기 위해 Munters ML 1350 제습기가 장착된 유동층 Glatt-GPCG1 장치를 사용하여 수행하였다. 코팅 중량은 대략 15% 이었다. 2개 배치의 이론적 조성물은 표 12에 나타난다.
표 12
배치 P9A318
낮은 활석 함량		 P9A352
높은 활석 함량
물질 조성물%(w/w)
팬크레리파제 MT 85.000 85.000
하이프로멜로스 프탈레이트(HP55) 12.500 7.143
트라이에틸 시트레이트(TEC) 1.250 0.714
활석 1.250 7.143
100.000 100.000
로트 P9A318은 상품 스펙에 일치하나 로트 P9A352는 위-저항 검사를 통과하지 못했다. 현미경 검사는 로트 P9A352의 박막 코팅은 다른 코팅된 샘플 같이 부드럽고 균질하지 않았는데, 이는 아마도 이전 샘플에서 사용된 에탄올/아세톤 혼합물과 비교해서 아세톤의 더 높은 증발 속도와 코팅제의 높은 활석 함량 때문이다.
로트 P9A318은 다음과 같이 단축된 안정화 조건하에서 평가하였다:
경질 젤라틴 캡슐(복용량 20,000 IU 리파제)을 제조하고 밀봉된 니알렌 백에 75% 상대 습도에서 40℃로 저장하였다. 리파제 활성은 표 13에 도시된 대로 저장 1, 2 및 3개월 후 측정하였다.
표 13
시간 0 1개월 2개월 3개월
배치 리파제(IU/mg)
P9A318
낮은 활석 함량		 63.6 59.5
(-6% 활성)		 60.4
(-5% 활성)		 55.4
(-13% 활성)
로트 P9A318의 안정성은 유사한 코팅 조건하에서 유사한 코팅제로 제조한 로트 P9A230의 안정성과 비교해서 현저하게 향상된다(표 14). 따라서 코팅 제제에서 95% 에탄올을 아세톤으로 대체하면 시간에 따라 효소 활성의 현저하게 낮은 손실을 제공한다.
표 14
40℃+75% R.H.에서 단축된 안정화 1개월 2개월 3개월
로트 HP : TEC :활석 활석 함량 용매 리파제(활성의 손실)
P9A230 10:1:1 낮은 에탄올/아세톤 -11% -23% -19%
P9A240 10:1:10 높음 에탄올/아세톤 -11% -7% -9%
P9A318 10:1:1 낮음 아세톤 -6% -5% -13%
실시예 4
CPS 젤라탄과 HPMC(하이드록시프로필메틸셀룰로스) 캡슐을 동일한 코팅된 리파제 조성물로 채웠다. 젤라틴 캡슐의 물 함량은 대략 14%이고 HPMC 캡슐의 물 함량은 대략 4%이다. 또한 한 세트의 HPMC 캡슐을 2% 이하의 수분 수준으로 건조시켰다. 모든 샘플을 단축된 안정화 조건(40℃ 및 75% 상대 습도; 니알렌 백에 열 밀봉된 샘플)에 있었고, 리파제 활성은 15, 30 및 90일 후 검사하였다. 결과는 아래 표 15-17에 도시된다.
1) HPMC CPS vs 젤라틴 CPS
표 15
로트 P200450287
리파제 활성의 손실 %
시간 CPS 젤라틴 CPS HPMC(건조되지 않음)
15일 -12% -3%
30일 -21% -13%
표 16
로트 P200450614
리파제의 손실 %
시간 젤라틴 CPS HPMC 첸
(건조)
30일 -11 -1
표 17
로트 P20045063
리파제의 손실 %
시간 젤라틴 CPS HPMC CPS
(건조되지 않음)
30일 -14 -8
90일 -32 -18
표 15-17에 도시된 대로, HPMC 캡슐에서 리파제 조성물은 단축된 안정화 조건하에서 15, 30 및 90일 동안 저장한 후 현저하게 높은 리파제 활성을 보여주며 건조된 HPMC 캡슐은 평형 수분 수준을 함유하는 것들보다 우수한 안정성을 제공한다.
실시예 5
젤라틴 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 캡슐을 코팅된 리파제 조성물 미니정제 형태로 충전하였다. 젤라틴 캡슐(P200050)의 조성물을 위한 코팅제는 대략 10% 활석을 함유한 반면에, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 캡슐(P200550)의 조성물을 위한 코팅제는 대략 33% 활석을 함유하였다. 코팅 조성물은 동일하였다. 다음 표 18은 단축된 안정화 조건하에서 저장 후 관찰돈 분해의 수준과 조성물의 수분 함량을 비교한다. 표 18에 도시된 대로, 더 높은 수준의 리파제 활성은 조성물에서 더 낮은 수분과 관련이 있다. 또한, HPMC 캡슐에 충전된 조성물은 젤라틴 캡슐에 충전된 조성물보다 더욱 안전하다.
표 18

HPMC		 활성 % LOD %
월 40℃/75%RH 월 40℃/75%RH
배치 0 1 3 6 0 1 3 6
P200550 503 100 100 105 101 1.6 1.7 1.6 1.5
P200550 865 100 96 101 102 1.7 2.1 1.6 1.8
P200550 500 100 102 101 98 0.8 1.9 1.7 2
P200550 861 100 97 103 99 1.5 1.7 2.0 1.4
P200550 502 100 100 99 98 0.4 1.4 2.3 2.0
P200550 859 100 103 103 97 1.1 0.7 1.9 1.3
평균 100 100 102 99 1.2 1.6 1.9 1.7

젤라틴		 활성 % LOD %
월 40℃/75%RH 월 40℃/75%RH
배치 0 1 3 6 0 1 3 6
P200050 981 100 90 92 81 2.9 3.0 3.0 2.8
P200050 975 100 89 79 66 2.7 3.2 3.1 2.8
P200050 977 100 96 93 87 3.2 3.4 3.2 2.9
평균 100 92.5 86 77 3.0 3.3 3.2 2.9
실시예 6
건조제를 함유하는 포장에 리파제 조성물을 함유하는 저장 캡슐의 효과는 단축된 안정화 조건(40℃ 및 75% 상대 습도; 니알렌 백에 열 밀봉된 샘플)하에서 30 및 90일의 저장 후 샘플에서 리파제 활성을 측정하여 평가하였다. 표 19와 20에 도시된 대로, 리파제 활성은 건조제를 함유하는 포장 및 평형 수분 함량 이하로 건조된 캡슐에서 현저하게 높다.
2) 건조제
건조제 1: Tyvek® 백에서 실리카겔
건조제 2: Tyvek® 백에서 분자체
표 19
리파제의 손실 %
시간 HPMC cps(건조) 속의
P200450614
건조제 없음		 HPMC cps(건조) 속의
P200450614
건조제 1		 HPMC cps(건조) 속의
P200450614
건조제 2
30일 -1 +4 +1
90일 -10 +2 0
표 20
리파제의 손실 %
시간 HPMC cps 속의
P200450653
건조제 없음		 HPMC cps 속의
P200450653
건조제 1		 HPMC cps 속의
P200450653
건조제 2
30일 -8 -8 -5
90일 -18 -14 -10
실시예 7
팬크레리파제 MT 입자들을 코팅 용매로서 아세톤 또는 에탄올/아세톤의 혼합물을 사용하여 위에서 사용한 "낮은" 및 "높은" 수준 사이 중간의 활석의 수준을 가진 2개의 코팅 조성물(HP55:TEC;활석 = 10:1:5)로 코팅하였다. 2개의 코팅 현탁액의 이론적 조성물은 아래 표 21에 도시된다.
표 21
조성물 %(w/w)
물질 중간 활석 함량
하이프로멜로스 프탈레이트(HP55) 7.644 7.644
트라이에틸 시트레이트(TEC) 0.764 0.764
활석 3.822 3.822
에탄올 79.780
아세톤 7.990 87.770
100.000 100.000
HP:TEC:활석 비 10:1:5 10:1:5
전체 고체 함량 12.23% 12.23%
코팅 실험은 낮은 수분 함량(즉, 1g/m3 이하)에서 처리 공기 흐름을 확실히 하기 위해 Munters ML 1350 제습기가 장착된 유동층 Glatt-GPCG1 장치를 사용하여 수행하였다.
배치들을 대략 15%의 코팅 중량에서 팬크레리파제 MT를 코팅함으로써 제조하였다. 3개의 배치를 에탄올/아세톤 코팅 용매를 사용하여 제조하였고 3개의 배치를 아세톤 코팅 용매로 제조하였다. 6개 배치 모두에 대해 동일한 이론적 조성물은 표 22에 도시된다.
표 22
배치 P9A483 - P9A485 - P9A486
용매로서 에탄올/아세톤		 P9A405 - P9A476 - P9A477
용매로서 아세톤
물질 조성물 %(w/w)
팬크레리파제 MT 85.00 85.00
하이프로멜로스 프탈레이트(HP55) 9.37 9.37
트라이에틸 시트레이트(TEC) 0.94 0.94
활석 4.69 4.69
100.00 100.00
6개 샘플에 대한 코팅의 현미경 검사는 부드럽고 균질하게 보였다. 코팅된 팬크레리파제 MT 입자는 HPMC 캡슐 속에 채웠고 건조제(분자체)를 함유하는 유리병들에 포장하였다. 병들을 밀봉하고, 단축된 안정화 조건하에서 저장하였고 리파제 활성을 표 23에 나타낸 대로 다양한 시간 주기에서 평가하였다.
각 샘플에 대한 포장 조건은 다음과 같았다. 12개 HPMC 캡슐(복용량 20,000 IU 리파제)와 건조제로서 1g의 분자체(미니팩스 소르벤트 - 멀티소르브)를 30mL 용량의 유리병에 놓았다. 병들을 밀봉 라이너로 인쇄된 HS 035 히트 실/20F를 함유하는 Saf-Cap III-A로 밀폐하였고 40℃/75% RH에서 저장하였다.
표 23
40℃/75% RH 에서 단축된 안정성
0일
20일
30일
40일
60일
90일
120
일
180
일
로트 용매

P9A483
에탄올/아세톤
 리파제 U
USP/mg		 69.0 67.0 72.4 62.6 64.7 nd nd nd
% LOD 1.0 0.5 0.2 0.2 0.6 nd nd nd
리파제
(활성의 손실)		 -3% 5% -9% -6% nd nd nd

P9A485
에탄올/아세톤
 리파제 U
USP/mg		 70.0 73.2 65.7 69.8 66.9 nd nd nd
% LOD 1.1 0.6 0.3 0.6 0.6 nd nd nd
리파제
(활성의
손실)		 5% -6% 0% -4% nd nd nd

P9A486
에탄올/아세톤
 리파제 U
USP/mg		 63.0 61.4 59.7 62 61.5 nd nd nd
% LOD 1.6 0.2 0.6 0.5 0.4 nd nd nd
리파제
(활성의
손실)		 -3% -5% -2% -2% nd nd nd

P9A405
아세톤
 리파제 U
USP/mg		 64.0 63.2 62.9 65.1 65.5 64.7 66.7 63.1
% LOD 1.3 0.3 0.3 0.3 0.4 0.04 0.6 0.2
리파제
(활성의
손실)		 -1% -2% 2% 2% 1% 4% -1%

P9A476
아세톤
 리파제 U
USP/mg		 64.9 65.3 62.1 62.4 62.6 58.7 67.0 61.4
% LOD 1.2 0.4 1.0 1.3 0.5 1.0 1.0 0.6
리파제
(활성의
손실)		 1% -4% -4% -4% -10% 3% -5%

