CN103933555B - 稳定的消化酶组合物 - Google Patents

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Abstract

包含至少一种消化酶(例如胰脂肪酶)的本发明组合物可用于治疗或预防与消化酶缺乏相关的疾病。本发明的组合物可包含多种经包衣的颗粒，每种所述颗粒由包有肠溶衣的核芯构成，所述肠溶衣包含至少一种肠溶性聚合物和4‑10%的至少一种碱化剂，或所述组合物具有约3%或更小的含湿量或约0.6或更小的水活性，或在六个月的加速稳定性试验后显示出不超过约15%的活性损失。

Description

稳定的消化酶组合物
本申请是中国发明专利申请(申请日：2008年2月20日；申请号：200880012762.6(国际申请号：PCT/IB2008/000770)；发明名称：稳定的消化酶组合物)的分案申请。
对相关申请的交叉参考
本申请要求2007年2月20日提交的美国临时申请60/902,091、2007年2月20日提交的美国临时申请60/902,093和2007年2月20日提交的美国临时申请60/902,092的优先权，在此出于一切目的将它们公开的内容全文引入作为参考。
背景技术
在胰脏机能不全(pancreatic insufficiency)的情况下，可给药胰脂肪酶(pancrelipase)和其它胰酶产品(pancreatic enzyme product,PEP)，以便至少部分地对由影响胰脏(pancreas)的各种疾病(如胰腺炎、胰脏切除(pancreatectomy)、囊性纤维化(cystic fibrosis)等)所引起的酶缺乏进行治疗。胰酶在治疗胰脏机能不全中的用途是治疗囊性纤维化患者中至关重要的部分。在没有这些补充物(supplement)的情况下，患者会出现严重的营养缺损。这种营养缺损(nutritional impairment)若不进行治疗则可能是有生命危险的，特别是在婴儿的情况下。
药物物质(drug substance)胰脂肪酶主要是三类酶即脂肪酶(lipase)、蛋白酶(protease)和淀粉酶(amylase)以及它们的各种辅因子(co-factor)和辅酶的组合。这些酶在胰脏中天然地产生，并且在脂肪、蛋白质和碳水化合物的消化中是重要的。胰脂肪酶典型地从猪胰腺中制备，尽管也可使用其它来源，例如在U.S.6,051,220、U.S.2004/0057944、2001/0046493和WO2006044529中描述的那些来源，在此将每篇文献引入作为参考。所述酶催化脂肪水解为甘油和脂肪酸，催化淀粉水解为糊精和糖，以及催化蛋白质水解为氨基酸和所衍生的物质。
胰酶在接近中性和稍微碱性的条件下显示出最佳的活性。在胃条件下，胰酶可被灭活，其中导致生物活性的损失。因此，通常对外源性给药的酶进行保护，使其不发生胃灭活(gastric inactivation)以及在其通过胃和进入十二指肠期间保持完整。尽管期望的是对胰酶进行包衣，但是未包衣的制剂也存在于商业中。胰脂肪酶是最敏感于胃灭活的，并且在吸收不良(malabsorption)的治疗中是最重要的单一酶。通常对脂肪酶的活性进行监测以确定含有脂肪酶的酶组合物的稳定性。
在通过胃后，所述酶可在十二指肠中在5-30分钟内释放，这是因为尽管消化和吸收可发生在胃肠道各处，但是由胰酶进行的消化和代谢物的吸收主要发生在肠的上段(upper segment)。通常将胰酶用肠溶性包衣聚合物包衣，所述肠溶性包衣聚合物保护酶组合物使其不暴露于胃酸性环境中，然后提供酶在肠中的释放。
常规的胰酶制剂在本质上是不稳定的，并且不具有通常与所批准的口服用药物产品相关的贮存期限。胰酶制剂的活性通常基于脂肪酶的活性来确定，而脂肪酶是贮存期间对损失酶活性最敏感的酶之一。市售的消化酶组合物随着时间过去显示出高达约35%或更多的脂肪酶活性损失。为了补偿贮存期间酶活性的损失以及确保产品在贮存期限的后期提供标称的效力，制造商通常对剂型进行过量填充(过量程度为5%至60%)，而目前针对胰脂肪酶延迟释放胶囊的美国药典规格(USP specification)允许胰脂肪酶相当于不少于90%且不多于165%的所标示脂肪酶活性。
在实践中，这意味着患者和开处方者不能准确地判断剂量强度，其中实际的结果是，对于每种新的处方需要凭借经验来确定适当的剂量。患有胰腺外分泌机能不全病症(exocrine pancreatic insufficiency disorder)的患者依赖于这些药物来提供他们适当消化食物所需的酶。若标签含有关于具体产品效力的不准确描述，则患者会面临接受过多或过少药物的危险。
因此，应该期望的是，提供就酶制剂的期望贮存期限而言能够维持所需活性而不依赖于对剂型进行过量填充的稳定消化酶组合物。
发明内容
本发明涉及稳定的消化酶组合物和剂型以及制备稳定的酶组合物和剂型的方法。更具体地，本发明涉及包有肠溶衣的(enteric coated)酶组合物和剂型，所述酶组合物和剂型在典型的贮存条件下显示出很小的活性损失。
在一个实施方案中，本发明提供了包含至少一种消化酶的组合物，其中所述组合物具有约3%或更小的含湿量(moisture content)。
在另一个实施方案中，本发明的组合物包含至少一种消化酶，其中所述组合物具有约0.6或更小的水活性(water activity)。
在另一个实施方案中，本发明的组合物包含至少一种经稳定化的消化酶，其中所述至少一种经稳定化的消化酶在六个月的加速稳定性试验后显示出不超过约15%的活性损失。
在另一个实施方案中，本发明提供了填充有本发明组合物的剂型，如片剂或胶囊剂。
在另一个实施方案中，本发明的组合物还包含至少一种包有包衣的消化酶，其中所述包衣包含肠溶性聚合物(enteric polymer)以及任选的至少一种无机材料(inorganicmaterial)。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种包装，其包含由防潮材料(moistureresistant material)制成的密封容器、干燥剂(dessicant)和本发明的至少一种剂型，其中所述干燥剂和至少一种剂型在所述密封容器内侧。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防与消化酶缺乏(digestiveenzyme deficiency)相关的病症的方法，所述方法包括将本发明的组合物给予有此需要的哺乳动物。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备本发明组合物的方法。在一个实施方案中，所述方法包括在含湿量为约3.6g水/m3或更小的气氛中用包含肠溶性聚合物和至少一种无机材料的包衣对至少一种消化酶的颗粒进行包衣，由此形成多种延迟释放颗粒(delayed release particle)。
具体地，本发明涉及以下内容：
项1.一种组合物，其包含至少一种消化酶，其中所述组合物具有约3%或更小的含湿量。
项2.项1的组合物，其中所述含湿量为约2%或更小。
项3.项1的组合物，其中所述至少一种消化酶选自胰脂肪酶、脂肪酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、糜蛋白酶B、胰肽酶、羧肽酶A、羧肽酶B、甘油酯水解酶、磷脂酶、磷脂酶A2、固醇酯水解酶、核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶、α-淀粉酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶、β-淀粉酶、纤维素酶、β-半乳糖苷酶和它们的混合物。
项4.项3的组合物，其中所述至少一种消化酶为脂肪酶。
项5.项3的组合物，其中所述至少一种消化酶为胰脂肪酶。
项6.项4的组合物，其中所述脂肪酶为动物脂肪酶、细菌脂肪酶、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重组脂肪酶、合成性脂肪酶、经化学修饰的脂肪酶或它们的混合物。
项7.项1的组合物，其还包含至少一种药用赋形剂。
项8.项7的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂选自粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稀释剂和它们的混合物。
项9.项7的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种稳定剂：海藻糖、脯氨酸、葡聚糖、麦芽糖、蔗糖、甘露醇、多元醇、硅胶、氨基胍、吡多胺和它们的混合物。
项10.项7的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种粘合剂：淀粉、糖、乳糖、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、纤维素、微晶纤维素、改性纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸和聚乙烯吡咯烷酮。
项11.项7的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种崩解剂：磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、玉米淀粉、海藻酸、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、可溶胀离子交换树脂、海藻酸盐、甲醛-酪蛋白、纤维素、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉和米淀粉。
项12.项7的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种润滑剂：硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂基富马酸酯钠、硬脂酸、硬脂酸锌、滑石和蜡。
项13.项7的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种助流剂：胶体二氧化硅和滑石。
项14.项7的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种稀释剂：甘露醇、蔗糖、无水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、纤维素、乳糖、碳酸镁和微晶纤维素。
项15.项1的组合物，其中所述组合物与含湿量大于3%的组合物相比显示出脂肪酶活性的较大稳定性。
项16.包含至少一种消化酶的组合物，其中所述组合物具有约0.6或更小的水活性。
项17.项16的组合物，其中所述水活性为约0.4或更小。
项18.项16的组合物，其中所述至少一种消化酶选自胰脂肪酶、脂肪酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、糜蛋白酶B、胰肽酶、羧肽酶A、羧肽酶B、甘油酯水解酶、磷脂酶、磷脂酶A2、固醇酯水解酶、核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶、α-淀粉酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶、β-淀粉酶、纤维素酶、β-半乳糖苷酶和它们的混合物。
项19.项18的组合物，其中所述至少一种消化酶为脂肪酶。
项20.项18的组合物，其中所述至少一种消化酶为胰脂肪酶。
项21.项19的组合物，其中所述脂肪酶为动物脂肪酶、细菌脂肪酶、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重组脂肪酶、合成性脂肪酶、经化学修饰的脂肪酶或它们的混合物。
项22.项16的组合物，其还包含至少一种药用赋形剂。
项23.项22的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂选自粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稀释剂和它们的混合物。
项24.项22的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种稳定剂：海藻糖、脯氨酸、葡聚糖、麦芽糖、蔗糖、甘露醇、多元醇、硅胶、氨基胍、吡多胺和它们的混合物。
项25.项22的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种粘合剂：淀粉、糖、乳糖、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、纤维素、微晶纤维素、改性纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸和聚乙烯吡咯烷酮。