P9A477
아세톤
 리파제 U
USP/mg		 68.7 71.7 68.0 67.2 69.7 64.4 73.4 66.2
% LOD 1.1 0.2 0.3 1.0 0.0 0.6 0.7 0.4
리파제
(활성의
손실)		 4% -1% -2% 1% -6% 7% -4%
표 23에 도시된 대로, 에탄올/아세톤 코팅 용매로 제조된 3개 샘플은 리파제 활성에서 유사한 손실을 나타내었다. 2개월의 저장 후, 아세톤 코팅 용매로 제조된 샘플들 중 둘은 어떠한 활성의 손실도 나타내지 않았고 세 번째 것은 4%의 활성 감소를 나타내었다. 이것은 아세톤 코팅 용매로 제조된 샘플들은 에탄올/아세톤 코팅 용매로 제조된 샘플들보다 더욱 안정하다는 것을 나타낸다.
실시예 8
미세 정제
다른 선택권을 제공하기 위해서, 정제들의 치수가 현저하게 감소된 제형들이 제조되었다. 팬크레리파제 혼합물은 대략 1.5mm 지름, 1.2mm 반경의 만곡부 펀치로 정제화하였다.
압축 변수들은 2.5% 이하의 낮은 유약성을 가진 미세정제("μT")를 얻도록 설정되었다(USP 방법). 로트 9A402의 특징은 표 24에 도시된다.
표 24
로트 P9A402 값
지름 1.5mm
(20μT의) 중량 0.071g(0.070 -- 0.073)
(20μT의 평균 값으로)두께 1.73mm(1.70 -- 1.77)
(20μT의 평균 값으로)경도 4 뉴턴(3 - 5)
(25rpm에서 30분 - 20g의 μT)유약성 1.80%
로트 P9A402는 표 2에 도시된 조성물을 가진 현탁액으로 낮은 수분 함량(1g/m3 이하)에서 처리 공기 흐름을 확실히 하기 위해 Munters ML 1350 제습기가 장착된 유동층 Glatt-GPCG1 장치에서 코팅하였다. 22%의 코팅 중량을 얻었다. 박막 코팅의 현미경 검사는 모든 샘플이 부드럽고 균질하게 보인다는 것을 나타내었다.
배치 로트 P9A422의 이론적 조성물은 표 25에 도시된다.
표 25
로트 P9A422 표준 코팅 조성물 %(w/w)
팬크레리파제 MT 78.00
하이프로멜로스 프탈레이트(HP55) 18.34
트라이에틸 시트레이트(TEC) 1.83
활석 1.83
100.000
정제들의 2개의 다른 배치는 상기한 대로 제조하였고 이들의 특성은 표 26에 도시된다.
표 26
특징 로트 P9A457 로트 P9A459
지름 1.5mm 1.5mm
(20μT의) 중량 0.072g(0.070 - 0.073) 0.071g(0.070 - 0.074)
(20μT의 평균 값으로)두께 1.73mm(1.67 - 1.83) 1.74mm(1.69 - 1.82)
(20μT의 평균 값으로)경도 5 뉴턴(3 - 6) 5 뉴턴(4 - 6)
(25rpm에서 30분 - 20g의 μT)유약성 1.99% 2.02%
팬크레리파제 미세정제들을 코팅 용매로서 아세톤 또는 아세톤 속 에탄올의 혼합물을 사용하여 위에서 사용한 "낮은" 및 "높은" 수준 사이 중간의 활석의 수준을 가진 2개의 현택액 중 하나(HP55:TEC;활석 = 10:1:5)로 코팅하였다(표 27).
6개 실험을 낮은 수분 함량(1g/m3 이하)에서 처리 공기 흐름을 확실히 하기 위해 Munters ML 1350 제습기가 장착된 유동층 Glatt-GPCG1 장치를 사용하여 수행하였다. 코팅 중량은 대략 22% 이었고 현미경 검사는 코팅이 부드럽고 균질하다는 것을 나타내었다.
표 27
코팅된 μT 용매 코팅되지 않은 μT
로트. P9A460 아세톤 로트. P9A402
로트. P9A458 아세톤 로트. P9A457
로트. P9A463 아세톤 로트. P9A459
로트. P9A473 에탄올/아세톤 로트. P9A402
로트. P9A466 에탄올/아세톤 로트. P9A457
로트. P9A468 에탄올/아세톤 로트. P9A459
배치들의 이론적 조성물은 표 28에 요약된다.
표 28
배치 P9A466 - P9A468 - P9A473
용매로서 에탄올/아세톤		 P9A458 - P9A460 - P9A463
용매로서 아세톤
물질 조성물 %(w/w)
팬크레리파제 MT 78.00 78.00
하이프로멜로스 프탈레이트(HP55) 13.75 13.75
트라이에틸 시트레이트(TEC) 1.37 1.37
활석 6.88 6.88
100.00
PMC cps 캡슐들에 상기한 코팅된 미세정제들을 채웠고 건조제(분자체)를 함유하는 유리병들에 포장하였다. 병들을 밀봉 라이너로 인쇄된 HS 035 히트 실/20F를 함유하는 Saf-Cap III-A로 밀폐하였고 단축된 안정화 조건(40℃ 및 75% 상대 습서 평가하였다. 12개 HPMC 캡슐(복용량 5,000 IU 리파제)와 건조제로서 1g의 분자체(미니팩스 소르벤트 - 멀티소르브)를 30mL 용량의 유리병에 놓았다. 리파제 활성을 표 29 및 30에 도시된 대로 20, 30, 40 및 60일 저장 후 측정하였다.
표 29
40℃/75% RH 에서 단축된 안정성
0일
20일
30일
40일
60일
90일
120
일
180
일
로트 용매

P9A466
에탄올/아세톤		 리파제 U
USP/mg		 64.7 67.0 64.6 63.6 62.3 nd nd nd
% LOD 1.7 2.2 0.4 0.0 0.0 nd nd nd
리파제
(활성의
손실)		 4% 0% -2% -4% nd nd nd

P9A468
에탄올/아세
톤		 리파제 U
USP/mg		 61.2 59.6 57.7 58.6 58.9 nd nd nd
% LOD 1.7 0.5 0.4 0.0 0.0 nd nd nd
리파제
(활성의
손실)		 4% 0% -2% -4% nd nd nd

P9A473
에탄올/아세
톤
 리파제 U
USP/mg		 59.8 58.9 57.7 59.4 58.4 nd nd nd
% LOD 1.8 0.7 0.9 0.0 0.0 nd nd nd
리파제
(활성의
손실)		 -2% -4% -1% -2% nd nd nd

P9A458
아세톤		 리파제 U
USP/mg		 62.4 65.4 64.3 62.9 65.0 62.3 65.5 62.6
% LOD 3.0 0.1 0.5 0.0 0.0 0.6 1.3 0.3
리파제
(활성의
손실)		 5% 3% 1% 4% 0% 5% 0%

P9A460
아세톤
 리파제 U
USP/mg		 56.9 58.2 59.2 58.3 60.0 57.6 62.2 56.8
% LOD 1.7 0.07 0.3 0.0 0.0 0.0 0.6 0.2
리파제
(활성의
손실)		 2% 4% 2% 5% 1% 9% 0%

P9A463
아세톤
 리파제 U
USP/mg		 62.7 63.8 62.2 61.5 59.8 54.5 62.6 58.6
% LOD 1.6 2.3 0.5 0.0 0.0 0.4 0.6 0.5
리파제
(활성의
손실)		 2% -1% -2% -5% -13% 0% -7%
표 30
40℃+75% R.H.에서 단축된 안정성 20일 30일 40일 60일
로트 용매 리파제(활성의 손실)
P9A466 에탄올/아세톤 +4% 0% -2% -4%
P9A468 에탄올/아세톤 -3 -4% -4 -4%
P9A473 에탄올/아세톤 -2% -4% -1% -2%
P9A458 아세톤 +5% +3% +1% +4%
P9A460 아세톤 +2 +4% +2% +5%
P9A463 아세톤 +2% -1% -2% -5%
에탄올/아세톤 코팅 용매를 사용하여 제조된 모든 세 샘플은 유사한 행동을 보여주었고 저장 후 2개월 후, 리파제 활성의 손실은 2% - 4%이었다. 2개월의 저장 후 아세톤 코팅 용매를 사용하여 제조된 샘플들 중 두 개의 활성의 손실은 리파제 활성의 손실의 증거를 나타내지 않는 반면, 세 번째 샘플은 리파제 활성에 5% 감소를 나타내었다. 따라서, 코팅 용매로서 아세톤으로 제조된 조성물은 에탄올/아세톤 코팅 용매로 제조된 샘플보다 더욱 안정하였는데, 이는 사용된 에탄올의 물 함량과 관련이 있을 것이다.
상기 제조된 미세정제들은 약간 직사각형(표 24 및 26 참조); 미세정제 두께와 지름 사이의 비는 1.22:1 내지 1.15:1이었다.
미세정제들의 치수를 더 감소시키기 위해, 새로운 샘플들을 거의 1:1인 두께 대 지름 비로 제조하였고(로트 Q9A006), 표 31에 도시된다.
표 31
특징 로트 Q9A006
지름 1.5mm
(20μT의) 중량 0.060g(0.058 -- 0.062)
(20μT의 평균 값으로)두께 1.50mm(1.45 -- 1.58)
(20μT의 평균 값으로)경도 5 뉴턴(4 - 6)
(25rpm에서 30분 - 20g의 μT)유약성 1.63%
로트 Q9A006는 22%의 코팅 중량에서 표 32에 도시된 조성물로 코팅하였다. 코팅 실험은 낮은 수분 함량(즉, 1g/m3 이하)에서 처리 공기 흐름을 확실히하기 위해 Munters ML 1350 제습기가 장착된 유동층 Glatt-GPCG1 장치를 사용하여 수행하였다.
코팅된 미세정제 로트 Q9A019의 이론적 조성물은 표 28에 도시된 것과 동일하였다. 현미경 검사는 코팅은 부드럽고 균질하다고 나타내었다.
표 32
조성물 %(w/w)
물질 중간 활석 함량
하이프로멜로스 프탈레이트(HP55) 7.644
트라이에틸 시트레이트(TEC) 0.764
활석 3.822
아세톤 87.770
100.000
HP:TEC:활석 비 10:1:5
전체 고체 함량 12.23%
상기 예들은 향상된 안정성을 가진 소화 효소 조성물은, 예를 들어, 수성 에탄올/아세톤 코팅 용매를 제습된 처리 공기 흐름(예를 들어, 0.4g/m3 내지 3.6g/m3의 수분 함량을 가짐) 속의 아세톤, 코팅 미세정제 및 미세정제로 대체함으로써 조성물의 구성요소에서 낮은 수분 함량과 물 활성을 유지함으로써 제조될 수 있다. 또한, 코팅에서 무기 물질의 증가된 수준(예를 들어, 10:1:1 내지 10:1:5의 HP55:TEC:활석 비), 덜 흡습성인 캡슐 물질(예를 들어, HPMC 또는 건조된 HPMC)의 선택 및 향상된 포장 기술(예를 들어, 건조제를 함유하는 잘 밀봉된 유리병에 저장)은 향상된 안정성을 가진 소화 효소 조성물과 제형을 제공한다.
실시예 9
다음 표 33은 유드라지트 코팅 팬크레리파제 미지정제의 단축된 안정화 검사(병에서; 40℃ 및 75% 상대 습도)를 나타낸다.
표 33
배치 1 2 3 4 5
시간(월) 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1
리파제 U 23030 15510 24180 15810 23550 16014 23000 16100 23613 17594
%(Vs 시간 0) 100 67 100 65 100 68 100 70 100 74
L.o.D%
(최대 5.0)		 4.0 4.9 3.9 4.6 4.2 4.2 3.9 4.3 3.3 3.7
결과는 유드리지트와 같은 종래의 장용성 코팅제는 안정화된 팬크레리파제 조성물을 제공하지 않는다는 것을 나타낸다.
실시예 10
이전 실시예에서 개시한 대로, 캡슐당 다양한 제형의 ER 코팅된 비드를 포함하는 제형의 예들은 표 34에 도시된다:
표 34
각 복용량 강도를 위한 함량( mg /캡슐)
구성요소 조성물 1 조성물 2 조성물 3 조성물 4
팬크레리파제 55.7 108.9 163.4 217.8
(5,000 USP (10,000USP (15,00USP (20,000US
unit) unit) unit) P unit)
크로스카멜로스 나트륨 1.9 3.6 5.5 7.3
수호화 캐스터 오일 0.6 1.2 1.8 2.4
콜로이드성 실리콘 이산화물 0.3 0.6 0.9 1.2
셀룰로스 미세결정 3.1 6.1 9.1 12.1
망간 스테아레이트 0.3 0.6 0.9 1.2
하이프로멜로스 프탈레이트 12.2 18.9 28.4 37.8
활석 6.1 9.5 14.2 18.9
트라이에틸 시트레이트 1.2 1.92 2.8 3.8
아세톤b 미량 미량 미량 미량
카라기니안 0.1 0.2 0.3 0.3
염화칼슘 0.2 0.3 0.4 0.4
이산화티타늄 2.3 3.5 5.1 5.2
하이프로멜로스 33.5 52.9 79.4 79.2
카나우바 왁스 미량 미량 미량 미량
물 0.38 0.60 0.9 0.90
노란 철 산화물 - 0.1 - 0.2
붉은 철 산화물 - - 0.3 -
FDC 블루 2 - - - 0.1
실시예 11
다음 표 35는 본 발명의 조성물을 포함하는 캡슐을 함유하는 다양한 크기의 용기의 물 함량을 나타낸다. 물 함량은 캡슐로부터의 전체 물, 2년 저장 기간 동안 용기 속으로 침투된 물을 포함한다. "동일한 분자체 중량"은 용기 속에 존재하는 물을 흡수하는데 필요한 분자체의 최소량이다.
표 35
병 크기
(cc)