项26.项22的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种崩解剂：磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、玉米淀粉、海藻酸、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、可溶胀离子交换树脂、海藻酸盐、甲醛-酪蛋白、纤维素、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉和米淀粉。
项27.项22的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种润滑剂：硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂基富马酸酯钠、硬脂酸、硬脂酸锌、滑石和蜡。
项28.项22的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种助流剂：胶体二氧化硅和滑石。
项29.项22的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种稀释剂：甘露醇、蔗糖、无水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、纤维素、乳糖、碳酸镁和微晶纤维素。
项30.项22的组合物，其中所述至少一种稳定剂选自海藻糖、脯氨酸、葡聚糖、麦芽糖、蔗糖、甘露醇、多元醇、硅胶、氨基胍、吡多胺和它们的混合物。
项31.项16的组合物，其中所述组合物与水活性大于0.6的组合物相比显示出脂肪酶活性的较大稳定性。
项32.包含至少一种消化酶的组合物，其中所述至少一种消化酶在六个月的加速稳定性试验后显示出不超过15%的消化酶活性损失。
项33.项32的组合物，其中所述至少一种消化酶在三个月的加速稳定性试验后显示出不超过10%的消化酶活性损失。
项34.项32的组合物，其中所述加速稳定性试验包括在40℃/75%相对湿度将所述组合物在密封的Nialene袋中贮存3个月。
项35.项32的组合物，其中所述至少一种消化酶选自胰脂肪酶、脂肪酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、糜蛋白酶B、胰肽酶、羧肽酶A、羧肽酶B、甘油酯水解酶、磷脂酶、磷脂酶A2、固醇酯水解酶、核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶、α-淀粉酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶、β-淀粉酶、纤维素酶、β-半乳糖苷酶和它们的混合物。
项36.项35的组合物，其中所述至少一种消化酶为脂肪酶。
项37.项35的组合物，其中所述至少一种消化酶为胰脂肪酶。
项38.项36的组合物，其中所述脂肪酶为动物脂肪酶、细菌脂肪酶、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重组脂肪酶、合成性脂肪酶、经化学修饰的脂肪酶或它们的混合物。
项39.项30的组合物，其还包含至少一种药用赋形剂。
项40.项39的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂选自粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稀释剂和它们的混合物。
项41.项39的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种稳定剂：海藻糖、脯氨酸、葡聚糖、麦芽糖、蔗糖、甘露醇、多元醇、硅胶、氨基胍、吡多胺和它们的混合物。
项42.项39的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种粘合剂：淀粉、糖、乳糖、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、纤维素、微晶纤维素、改性纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸和聚乙烯吡咯烷酮。
项43.项39的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种崩解剂：磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、玉米淀粉、海藻酸、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、可溶胀离子交换树脂、海藻酸盐、甲醛-酪蛋白、纤维素、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉和米淀粉。
项44.项39的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种润滑剂：硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂基富马酸酯钠、硬脂酸、硬脂酸锌、滑石和蜡。
项45.项39的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种助流剂：胶体二氧化硅和滑石。
项46.项39的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种稀释剂：甘露醇、蔗糖、无水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、纤维素、乳糖、碳酸镁和微晶纤维素。
项47.一种剂型，其包括含有项1的组合物的片剂或胶囊剂。
项48.项47的剂型，其中所述剂型为填充有项1的组合物的胶囊剂。
项49.项48的剂型，其包含：
填充有多种经包衣的颗粒的胶囊；
所述经包衣的颗粒包含包有肠溶衣的核芯；
所述核心包含胰脂肪酶和至少一种崩解剂；以及
所述肠溶衣包含至少一种肠溶性聚合物和基于包衣总重量为20-60%wt.%的至少一种碱化剂；
其中所述经包衣的颗粒具有约3%或更小的含湿量，以及所述胶囊具有4%或更小的含湿量。
项50.项49的剂型，其中所述胶囊具有约2%或更小的含水量。
项51.项48的剂型，其中所述胶囊由选自下列的物质构成：纤维素聚合物、羟丙基甲基纤维素、淀粉、多糖、芽霉菌糖和明胶。
项52.项51的剂型，其中所述胶囊包含羟丙基甲基纤维素。
项53.项49的剂型，其中所述胶囊包含羟丙基甲基纤维素。
项54.一种剂型，其包括填充有项16的组合物的胶囊。
项55.项54的剂型，其中所述胶囊具有约2%或更小的含水量。
项56.项54的剂型，其中所述胶囊由选自下列的物质构成：纤维素聚合物、羟丙基甲基纤维素、淀粉、多糖、芽霉菌糖和明胶。
项57.项56的剂型，其中所述胶囊包含羟丙基甲基纤维素。
项58.一种剂型，其包括填充有项32的组合物的胶囊。
项59.项58的剂型，其中所述胶囊具有小于2%的含水量。
项60.项58的剂型，其中所述胶囊由选自下列的物质构成：纤维素聚合物、羟丙基甲基纤维素、淀粉、多糖、芽霉菌糖和明胶。
项61.项60的剂型，其中所述胶囊包含羟丙基甲基纤维素。
项62.项1的组合物，其中所述至少一种消化酶包有包衣，并且所述包衣包含肠溶性聚合物。
项63.项62的组合物，其中所述包衣还包含至少一种无机材料。
项64.项63的组合物，其中所述肠溶性聚合物和无机材料以约4:1至约1:25的比例存在。
项65.项62的组合物，其中所述肠溶性聚合物选自乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和虫胶。
项66.项64的组合物，其中所述至少一种无机材料包括碱化剂。
项67.项66的组合物，其中所述碱化剂选自滑石、二氧化硅、钠盐、钙盐、镁盐、铝盐、氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化镁和它们的混合物。
项68.项62的组合物，其中所述包衣还包含增塑剂。
项69.项68的组合物，其中所述增塑剂选自三醋精、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰氧基柠檬酸三正丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙酰化甘油一酯、乙酰化甘油二酯和它们的混合物。
项70.项16的组合物，其还包含包有包衣的至少一种消化酶，其中所述包衣包含肠溶性聚合物。
项71.项70的组合物，其中所述包衣还包含至少一种无机材料。
项72.项71的组合物，其中所述肠溶性聚合物和无机材料以约4:1至约1:25的比例存在。
项73.项70的组合物，其中所述肠溶性聚合物选自乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和虫胶。
项74.项71的组合物，其中所述至少一种无机材料包括碱化剂。
项75.项74的组合物，其中所述碱化剂选自滑石、二氧化硅、钠盐、钙盐、镁盐、铝盐、氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化镁和它们的混合物。
项76.项70的组合物，其中所述包衣还包含增塑剂。
项77.项76的组合物，其中所述增塑剂选自三醋精、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰氧基柠檬酸三正丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙酰化甘油一酯、乙酰化甘油二酯和它们的混合物。
项78.项32的组合物，其还包含包有包衣的至少一种消化酶，其中所述包衣包含肠溶性聚合物。
项79.项78的组合物，其中所述包衣还包含至少一种无机材料。
项80.项79的组合物，其中所述肠溶性聚合物和无机材料以约4:1至约1:25的比例存在。
项81.项78的组合物，其中所述肠溶性聚合物选自乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和虫胶。
项82.项79的组合物，其中所述至少一种无机材料包括碱化剂。
项83.项82的组合物，其中所述碱化剂选自滑石、二氧化硅、钠盐、钙盐、镁盐、铝盐、氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化镁和它们的混合物。
项84.项78的组合物，其中所述肠溶衣还包含增塑剂。
项85.项84的组合物，其中所述增塑剂选自三醋精、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰氧基柠檬酸三正丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙酰化甘油一酯、乙酰化甘油二酯和它们的混合物。
项86.一种剂型，其包括含有项62的组合物的片剂或胶囊剂。
项87.项86的剂型，其中所述剂型为填充有项62的组合物的胶囊剂。
项88.项87的剂型，其中所述胶囊具有约2%或更小的含水量。
项89.项87的剂型，其中所述胶囊由选自下列的物质构成：纤维素聚合物、羟丙基甲基纤维素、淀粉、多糖、芽霉菌糖和明胶。
项90.项89的剂型，其中所述胶囊包含羟丙基甲基纤维素。
项91.项89的剂型，其中所述胶囊具有小于约4%的含湿量。
项92.项89的剂型，其中所述胶囊具有小于约2%的含湿量。
项93.一种包装，其包含由防潮材料构成的密封容器，干燥剂，和至少一种项47的剂型，其中所述干燥剂和至少一种剂型处于所述密封容器内部。
项94.项93的包装，其中所述防潮材料选自金属、玻璃、塑料和用金属涂覆的塑料。
项95.项93的包装，其中所述干燥剂选自分子筛、粘土、硅胶、活性炭和它们的组合。
项96.项95的包装，其中所述干燥剂为分子筛。
项97.一种包装，其包含由防潮材料构成的密封容器，干燥剂，和至少一种项54的剂型，其中所述干燥剂和至少一种剂型处于所述密封容器内部。
项98.项97的包装，其中所述防潮材料选自金属、玻璃、塑料和用金属涂覆的塑料。
项99.项97的包装，其中所述干燥剂选自分子筛、粘土、硅胶、活性炭和它们的组合。
项100.项99的包装，其中所述干燥剂为分子筛。
项101.一种包装，其包含由防潮材料制成的密封容器，干燥剂，和至少一种项58的剂型，其中所述干燥剂和至少一种剂型处于所述密封容器内部。
项102.项101的包装，其中所述防潮材料选自金属、玻璃、塑料和用金属涂覆的塑料。
项103.项101的包装，其中所述干燥剂选自分子筛、粘土、硅胶、活性炭和它们的组合。
项104.项103的包装，其中所述干燥剂为分子筛。
项105.治疗或预防与消化酶缺乏相关的病症的方法，所述方法包括将项1的组合物给予有此需要的哺乳动物。
项106.治疗或预防与消化酶缺乏相关的病症的方法，所述方法包括将项16的组合物给予有此需要的哺乳动物。
项107.治疗或预防与消化酶缺乏相关的病症的方法，所述方法包括将项32的组合物给予有此需要的哺乳动物。
项108.治疗或预防与消化酶缺乏相关的病症的方法，所述方法包括将项1的组合物以及提高胃肠道pH的药物给予有此需要的哺乳动物。
项109.项108的方法，其中所述药物选自质子泵抑制剂和抗酸药。
项110.项108的方法，其中所述给药包括给予包含项1的组合物的剂型和包含提高胃肠道pH的药物的另一剂型。
项111.项108的方法，其中所述给药包括给予包含项1的组合物和提高胃肠道pH的药物的单一剂型。