30
200
750
30		 Cps n°



12
100
500
20		 Cps 중량
(mg)


95
95
95
95		 Cps.
수분(%)


3%
3%
3%
3%		 cps로부터
전체
물(mg/병)

34
285
1425
57		 침투에 의
한
물(mg/2y/
병)
111
401
474
111		 동일 분자체중량(g)


0.96
4.58
12.66
1.12
실시예 12
단계 III 무작위, 이중-블라인드, 위약-제어, 크로스 오버 연구가 7세 이상의 EPI를 가진 34CF 환자에서 위약의 치료 효과와 표 34의 팬크레리파제 조성물의 치료 효과를 비교하기 위해 수행되었다. 연구의 제 1 종점은 캡슐당 5,000, 10,000, 15,000 또는 20,000 리파제 유닛과 조합된 체중의 킬로그램당 10,000 리파제 유닛 또는 이하의 일일 복용량으로 팬크레리파제 조성물 vs 위약의 경구 투여 후 지방 흡수의 계수를 비교하였다. 연구의 제 2 종점은 단백질 흡수, 콜레스테롤, 지방 수용성 비타민, 중량, 체중 지수 및 EPI 증상의 결정자로서 질소 흡수의 계수에 변화를 측정하였다.
이런 조성물로 치료한 환자들은 위약을 먹은 환자들과 비교해서 지방 흡수의 계수 및 질소 흡수의 계수가 통계적으로 현저한 증가를 나타내었고 팽창, 헛배부름, 통증 및 대변에 지방의 증후와 같은 손상된 흡수와 관련된 더 적은 증상을 가졌다. 평균 콜레스테롤과 비타민 수준의 증가도 이런 팬크레리파제 조성물 vs 위약을 복용한 환자들에서 관찰되었다. 통계적으로 현저한 증가는 일일당 대변의 회수에서 얻었다. 이런 조성물은 환자가 잘 인내하였고, 약물 관련 심각한 부작용은 연구하는 동안 발견되지 않았다.
이런 조성물을 복용한 환자들에서 지방 흡수의 평균 백분율 계수는 88.28% vs 위약을 복용한 환자에서 62.76%이었다. 질소 흡수의 평균 백분율 계수는 87.2% vs 위약을 복용한 환자에서 65.7%이고 일일당 대변의 평균 횟수는 2.66으로부터 1.77로 개별 환자 그룹에서 감소하였다.
실시예 13
소아, 단계 III 임상 실험은 미국 11 CF 치료세터에서 11세 이하의 19 CF 환자에서 오픈-레이블 연구에서 표 34의 조성물에 의한 치료 효과를 평가하기 위해 수행하였다 - 이런 크기의 첫 번째 췌장 대체 치료는 외인성 췌장 결핍을 가진 어린이와 유아에 대해 수행하였다. 연구 계획은 7일의 복용 안정화 기간에 이어 7일 치료 기간을 포함하며; 환자는 하루에 캡슐당 5,000 리파제 유닛을 복용 받았고, 제품은 필요에 따라 음식에 뿌려졌다. 연구의 제 1 종점은 "반응자" 또는 대변에 과량의 지방이 없고 한 주 및 두 주의 치료 후 흡수장애의 신호와 증상이 없는 환자의 백분율이었다. 제 2 종점은 체중 변화, 영양 상태, 대변 횟수 및 농도, 팽창, 통증 및 헛배부름의 발생뿐만 아니라 임상적 증상의 향상의 의사 및 환자 또는 보호자 판단을 포함한다. 제품 안정성도 평가하였다.
연구 프로토콜에서 정의된 대로 반응자의 평균 백분율은, 선별할 때(환자가 이전의 췌장 효소 대체 치료를 받을 때 및 치료 이전의 안정화 기간의 초기), 52.6%이었다. 안정화 기간의 마지막 및 치료기간의 마지막에서, 반응자의 평균 백분율은 각각 66.4% 및 57.9%이었다. 연구 중인 어린이들 중에서, 흡수장애 증상은 선별할 때보다 치료기간의 마지막에 현저하게 낮았고, 상기 실시예 12에 개시된 단계 III 실험에서 나타낸 흡수장애 증상의 제어에 대한 관찰내용과 일치한다. 본 발명의 팬크레리파제 조성물은 이런 환자들이 잘 인내하였고, 약물 관련 심각한 부작용은 연구하는 동안 발견되지 않았다.
결과는 본 발명의 조성물은 흡수장애의 신호와 증상을 효과적으로 제어하였고 실시예 12에서 개시된 중추적 단계 III 실험에서 얻은 결과를 입증한다는 것을 보여주었다. 많은 의사와 환자는 본 발명의 조성물에 의한 증상의 제어가 이전 치료에 비해 향상되었다고 생각하였다.
실시예 14
단계 III 오픈-레이블, 무작위, 단일 센터, 단일 치료, 크로스오버 연구는 외인성 췌장 결핍을 가진 10명의 만성 췌장염 환자에서 금식 상태로 이런 조성물의 위장 생체이용가능성을 측정하기 위해 표 34의 팬크레리파제 조성물들에 의한 치료 효과들을 비교하기 위해 실행하였다. 배타적 약물(프로톤 펌프 억제제(PPI's)), 산중화제 및 GI 유동성을 변화시키는 약물을 연구에 들어가지 전에 7일 동안 사용하지 않았다. 환자는 Ensure PlusTM(아보트에서 구입할 수 있는 비타민 강화 영양제)단독 또는 절차당 75,000USP 리파제 유닛과 조합해서 Ensure PlusTM(5000 유닛을 함유하는 3개 캡슐 더하기 20,000 유닛을 함유하는 3개 캡슐)를 무작위로 복용 받았다. 캡슐은 개방되었고 이들의 내용물은 투여 직전 48mL의 Ensure PlusTM와 혼합되었다. 하루 장 세척기간 후, 이미 단독으로 Ensure PlusTM를 복용한 환자는 75,000 USP 리파제 유닛과 조합해서 Ensure PlusTM를 복용하였고 이미 Ensure PlusTM의 조합과 리파제를 복용한 환자는 Ensure PlusTM 단독을 복용하는 것을 제외하고, 이 절차를 반복하였다. 다음날, 환자는 물리적 실험을 받았고 혈액과 소변 샘플을 채취하였다. 본 발명의 조성물의 생체이용가능성은 Ensure PlusTM의 존재하에서 조성물의 투여 후 십이지장에서 흡수되고 복구된 각각의 효소(즉, 리파제, 아밀라제 및 키모트립신)의 양으로부터 추정되었다. 혈액에서 클로시스토키닌의 수준의 값 및 위 및 십이지장 pH를 측정하였다. 리파제 활성은 Carriere, F,; Barrowman, J.A.; Verger, R.; Laugier, R. Secretion and contribution to lipolysis of gastric and pnacreatic lipases during a test meal in humans. Gastroenterology 1993, 105, 876-88의 방법에 따라 측정하였다. 아밀라제 및 키모트립신은 Carriere, F.; Grandval,P.; Renou, C.; Palomba, A.; Prieri, F.; Giallo, J; Henniges, F.; Sander-Struckmeier, S.; Laugier, R. Quantitive study of digestive enzyme scretion amd gastrointestinal lipolysis in chronic pancreatits Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005, 3, 28-38에 개시된 방법에 따라 측정하였다.
본 발명의 팬크레리파제 조성물에 의한 치료는 (혼란 변수으로서 pH에 대한 교정 후) Ensure PlusTM 만을 복용한 환자들과 비교해서 Ensure PlusTM와 팬크레리파제의 조합을 복용한 환자들의 십이지장에서 방출된 아밀라제, 리파제 및 키모트립신의 양을 통계적으로 현저하게 더 크게 하였다.
프로토콜에 따른 연구를 완료한 8명 환자에 대한 리파제, 아미랄제 및 키모트립신에 대한 평균 생체이용가능성은 각각 27.5%, 21.6% 및 40.1%이었다. 환자들은 두 개의 다른 GI pH 하부집단("정상 pH" 및 "낮은 pH")에 해당한다는 것을 발견하였다. "정상 pH" 값을 가진 환자(즉, 4 이상의 평균 십이지장 pH를 가진 환자)의 경우, 리파제, 아밀라제 및 키모트립신의 평균 생체이용가능성은 전체 연구 그룹보다 더 높았다: 각각 45.6%, 26.9% 및 47.7%. 두 치료 사이에 콜레시스토키닌 값의 차이가 발견되지 않았다.
리파제, 아밀라제 및 키모트립신에 대한 생체이용가능성이 "정상 pH" 및 "낮은 pH" 환자에 대해 다르기 때문에, 본 발명의 팬크레리파제 조성물 또는 제형의 효과는, 예를 들어, "낮은 pH" 환자에서, GI pH를 증가하는 의약, 예를 들어, PPI's 및 산중화제의 동시 투여에 의해 향상될 수 있다. 그러나, 본 발명의 조성물 또는 제형은 PPI's의 동시 투여 없이 투여될 수 있다.
본 발명의 상기 설명은 예시와 기술을 위한 목적으로 제공되었다. 본 발명은 포괄적이거나 개시된 정확한 형태에 제한적이지 않다. 변형과 변화가 상기 교시를 고려하여 가능하다. 실시예들의 기술은 본 발명의 원리와 실제 응용분야를 개시하고 설명하기 위해 선택되었고 청구항의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
본 발명에서 인용된 모든 공보와 특허 또는 특허출원은 각 공보, 특허 또는 출원이 참조로 포함된 것으로 구체적이고 개별적으로 나타내어진 것 같이 동일한 정도로 전문이 참조로 포함된다.

Claims (133)

  1. 적어도 하나의 소화 효소를 포함하며, 약 3% 이하의 수분 함량을 가진 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    수분 함량은 약 2% 이하인 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    적어도 하나의 소화 효소는 팬크레리파제, 리파제, 보조리파제, 트립신, 키모트립신, 키모트립신 B, 팬크레아토펩티다아제, 카복시펩티다아제 A, 카복시펩티다아제 B, 글리세롤 에스터 하이드로라제, 포스폴리파제, 포스폴리파제 A2, 스테롤 에스터 하이드로라제, 리보뉴클레아제, 데옥시리보뉴클레아제, α-아밀라제, 파파인, 키모파파인, 브로멜라인, 픽신, β-아밀라제, 셀룰라제, β-갈락토시다아제 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    적어도 하나의 소화 효소는 리파제인 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    적어도 하나의 소화 효소는 팬크레리파제인 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    리파제는 동물 리파제, 박테리아 리파제, 곰팡이 리파제, 식물 리파제, 재조합 리파제, 합성 리파제, 화학적으로 변형된 리파제, 또는 이의 혼합물인 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 접합제, 분해제, 윤활제, 유동화제, 희석제 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 트레할로스, 프롤린, 덱스트란, 말토스, 수크로스, 만니톨, 폴리올, 실리카겔, 아미노구아니딘, 파이리독사민 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 안정제인 조성물.
  10. 제 7 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 전분, 수크로스, 락토스, 수크로스 알콜, 자일리톨, 소르비톨, 말티톨, 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 변형 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 알긴산 및 폴리바이닐 파이롤리돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 접합제인 조성물.
  11. 제 7 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 이염기 인산 칼슘, 이염기 인산 칼슘 이수화물, 삼염기 인산 칼슘, 옥수수 전분, 알긴산, 하이드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복세메틸셀룰로스 나트륨, 가교 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 팽윤성 이온 교환 수지, 알지네이트, 포름알데하이드-카세인, 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로포비돈, 미세결정 셀룰로스, 카복시메틸나트륨 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 및 쌀 전분으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 분해제인 조성물.
  12. 제 7 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아릴나트륨 퓨마레이트, 스테아르산, 아연 스테아레이트, 활석 및 왁스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 윤활제인 조성물.
  13. 제 7 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 콜로이드성 실리카 이산화물 및 활석으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 유동화제인 조성물.
  14. 제 7 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 만니톨, 수크로스, 무수 이염기 인산 칼슘, 무수 이염기 인산 칼슘 이수화물, 삼염기 인산 칼슘, 셀룰로스, 락토스, 탄산 마그네슘, 및 미세결정 셀룰로스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 희석제인 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    조성물은 3% 이상의 수분 함량을 가진 조성물과 비교해서 리파제 활성의 더 큰 안정성을 나타내는 조성물.
  16. 적어도 하나의 소화 효소를 포함하며, 약 0.6 이하의 물 활성을 가진 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    물 활성은 약 0.4 이하인 조성물.
  18. 제 16 항에 있어서,
    적어도 하나의 소화 효소는 팬크레리파제, 리파제, 보조리파제, 트립신, 키모트립신, 키모트립신 B, 팬크레아토펩티다아제, 카복시펩티다아제 A, 카복시펩티다아제 B, 글리세롤 에스터 하이드로라제, 포스폴리파제, 포스폴리파제 A2, 스테롤 에스터 하이드로라제, 리보뉴클레아제, 데옥시리보뉴클레아제, α-아밀라제, 파파인, 키모파파인, 브로멜라인, 픽신, β-아밀라제, 셀룰라제, β-갈락토시다아제 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    적어도 하나의 소화 효소는 리파제인 조성물.
  20. 제 18 항에 있어서,
    적어도 하나의 소화 효소는 팬크레리파제인 조성물.
  21. 제 19 항에 있어서,
    리파제는 동물 리파제, 박테리아 리파제, 곰팡이 리파제, 식물 리파제, 재조합 리파제, 합성 리파제, 화학적으로 변형된 리파제, 또는 이의 혼합물인 조성물.
  22. 제 16 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 접합제, 분해제, 윤활제, 유동화제, 희석제 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  24. 제 22 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 트레할로스, 프롤린, 덱스트란, 말토스, 수크로스, 만니톨, 폴리올, 실리카겔, 아미노구아니딘, 파이리독사민 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 안정제인 조성물.
  25. 제 22 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 전분, 수크로스, 락토스, 수크로스 알콜, 자일리톨, 소르비톨, 말티톨, 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 변형 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 알긴산 및 폴리바이닐 파이롤리돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 접합제인 조성물.
  26. 제 22 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 이염기 인산 칼슘, 이염기 인산 칼슘 이수화물, 삼염기 인산 칼슘, 옥수수 전분, 알긴산, 하이드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복세메틸셀룰로스 나트륨, 가교 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 팽윤성 이온 교환 수지, 알지네이트, 포름알데하이드-카세인, 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로포비돈, 미세결정 셀룰로스, 카복시메틸나트륨 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 및 쌀 전분으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 분해제인 조성물.
  27. 제 22 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아릴나트륨 퓨마레이트, 스테아르산, 아연 스테아레이트, 활석 및 왁스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 윤활제인 조성물.
  28. 제 22 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 콜로이드성 실리카 이산화물 및 활석으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 유동화제인 조성물.
  29. 제 22 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 만니톨, 수크로스, 무수 이염기 인산 칼슘, 무수 이염기 인산 칼슘 이수화물, 삼염기 인산 칼슘, 셀룰로스, 락토스, 탄산 마그네슘, 및 미세결정 셀룰로스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 희석제인 조성물.
  30. 제 22 항에 있어서,
    적어도 하나의 안정제는 트레할로스, 프롤린, 덱스트란, 말토스, 수크로스, 만니톨, 폴리올, 실리카겔, 아미노구아니딘, 파이리독사민 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  31. 제 16 항에 있어서,
    조성물은 0.6 이상의 물 활성을 가진 조성물과 비교해서 리파제 활성의 더 큰 안정성을 나타내는 조성물.
  32. 6개월의 단축된 안정성 검사 후 불과 15%의 소화 효소 활성의 손실을 나타내는 적어도 하나의 소화 효소를 포함하는 조성물.
  33. 제 32 항에 있어서,
    적어도 하나의 소화 효소는 3개월의 단축된 안정성 검사 후 불과 10%의 소화 효소 활성의 손실을 나타내는 조성물.
  34. 제 32 항에 있어서,
    단축된 안정화 검사는 3개월 동안 40℃/75% 상대 습도에서 밀봉된 니알렌 백에 조성물을 저장하는 단계를 포함하는 조성물.
  35. 제 32 항에 있어서,
    적어도 하나의 소화 효소는 팬크레리파제, 리파제, 보조리파제, 트립신, 키모트립신, 키모트립신 B, 팬크레아토펩티다아제, 카복시펩티다아제 A, 카복시펩티다아제 B, 글리세롤 에스터 하이드로라제, 포스폴리파제, 포스폴리파제 A2, 스테롤 에스터 하이드로라제, 리보뉴클레아제, 데옥시리보뉴클레아제, α-아밀라제, 파파인, 키모파파인, 브로멜라인, 픽신, β-아밀라제, 셀룰라제, β-갈락토시다아제 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  36. 제 35 항에 있어서,
    적어도 하나의 소화 효소는 리파제인 조성물.
  37. 제 35 항에 있어서,
    적어도 하나의 소화 효소는 팬크레리파제인 조성물.
  38. 제 36 항에 있어서,
    리파제는 동물 리파제, 박테리아 리파제, 곰팡이 리파제, 식물 리파제, 재조합 리파제, 합성 리파제, 화학적으로 변형된 리파제, 또는 이의 혼합물인 조성물.
  39. 제 30 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 조성물.
  40. 제 39 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 접합제, 분해제, 윤활제, 유동화제, 희석제 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  41. 제 39 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 트레할로스, 프롤린, 덱스트란, 말토스, 수크로스, 만니톨, 폴리올, 실리카겔, 아미노구아니딘, 파이리독사민 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 안정제인 조성물.
  42. 제 39 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 전분, 수크로스, 락토스, 수크로스 알콜, 자일리톨, 소르비톨, 말티톨, 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 변형 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 알긴산 및 폴리바이닐 파이롤리돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 접합제인 조성물.
  43. 제 39 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 이염기 인산 칼슘, 이염기 인산 칼슘 이수화물, 삼염기 인산 칼슘, 옥수수 전분, 알긴산, 하이드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복세메틸셀룰로스 나트륨, 가교 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 팽윤성 이온 교환 수지, 알지네이트, 포름알데하이드-카세인, 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로포비돈, 미세결정 셀룰로스, 카복시메틸나트륨 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 및 쌀 전분으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 분해제인 조성물.
  44. 제 39 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아릴나트륨 퓨마레이트, 스테아르산, 아연 스테아레이트, 활석 및 왁스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 윤활제인 조성물.
  45. 제 39 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 콜로이드성 실리카 이산화물 및 활석으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 유동화제인 조성물.
  46. 제 39 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 만니톨, 수크로스, 무수 이염기 인산 칼슘, 무수 이염기 인산 칼슘 이수화물, 삼염기 인산 칼슘, 셀룰로스, 락토스, 탄산 마그네슘, 및 미세결정 셀룰로스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 희석제인 조성물.
  47. 제 1 항의 조성물을 포함하는 정제 또는 캡슐을 포함하는 제형.
  48. 제 47 항에 있어서,
    상기 제형은 제 1 항의 조성물로 충전된 캡슐인 제형.
  49. 제 48 항에 있어서,
    복수의 코팅된 입자로 충전된 캡슐을 포함하는 제형으로서,
    코팅된 입자는 장용성 코팅제로 코팅된 코어를 포함하고, 코어는 팬크레리파제 및 적어도 하나의 분해제를 포함하고, 장용성 코팅제는 적어도 하나의 장용성 폴리머 및 코팅제의 총중량을 기초로 20-60중량%의 적어도 하나의 알칼리화제를 포함하고, 코팅된 입자는 약 3% 이하의 수분 함량을 가지며 캡슐은 4% 이하의 수분 함량을 갖는 제형.
  50. 제 49 항에 있어서,
    캡슐은 약 2% 이하의 물 함량을 가진 제형.
  51. 제 48 항에 있어서,
    캡슐은 셀룰로스 폴리머, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 전분, 폴리사카라이드, 풀루란 및 젤라틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 물질로 구성되는 제형.
  52. 제 51 항에 있어서,
    캡슐은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스인 제형.
  53. 제 49 항에 있어서,
    캡슐은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스인 제형.
  54. 제 16 항의 조성물로 충전된 캡슐을 포함하는 제형.
  55. 제 54 항에 있어서,
    캡슐은 약 2% 이하의 물 함량을 가진 제형.