项112.制备项63的组合物的方法，所述方法包括：
在含湿量为约3.6g水/m3或更小的气氛中用包含肠溶性聚合物和至少一种无机材料的包衣对至少一种消化酶的颗粒进行包衣，由此形成多种延迟释放颗粒。
项113.项112的方法，其中所述气氛包括空气、氮气或惰性气体。
项114.项112的方法，其中用至少一种无机材料和溶于丙酮中的肠溶性聚合物的混合物对至少一种消化酶的颗粒进行包衣。
项115.制备项71的组合物的方法，所述方法包括：
在含湿量为约3.6g水/m3或更小的气氛中用包含肠溶性聚合物和至少一种无机材料的包衣对至少一种消化酶的颗粒进行包衣，由此形成多种延迟释放剂量单位。
项116.项115的方法，其中所述气氛包括空气、氮气或惰性气体。
项117.项115的方法，其中用至少一种无机材料和溶于丙酮中的肠溶性聚合物的混合物对消化酶的颗粒进行包衣。
项118.制备项79的组合物的方法，所述方法包括：
在含湿量为约3.6g水/m3或更小的气氛中用包含肠溶性聚合物和至少一种无机材料的肠溶衣对至少一种消化酶的颗粒进行包衣，由此形成多种延迟释放剂量单位。
项119.项118的方法，其中所述气氛包括空气、氮气或惰性气体。
项120.项118的方法，其中用至少一种无机材料和溶于丙酮中的肠溶性聚合物的混合物对消化酶的颗粒进行包衣。
项121.制备项1的组合物的方法，所述方法包括：
配制所述消化酶，其中所述消化酶具有约3%或更小的含湿量。
项122.制备项16的组合物的方法，所述方法包括：
配制所述消化酶，其中所述消化酶具有约0.6或更小的水活性。
项123.制备项32的组合物的方法，所述方法包括：
配制所述消化酶，其中所述消化酶在六个月的加速稳定性试验后显示出不超过15%的消化酶活性损失。
项124.项1、16或32的组合物，其中所述至少一种消化酶为胰脂肪酶。
项125.项124的组合物，其中所述胰脂肪酶是来自猪的。
项126.一种剂型，其中所述剂型为包含项124的组合物的零过量填充的剂型。
项127.在患者中治疗胰腺外分泌机能不全的方法，所述方法包括将有效量的项124的组合物给予有此需要的患者。
项128.项127的方法，其中所述患者患有囊性纤维化。
项129.项127的方法，其中所述治疗减轻所述患者中的脂肪吸收不良。
项130.项127的方法，其中所述治疗增加所述患者中的脂肪吸收系数。
项131.项128的方法，其中所述治疗增加所述患者中的脂肪吸收系数至至少约85%。
项132.项130的方法，其中所述患者中脂肪吸收系数的所述增加在没有共同给药质子泵抑制剂的情况下发生。
具体实施方式
本发明的一个方面涉及经稳定化的消化酶组合物。术语“经稳定化的消化酶”是指在长期贮存后维持基本酶活性的消化酶。术语“消化酶”是指消化道中的酶，所述酶分解食物组分以便使食物组分被有机体摄取或吸收。
适用于本发明的消化酶的非限制性类别包括脂肪酶、淀粉酶和蛋白酶。消化酶的非限制性实例包括胰脂肪酶(也称为胰酶制剂(pancreatin))、脂肪酶(lipase)、辅脂肪酶(co-lipase)、胰蛋白酶(trypsin)、糜蛋白酶(chymotrypsin)、糜蛋白酶B(chymotrypsinB)、胰肽酶(pancreatopeptidase)、羧肽酶A(carboxypeptidase A)、羧肽酶B(carboxypeptidase B)、甘油酯水解酶(glycerolester hydrolase)、磷脂酶(phospholipase)、固醇酯水解酶(sterol ester hydrolase)、弹性蛋白酶(elastase)、激肽原酶(kininogenase)、核糖核酸酶(ribonuclease)、脱氧核糖核酸酶(deoxyribonuclease)、α-淀粉酶(α-amylase)、木瓜蛋白酶(papain)、木瓜凝乳蛋白酶(chymopapain)、谷蛋白酶(glutenase)、菠萝蛋白酶(bromelain)、无花果蛋白酶(ficin)、β-淀粉酶(β-amylase)、纤维素酶(cellulase)、β-半乳糖苷酶(β-Galactosidase)、乳糖酶(lactase)、蔗糖酶(sucrase)、异麦芽糖酶(isomaltase)和这些酶的混合物。
在本发明的一个实施方案中，所述经稳定化的消化酶为胰酶。本申请使用的术语“胰酶(pancreatic enzyme)”是指在胰脏分泌中存在的任何一种酶类型(如淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶或这些酶的混合物)或胰脏起源的具有酶活性的任何提取物(如胰酶制剂)。所述胰酶可通过从胰脏中提取或人工制备来得到或从不是胰脏的其它来源(如微生物、植物或其它动物组织)中得到。
在本发明的另一个实施方案中，所述经稳定化的消化酶为胰脂肪酶。术语“胰脂肪酶”或“胰酶制剂”是指几种类型酶的混合物，这些酶包括淀粉酶、脂肪酶和蛋白酶。胰脂肪酶可例如从Nordmark Arzneimittel GmbH或Scientific Protein Laboratories LLC商业得到。
在本发明组合物的一个实施方案中，所述经稳定化的消化酶包括脂肪酶。术语“脂肪酶”是指催化脂质水解为甘油和简单脂肪酸的酶。
适用于本发明的脂肪酶的实例包括但不限于动物脂肪酶(例如猪脂肪酶)、细菌脂肪酶(例如假单胞菌属(Pseudomonas)脂肪酶和/或伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia)脂肪酶)、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重组脂肪酶(例如通过重组DNA技术经由合适的宿主细胞(选自以下任何一种：细菌、酵母、真菌、植物、昆虫或哺乳动物宿主细胞)在培养物中产生的脂肪酶，包括与天然存在的序列同源或基本相同的氨基酸序列的重组脂肪酶，或由与天然存在的脂肪酶编码核酸同源或基本相同的核酸编码的脂肪酶等)、经化学修饰的脂肪酶或这些酶的混合物。
在本发明组合物的另一个实施方案中，所述经稳定化的消化酶包括淀粉酶。术语“淀粉酶”是指分解淀粉的糖苷水解酶(glycoside hydrolase enzyme)，例如α-淀粉酶、β-淀粉酶、γ-淀粉酶、酸性α-葡萄糖苷酶(acidα-glucosidases)、唾液淀粉酶(如唾液素(ptyalin))等。
适用于本发明组合物的淀粉酶包括但不限于动物淀粉酶、细菌淀粉酶、真菌淀粉酶(例如曲霉属(Aspergillus)淀粉酶，优选为米曲霉(Aspergillus oryzae)淀粉酶)、植物淀粉酶、重组淀粉酶(例如通过重组DNA技术经由合适的宿主细胞(选自以下任何一种：细菌、酵母、真菌、植物、昆虫或哺乳动物宿主细胞)在培养物中产生的淀粉酶，包括与天然存在的序列同源或基本相同的氨基酸序列的重组淀粉酶，或由与天然存在的淀粉酶编码核酸同源或基本相同的核酸编码的淀粉酶等)、经化学修饰的淀粉酶或这些酶的混合物。
在本发明组合物的另一个实施方案中，所述经稳定化的消化酶包括蛋白酶。术语“蛋白酶”通常是指在蛋白质的氨基酸之间使肽键断裂的酶(例如蛋白酶(proteinase)、肽酶(peptidase)或蛋白水解酶(proteolytic enzyme))。蛋白酶通常按照其催化类型来鉴定，例如天冬氨酸肽酶、半胱氨酸(巯基)肽酶(cysteine(thiol)peptidase)、金属肽酶、丝氨酸肽酶、苏氨酸肽酶、碱性或半碱性蛋白酶、中性蛋白酶和催化机理未知的肽酶。
适用于本发明组合物或口服剂型的蛋白酶的非限制性实例包括丝氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶(例如疟原虫天冬氨酸蛋白酶(plasmepsin))、金属蛋白酶、谷氨酸蛋白酶等。此外，适用于本发明组合物或口服剂型的蛋白酶包括但不限于动物蛋白酶、细菌蛋白酶、真菌蛋白酶(例如Aspergillus melleus蛋白酶)、植物蛋白酶、重组蛋白酶(例如通过重组DNA技术经由合适的宿主细胞(选自以下任何一种：细菌、酵母、真菌、植物、昆虫或哺乳动物宿主细胞)在培养物中产生的蛋白酶，包括与天然存在的序列同源或基本相同的氨基酸序列的重组蛋白酶，或由与天然存在的蛋白酶编码核酸同源或基本相同的核酸编码的蛋白酶等)、经化学修饰的蛋白酶或这些酶的混合物。
本发明的组合物或口服剂型可包含一种或多种脂肪酶(即一种脂肪酶或两种或更多种脂肪酶)、一种或多种淀粉酶(即一种淀粉酶或两种或更多种淀粉酶)、一种或多种蛋白酶(即一种蛋白酶或两种或更多种蛋白酶)、一种或多种脂肪酶与一种或多种淀粉酶的混合物、一种或多种脂肪酶与一种或多种蛋白酶的混合物、一种或多种淀粉酶与一种或多种蛋白酶的混合物或一种或多种脂肪酶与一种或多种淀粉酶以及一种或多种蛋白酶的混合物。
在一个实施方案中，所述消化酶为猪胰脏提取物(pancreatic extract)，所述猪胰脏提取物包含各种脂肪酶(例如脂肪酶、辅脂肪酶、磷脂酶A2、胆固醇酯酶)、蛋白酶(例如胰蛋白酶、糜蛋白酶、羧肽酶A和B、弹性蛋白酶、激肽原酶、胰蛋白酶抑制剂)、淀粉酶以及任选的核酸酶(核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶)。在另一个实施方案中，所述消化酶基本上与人胰液相似。在另一个实施方案中，所述消化酶为美国药典胰脂肪酶(pancrelipase USP)。在另一个实施方案中，所述消化酶为胰脂肪酶ESP，其具有69-120U USP/mg的脂肪酶活性、大于或等于216U USP/mg的淀粉酶活性、大于或等于264U USP/mg的蛋白酶活性以及大于或等于264U USP/mg的总蛋白酶活性。
本发明的组合物或口服剂型中的脂肪酶活性可以是约4500-25,000IU，例如约4500-5500IU、约9000-11,000IU、约13,500-16,500IU或约18,000-22,000IU。本发明的组合物或口服剂型中的淀粉酶活性可以是约8100-180,000IU，例如约8000-45,000IU、约17,000-90,000IU、约26,000-135,000IU或约35,000-180,000IU。本发明的组合物或口服剂型中的蛋白酶活性可以是约8000-134,000IU，例如约8000-34,000IU、17,000-67,000IU、26,000-100,000IU或35,000-134,000IU。在一个实施方案中，所述脂肪酶活性的范围为约4500-5500IU，所述淀粉酶活性的范围为约8000-45,000IU，及所述蛋白酶活性的范围为约8000-34,000IU。在另一个实施方案中，所述脂肪酶活性的范围为约9000-11,000IU，所述淀粉酶活性的范围为约17,000-90,000IU，及所述蛋白酶活性的范围为约17,000-67,000IU。在另一个实施方案中，所述脂肪酶活性的范围为约13,500-16,500IU，所述淀粉酶活性的范围为约26,000-135,000IU，及所述蛋白酶活性的范围为约26,000-100,000IU。在另一个实施方案中，所述脂肪酶活性的范围为约18,000-22,000IU，所述淀粉酶活性的范围为约35,000-180,000IU，及所述蛋白酶活性的范围为约35,000-134,000IU。
本发明的组合物或口服剂型中脂肪酶:蛋白酶:淀粉酶的比例范围可为约1:10:10至约10:1:1或约1.0:1.0:0.15(基于酶活性)。本发明的组合物或口服剂型中淀粉酶/脂肪酶的比例范围可为约1.8-8.2，例如约1.9-8.2以及约2.0-8.2。本发明的组合物或口服剂型中蛋白酶/脂肪酶的比例范围可为约1.8-6.2，例如约1.9-6.1以及约2.0-6.1。
在另一个实施方案中，脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶的活性可以是下表A中所述的那些活性：
表A
本发明的组合物或口服剂型中消化酶的总量(按重量计)可以是约20-100%、20-90%、20-80%、20-70%、20-60%、20-50%、20-40%、20-30%，或可以是约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%、约90%或约100%。在一个实施方案中，消化酶的总量为60-90%。在另一个实施方案中，消化酶(例如胰脂肪酶)的总量为约68-72%。
在一个实施方案中，包含至少一种消化酶的本发明组合物或口服剂型的含湿量为约3%或更小、约2.5%或更小、约2%或更小、约1.5%或更小，或约1%或更小，包括在这些数值之间的所有范围和亚范围(即以下任何范围：约2.5%至3%、2%至3%、1.5%至3%、1%至3%、2%至2.5%、1.5%至2.5%、1%至2.5%、1.5%至2%、1%至2%、1%至1.5%等)。已经发现的是，维持在低含湿量的本发明组合物或口服剂型与维持在较高含湿量(例如在约3%之上或更高)的常规组合物相比是基本上较稳定的。