  56. 제 54 항에 있어서,
    캡슐은 셀룰로스 폴리머, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 전분, 폴리사카라이드, 풀루란 및 젤라틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 물질로 구성되는 제형.
  57. 제 56 항에 있어서,
    캡슐은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스인 제형.
  58. 제 32 항의 조성물로 충전된 캡슐을 포함하는 제형.
  59. 제 58 항에 있어서,
    캡슐은 약 2% 이하의 물 함량을 가진 제형.
  60. 제 58 항에 있어서,
    캡슐은 셀룰로스 폴리머, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 전분, 폴리사카라이드, 풀루란 및 젤라틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 물질로 구성되는 제형.
  61. 제 60 항에 있어서,
    캡슐은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스인 제형.
  62. 제 1 항에 있어서,
    적어도 하나의 소화 효소는 코팅제로 코팅되며 코팅제는 장용성 폴리머를 포함하는 조성물.
  63. 제 62 항에 있어서,
    코팅제는 적어도 하나의 무기 물질을 더 포함하는 조성물.
  64. 제 63 항에 있어서,
    장용성 폴리머와 무기 물질은 약 4:1 내지 약 1:25의 비율로 존재하는 조성물.
  65. 제 62 항에 있어서,
    장용성 폴리머는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리바이닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 코폴리머 및 셀락으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  66. 제 64 항에 있어서,
    적어도 하나의 무기 물질은 알칼리화제를 포함하는 조성물.
  67. 제 66 항에 있어서,
    알칼리화제는 활석, 실리콘 이산화물, 나트륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 알루미늄염, 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  68. 제 62 항에 있어서,
    코팅제는 가소제를 더 포함하는 조성물.
  69. 제 68 항에 있어서,
    가소제는 트라이아세틴, 트라이뷰틸 시트레이트, 트라이-에틸 시트레이트, 아세틸 트라이-n-뷰틸 시트레이트, 다이에틸 프탈레이트, 다이뷰틸 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 캐스터 오일, 아세틸화 모노-글리세라이드, 아세틸화 다이-글리세라이드 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  70. 제 16 항에 있어서,
    장용성 폴리머를 포함하는 코팅제로 코팅된 적어도 하나의 소화 효소를 더 포함하는 조성물.
  71. 제 70 항에 있어서,
    코팅제는 적어도 하나의 무기 물질을 더 포함하는 조성물.
  72. 제 71 항에 있어서,
    장용성 폴리머와 무기 물질은 약 4:1 내지 약 1:25의 비율로 존재하는 조성물.
  73. 제 70 항에 있어서,
    장용성 폴리머는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리바이닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 코폴리머 및 셀락으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  74. 제 71 항에 있어서,
    적어도 하나의 무기 물질은 알칼리화제를 포함하는 조성물.
  75. 제 74 항에 있어서,
    알칼리화제는 활석, 실리콘 이산화물, 나트륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 알루미늄염, 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  76. 제 70 항에 있어서,
    코팅제는 가소제를 더 포함하는 조성물.
  77. 제 76 항에 있어서,
    가소제는 트라이아세틴, 트라이뷰틸 시트레이트, 트라이-에틸 시트레이트, 아세틸 트라이-n-뷰틸 시트레이트, 다이에틸 프탈레이트, 다이뷰틸 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 캐스터 오일, 아세틸화 모노-글리세라이드, 아세틸화 다이-글리세라이드 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  78. 제 32 항에 있어서,
    장용성 폴리머를 포함하는 코팅제로 코팅된 적어도 하나의 소화 효소를 더 포함하는 조성물.
  79. 제 78 항에 있어서,
    코팅제는 적어도 하나의 무기 물질을 더 포함하는 조성물.
  80. 제 79 항에 있어서,
    장용성 폴리머와 무기 물질은 약 4:1 내지 약 1:25의 비율로 존재하는 조성물.
  81. 제 78 항에 있어서,
    장용성 폴리머는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리바이닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 코폴리머 및 셀락으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  82. 제 79 항에 있어서,
    적어도 하나의 무기 물질은 알칼리화제를 포함하는 조성물.
  83. 제 82 항에 있어서,
    알칼리화제는 활석, 실리콘 이산화물, 나트륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 알루미늄염, 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  84. 제 78 항에 있어서,
    장용성 코팅제는 가소제를 더 포함하는 조성물.
  85. 제 84 항에 있어서,
    가소제는 트라이아세틴, 트라이뷰틸 시트레이트, 트라이-에틸 시트레이트, 아세틸 트라이-n-뷰틸 시트레이트, 다이에틸 프탈레이트, 다이뷰틸 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 캐스터 오일, 아세틸화 모노-글리세라이드, 아세틸화 다이-글리세라이드 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  86. 제 62 항의 조성물을 포함하는 정제 또는 캡슐을 포함하는 제형.
  87. 제 86 항에 있어서,
    상기 제형은 제 62 항의 조성물로 충전된 캡슐인 제형.
  88. 제 87 항에 있어서,
    캡슐은 약 2% 이하의 물 함량을 가진 제형.
  89. 제 87 항에 있어서,
    캡슐은 셀룰로스 폴리머, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 전분, 폴리사카라이드, 풀루란 및 젤라틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 물질로 구성되는 제형.
  90. 제 89 항에 있어서,
    캡슐은 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하는 제형.
  91. 제 89 항에 있어서,
    캡슐은 약 4% 이하의 수분 함량을 갖는 제형.
  92. 제 89 항에 있어서,
    캡슐은 약 2% 이하의 수분 함량을 갖는 제형.
  93. 내습성 물질, 건조제, 및 제 47 항의 적어도 하나의 제형으로 구성된 밀봉된 용기를 포함하며, 건조제 및 적어도 하나의 제형은 밀봉된 용기 내에 있는 포장.
  94. 제 93 항에 있어서,
    내습성 물질은 금속, 유리, 플라스틱 및 금속 코팅 플라스틱으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 포장.
  95. 제 93 항에 있어서,
    건조제는 분자체, 점토, 실리카겔, 활성 탄소 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 포장.
  96. 제 95 항에 있어서,
    건조제는 분자체인 포장.
  97. 내습성 물질, 건조제, 및 제 54 항의 적어도 하나의 제형으로 구성된 밀봉된 용기를 포함하며, 건조제 및 적어도 하나의 제형은 밀봉된 용기 내에 있는 포장.
  98. 제 97 항에 있어서,
    내습성 물질은 금속, 유리, 플라스틱 및 금속 코팅 플라스틱으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 포장.
  99. 제 97 항에 있어서,
    건조제는 분자체, 점토, 실리카겔, 활성 탄소 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 포장.
  100. 제 99 항에 있어서,
    건조제는 분자체인 포장.
  101. 내습성 물질, 건조제, 및 제 58 항의 적어도 하나의 제형으로 구성된 밀봉된 용기를 포함하며, 건조제 및 적어도 하나의 제형은 밀봉된 용기 내에 있는 포장.
  102. 제 101 항에 있어서,
    내습성 물질은 금속, 유리, 플라스틱 및 금속 코팅 플라스틱으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 포장.
  103. 제 101 항에 있어서,
    건조제는 분자체, 점토, 실리카겔, 활성 탄소 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 포장.
  104. 제 103 항에 있어서,
    건조제는 분자체인 포장.
  105. 제 1 항의 조성물을 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하여 소화 효소 결핍과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  106. 제 16 항의 조성물을 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하여 소화 효소 결핍과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  107. 제 32 항의 조성물을 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하여 소화 효소 결핍과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  108. GI관 pH를 증가시키는 약물과 조합해서 제 1 항의 조성물을 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하여 소화 효소 결핍과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  109. 제 108 항에 있어서,
    약물은 프로톤 펌프 억제제 및 산중화제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  110. 제 108 항에 있어서,
    상기 투여 단계는 제 1 항의 조성물을 포함하는 제형과 GI관 pH를 증가시키는 약물을 포함하는 개별 제형의 투여를 포함하는 방법.
  111. 제 108 항에 있어서,
    상기 투여 단계는 제 1 항의 조성물을 포함하는 단일 제형과 GI관 pH를 증가시키는 약물을 포함하는 개별 제형의 투여를 포함하는 방법.
  112. m3 이하 당 약 3.6g 물의 수분 함량을 가진 대기에서 적어도 하나의 소화 효소의 입자들을 코팅하는 단계를 포함하며, 코팅제는 장용성 폴리머와 적어도 하나의 무기 물질을 포함하여 복수의 서방형 입자들을 형성하는 제 63 항의 조성물 제조 방법.
  113. 제 112 항에 있어서,
    대기는 공기, 질소 또는 불활성 기체를 포함하는 방법.
  114. 제 112 항에 있어서,
    적어도 하나의 소화 효소의 입자들은 아세톤에 용해된 장용성 폴리머와 적어도 하나의 무기 물질의 혼합물로 코팅되는 방법.
  115. m3 이하 당 약 3.6g 물의 수분 함량을 가진 대기에서 적어도 하나의 소화 효소의 입자들을 코팅하는 단계를 포함하며, 코팅제는 장용성 폴리머와 적어도 하나의 무기 물질을 포함하여 복수의 서방형 입자들을 형성하는 제 71 항의 조성물 제조 방법.
  116. 제 115 항에 있어서,
    대기는 공기, 질소 또는 불활성 기체를 포함하는 방법.
  117. 제 115 항에 있어서,
    적어도 하나의 소화 효소의 입자들은 아세톤에 용해된 장용성 폴리머와 적어도 하나의 무기 물질의 혼합물로 코팅되는 방법.
  118. m3 이하 당 약 3.6g 물의 수분 함량을 가진 대기에서 적어도 하나의 소화 효소의 입자들을 코팅하는 단계를 포함하며, 장용성 코팅제는 장용성 폴리머와 적어도 하나의 무기 물질을 포함하여 복수의 서방형 입자들을 형성하는 제 79 항의 조성물 제조 방법.
  119. 제 118 항에 있어서,
    대기는 공기, 질소 또는 불활성 기체를 포함하는 방법.
  120. 제 118 항에 있어서,
    적어도 하나의 소화 효소의 입자들은 아세톤에 용해된 장용성 폴리머와 적어도 하나의 무기 물질의 혼합물로 코팅되는 방법.
  121. 약 3% 이하의 수분 함량을 가진 소화 효소를 제제화하는 단계를 포함하는 제 1 항의 조성물 제조 방법.
  122. 약 0.6 이하의 물 활성을 가진 소화 효소를 제제화하는 단계를 포함하는 제 16 항의 조성물 제조 방법.
  123. 6개월의 단축화된 안정성 검사 후 불과 15%의 소화 효소 활성의 손실을 나타내는 소화 효소를 제제화하는 단계를 포함하는 제 32 항의 조성물 제조 방법.
  124. 제 1 항, 제 16 항 또는 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 소화 효소는 팬크레리파제인 조성물.
  125. 제 124 항에 있어서,
    팬크레리파제는 돼지에서 유도되는 조성물.
  126. 제 24 항의 조성물을 포함하는 제로-과다충전 제형인 제형.
  127. 제 124 항의 조성물의 유효량을 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 환자의 외인성 소화 효소 결핍을 치료하는 방법.
  128. 제 127 항에 있어서,
    환자는 낭성 섬유증을 가진 방법.
  129. 제 127 항에 있어서,
    상기 치료는 환자의 지방 흡수장애를 완화하는 방법.
  130. 제 127 항에 있어서,
    상기 치료는 환자의 지방 흡수 계수를 증가시키는 방법.
  131. 제 128 항에 있어서,
    상기 치료는 환자의 지방 흡수 계수를 적어도 약 85%로 증가시키는 방법.
  132. 제 130 항에 있어서,
    환자의 지방 흡수 계수의 상기 증가는 프로톤 펌프 억제제의 동시 투여 없이 발생하는 방법.
  133. 복수의 코팅된 입자를 포함하는 조성물로서, 각각의 코팅된 입자는 장용성 코팅제로 코팅된 코어를 포함하고, 상기 코어는
    팬크레리파제;
    적어도 하나의 폴리머 접합제;
    적어도 하나의 분해제;
    적어도 하나의 윤활제;
    적어도 하나의 유동화제; 및
    적어도 하나의 가소제를 포함하며, 상기 장용성 코팅제는 코팅된 입자의 총중량을 기초로 10-20중량%의 적어도 하나의 장용성 폴리머 및 4-10중량%의 활석을 포함하고, 상기 조성물은 약 3% 이하의 수분 함량을 갖는 조성물.
KR1020157004820A 2007-02-20 2008-02-20 안정한 소화 효소 조성물 KR101837010B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90209207P 2007-02-20 2007-02-20
US90209307P 2007-02-20 2007-02-20
US90209107P 2007-02-20 2007-02-20
US60/902,091 2007-02-20
US60/902,092 2007-02-20
US60/902,093 2007-02-20
PCT/IB2008/000770 WO2008102264A2 (en) 2007-02-20 2008-02-20 Stable digestive enzyme compositions