术语“含湿量”，也称为“含水量(water content)”，是指组合物所含有的水量。对于在含湿量改变的情况下体积不改变的组合物而言，所述含湿量可基于体积(即按体积计)而表达为水分质量与物质干燥体积的比例。对于在含湿量改变的情况下体积改变的组合物而言，所述含湿量可基于重量(即按重量计)而表达为(进行干燥后所除去的水质量)/(样品的单位干燥质量)。含湿量的确定可通过本领域已知的任何常规方法来实现。例如，所述含湿量可通过化学滴定如卡尔·费歇尔滴定(Karl Fischer titration)来确定，其中在电化学滴定池中将样品溶解。来自样品的水在电化学反应中被消耗，其终点通过电势分析(potentiometrically)来测量，由此提供有关样品中水量的直接测量结果。可供选择地，可使用相对简单的热重分析法(thermogravimetric method)如“干燥失重”(LoD)，其中在受控干燥(controlled drying)之前和之后对样品质量进行测量。干燥后的质量损失归因于水分的损失。市售的水分分析仪(例如可从Mettler Toledo,Sartorius AG等得到)也可用于确定含湿量。本发明组合物或口服剂型的含湿量可通过本领域已知的任何合适方法如LoD来测量。
在另一个实施方案中，包含至少一种消化酶的本发明组合物或口服剂型的水活性为约0.6或更小、约0.5或更小、约0.4或更小、约0.3或更小、约0.2或更小或约0.1或更小，包括在这些数值之间的所有范围和亚范围(即以下任何范围：约0.5至0.6、0.4至0.6、0.3至0.6、0.2至0.6、0.1至0.6、0.4至0.5、0.3至0.5、0.2至0.5、0.1至0.5、0.3至0.4、0.2至0.4、0.1至0.4、0.2至0.3、0.1至0.3、0.1至0.2等)。已经发现的是，维持在低水活性的本发明组合物或口服剂型与维持在较高水活性水平的常规消化酶组合物相比是基本上较稳定的。
水活性，也称为“aw”，是物质中水的相对可用性(relative availability)。本申请使用的术语“水活性”被定义为样品中水的蒸气压除以纯水在相同温度的蒸气压。纯蒸馏水具有确切为1的水活性。水活性是温度依赖性的。换言之，水活性随温度变化而变化。在本发明中，在范围为约0℃至约50℃优选为约10℃至约40℃的温度对水活性进行测量。
产品的水活性可通过在平衡时测量样品周围空气的相对湿度来确定。因此，对样品中水活性的测量通常在可发生这种平衡的密闭(通常是隔离的)空间中进行。在平衡时，样品的水活性和所述空气的相对湿度是相等的，因此有关腔室中空气的平衡相对湿度(ERH)的测量结果提供了有关样品水活性的测量结果。至少两种不同类型的水活性仪器是市售的。一种类型的水活性仪器使用冷镜式露点技术(chilled-mirror dewpointtechnology)(例如可从Decagon Devices,Inc.得到的AquaLabTM水活性计量器)，而其它仪器通过改变电阻或改变电容的传感器对相对湿度进行测量(例如可从Rotronic得到的水活性计量器)。本发明组合物或口服剂型的水活性可通过本领域已知的任何合适方法来测量。
在另一个实施方案中，包含至少一种经稳定化的消化酶的本发明组合物或口服剂型在六个月的加速稳定性试验后所显示的酶活性损失不超过约25%、不超过约20%、不超过约15%、不超过约12%、不超过约10%、不超过约8%或不超过约5%。
术语“加速稳定性试验”或“加速贮存试验”是指用来模拟相对长期的贮存条件对酶活性的影响的试验方法，所述方法可在相对短的时间内进行。加速稳定性试验方法是在本领域中已知作为真实时间稳定性试验的可靠替换方法，并且可准确地预测生物产品的贮存期限。这样的“加速稳定性试验”条件是本领域已知的，并且与InternationalConference for Harmonization of Technical Requirements for Registration ofPharmaceuticals for Human Use:Stability Testing of New Drug Substances andProducts Q1A相一致，在此将其全文引入作为参考。
加速稳定性试验的一种方法包括在40℃/75%相对湿度将消化酶组合物的样品在密封的Nialene(尼龙、铝、聚乙烯层压物)(GOGLIO SpA,Milan)袋中贮存6个月。
在贮存后(或在贮存过程中定期地)，样品的酶活性可使用测定消化酶活性的常规方法来测试(例如United States Pharmacopoeia,Pancrelipase:Assay for lipaseactivity，在此将其全文引入作为参考)。
本发明的组合物或口服剂型也可进一步包含一种或多种增强或改善本发明组合物或口服剂型稳定性的稳定剂。合适的稳定剂的非限制性实例包括脯氨酸(proline)、海藻糖(trehalose)、葡聚糖(dextran)、麦芽糖(maltose)、蔗糖(sucrose)、甘露醇(mannitol)、多元醇(polyol)、硅胶(silica gel)、氨基胍(aminoguanidine)、吡多胺(pyridoxamine)、无水金属盐(anhydrous metal salt)如碳酸氢钠、氧化镁、氧化钙、氧化铝以及上述物质的混合物。所述一种或多种稳定剂可具有约3%或更小的含湿量和/或0.6或更小的水活性。
可用于本发明组合物或口服剂型的合适形式的海藻糖的非限制性实例包括海藻糖二水合物(TD)、无定形海藻糖(AT)、无水海藻糖(例如无水无定形海藻糖(AAT)、无水结晶海藻糖(ACT))。粉末状无水海藻糖可含有任何AAT和/或ACT。本申请使用的术语“海藻糖”是指海藻糖的任何物理形式，包括无水形式、部分水合形式、完全水合形式和这些形式的混合物以及它们的溶液。术语“无水海藻糖”是指含有少于2%水的海藻糖的任何物理形式。海藻糖的无水形式可含有0-2%水。无定形海藻糖含有约2-9%水，而海藻糖二水合物含有约9-10%水。无水海藻糖可如在PCT/GB97/00367中所述的那样来制备，在此将其全文引入作为参考。在一个实施方案中，本发明的组合物或口服剂型包含一种或多种经稳定化的消化酶和无水海藻糖。
本发明的组合物中无水海藻糖(AAT或ACT)的量可为约5-50%、5-40%、5-30%、5-20%、5-15%、5-10%或7-15%，或为约5%、约7%、约10%、约15%或约20%。
无水海藻糖可按粉末的形式引入本发明的组合物或口服剂型中。所述无水海藻糖粉末的粒度可在约2-2000μm的范围内。
包含一种或多种经稳定化的消化酶和无水海藻糖的本发明组合物或口服剂型提供了经改善的酶稳定性。应该相信的是，无水海藻糖如下使本发明的组合物或口服剂型得以稳定：所述无水海藻糖吸收或隔离来自环境湿度的水分或来自制造过程或在制剂本身中的残留水分。
基于所述组合物的预期用途和需要，所述经稳定化的消化酶与所述稳定剂的重量比例范围为约99:1至80:20。所述稳定剂可如下引入本发明的组合物或口服剂型中：对至少一种经稳定化的消化酶与至少一种稳定剂进行湿法共混或干法共混。在一个实施方案中，对一种或多种经稳定化的消化酶与一种或多种稳定剂进行干法共混。在另一个实施方案中，对一种或多种经稳定化的消化酶与一种或多种稳定剂进行湿法共混。
除了所述经稳定化的消化酶和/或稳定剂(一种或多种)外，本发明的组合物或口服剂型还可包含一种或多种药用赋形剂。术语“赋形剂”包括为了改善加工性、稳定性、适口性等而加到组合物的活性组分(一种或多种)(例如所述经稳定化的消化酶)中的其它药用成分。合适的赋形剂的非限制性实例包括药用粘合剂、稳定剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稀释剂和它们的混合物等。药物制剂领域技术人员应该理解的是，特定的赋形剂可在所述组合物中发挥多种功能。因此，粘合剂例如也可用作稀释剂等。所述赋形剂可具有约3%或更小的含湿量和/或约0.6或更小的水活性。
合适的粘合剂的非限制性实例包括淀粉、糖(例如乳糖)、糖醇(例如木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇)、纤维素(例如微晶纤维素)、改性纤维素(例如羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠)、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)和它们的混合物。合适的崩解剂的非限制性实例包括磷酸氢钙(dibasic calcium phosphate)、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙(tribasiccalcium phosphate)、海藻酸、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、可溶胀离子交换树脂(swellable ion exchange resin)、海藻酸盐(alginate)、甲醛-酪蛋白(formaldehyde-casein)、纤维素、交联羧甲纤维素钠(croscarmellose sodium)、交聚维酮(例如交联聚乙烯吡咯烷酮)、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)、淀粉(玉米淀粉、米淀粉(ricestarch))和它们的混合物。合适的润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂基富马酸酯钠(sodium stearyl fumarate)、硬脂酸、硬脂酸锌、滑石、蜡、和它们的混合物。合适的助流剂的非限制性实例包括胶体二氧化硅、滑石和它们的混合物。合适的稀释剂的非限制性实例包括甘露醇、蔗糖、无水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙二水合物(anhydrous dibasic calcium phosphate dihydrate)、磷酸钙、纤维素、乳糖、碳酸镁、微晶纤维素和它们的混合物。合适的稳定剂的非限制性实例包括海藻糖、脯氨酸、葡聚糖、麦芽糖、蔗糖、甘露醇、多元醇、硅胶、氨基胍、吡多胺和它们的混合物。
在一个实施方案中，所述崩解剂为交聚维酮(例如POLYPLASDONE XL、POLYPLASDONE XL-10)。在另一个实施方案中，所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠(例如AC-DI-SOL)。在另一个实施方案中，所述崩解剂为羟基乙酸淀粉钠(例如EXPLOTAB、EXPLOTABCV)。在另一个实施方案中，本发明的组合物或口服剂型可包含崩解剂的组合，如微晶纤维素和羟基乙酸淀粉钠的组合或交联羧甲纤维素钠和交聚维酮的组合。
崩解剂的量可为以下范围中的任何一种：约0.1-30%、1%-30%、1%-25%、1%-20%、1%-15%、1%-10%、1%-5%、5%-10%、5%-15%、5%-20%、5%-25%或5%-30%。在一个实施方案中，崩解剂的量为约2%-4%、约2%-3%或约2.5%。
合适的稀释剂的非限制性实例包括微晶纤维素、淀粉、磷酸钙、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇和它们的组合。在一个实施方案中，所述稀释剂为微晶纤维素(例如Avicel)。在另一个实施方案中，所述稀释剂为淀粉。在另一个实施方案中，所述稀释剂为乳糖(例如Pharmatol)。在另一个实施方案中，本发明的组合物或口服剂型可包含稀释剂的组合，如微晶纤维素、淀粉和乳糖的组合。
稀释剂的量可为以下范围中的任何一种：约0.1-99%、1%-30%、1%-25%、1%-20%、1%-15%、1%-10%、1%-5%、5%-10%、5%-15%、5%-20%、5%-25%或5%-30%。在一个实施方案中，稀释剂的量为约2%-5%、3%-5%或约4%。
本发明组合物或口服剂型的一种或多种赋形剂可用作使所述组合物进一步稳定的干燥剂。可用作干燥剂的合适赋形剂包括与水紧密结合或降低组合物水活性的任何药用赋形剂。例如，本发明的组合物可包含约1-4%硅胶或约2.5%硅胶。
可将本发明的组合物制备成任何合适的口服剂型。合适的剂型的非限制性实例包括片剂、胶囊剂或囊剂(sachet)。因为某些消化酶如胰脂肪酶可能需要保护使其在十二指肠释放前不发生胃灭活，所以可能期望的是，本发明经稳定化的消化酶组合物或口服剂型以控制释放制剂或延迟释放制剂的形式来提供。这样的控制释放制剂或延迟释放制剂可包括包有肠溶衣的片剂或颗粒，所述肠溶衣用于保护pH敏感性消化酶使其不发生胃灭活，而在十二指肠中释放所述消化酶。可供选择地，所述控制释放制剂可包括填充有本发明经稳定化的消化酶组合物或口服剂型的胶囊剂，其中所述胶囊剂保护内容物使其不发生胃灭活，而在十二指肠中释放所述消化酶。然而，本发明经稳定化的消化酶组合物或口服剂型不限于易发生胃灭活的消化酶，例如在胃环境中是天然稳定的某些消化酶，如胃脂肪酶、一系列蛋白酶(包括胰脏起源的那些蛋白酶)和淀粉酶。从微生物中得到或提取的某些消化酶具有内在的稳定性或已经通过交联而进行了化学改性。
当将本发明的组合物配制成片剂时，可使用本领域已知的方法对所述经稳定化的消化酶(一种或多种)进行“压片”(即形成片剂)，随后再次使用本领域已知的方法用肠溶衣进行包衣。
当将本发明的组合物配制成胶囊剂时，可使用本领域已知的方法来配制胶囊的内容物。例如，所述经稳定化的消化酶组合物可以按适于引入胶囊中的颗粒或片剂的形式来提供。
本申请使用的术语“颗粒”包括细粉(fine powder)(具有范围为约1μm的粒径)上至直径为约5mm的小丸(pellet)。