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097019590A Division KR101670016B1 (ko) 2007-02-20 2008-02-20 안정한 소화 효소 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150038322A true KR20150038322A (ko) 2015-04-08
KR101837010B1 KR101837010B1 (ko) 2018-03-09

Family

ID=39637607

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157004820A KR101837010B1 (ko) 2007-02-20 2008-02-20 안정한 소화 효소 조성물
KR1020097019590A KR101670016B1 (ko) 2007-02-20 2008-02-20 안정한 소화 효소 조성물

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097019590A KR101670016B1 (ko) 2007-02-20 2008-02-20 안정한 소화 효소 조성물

Country Status (27)

Country Link
US (9) US8293229B2 (ko)
EP (2) EP2754437B1 (ko)
JP (2) JP5966202B2 (ko)
KR (2) KR101837010B1 (ko)
CN (2) CN103933555B (ko)
AR (1) AR065405A1 (ko)
AU (1) AU2008218595B2 (ko)
BR (1) BRPI0807718B1 (ko)
CA (1) CA2677989C (ko)
CL (1) CL2008000517A1 (ko)
CO (1) CO6220903A2 (ko)
CR (2) CR11031A (ko)
DK (1) DK2079445T3 (ko)
ES (2) ES2674681T3 (ko)
HK (1) HK1142818A1 (ko)
HU (1) HUE026168T2 (ko)
IL (1) IL200407A (ko)
MX (1) MX2009008828A (ko)
MY (1) MY163469A (ko)
NZ (2) NZ579047A (ko)
PL (1) PL2079445T3 (ko)
PT (1) PT2079445E (ko)
SG (1) SG186648A1 (ko)
TR (1) TR201808840T4 (ko)
TW (2) TWI421090B (ko)
WO (1) WO2008102264A2 (ko)
ZA (1) ZA200905630B (ko)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6632429B1 (en) 1999-12-17 2003-10-14 Joan M. Fallon Methods for treating pervasive development disorders
US20070053895A1 (en) * 2000-08-14 2007-03-08 Fallon Joan M Method of treating and diagnosing parkinsons disease and related dysautonomic disorders
IT1319655B1 (it) 2000-11-15 2003-10-23 Eurand Int Microsfere di enzimi pancreatici con elevata stabilita' e relativometodo di preparazione.
US8030002B2 (en) 2000-11-16 2011-10-04 Curemark Llc Methods for diagnosing pervasive development disorders, dysautonomia and other neurological conditions
US8100844B2 (en) * 2002-04-25 2012-01-24 Ultraflex Systems, Inc. Ambulating ankle and knee joints with bidirectional dampening and assistance using elastomeric restraint
US20060198838A1 (en) * 2004-09-28 2006-09-07 Fallon Joan M Combination enzyme for cystic fibrosis
EP1913138B1 (en) 2005-07-29 2016-08-24 Abbott Laboratories GmbH Processes for the manufacture of pancreatin powder with low virus content
US11266607B2 (en) 2005-08-15 2022-03-08 AbbVie Pharmaceuticals GmbH Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores
US9198871B2 (en) 2005-08-15 2015-12-01 Abbott Products Gmbh Delayed release pancreatin compositions
US20080058282A1 (en) 2005-08-30 2008-03-06 Fallon Joan M Use of lactulose in the treatment of autism
US20070116695A1 (en) * 2005-09-21 2007-05-24 Fallon Joan M Pharmaceutical preparations for attention deficit disorder, attention deficit hyperactivity disorder and other associated disorders
US10072256B2 (en) 2006-05-22 2018-09-11 Abbott Products Gmbh Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample
SG186648A1 (en) * 2007-02-20 2013-01-30 Aptalis Pharma Ltd Stable digestive enzyme compositions
US10087493B2 (en) 2008-03-07 2018-10-02 Aptalis Pharma Canada Ulc Method for detecting infectious parvovirus in pharmaceutical preparations
US8658163B2 (en) 2008-03-13 2014-02-25 Curemark Llc Compositions and use thereof for treating symptoms of preeclampsia
US8084025B2 (en) 2008-04-18 2011-12-27 Curemark Llc Method for the treatment of the symptoms of drug and alcohol addiction
US9320780B2 (en) 2008-06-26 2016-04-26 Curemark Llc Methods and compositions for the treatment of symptoms of Williams Syndrome
US20090324730A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-31 Fallon Joan M Methods and compositions for the treatment of symptoms of complex regional pain syndrome
US7782646B2 (en) * 2008-06-30 2010-08-24 International Business Machines Corporation High density content addressable memory using phase change devices
WO2010002972A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Curemark, Llc Methods and compositions for the treatment of symptoms of neurological and mental health disorders
US10776453B2 (en) 2008-08-04 2020-09-15 Galenagen, Llc Systems and methods employing remote data gathering and monitoring for diagnosing, staging, and treatment of Parkinsons disease, movement and neurological disorders, and chronic pain
US20100092447A1 (en) 2008-10-03 2010-04-15 Fallon Joan M Methods and compositions for the treatment of symptoms of prion diseases
WO2010065751A2 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
AU2015252099B2 (en) * 2009-01-06 2017-08-10 Galenagen, Llc Compositions and methods for the treatment or prevention of staphylococcus aureus infections and for the eradication or reduction of staphylococcus aureus on surfaces
KR20170005192A (ko) 2009-01-06 2017-01-11 큐어론 엘엘씨 스타필로코쿠스 아우레우스 감염의 치료 또는 예방 및 표면 상의 스타필로코쿠스 아우레우스의 박멸 또는 감소를 위한 조성물 및 방법
KR101694931B1 (ko) 2009-01-06 2017-01-10 큐어론 엘엘씨 이. 콜라이에 의한 구강 감염의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 방법
SI2391382T1 (sl) * 2009-01-29 2014-10-30 Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Farmacevtski pripravek, ki vsebuje lipazo bakterijskega izvora
US9056050B2 (en) 2009-04-13 2015-06-16 Curemark Llc Enzyme delivery systems and methods of preparation and use
US8349892B2 (en) * 2009-05-07 2013-01-08 United Therapeutics Corporation Solid formulations of prostacyclin analogs
WO2011000924A1 (en) 2009-07-03 2011-01-06 Abbott Products Gmbh Spray-dried amylase, pharmaceutical preparations comprising the same and use
US8784884B2 (en) 2009-09-17 2014-07-22 Stephen Perrett Pancreatic enzyme compositions and methods for treating pancreatitis and pancreatic insufficiency
US9511125B2 (en) 2009-10-21 2016-12-06 Curemark Llc Methods and compositions for the treatment of influenza
WO2011072069A2 (en) * 2009-12-08 2011-06-16 Depomed, Inc. Gastric retentive pharmaceutical compositions for extended release of polypeptides
US20110224648A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-15 Angelo Secci Syringe Filter Cap and Method of Using the Same for Administration of Medication Dosage
AU2011228743A1 (en) * 2010-03-19 2012-10-11 Aptalis Pharma Canada, Inc. Gastro-resistant enzyme pharmaceutical compositions
CN102946872A (zh) * 2010-05-03 2013-02-27 阿普塔利斯制药有限公司 包含含有胰酶的消化酶混合物的微丸组合物
AR082943A1 (es) * 2010-08-06 2013-01-23 Aptalis Pharma Ltd Formula nutricional predigerida
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2810243C (en) 2010-09-15 2021-04-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
UA111726C2 (uk) 2010-10-01 2016-06-10 Апталіс Фарма Лімітед Препарат панкреліпази низької сили з кишковорозчинним покриттям
WO2012052853A2 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Aptalis Pharma Limited Oral dosing device for administration of medication
EP3056197A1 (en) * 2010-11-19 2016-08-17 Curemark, Llc Preparation and use of combination enzyme and gastrointestinal modulator delivery systems
CN106310242B (zh) 2011-04-21 2020-02-28 柯尔马克有限责任公司 用于治疗神经精神障碍的化合物
JP2012250926A (ja) * 2011-06-01 2012-12-20 Nitto Denko Corp 粒子製剤
US9216209B1 (en) * 2011-06-06 2015-12-22 Kilmer S. McCully Compositions and method for utilization of thioretinamide in therapy of degenerative diseases of aging
EP2741766B1 (en) 2011-08-08 2015-10-07 Aptalis Pharma Limited Method for dissolution testing of solid compositions containing digestive enzymes
CN102357088A (zh) * 2011-10-26 2012-02-22 河北山姆士药业有限公司 盐酸二甲双胍肠溶片
TWI434706B (zh) 2011-12-15 2014-04-21 Ind Tech Res Inst 腸溶及腸酵素可分解材料及其製備方法
US10350278B2 (en) 2012-05-30 2019-07-16 Curemark, Llc Methods of treating Celiac disease
WO2014046603A1 (en) * 2012-09-19 2014-03-27 Grespo Ab Compositions for improvement of brain function
JP6244793B2 (ja) * 2012-10-24 2017-12-13 味の素株式会社 蛋白質含有食品の製造方法及び蛋白質含有食品改質用の酵素製剤
JP2016513634A (ja) * 2013-03-15 2016-05-16 アプタリス ファーマ リミテッド 消化酵素および栄養素を含む経腸投与に適した組成物
EA031650B1 (ru) 2013-06-25 2019-02-28 Юнилевер Н.В. Композиция, содержащая глутаминовую-n,n-диуксусную кислоту (glda), воду и фермент
US10993996B2 (en) 2013-08-09 2021-05-04 Allergan Pharmaceuticals International Limited Digestive enzyme composition suitable for enteral administration
BR112016000658A2 (pt) * 2013-11-05 2018-03-20 Allergan Pharmaceuticals International Limited pancreatina de alta atividade, processo para a preparação de pancreatina de aa tendo atividade lipásica específica de pelo menos aproximadamente 120 usp iu/mg e método de tratamento de um paciente sujeito a uma condição patológica associada com a insuficiência enzimática pandreática
CZ307195B6 (cs) 2013-11-18 2018-03-14 František Trnka Farmaceutická kompozice obsahující směs proenzymů a enzymů
CA2947998A1 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Aptalis Pharma Ltd. Methods for removing viral contaminants from pancreatic extracts
CN104531659B (zh) * 2014-12-16 2018-05-22 四川新健康成生物股份有限公司 胰蛋白酶消化液、制备方法及即用型痰消化装置
GB201501081D0 (en) 2015-01-22 2015-03-11 Cilian Ag Use of enzymes with a wide pH activity range as medicaments for promoting digestion
US20160331689A1 (en) * 2015-05-12 2016-11-17 SE Tylose USA, Inc. Aqueous enteric coating composition
WO2017052455A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Anara Ab Amylase fragments for blood glucose control
JP7224917B2 (ja) * 2016-03-31 2023-02-20 ソリッソ ファーマシューティカルズ，インク． 組成物
EP3251687A1 (en) 2016-06-01 2017-12-06 Centrum Innowacji Edoradca Sp. z o.o. Spolka Komandytowa Bioactive peptides for blood glucose control
DE102017104482A1 (de) * 2017-03-03 2018-09-06 Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Pankreatin und einen lipasehaltigen Überzug
FR3079146B1 (fr) 2018-03-23 2020-04-17 Karim Ioualalen Formulation gastroprotectrice de complexes d’enzymes permettant de restaurer la fonction digestive.
CN108977429B (zh) * 2018-09-14 2021-08-03 中国水产科学研究院黄海水产研究所 一种海洋微生物ys2071脂肪酶稳定性保护剂
WO2020254827A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Vhsquared Limited Polypeptides
EP3986931A1 (en) 2019-06-21 2022-04-27 Sorriso Pharmaceuticals, Inc. Polypeptides
US11541009B2 (en) 2020-09-10 2023-01-03 Curemark, Llc Methods of prophylaxis of coronavirus infection and treatment of coronaviruses
CN113749086A (zh) * 2021-08-27 2021-12-07 佛山科学技术学院 DNase I及其药学上可接受的盐在制备精液稀释的药物中的应用
WO2023168316A1 (en) * 2022-03-04 2023-09-07 Michael Ogburn Enteric coated dry powdered cannabinoid formulations

Family Cites Families (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US101562A (en) * 1870-04-05 Chaeles alden
US44968A (en) * 1864-11-08 Improvement in couplings for whiffletrees
US24660A (en) * 1859-07-05 Setting gas-meteks in the walls of buildings
US19417A (en) * 1858-02-23 Improvement in cotton-gins
US2751330A (en) 1952-08-27 1956-06-19 Armour & Co Use of a salt in the extraction slurry in recovering proteolytic enzymes from pancreas gland material
GB1342409A (en) 1970-07-23 1974-01-03 Ciba Geigy Ag Flowable pancreatin preparation of low microorgan ism content and a process for its manufacture
GB1509866A (en) * 1975-06-10 1978-05-04 Johnson & Johnson Enteric coated digestive enzyme compositions
US4237229A (en) 1975-06-10 1980-12-02 W. R. Grace & Co. Immobilization of biological material with polyurethane polymers
GB1590432A (en) 1976-07-07 1981-06-03 Novo Industri As Process for the production of an enzyme granulate and the enzyme granuate thus produced
JPS5535031A (en) 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
DE2923279C2 (de) 1979-06-08 1987-07-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover Verfahren zur Herstellung von Pankreatin-Pellets und diese enthaltende Arzneimittel
JPS5855125B2 (ja) 1980-03-10 1983-12-08 信越化学工業株式会社 固形薬剤用腸溶性コ−テイング剤組成物
JPS5885159A (ja) 1981-11-17 1983-05-21 Furointo Sangyo Kk 溶出試験装置
DE3377506D1 (en) 1982-12-30 1988-09-01 Nordmark Arzneimittel Gmbh Process for obtaining pancreatin
US4447412A (en) 1983-02-01 1984-05-08 Bilton Gerald L Enzyme-containing digestive aid compostions
US4704295A (en) * 1983-09-19 1987-11-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
DE3445301A1 (de) * 1984-12-12 1986-06-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pankreasenzympraeparate und verfahren zu deren herstellung
JP2521504B2 (ja) 1985-12-27 1996-08-07 昭和電工株式会社 酵素の造粒法
US4849227A (en) 1986-03-21 1989-07-18 Eurasiam Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
ATE109659T1 (de) 1986-03-21 1994-08-15 Eurasiam Lab Arzneimittelzusammensetzungen.
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
FR2603804B1 (fr) 1986-09-17 1989-10-27 Jouveinal Sa Lipases et extraits lipasiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
IT1205716B (it) * 1987-01-21 1989-03-31 Samil Spa Procedimento per la preparazione di microsfere gastroresistenti ed enterosolubili di enzima digestivo e preparato faramceutico a microsfere cosi' prodotto
DK435687D0 (da) 1987-08-21 1987-08-21 Novo Industri As Enzymholdigt granulat og fremgangsmaade til fremstilling deraf
US5733763A (en) 1988-08-19 1998-03-31 Novo Nordisk A/S Enzyme granulate formed of an enzyme-containing core and an enzyme-containing shell
DK78089D0 (da) 1989-02-20 1989-02-20 Novo Industri As Detergentholdigt granulat og fremgangsmaade til fremstilling deraf
DK78189D0 (da) 1989-02-20 1989-02-20 Novo Industri As Enzymholdigt granulat og fremgangsmaade til fremstilling deraf
DK306289D0 (da) 1989-06-21 1989-06-21 Novo Nordisk As Detergentadditiv i granulatform
DE3927286C2 (de) 1989-08-18 1997-07-24 Roehm Gmbh Wäßrige Enzym-Flüssigformulierungen
KR100229754B1 (ko) * 1989-11-24 1999-11-15 샬러 한스, 하우스 한스 루돌프 판크레아틴구형입자, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
IT1246350B (it) * 1990-07-11 1994-11-17 Eurand Int Metodo per ottenere una rapida sospensione in acqua di farmaci insolubili
JPH0790565B2 (ja) 1991-08-06 1995-10-04 株式会社日本製鋼所 樹脂成形プレスのスライド制御方法及びその装置
US5225202A (en) 1991-09-30 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enteric coated pharmaceutical compositions
WO1993007859A1 (en) 1991-10-23 1993-04-29 Warner-Lambert Company Novel pharmaceutical pellets and process for their production
SE9200858L (sv) 1992-03-20 1993-09-21 Kabi Pharmacia Ab Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning
HRP930935A2 (en) 1992-06-11 1994-12-31 Astra Ab New dna sequences
US5460812A (en) * 1992-06-22 1995-10-24 Digestive Care Inc. Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof
US5260074A (en) * 1992-06-22 1993-11-09 Digestive Care Inc. Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof
US5578304A (en) * 1992-06-22 1996-11-26 Digestive Care Inc. Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof
US5308832A (en) 1992-07-27 1994-05-03 Abbott Laboratories Nutritional product for persons having a neurological injury
DE4227385A1 (de) 1992-08-19 1994-02-24 Kali Chemie Pharma Gmbh Pankreatinmikropellets
JP3264027B2 (ja) 1993-02-24 2002-03-11 ソニー株式会社 放電セル及びその製造方法
US5955448A (en) 1994-08-19 1999-09-21 Quadrant Holdings Cambridge Limited Method for stabilization of biological substances during drying and subsequent storage and compositions thereof
RU94017352A (ru) 1994-05-11 1996-07-27 Товарищество с ограниченной ответственностью "Инвест" Способ лечения онкологических больных, перенесших операцию на желудочно-кишечном тракте
DE4422433A1 (de) 1994-06-28 1996-01-04 Cognis Bio Umwelt Mehrenzymgranulat
JPH10503739A (ja) 1994-08-05 1998-04-07 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 感湿性物質用容器
US5733575A (en) 1994-10-07 1998-03-31 Bpsi Holdings, Inc. Enteric film coating compositions, method of coating therewith, and coated forms
AU6221496A (en) 1995-05-31 1996-12-18 Simon Lodewijk Scharpe Composition to improve digestibility and utilisation of nutr ients
US6057139A (en) 1995-06-29 2000-05-02 Mcneil-Ppc, Inc. Preblend of microcrystalline cellulose and lactase for making tablets
US5665428A (en) 1995-10-25 1997-09-09 Macromed, Inc. Preparation of peptide containing biodegradable microspheres by melt process
US5750104A (en) * 1996-05-29 1998-05-12 Digestive Care Inc. High buffer-containing enteric coating digestive enzyme bile acid compositions and method of treating digestive disorders therewith
DE19622131A1 (de) 1996-06-01 1997-12-04 Solvay Enzymes Gmbh & Co Kg Neue Enzymgranulate
WO1997046860A2 (en) 1996-06-04 1997-12-11 Euro-Celtique, S.A. Improvements in detection systems and methods for predicting the dissolution curve of a drug from a pharmaceutical dosage form
JPH1023888A (ja) 1996-07-10 1998-01-27 Kao Corp 酵素造粒物の製造方法
US8828432B2 (en) 1996-10-28 2014-09-09 General Mills, Inc. Embedding and encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete controlled release particles
GB9623205D0 (en) 1996-11-07 1997-01-08 Eurand Int Novel pharmaceutical compositions
US5861291A (en) 1997-02-24 1999-01-19 Biozymes Inc. Method for producing pancreatin which contains low amounts of residual organic solvent and product thereof
JPH10295374A (ja) 1997-04-30 1998-11-10 Amano Pharmaceut Co Ltd 安定な酵素顆粒の製造法
DE19721467A1 (de) 1997-05-22 1998-11-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe
SE9702338D0 (sv) 1997-06-18 1997-06-18 Astra Ab An analytical method and industrial process including the same
ES2137862B1 (es) 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
JP3611456B2 (ja) 1997-09-30 2005-01-19 日研化学株式会社 テオフィリン徐放性錠剤
KR19990072826A (ko) 1998-02-26 1999-09-27 우재영 판크레아틴장용코팅과립의제조방법
US7201923B1 (en) * 1998-03-23 2007-04-10 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive liquid components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
JPH11315043A (ja) 1998-04-30 1999-11-16 Lion Corp ヒドロキシエーテル化合物の製造方法及び洗浄剤組成物
US7122207B2 (en) 1998-05-22 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company High drug load acid labile pharmaceutical composition
US20010024660A1 (en) * 1999-09-29 2001-09-27 Ismat Ullah Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing
US6733778B1 (en) * 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
PL205109B1 (pl) 1998-11-02 2010-03-31 Elan Pharma Int Ltd Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu i jej zastosowanie
EP1889904A3 (en) 1999-10-01 2008-07-09 Novozymes A/S Enzyme granulate
US20010046493A1 (en) 2000-02-24 2001-11-29 Alex Margolin Lipase-containing composition and methods of use thereof
AU2001254730A1 (en) 2000-03-24 2001-10-03 Societe Des Produits Nestle S.A. Nutritional composition comprising hydrolysed protein
WO2001074980A2 (en) 2000-04-03 2001-10-11 Novozymes A/S Enzyme tablets for cleaning improvement
IT1319655B1 (it) 2000-11-15 2003-10-23 Eurand Int Microsfere di enzimi pancreatici con elevata stabilita' e relativometodo di preparazione.
AR032392A1 (es) 2001-01-19 2003-11-05 Solvay Pharm Gmbh Mezcla de enzimas, preparado farmaceutico y utilizacion de dicho preparado.
US20020143058A1 (en) * 2001-01-24 2002-10-03 Taro Pharmaceutical Inductries Ltd. Process for preparing non-hygroscopic sodium valproate composition
AUPR272901A0 (en) 2001-01-25 2001-02-22 Gainful Plan Limited Method of preparing biological materials and preparations produced using same
EP1279402B1 (en) 2001-07-26 2006-11-29 Ethypharm Coated granules of allylamine-or benzylamine-anti-mycotics, process for preparation thereof and orodispersible tablets containing said coated granules
JP4187085B2 (ja) 2001-08-24 2008-11-26 三菱電機株式会社 車両用乗員保護装置
US20040197321A1 (en) 2002-03-19 2004-10-07 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
CN1156308C (zh) 2002-04-19 2004-07-07 北京世诺医药科技有限公司 多酶组合胶囊
US20040132826A1 (en) 2002-10-25 2004-07-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
KR20050086767A (ko) 2002-11-29 2005-08-30 프로인트 코포레이션 수성 쉘락 피막제, 그 제조 방법, 상기 피막제를 사용한코팅된 식품, 그 제조 방법, 코팅된 의약품, 그 제조 방법,유성 과자의 광택성 부여용 조성물, 광택성 부여 방법, 및광택성 부여된 유성 과자
CA2419572A1 (en) 2003-02-18 2004-08-18 Axcan Pharma Inc. High dosage protease formulation
US20040213847A1 (en) 2003-04-23 2004-10-28 Matharu Amol Singh Delayed release pharmaceutical compositions containing proton pump inhibitors
US6955520B2 (en) * 2003-07-22 2005-10-18 Delaware Capital Formation, Inc. Refuse collection vehicle and method with stackable refuse storage container
KR20060127857A (ko) 2003-10-29 2006-12-13 알투스 파마슈티컬스 인코포레이티드 혈장 콜레시스토키닌(ｃｃｋ) 농도 조절 및 통증 치료를위한 비-췌장 프로테아제
US7670624B2 (en) * 2004-01-29 2010-03-02 Astella Pharma Inc. Gastrointestinal-specific multiple drug release system
PT1729797E (pt) 2004-03-22 2008-12-17 Solvay Pharm Gmbh Composições farmacêuticas orais de produtos contendo lipase, em particular de pancreatina, contendo tensioactivos
US20050281876A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US20060198838A1 (en) 2004-09-28 2006-09-07 Fallon Joan M Combination enzyme for cystic fibrosis
EP1809320B1 (en) 2004-10-14 2010-07-21 Altus Pharmaceuticals Inc. Compositions containing lipase; protease and amylase for treating pancreatic insufficiency
US20070025977A1 (en) 2005-07-21 2007-02-01 Mulberg Andrew E Method of treating steatorrhea in infants
KR101199196B1 (ko) 2005-07-25 2012-11-07 (주)다산메디켐 구형의 판크레아틴 과립의 제조방법
EP1913138B1 (en) 2005-07-29 2016-08-24 Abbott Laboratories GmbH Processes for the manufacture of pancreatin powder with low virus content
SI1931316T2 (sl) 2005-08-15 2017-05-31 Abbott Laboratories Gmbh Farmacevtski sestavki z nadzorovanim sproščanjem za kislinsko labilna zdravila
CA2619477C (en) 2005-08-15 2015-05-26 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pancreatin micropellet cores suitable for enteric coating
US11266607B2 (en) 2005-08-15 2022-03-08 AbbVie Pharmaceuticals GmbH Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores
US8071089B2 (en) * 2005-11-01 2011-12-06 Bio-Cat, Inc. Composition with a fungal (yeast) lipase and method for treating lipid malabsorption in cystic fibrosis as well as people suffering from pancreatic lipase insufficiency
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
JP5053865B2 (ja) 2005-12-28 2012-10-24 武田薬品工業株式会社 口腔内崩壊性固形製剤の製造法
SG169334A1 (en) * 2006-01-21 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Dosage form and method for the delivery of drugs of abuse
CA2655665A1 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Nestec S.A. Methods of use and nutritional compositions of touchi extract
CN101505611B (zh) 2006-08-07 2013-03-27 诺维信公司 用于动物饲料的酶团粒
KR100804096B1 (ko) 2006-08-31 2008-02-18 (주)아모레퍼시픽 고농도 계면활성제 계에서도 안정한 효소 캡슐 제제를포함하는 피부 세정용 조성물 및 그 제조방법
JP5038731B2 (ja) 2007-01-23 2012-10-03 株式会社ハタ研削 光分岐接続装置
US20080199448A1 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Ross Mairi R Enzyme composition for improving food digestion
RU2445952C2 (ru) 2007-02-20 2012-03-27 Юранд Фармасьютикалз Лимитед Стабильные композиции пищеварительных ферментов
SG186648A1 (en) 2007-02-20 2013-01-30 Aptalis Pharma Ltd Stable digestive enzyme compositions
US20090117180A1 (en) 2007-02-20 2009-05-07 Giovanni Ortenzi Stable digestive enzyme compositions
WO2008127567A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Novel nutritional food products for improved digestion and intestinal absorption
US10087493B2 (en) 2008-03-07 2018-10-02 Aptalis Pharma Canada Ulc Method for detecting infectious parvovirus in pharmaceutical preparations
US8658163B2 (en) 2008-03-13 2014-02-25 Curemark Llc Compositions and use thereof for treating symptoms of preeclampsia
CN101430279A (zh) 2008-10-27 2009-05-13 江南大学 荧光分光光度法筛选催化非水相体系转酯化反应用酶的方法
US8784884B2 (en) 2009-09-17 2014-07-22 Stephen Perrett Pancreatic enzyme compositions and methods for treating pancreatitis and pancreatic insufficiency
JP2011093845A (ja) 2009-10-29 2011-05-12 宏之 ▲今▼西 胃瘻用注入剤及びその注入装置
WO2011072069A2 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Depomed, Inc. Gastric retentive pharmaceutical compositions for extended release of polypeptides
AU2011228743A1 (en) 2010-03-19 2012-10-11 Aptalis Pharma Canada, Inc. Gastro-resistant enzyme pharmaceutical compositions
GB201006178D0 (en) 2010-04-14 2010-06-02 Ayanda As Composition
JP5876472B2 (ja) 2010-04-14 2016-03-02 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー フロス及び非フロスコーティング用の分配装置
TW201210517A (en) 2010-08-06 2012-03-16 Aptalis Pharma Ltd Predigested nutritional formula
AR082943A1 (es) 2010-08-06 2013-01-23 Aptalis Pharma Ltd Formula nutricional predigerida
UA111726C2 (uk) 2010-10-01 2016-06-10 Апталіс Фарма Лімітед Препарат панкреліпази низької сили з кишковорозчинним покриттям
WO2012052853A2 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Aptalis Pharma Limited Oral dosing device for administration of medication
PT2976946T (pt) 2011-03-27 2017-06-26 Cellresin Tech Llc Composições de ciclodextrina, artigos e métodos
EP2741766B1 (en) 2011-08-08 2015-10-07 Aptalis Pharma Limited Method for dissolution testing of solid compositions containing digestive enzymes
CN103060296B (zh) 2012-12-30 2014-05-21 青岛九龙生物医药有限公司 从动物胰脏中提取胰蛋白酶的方法
JP2016513634A (ja) 2013-03-15 2016-05-16 アプタリス ファーマ リミテッド 消化酵素および栄養素を含む経腸投与に適した組成物
KR20160055123A (ko) 2013-07-22 2016-05-17 앨러간 파마슈티컬스 인터내셔널 리미티드 고효능 판크레아틴 약학적 조성물
US10993996B2 (en) 2013-08-09 2021-05-04 Allergan Pharmaceuticals International Limited Digestive enzyme composition suitable for enteral administration
BR112016000658A2 (pt) 2013-11-05 2018-03-20 Allergan Pharmaceuticals International Limited pancreatina de alta atividade, processo para a preparação de pancreatina de aa tendo atividade lipásica específica de pelo menos aproximadamente 120 usp iu/mg e método de tratamento de um paciente sujeito a uma condição patológica associada com a insuficiência enzimática pandreática
CA2947998A1 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Aptalis Pharma Ltd. Methods for removing viral contaminants from pancreatic extracts