经稳定化的消化酶组合物也可成形为包有包衣的颗粒，其中所述包衣包含肠溶性聚合物。术语“肠溶性聚合物”是指保护消化酶使其不与胃内容物接触的聚合物，例如在酸性pH时稳定但是在较高pH时快速崩解的聚合物或这样的聚合物，其水解速率或溶蚀速率慢得足以确保当消化酶在胃中时胃内容物与消化酶的接触是相对小的，这与胃肠道的其它部分相反。肠溶性聚合物的非限制性实例包括本领域已知的那些肠溶性聚合物，如改性的或未改性的天然聚合物(如乙酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose phthalate)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate)和虫胶)或合成的聚合物(如丙烯酸(酯)聚合物或共聚物、甲基丙烯酸聚合物和共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物)。
肠溶性聚合物包衣可以是合成的聚合物，所述聚合物任选包含无机材料如碱化剂(alkalinizing agent)。所得到的包衣颗粒提供了延迟释放珠，所述珠包括含有经稳定化的消化酶(一种或多种)的核芯和包裹所述核芯的肠溶衣。然后可将经包衣的稳定化消化酶颗粒配制成片剂或胶囊剂。
所述肠溶性聚合物和至少一种无机材料为本发明的包衣提供了肠溶性质。换言之，当用作药物时，所述包衣将作为屏障来保护药物使其不与胃酸性环境接触，并且在药物到达小肠前基本上防止药物的释放(即酶在胃中的释放小于组合物中酶总量的约10-20%)。
所述无机材料可包括例如碱化剂。碱化剂的非限制性实例包括二氧化硅、钠盐、钙盐、镁盐、铝盐、氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化镁、滑石和它们的组合。在一个实施方案中，所述碱化剂为滑石。
基于所述组合物的预期用途，所述肠溶性聚合物和至少一种无机材料的比例范围按重量计可为约10:1至约1:60。在另一个实施方案中，所述肠溶性聚合物和至少一种无机材料的比例范围按重量计为约8:1至约1:50。在另一个实施方案中，所述肠溶性聚合物和至少一种无机材料的比例范围按重量计为约6:1至约1:40。在另一个实施方案中，所述肠溶性聚合物和至少一种无机材料的比例范围按重量计为约5:1至约1:30。在另一个实施方案中，所述肠溶性聚合物和至少一种无机材料的比例范围按重量计为约4:1至约1:25。在另一个实施方案中，所述肠溶性聚合物和至少一种无机材料的比例范围按重量计为约4:1至约1:9。在另一个实施方案中，所述肠溶性聚合物和至少一种无机材料的比例范围按重量计为约10:4至约10:7。
在一个实施方案中，本发明的组合物或口服剂型包含包有肠溶衣的稳定化消化酶颗粒，所述肠溶衣包含肠溶性聚合物和无机材料(如滑石)。在具体的实施方案中，所述肠溶衣的无机材料按重量计占所述颗粒总重量的约1-10%重量。在另一个实施方案中，所述无机材料按重量计占所述颗粒的约3%、约5%、约7%或约10%。在其它实施方案中，所述无机材料为碱化剂，并且占干包衣(dry coating)重量的约20-60%。在其它实施方案中，所述碱化剂为干包衣重量的约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%或约55%(包括在这些数值之间的所有范围、亚范围和值)。在具体的实施方案中，所述碱化剂为滑石。在另一个具体的实施方案中，所述颗粒的干包衣包含约35%滑石。
在本发明的另一个实施方案中，所述包衣还包含增塑剂。合适的增塑剂的实例包括但不限于三醋精(triacetin)、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰氧基柠檬酸三正丁酯(acetyl tri-n-butyl citrate)、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙酰化甘油一酯(acetylated mono-glyceride)、乙酰化甘油二酯(acetylateddi-glyceride)和它们的混合物。
本发明的剂型可为含有本发明组合物(例如所述稳定化消化酶组合物的包有肠溶性聚合物和碱化剂的控制释放颗粒)的胶囊剂。胶囊本身可由本领域已知的任何常规生物可降解材料构成，所述生物可降解材料例如明胶、多糖(如芽霉菌糖(pullulan))或经改性的纤维素材料(如羟丙基甲基纤维素)。为了改善所述经稳定化的消化酶的稳定性，可在填充前对胶囊进行干燥，或可选择由低含湿量材料构成的胶囊。在本发明剂型的一个实施方案中，所述胶囊由羟丙基甲基纤维素构成。在本发明剂型的另一个实施方案中，所述胶囊由以下羟丙基甲基纤维素构成，所述羟丙基甲基纤维素的含水量为约6%或更小，例如以下任何一种：约4%或更小、约2%或更小、约2-6%或约4-6%。在另一个实施方案中，所述胶囊由含水量小于约2%的羟丙基甲基纤维素构成。
本发明的剂型可包含单一的消化酶或消化酶的混合物。若将经稳定化的消化酶组合物配制成包有肠溶衣的颗粒，则所述经包衣的颗粒可各自含有包含单一消化酶或消化酶混合物的核芯。所述剂型也可包含经包衣的颗粒，每个所述颗粒标称具有相同的组成，或所述剂型可包含不同种类包衣颗粒的混合物。例如，所述剂型可为填充有包衣颗粒的胶囊剂，其中每个包衣颗粒具有包含胰脂肪酶的核芯。可供选择地，所述剂型可为填充有包衣颗粒的胶囊剂，其中一些包衣颗粒具有包含胰脂肪酶的核芯，而其它包衣颗粒具有包含不同脂肪酶或蛋白酶或淀粉酶的核心。不同组成的包衣颗粒的任何合适组合都可用于提供所期望的治疗效果。
此外，当本发明的剂型由经稳定化的消化酶的包衣颗粒构成时，各个颗粒可各自具有相同的包衣组成，或所述剂型可包括颗粒的混合物，这些颗粒中的一些具有不同的包衣组成。包衣组成的任何合适组合都可用于提供所期望类型的控制释放或治疗效果。
包衣颗粒的核芯可具有任何合适的粒度或形状。例如，所述经包衣的颗粒可呈粒度范围为约50-5000微米的包衣粉末的形式，或可呈标称粒径范围为约2-5mm的“小片(minitab)”的形式。对于其它应用而言，包衣颗粒的核芯可为标称粒径小于约2mm例如约1-2mm的“微片(microtab)”。
在一个实施方案中，本发明的组合物或口服剂型可包含多种经包衣的消化酶(例如胰脂肪酶)颗粒。所述消化酶颗粒可包含消化酶、至少一种崩解剂、至少一种聚合物粘合剂或稀释剂以及任选的至少一种增塑剂、任选的至少一种助流剂和任选的至少一种润滑剂。在一个实施方案中，所述消化酶颗粒可包含约60-90%的消化酶、约1-4%的至少一种崩解剂、约2-6%的至少一种聚合物粘合剂或稀释剂以及任选约0.5-1.0%的至少一种增塑剂、任选约0.2-0.6%的至少一种助流剂和任选约0.2-0.6%的至少一种润滑剂。例如，所述消化酶颗粒可包含约60-90%的胰脂肪酶、约1-4%的交联羧甲纤维素钠、约0.5-1.0%的氢化蓖麻油、约0.2-0.6%的胶体二氧化硅、约2-6%的微晶纤维素以及约0.2-0.6%的硬脂酸镁。所述包衣可包含至少一种肠溶性聚合物、约4-10%的至少一种碱化剂(基于颗粒的总重量)以及任选至少一种增塑剂。在一个实施方案中，所述包衣可包含约10-20%的至少一种肠溶性聚合物、约4-10%的至少一种碱化剂以及约1-2%的至少一种增塑剂(基于颗粒的总重量)。例如，所述包衣可包含约10-20%的邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、约4-10%的滑石以及约1-2%的柠檬酸三乙酯(基于颗粒的总重量)。然后，多种经包衣的消化酶颗粒可成形为片剂或填充到胶囊中。在一个实施方案中，所述胶囊包含羟丙基甲基纤维素。
与常规的消化酶(例如胰脂肪酶)组合物和剂型相比，本发明的组合物和包含本发明组合物的剂型具有改善的稳定性。因此，就将临床有用量的消化酶递送至有此需要的患者而言，本发明的剂型不需要如常规的消化酶剂型那样“过量填充”(即零过量填充)。常规的消化酶组合物和剂型需要高达65%的过量填充水平(即所需消化酶剂量的165%)来补偿差的酶稳定性。因此，就常规的消化酶组合物所递送的剂量而言存在不确定性。因此，常规的“过量填充”剂型在制造后不久可能递送高于期望剂量的消化酶，但随着时间过去，酶活性可能降至所期望的剂量之下。
在一个实施方案中，包含本发明组合物的剂型是基本上零过量填充的。术语“基本上零过量填充”是指这样的本发明组合物，其中额外的消化酶活性的量(即高于预期剂量的额外的酶活性的量)小于或等于约10%(即约10%)、小于约10%、小于或等于约9%、小于或等于约8%、小于或等于约7%、小于或等于约6%、小于或等于约5%、小于或等于约4%、小于或等于约3%、小于或等于约2%、小于或等于约1%或约0%。因此，例如若所预期的剂量为约4500IU脂肪酶，则本发明基本上零过量填充的剂型可含有小于或等于约4950IU脂肪酶(即小于或等于110%的4500IU脂肪酶)。在另一个实施方案中，所述零过量填充的剂型含有4500IU脂肪酶。
本发明的组合物或剂型(例如片剂或胶囊剂)可贮存在任何合适的包装中。例如，所述包装可为带有螺纹闭合件或压配合闭合件(threaded or press-fit closure)的玻璃瓶或塑料瓶。可供选择地，本发明的组合物或剂型可包装为在“泡罩包装(blister pack)”中的单位剂型。申请人已发现所述消化酶组合物或剂型的改善稳定性可通过提供防潮(moisture-proof)密封件和/或防潮包装来提供。合适的防潮包装的非限制性实例包括玻璃瓶、合并有水分屏障树脂或涂层的塑料瓶、铝化塑料(例如Mylar)包装等。术语“防潮”是指水渗透性(permeability to water)小于约0.5mg水/cm3容器体积/年的包装。
容器(例如瓶)可用任何合适的闭合件尤其是在贮存期间使水分进入最小化的闭合件来闭合。例如，本发明的组合物或剂型可用像Saf-Cap III-A(Van Blarcom Closures,Inc.)那样的闭合件来闭合，所述Saf-Cap III-A包含印制为密封衬垫(sealing liner)的HS035Heat Seal/20F(SANCAP Liner Technology,Inc.)。
为了在贮存期间确保包装完整性以及使水分进入最小化，可在分配本发明的组合物或剂型以及密封包装后，对包含本发明组合物或剂型的密封包装进行泄漏检验。例如，所述密封包装可如下检验：将受控的真空状态施用至所述闭合件，并检测真空状态随着时间过去的降低。合适的泄漏检验设备包括Bonfiglioli所制造的那些设备(例如LF-01-PKV型或PKV516型)。
包含本发明组合物或剂型的包装也可含有能够降低包装内部湿度的干燥剂(即吸收(absorb)水的物质、与水反应的物质或吸附(adsorb)水的物质)，例如能够从密封在包装内的气氛中“清除”水分的干燥剂胶囊。可置于所述包装内部的合适干燥剂的非限制性实例包括沸石(zeolite)(例如分子筛如分子筛)、粘土(clay)(例如蒙脱土(montmorillonite clay))、硅胶、活性炭或它们的组合。在一个实施方案中，所述干燥剂包含分子筛。
此外，常见的实践是，当包装口服药物单位剂量时，将由纤维性材料如棉花构成的“塞(plug)”加到容器顶部以填充容器顶部的空白空间，由此使内容物的移动最小化。纤维性材料是有点吸湿性的，并可作为包装内部水分的“贮器”。因此，在本发明包装的一个实施方案中，在包装中不存在纤维性“塞”或棉花“塞”。在本发明包装的另一个实施方案中，所述包装缺少纤维性塞或棉花塞而包含干燥剂。
本发明的组合物可使用常规技术来制备，但可根据本申请的说明进行修饰以提供约3%或更小的含湿量，提供约0.6或更小的水活性，或提供在三个月的加速稳定性试验后显示出不超过约15%的活性损失的稳定化消化酶组合物。例如，消化酶(例如胰脂肪酶)的颗粒可在配有除湿器(dehumidifier)的流化床包衣装置中包衣。在一个实施方案中，所述包衣装置在具有以下含水量的气氛中操作：约4g/m3或更小、约3.5g/m3或更小、约3g/m3或更小、约2.5g/m3或更小、约2.0g/m3或更小、约1.5g/m3或更小、约1.0g/m3或更小或约0.5g/m3或更小，包括在这些数值之间的所有范围和亚范围。在其中进行包衣的气氛可包括经除湿的空气、经除湿的氮气或另一种经除湿的惰性气体。
所述包衣可按肠溶性聚合物(以及任选的悬浮无机材料)于有机溶剂中的溶液的形式来应用，所述有机溶剂如醇(例如乙醇)、酮(例如丙酮)、二氯甲烷或它们的混合物(例如丙酮/乙醇的混合物)。
本发明的组合物在患有与消化酶缺乏相关的疾病或病症的患者中提供了对脂肪、蛋白质和碳水化合物的改善吸收。在一个实施方案中，本发明的组合物，特别是胰脂肪酶或胰酶制剂组合物，可用于治疗与各种疾病相关的胰腺外分泌机能不全(EPI)。所述疾病包括但不限于囊性纤维化(CF)。在一些实施方案中，所述组合物可在囊性纤维化患者和其他患者(包括儿科患者)中基本上减轻与EPI相关的吸收不良(例如脂肪吸收不良)。在一些实施方案中，所述组合物可在囊性纤维化患者中将脂肪吸收系数(coefficient of fatabsorption,CFA)提高到至少约85%或更大。当与其它药物或组合物共同给药时，可实现这些结果，或在不与其它药物共同给药的情况下，可实现这些结果。在一个实施方案中，在不与质子泵抑制剂如等共同给药的情况下，实现了这些CFA结果。