Also Published As

Publication number Publication date
ES2674681T3 (es) 2018-07-03
CN101686943B (zh) 2014-03-26
US8246950B2 (en) 2012-08-21
KR101837010B1 (ko) 2018-03-09
AR065405A1 (es) 2009-06-03
EP2754437A3 (en) 2015-07-01
EP2754437A2 (en) 2014-07-16
TW200843795A (en) 2008-11-16
NZ598477A (en) 2012-11-30
CR20140422A (es) 2014-10-28
US8562979B2 (en) 2013-10-22
US8562981B2 (en) 2013-10-22
BRPI0807718A2 (pt) 2014-05-20
CO6220903A2 (es) 2010-11-19
CA2677989A1 (en) 2008-08-28
WO2008102264A2 (en) 2008-08-28
US20080279953A1 (en) 2008-11-13
IL200407A0 (en) 2010-04-29
CR11031A (es) 2009-12-30
US7658918B1 (en) 2010-02-09
CN103933555B (zh) 2018-06-01
TWI609693B (zh) 2018-01-01
CA2677989C (en) 2018-04-24
EP2079445A2 (en) 2009-07-22
US20080274174A1 (en) 2008-11-06
JP2010519217A (ja) 2010-06-03
KR101670016B1 (ko) 2016-10-27
JP6082691B2 (ja) 2017-02-15
US8293229B2 (en) 2012-10-23
JP2014074053A (ja) 2014-04-24
TW201422233A (zh) 2014-06-16
PT2079445E (pt) 2016-02-29
SG186648A1 (en) 2013-01-30
US20110123605A1 (en) 2011-05-26
ZA200905630B (en) 2011-06-29
US20110123634A1 (en) 2011-05-26
US10206882B2 (en) 2019-02-19
MY163469A (en) 2017-09-15
ES2560527T3 (es) 2016-02-19
US20110123633A1 (en) 2011-05-26
CN103933555A (zh) 2014-07-23
KR20090122254A (ko) 2009-11-26
AU2008218595B2 (en) 2012-05-24
EP2079445B1 (en) 2015-11-04
WO2008102264A3 (en) 2009-07-23
DK2079445T3 (en) 2016-02-15
EP2754437B1 (en) 2018-04-11
BRPI0807718B1 (pt) 2021-08-10
IL200407A (en) 2017-01-31
US8562980B2 (en) 2013-10-22
CL2008000517A1 (es) 2008-08-08
AU2008218595A1 (en) 2008-08-28
JP5966202B2 (ja) 2016-08-10
HUE026168T2 (en) 2016-05-30
US8562978B2 (en) 2013-10-22
US20100270183A1 (en) 2010-10-28
US20080299185A1 (en) 2008-12-04
WO2008102264A8 (en) 2008-10-16
US8221747B2 (en) 2012-07-17
HK1142818A1 (en) 2010-12-17
PL2079445T3 (pl) 2016-04-29
US20100021537A1 (en) 2010-01-28
NZ579047A (en) 2012-03-30
TR201808840T4 (tr) 2018-07-23
TWI421090B (zh) 2014-01-01
US20140170212A1 (en) 2014-06-19
MX2009008828A (es) 2009-12-14
CN101686943A (zh) 2010-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101837010B1 (ko) 안정한 소화 효소 조성물
US20090117180A1 (en) Stable digestive enzyme compositions
EP2477645B1 (en) Pancreatic enzyme compositions and methods for treating pancreatitis and pancreatic insufficiency
RU2445952C2 (ru) Стабильные композиции пищеварительных ферментов
AU2016204414B2 (en) Stable digestive enzyme compositions
AU2012202620B2 (en) Stable digestive enzyme compositions

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B601 Maintenance of original decision after re-examination before a trial
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL NUMBER: 2016101001754; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20160324

Effective date: 20171130

GRNO Decision to grant (after opposition)
GRNT Written decision to grant