对于被鉴定为具有低GI pH水平(胃肠道pH水平)(例如GI pH水平<约4)的患者而言，可通过将本发明的组合物或剂型与质子泵抑制剂、抗酸药和提高胃肠道pH的其它药物一起给药来得到改善的结果。例如，本发明的组合物或剂型可与质子泵抑制剂、抗酸药或其它药物分开给药(在给药质子泵抑制剂、抗酸药等之前、同时或之后给药)。可供选择地，所述质子泵抑制剂、抗酸药或其它药物可与本发明的胰酶制剂组合物组合为单一剂型。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防与消化酶缺乏相关的病症的方法，所述方法包括将本发明的组合物给予有此需要的哺乳动物。在一个实施方案中，所述哺乳动物为人类。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防与消化酶缺乏相关的病症的方法，所述方法包括将本发明的组合物或剂型给予有此需要的哺乳动物，其中本发明的组合物或剂型除了至少一种消化酶外还包含质子泵抑制剂、抗酸药或增加GI pH的其它药物。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防与消化酶缺乏相关的病症的方法，所述方法包括给药本发明的组合物或剂型以及包含质子泵抑制剂、抗酸药或增加GI pH的其它药物的剂型。
可用本发明的组合物或剂型治疗的病症包括其中患者不具有消化酶或低水平消化酶的病症或其中患者需要消化酶补充给药(digestive enzyme supplementation)的病症。例如，所述病症可包括囊性纤维化、慢性胰腺炎、其它胰脏疾病(例如遗传性胰腺炎、创伤后胰腺炎和同种异体移植物胰腺炎(allograft pancreatitis)、血色素沉着病(hemochromatosis)、施瓦赫曼综合征(Shwachman syndrome)、脂肪过多症(lipomatosis)或甲状旁腺功能亢进(hyperparathyroidism))、癌症或癌症治疗的副作用、手术(例如胃肠旁路手术(gastrointestinal bypass surgery)、惠普尔措施(Whipple procedure)、全胰切除术(total pancreatectomy)等)的副作用、其中胰酶不能到达肠的其它病症、不充分混合(poor mixing)(例如比罗特II式胃切除术(Billroth II gastrectomy)、其它类型的胃旁路手术、胃泌素瘤(gastrinoma)等)、药物治疗(如用二甲双胍或用于治疗HIV症状和自身免疫性疾病如糖尿病的药物进行的治疗，在这些疾病中胰脏可能遭受损害)的副作用、阻塞(例如胰管和胆管结石病、胰脏和十二指肠肿瘤(pancreatic and duodenal neoplasm)、管狭窄(ductal stenosis))、与乳糜泻(celiac disease)相关的吸收不良、食物变态反应和衰老。
本发明的组合物或剂型每天给予哺乳动物(例如人类)的量取决于所预期的结果。技术人员能够根据他对待治疗病症的诊断而开具所需剂量的处方。
例如，对于在人类中治疗消化酶缺乏(例如与囊性纤维化相关的消化酶缺乏)而言，根据US FDA(美国食品与药品监督管理局)的推荐，开始剂量应为500至1000脂肪酶单位/kg/餐，而总剂量不超过2500脂肪酶单位/kg/餐或4000脂肪酶单位/g脂肪/餐。典型地，患者每天应接受至少4次剂型，优选与食物一起给药。
实施例
实施例1
胰脂肪酶MT(小片)为胰脂肪酶原料(例如得自Nordmark)和赋形剂的共混物，使用圆形2mm直径斜冲头(beveled punch)来对其进行压片。胰脂肪酶MT在包衣前的物理性质如下表1所示。
*USP方法
使用配有Munters ML1350除湿器的流化床Glatt-GPCG1装置在加工气流(processairflow)中用包衣配方(表2)对胰脂肪酶MT进行包衣。用三种不同含湿量(表3)的加工空气(process air)来进行包衣加工。对于每批而言，包衣重量为包衣颗粒总重量的约15%。用于各组加工条件的包衣颗粒的组成是大致上相同的(表4)，并且在显微镜检查后似乎为均一、光滑和匀质的。
三组样品(即P9A165、P9A167和P9A170)显示出与加工气流含湿量相应的残留含湿量(表5)。
残留水分对活性随时间推移的损失的影响在以下加速稳定性条件下进行评价：
硬明胶胶囊(剂量为20,000IU脂肪酶)用上述三批经包衣的胰脂肪酶MT小片填充，并且在40℃和75%相对湿度贮存在密封的Nialene袋中。
在贮存15天和4个月后评价脂肪酶活性。结果示于表6中。
表6的结果显示，含湿量小于约2%的组合物提供了改善的稳定性。可供选择地，在含湿量小于3.6g/m3至0.4g/m3的气氛下进行包衣，由此提供了改善的稳定性。
实施例2
胰脂肪酶MT颗粒用含有不同量滑石的两种包衣组合物进行包衣(表7)。
为了确保加工气流处于低含湿量(即低于1g/m3)，使用配有Munters ML1350除湿器的流化床Glatt-GPCG1装置来进行包衣试验(coating trial)。包衣重量为约15%。两批的理论组成参见表8。显微镜检查表明，所有样品上的包衣都是光滑和匀质的。残留含湿量通过干燥失重来测量(表9)。
不同包衣组合物对活性随时间推移的损失的影响在以下加速稳定性条件下进行评价：
硬明胶胶囊(剂量为20,000IU脂肪酶)用上述两批经包衣的胰脂肪酶MT填充，然后在40℃和75%相对湿度贮存在密封的Nialene袋中。
在贮存1、2和3个月后检查脂肪酶活性，结果示于表10中。
结果显示，在加速稳定性条件下贮存三个月后，对于用高滑石含量包衣进行包衣的样品(批次P9A240)而言，其活性损失是显著较低的。因此，将滑石浓度从约1%增加至约7%，这导致酶稳定性的显著改善。
实施例3
包衣组合物溶剂的作用如下评价：制备与表7所述那些组合物相似的“高滑石”包衣组合物和“低滑石”包衣组合物，不同的是乙醇(96%乙醇,4%水)/丙酮溶剂用100%丙酮代替(表11)。
为了确保加工气流处于低含湿量(低于1g/m3)，使用配有Munters ML1350除湿器的流化床Glatt-GPCG1装置来进行包衣试验。包衣重量为约15%。两批的理论组成参见表12。
批次P9A318与商业产品说明书相符，但批次P9A352没有通过耐胃试验(gastro-resistance test)。显微镜检查显示，批次P9A352的膜包衣不如其它经包衣的样品那样光滑和匀质，这可能是因为与在先前样品中使用的乙醇/丙酮混合物相比丙酮的蒸发速率较高，以及包衣中的滑石浓度较高。
然后在加速稳定性条件下如下对批次P9A318进行评价：
制备硬明胶胶囊(剂量为20,000IU脂肪酶)，并且在40℃和75%相对湿度贮存在密封的Nialene袋中。在贮存1、2和3个月后测量脂肪酶活性，结果示于表13中。
与在相似包衣条件下用相似包衣制备的批次P9A230的稳定性相比，批次P9A318的稳定性显著地改善(表14)。因此，在包衣制剂中用丙酮代替96%乙醇，这似乎提供了随时间推移显著较低的酶活性损失。
实施例4
将CPS明胶胶囊和HPMC(羟丙基甲基纤维素)胶囊用相同的经包衣的脂肪酶组合物填充。明胶胶囊的含水量为约14%，而HPMC胶囊的含水量为约4%。此外，将一组HPMC胶囊干燥至水分水平小于2%。使所有样品接受加速稳定性条件(40℃和75%相对湿度;将样品热密封在Nialene袋中)，并且在15、30和90天后测试脂肪酶活性。结果示于下表15-17中。
1)HPMC CPS(HPMC胶囊)对明胶CPS(明胶胶囊)
如表15-17所示，HPMC胶囊中的脂肪酶组合物显示出在加速稳定性条件下贮存15、30和90天后显著较高的脂肪酶活性，以及与含有平衡水分水平的那些HPMC胶囊相比，干燥的HPMC胶囊提供了较好的稳定性。
实施例5
明胶胶囊和羟丙基甲基纤维素胶囊用经包衣的脂肪酶组合物小片形式填充。用于明胶胶囊组合物(P200050)的包衣含有约10%滑石，而用于羟丙基甲基纤维素胶囊组合物(P200550)的包衣含有约33%滑石。包衣组合物在其它方面是相同的。下表18对在加速稳定性条件下贮存后的降解水平与组合物的含湿量进行了比较。如表18所示，在所述组合物中，较高的脂肪酶活性水平与较低的水分水平相关。此外，填充在HPMC胶囊中的组合物比填充在明胶胶囊中的组合物更稳定。
表18
实施例6
在包含干燥剂的包装中含有脂肪酶组合物的贮存胶囊的作用如下评价：在加速稳定性条件(40℃和75%相对湿度;将样品热密封在Nialene袋中)下贮存30和90天后测量样品中的脂肪酶活性。如表19和20所示，在包含干燥剂的包装中以及在低于其平衡含湿量的条件下干燥的胶囊中脂肪酶活性是显著较高的。
2)干燥剂
干燥剂1：硅胶在袋中
干燥剂2：分子筛在袋中
实施例7
使用丙酮或乙醇/丙酮的混合物作为包衣溶剂，胰脂肪酶MT颗粒用两种包衣组合物进行包衣，所述包衣组合物具有介于上文所用“低”水平和“高”水平中间的滑石水平(HP55:TEC:滑石=10:1:5)。两种包衣混悬液的理论组成示于下表21中。
为了确保加工气流处于低含湿量(低于1g/m3)，使用配有Munters ML1350除湿器的流化床Glatt-GPCG1装置来进行包衣试验。
各批如下制备：在包衣重量为约15%的情况下对胰脂肪酶MT进行包衣。三批用乙醇/丙酮包衣溶剂来制备，而三批用丙酮包衣溶剂来制备。理论组成(六批的理论组成是相同的)示于下表22中。
对所有六种样品的包衣进行显微镜检查，其似乎为光滑和匀质的。然后将经包衣的胰脂肪酶MT颗粒填充到HPMC胶囊中，并包装在含有干燥剂(分子筛)的玻璃瓶中。然后将瓶密封，在加速稳定性条件下贮存，并且如下表23所示在各时段对脂肪酶活性进行评价。
各种样品的包装条件如下。将十二个HPMC胶囊(剂量为20,000IU脂肪酶)和作为干燥剂的1g分子筛(Minipax sorbent-Multisorb)置于容量为30mL的玻璃瓶中。瓶用包含印制为密封衬垫的HS035Heat Seal/20F的Saf-CapIII-A封闭，并在40℃/75%RH贮存。
如表23所示，用乙醇/丙酮包衣溶剂制备的三种样品显示出相似的脂肪酶活性损失。贮存2个月后，用丙酮包衣溶剂制备的样品中的两种没有显示出任何活性损失，而第三种显示出4%的活性降低。这表明用丙酮包衣溶剂制备的样品比用乙醇/丙酮包衣溶剂制备的样品更稳定。
实施例8
微片
为了提供有关剂量的进一步选择，制备了片剂尺寸显著降低的制剂。胰脂肪酶共混物用圆形1.5mm直径和1.2mm曲率半径的冲头压片。
设置压制参数以得到脆碎度低于2.5%(USP方法)的微片(“μT”)。批次P9A402的性质示于表24中。
为了确保加工气流处于低含湿量(低于1g/m3)，在配有Munters ML1350除湿器的流化床Glatt-GPCG1装置中用具有表2所示组成的混悬液对批次P9A402进行包衣。得到22%的包衣重量。对膜包衣进行的显微镜检查表明所有样品似乎都是光滑和匀质的。
批次P9A422的理论组成示于表25中。
另外两个批次的微片如上所述来制备，并且它们的性质示于下表26中。
使用丙酮或乙醇/丙酮的混合物作为包衣溶剂，胰脂肪酶微片用两种混悬液中的一种进行包衣，所述混悬液具有介于上述“高”水平和“低”水平中间的滑石水平(HP55:TEC:滑石=10:1:5)(表27)。
为了确保加工气流处于低含湿量(低于1g/m3)，使用配有Munters ML1350除湿器的流化床Glatt-GPCG1装置来进行六次试验。包衣重量为约22%，并且显微镜检查表明所述包衣是光滑和匀质的。
各批的理论组成概述于表28中。
HPMC胶囊用上述经包衣的微片填充，并包装在含有干燥剂(分子筛)的玻璃瓶中。瓶用包含印制为密封衬垫的HS035Heat Seal/20F的Saf-Cap III-A封闭，并在加速稳定性条件(40℃和75%相对湿度)下贮存。将十二个HPMC胶囊(剂量为5,000IU脂肪酶)和作为干燥剂的1g分子筛(Minipax sorbent-Multisorb)置于容量为30mL的玻璃瓶中。如表29和30所示，在贮存20、30、40和60天测量脂肪酶活性。
使用乙醇/丙酮包衣溶剂制备的所有三种样品显示出相似的行为，并且贮存两个月后，脂肪酶活性损失为2%-4%。贮存两个月后，使用丙酮包衣溶剂制备的两种样品的活性损失没有显示出脂肪酶活性损失的任何迹象，而第三种样品显示出5%的脂肪酶活性降低。因此，用丙酮作为包衣溶剂制备的组合物比用乙醇/丙酮包衣溶剂制备的样品更稳定，这可能与所用乙醇的含水量相关。
上述制备的微片是稍微长方形的(参见表24和26)；微片厚度和直径之间的比例为1.22:1至1.15:1。
为了进一步减小微片的尺寸，制备了厚度与直径比例接近1:1的新样品(批次Q9A006)，其示于表31中。
用表32所示的组合物以22%的包衣重量对批次Q9A006进行包衣。为了确保加工气流处于低含湿量(低于1g/m3)，使用配有Munters ML1350除湿器的流化床Glatt-GPCG1装置来进行包衣试验。
经包衣的微片批次Q9A019的理论组成与表28所示相同。显微镜检查表明所述包衣是光滑和匀质的。
上述实施例显示，稳定性得以改善的消化酶组合物可如下制备：例如通过用丙酮代替含水乙醇/丙酮包衣溶剂，在经除湿的加工气流(其例如具有0.4g/m3至3.6g/m3的含湿量)中对小片和微片进行包衣，由此在所述组合物的组分中维持低含湿量和低水活性。此外，提高包衣中无机材料的水平(例如HP55:TEC:滑石比例范围为10:1:1至10:1:5)，选择吸湿性较小的胶囊材料(例如HPMC或干燥的HPMC)，以及改善包装技术(例如贮存在含有干燥剂的密封良好的玻璃瓶中)，这些措施提供了稳定性得以改善的消化酶组合物和剂型。
实施例9
下表33显示了对用Eudragit(丙烯酸树脂)包衣的胰脂肪酶小片进行的加速稳定性试验(在瓶中;40℃和75%相对湿度)。
表33
结果表明，常规的肠溶衣(如Eudragit)不能提供经稳定化的胰脂肪酶组合物。
实施例10
剂型的实施例示于下表34中，所述剂型包含各种剂量/胶囊的如先前实施例所述那样进行包衣的ER包衣珠。
实施例11
下表35显示了含有包含本发明组合物的胶囊的各种大小的容器的含水量。所述含水量包括来自胶囊的全部水和经过两年贮存时间渗入容器中的水。“等效分子筛重量(equivalent molecular sieves weight)”为吸收容器中存在的水所需的分子筛的最小量。
表35
实施例12
进行III期随机双盲安慰剂对照交叉研究，从而在患有EPI的年龄为7岁或更大的34位CF患者中对表34的胰脂肪酶组合物的治疗效果与安慰剂的治疗效果进行比较。研究在遍及美国的14个CF中心进行。研究的初级终点(primary endpoint)比较了在对5,000、10,000、15,000或20,000脂肪酶单位/胶囊进行组合的情况下以小于或等于10,000脂肪酶单位/千克体重的日剂量口服给药所述胰脂肪酶组合物后的脂肪吸收系数与口服给药安慰剂后的脂肪吸收系数。试验的二级终点(secondary endpoint)评价了用于确定蛋白质吸收的氮吸收系数的变化以及胆固醇的变化、脂溶性维生素的变化、重量的变化、体重指数的变化和EPI症状的变化。
与接受安慰剂的那些患者相比，用这些组合物治疗的患者在脂肪吸收系数和氮吸收系数方面显示出统计学上显著的增加，并且具有较少的与受损吸收(impairedabsorption)相关的症状(如胃气胀(bloating)、肠胃气胀(flatulence)、疼痛和粪便(stool)中脂肪的迹象)。与安慰剂相比，在服用这些胰脂肪酶组合物的患者中还观察到平均胆固醇水平的增加和平均维生素水平的增加。在每天排便频率方面得到了统计学上显著的降低。这些组合物就患者而言是良好耐受的，并且在研究期间没有观察到与药物相关的任何严重不良事件。
与接受安慰剂的患者中62.76%的平均脂肪吸收系数百分比相比，接受这些组合物的患者中的平均脂肪吸收系数百分比为88.28%。与接受安慰剂的患者中65.7%的平均氮吸收系数百分比相比，平均氮吸收系数百分比为87.2%，以及对于各患者组而言平均每天排便次数为2.66至1.77。
实施例13
进行儿科III期临床试验，从而在美国的11个CF治疗中心在标签公开研究(open-label study)的情况下在19位年龄在7岁以下的患者中评价表34的组合物的治疗效果—此规模的首次胰脏补充疗法试验(pancreatic replacement therapy trial)在患有胰腺外分泌机能不全的幼儿和婴儿中进行。研究设计包括七天剂量稳定期和随后的七天治疗期；患者每天接受5,000脂肪酶单位/胶囊，其中按需要将产品洒在食物上。研究的初级终点为“应答者(responder)”的百分比或在治疗一周和两周后粪便中没有过量的脂肪并且没有吸收不良的体征和症状的那些患者。二级终点包括重量变化、营养状态、排便频率和粪便稠度、胃胀气的发生率、疼痛的发生率和肠胃胀气的发生率以及医师和父母或监护人对临床症状改善的判断。还评价了产品安全性。
在研究方案中定义的平均应答者百分比在筛选时(稳定期的开始即当患者开始接受先前胰酶补充疗法时以及在治疗前)为52.6%。在稳定期结束和治疗期结束时，平均应答者百分比分别为66.4%和57.9%。在所研究的儿童中，在治疗期结束时的吸收不良症状显著地低于在筛选时的吸收不良症状，这与在以上实施例12所述III期试验中显示的有关对吸收不良症状进行控制的观察结果相一致。本发明的胰脂肪酶组合物也被这些患者良好地耐受，并且在试验期间没有观察到与药物相关的任何严重不良事件。
结果显示，本发明的组合物有效地控制了吸收不良的体征和症状并支持了在实施例12所述关键III期试验中得到的结果。显著比例的医师和患者感觉到的是，与先前的疗法相比，用本发明的组合物对症状进行的控制是得以改善的。
实施例14
在10位患有胰腺外分泌机能不全的慢性胰腺炎患者中进行III期标签公开随机单中心单治疗交叉研究以比较表34的胰脂肪酶组合物的治疗效果，从而确定这些组合物在进食条件下的胃肠利用度。排斥性药物(exclusionary drug)(质子泵抑制剂(PPI’s)、抗酸药和能够改变GI运动性的药物)被停药7天，然后进入研究。在每次操作时患者随机接受单独的Ensure PlusTM(得自Abbott的维生素强化营养补剂)或Ensure PlusTM与75,000USP脂肪酶单位(各含有20,000单位的3个胶囊加上各含有5000单位的3个胶囊)的组合。将胶囊打开，并且在给药前才对它们的内容物与480mL Ensure PlusTM进行混合。在一天清除期(washout period)后，重复此操作，不同的是先前接受单独Ensure PlusTM的患者接受Ensure PlusTM与75,000USP脂肪酶单位的组合，而先前接受Ensure PlusTM与脂肪酶组合的患者接受单独的Ensure PlusTM。在第二天，患者接受身体检查，并收集血样和尿样。本发明组合物的生物利用度通过在Ensure PlusTM的存在下给药所述组合物后在十二指肠中释放和回收的各种酶(即脂肪酶、淀粉酶和糜蛋白酶)的量来评估。还测量了血液中的胆囊收缩素(cholecystokinin)水平以及胃和十二指肠的pH。脂肪酶活性根据以下文献的方法来测量：Carriere,F,;Barrowman,J.A.;Verger,R.;Laugier,R.Secretion and contributionto lipolysis of gastric and pancreatic lipases during a test meal inhumans.Gastroenterology1993,105,876-88。淀粉酶和糜蛋白酶根据以下文献中描述的方法来测量：Carriere,F.;Grandval,P.;Renou,C.;Palomba,A.;Prieri,F.;Giallo,J;Henniges,F.;Sander-Struckmeier,S.;Laugier,R.Quantitative study of digestiveenzyme secretion and gastrointestinal lipolysis in chronic pancreatitisClin.Gastroenterol.Hepatol.2005,3,28-38。
发现用本发明的胰脂肪酶组合物进行的治疗导致以下结果：与仅接受EnsurePlusTM的患者相比，在接受Ensure PlusTM与胰脂肪酶组合的患者的十二指肠中释放的淀粉酶的量、脂肪酶的量和糜蛋白酶的量是统计学上显著较大的(在就pH(作为致混淆因素(confounding factor))而言进行校正后)。
按照方案完成研究的八位患者对脂肪酶、淀粉酶和糜蛋白酶的平均生物利用度分别为27.5%、21.6%和40.1%。发现患者分成两种不同的GI pH亚群(“正常pH”和“低pH”)。对于具有“正常pH”值的患者(即平均十二指肠pH大于4的患者)而言，脂肪酶的平均生物利用度、淀粉酶的平均生物利用度和糜蛋白酶的平均生物利用度高于整个研究组：分别为45.6%、26.9%和47.7%。在两种治疗之间没有观察到在胆囊收缩素值方面的任何差异。
因为对于“正常pH”和“低pH”患者而言，脂肪酶的生物利用度、淀粉酶的生物利用度和糜蛋白酶的生物利用度(特别是脂肪酶的生物利用度)是不同的，所以可通过共同给药增加GI pH的药物(例如PPI’s和抗酸药)来提高本发明胰脂肪酶组合物或剂型的效力(例如在“低pH”患者中)。然而，本发明的组合物或剂型可在没有共同给药例如PPI’s的情况下来给药。
出于解释和描述的目的，已提供了有关本发明的先前描述。其并非意在排除或将本发明局限于所披露的具体形式。根据上述教导，修改和变化是可能的。为了解释和描述本发明的原理及其实际应用，对有关实施方案的描述进行了选择，而非意在对权利要求的范围进行限制。
将本申请引用的所有出版物和专利或专利申请以相同的程度整体引入作为参考，就如同每篇单独的出版物、专利或专利申请被明确并且单独地指明其被整体引入作为参考一样。

Claims (113)

1.一种包含多种经包衣的颗粒的组合物，其包含胰脂肪酶和至少一种药用赋形剂，所述经包衣的颗粒包含包有肠溶衣的核芯，所述核芯包含胰脂肪酶；所述肠溶衣包含至少一种肠溶性聚合物和至少一种无机材料，其中所述肠溶性聚合物和无机材料以4:1至1:25的比例存在，其中所述至少一种赋形剂选自粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稀释剂和它们的混合物，其中所述组合物具有3％或更小的含湿量，并且其中所述经包衣的颗粒在具有以下含水量的气氛中包衣：4g/m3或更小；
其中所述肠溶性聚合物选自乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和虫胶；
其中所述至少一种无机材料包括碱化剂，所述碱化剂选自滑石、二氧化硅、钠盐、钙盐、镁盐、铝盐、氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化镁和它们的混合物；
其中所述包衣还包含增塑剂，所述增塑剂选自三醋精、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三正丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙酰化甘油一酯、乙酰化甘油二酯和它们的混合物。
2.权利要求1的组合物，其中所述含湿量为2％或更小。
3.权利要求1的组合物，其中所述胰脂肪酶包括脂肪酶。
4.权利要求3的组合物，其中所述脂肪酶为动物脂肪酶、细菌脂肪酶、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重组脂肪酶、合成性脂肪酶、经化学修饰的脂肪酶或它们的混合物。
5.权利要求1的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种稳定剂：海藻糖、脯氨酸、葡聚糖、麦芽糖、蔗糖、甘露醇、多元醇、硅胶、氨基胍、吡多胺和它们的混合物。
6.权利要求1的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种粘合剂：淀粉、糖、糖醇、纤维素、海藻酸和聚乙烯吡咯烷酮。
7.权利要求1的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种粘合剂：乳糖、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、微晶纤维素、改性纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠。
8.权利要求1的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种崩解剂：磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、玉米淀粉、海藻酸、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、可溶胀离子交换树脂、海藻酸盐、甲醛-酪蛋白、纤维素、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉和米淀粉。
9.权利要求1的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种润滑剂：硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂基富马酸酯钠、硬脂酸、硬脂酸锌、滑石和蜡。
10.权利要求1的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种助流剂：胶体二氧化硅和滑石。
11.权利要求1的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种稀释剂：甘露醇、蔗糖、无水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、纤维素、乳糖、碳酸镁和微晶纤维素。
12.权利要求1的组合物，其中在加速稳定性试验下，所述组合物与含湿量大于3％的组合物相比显示出脂肪酶活性的较大稳定性。
13.权利要求1的组合物，其中所述核芯为粒径范围2-5mm的小片。
14.权利要求1的组合物，其中所述核芯为粒径范围1-2mm的小片。
15.权利要求1的组合物，其中所述组合物具有1.5％至2.5％的含湿量。
16.权利要求1的组合物，其中所述组合物具有2％的含湿量。
17.包含至少一种消化酶和至少一种药用赋形剂的组合物，该组合物为经包衣的颗粒，其中所述组合物具有0.6或更小的水活性，其中所述至少一种药用赋形剂选自粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稀释剂和它们的混合物，所述经包衣的颗粒包含包有肠溶衣的核芯，所述核芯包含至少一种消化酶；所述肠溶衣包含至少一种肠溶性聚合物和至少一种无机材料，其中所述肠溶性聚合物和无机材料以4:1至1:25的比例存在，其中所述组合物具有3％或更小的含湿量，并且其中所述经包衣的颗粒在具有以下含水量的气氛中包衣：4g/m3或更小；
其中所述肠溶性聚合物选自乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和虫胶；
其中所述至少一种无机材料包括碱化剂，所述碱化剂选自滑石、二氧化硅、钠盐、钙盐、镁盐、铝盐、氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化镁和它们的混合物；
其中所述包衣还包含增塑剂，所述增塑剂选自三醋精、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三正丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙酰化甘油一酯、乙酰化甘油二酯和它们的混合物。
18.权利要求17的组合物，其中所述水活性为0.4或更小。
19.权利要求17的组合物，其中所述至少一种消化酶选自胰脂肪酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、胰肽酶、羧肽酶A、羧肽酶B、甘油酯水解酶、磷脂酶、固醇酯水解酶、核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶、纤维素酶、β-半乳糖苷酶和它们的混合物。
20.权利要求17的组合物，其中所述至少一种消化酶选自脂肪酶、糜蛋白酶B、磷脂酶A2、α-淀粉酶和β-淀粉酶。
21.权利要求20的组合物，其中所述至少一种消化酶为脂肪酶。
22.权利要求19的组合物，其中所述至少一种消化酶为胰脂肪酶。
23.权利要求21的组合物，其中所述脂肪酶为动物脂肪酶、细菌脂肪酶、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重组脂肪酶、合成性脂肪酶、经化学修饰的脂肪酶或它们的混合物。
24.权利要求17的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种稳定剂：海藻糖、脯氨酸、葡聚糖、麦芽糖、蔗糖、甘露醇、多元醇、硅胶、氨基胍、吡多胺和它们的混合物。
25.权利要求17的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种粘合剂：淀粉、糖、糖醇、纤维素、海藻酸和聚乙烯吡咯烷酮。
26.权利要求17的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种粘合剂：乳糖、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、微晶纤维素、改性纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠。
27.权利要求17的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种崩解剂：磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、玉米淀粉、海藻酸、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、可溶胀离子交换树脂、海藻酸盐、甲醛-酪蛋白、纤维素、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉和米淀粉。
28.权利要求17的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种润滑剂：硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂基富马酸酯钠、硬脂酸、硬脂酸锌、滑石和蜡。
29.权利要求17的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种助流剂：胶体二氧化硅和滑石。
30.权利要求17的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种稀释剂：甘露醇、蔗糖、无水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、纤维素、乳糖、碳酸镁和微晶纤维素。
31.权利要求17的组合物，其中所述至少一种稳定剂选自海藻糖、脯氨酸、葡聚糖、麦芽糖、蔗糖、甘露醇、多元醇、硅胶、氨基胍、吡多胺和它们的混合物。
32.权利要求17的组合物，其中在加速稳定性试验下，所述组合物与水活性大于0.6的组合物相比显示出脂肪酶活性的较大稳定性。
33.权利要求17的组合物，其中所述核芯为粒径范围2-5mm的小片。
34.权利要求17的组合物，其中所述核芯为粒径范围1-2mm的小片。
35.权利要求17的组合物，其中所述组合物具有0.2至0.6的水活性。
36.权利要求17的组合物，其中所述组合物具有0.3的水活性。
37.包含至少一种消化酶和至少一种药用赋形剂的组合物，该组合物为经包衣的颗粒，其中所述至少一种消化酶在六个月的加速稳定性试验后显示出不超过15％的消化酶活性损失，其中所述至少一种药用赋形剂选自粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稀释剂和它们的混合物，所述经包衣的颗粒包含包有肠溶衣的核芯，所述核芯包含至少一种消化酶；所述肠溶衣包含至少一种肠溶性聚合物和至少一种无机材料，其中所述肠溶性聚合物和无机材料以4:1至1:25的比例存在，其中所述组合物具有3％或更小的含湿量，并且其中所述经包衣的颗粒在具有以下含水量的气氛中包衣：4g/m3或更小；
其中所述肠溶性聚合物选自乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和虫胶；
其中所述至少一种无机材料包括碱化剂，所述碱化剂选自滑石、二氧化硅、钠盐、钙盐、镁盐、铝盐、氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化镁和它们的混合物；
其中所述包衣还包含增塑剂，所述增塑剂选自三醋精、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三正丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙酰化甘油一酯、乙酰化甘油二酯和它们的混合物。
38.权利要求37的组合物，其中所述至少一种消化酶在三个月的加速稳定性试验后显示出不超过10％的消化酶活性损失。
39.权利要求37的组合物，其中所述加速稳定性试验包括在40℃/75％相对湿度将所述组合物在密封的Nialene袋中贮存3个月。
40.权利要求37的组合物，其中所述至少一种消化酶选自胰脂肪酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、胰肽酶、羧肽酶A、羧肽酶B、甘油酯水解酶、磷脂酶、固醇酯水解酶、核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶、纤维素酶、β-半乳糖苷酶和它们的混合物。
41.权利要求37的组合物，其中所述至少一种消化酶选自脂肪酶、糜蛋白酶B、磷脂酶A2、α-淀粉酶和β-淀粉酶。
42.权利要求41的组合物，其中所述至少一种消化酶为脂肪酶。
43.权利要求40的组合物，其中所述至少一种消化酶为胰脂肪酶。
44.权利要求42的组合物，其中所述脂肪酶为动物脂肪酶、细菌脂肪酶、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重组脂肪酶、合成性脂肪酶、经化学修饰的脂肪酶或它们的混合物。
45.权利要求37的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种稳定剂：海藻糖、脯氨酸、葡聚糖、麦芽糖、蔗糖、甘露醇、多元醇、硅胶、氨基胍、吡多胺和它们的混合物。
46.权利要求37的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种粘合剂：淀粉、糖、糖醇、纤维素、海藻酸和聚乙烯吡咯烷酮。
47.权利要求37的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种粘合剂：乳糖、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、微晶纤维素、改性纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠。
48.权利要求37的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种崩解剂：磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、玉米淀粉、海藻酸、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、可溶胀离子交换树脂、海藻酸盐、甲醛-酪蛋白、纤维素、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉和米淀粉。
49.权利要求37的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种润滑剂：硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂基富马酸酯钠、硬脂酸、硬脂酸锌、滑石和蜡。
50.权利要求37的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种助流剂：胶体二氧化硅和滑石。
51.权利要求37的组合物，其中所述至少一种药用赋形剂为选自下列的至少一种稀释剂：甘露醇、蔗糖、无水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、纤维素、乳糖、碳酸镁和微晶纤维素。
52.一种剂型，其包括含有权利要求1的组合物的片剂或胶囊。
53.权利要求52的剂型，其中所述剂型为填充有权利要求1的组合物的胶囊。
54.权利要求53的剂型，其包含：
填充有多种经包衣的颗粒的胶囊；
所述经包衣的颗粒包含包有肠溶衣的核芯；
所述核芯包含胰脂肪酶和至少一种崩解剂；以及
所述肠溶衣包含至少一种肠溶性聚合物和基于包衣总重量为20-60％wt.％的至少一种碱化剂；
其中所述经包衣的颗粒具有3％或更小的含湿量，以及所述胶囊具有4％或更小的含湿量。
55.权利要求54的剂型，其中所述胶囊具有2％或更小的含湿量。
56.权利要求53的剂型，其中所述胶囊由选自下列的物质构成：纤维素聚合物、羟丙基甲基纤维素、淀粉、多糖、芽霉菌糖和明胶。
57.权利要求56的剂型，其中所述胶囊包含羟丙基甲基纤维素。
58.权利要求54的剂型，其中所述胶囊包含羟丙基甲基纤维素。
59.一种剂型，其包括填充有权利要求17的组合物的胶囊。
60.权利要求59的剂型，其中所述胶囊具有2％或更小的含水量。
61.权利要求59的剂型，其中所述胶囊由选自下列的物质构成：纤维素聚合物、羟丙基甲基纤维素、淀粉、多糖、芽霉菌糖和明胶。
62.权利要求61的剂型，其中所述胶囊包含羟丙基甲基纤维素。
63.一种剂型，其包括填充有权利要求37的组合物的胶囊。
64.权利要求63的剂型，其中所述胶囊具有小于2％的含水量。
65.权利要求63的剂型，其中所述胶囊由选自下列的物质构成：纤维素聚合物、羟丙基甲基纤维素、淀粉、多糖、芽霉菌糖和明胶。
66.权利要求65的剂型，其中所述胶囊包含羟丙基甲基纤维素。
67.权利要求53的剂型，其中所述胶囊具有2％或更小的含湿量。
68.权利要求52的剂型，其中所述胶囊具有小于4％的含湿量。
69.权利要求56的剂型，其中所述胶囊具有小于2％的含湿量。
70.一种包装，其包含由防潮材料构成的密封容器，干燥剂，和至少一种权利要求52的剂型，其中所述干燥剂和至少一种剂型处于所述密封容器内部。
71.权利要求70的包装，其中所述防潮材料选自金属、玻璃、塑料和用金属涂覆的塑料。
72.权利要求70的包装，其中所述干燥剂选自分子筛、粘土、硅胶、活性炭和它们的组合。
73.权利要求72的包装，其中所述干燥剂为分子筛。
74.一种包装，其包含由防潮材料构成的密封容器，干燥剂，和至少一种权利要求59的剂型，其中所述干燥剂和至少一种剂型处于所述密封容器内部。
75.权利要求74的包装，其中所述防潮材料选自金属、玻璃、塑料和用金属涂覆的塑料。
76.权利要求74的包装，其中所述干燥剂选自分子筛、粘土、硅胶、活性炭和它们的组合。
77.权利要求76的包装，其中所述干燥剂为分子筛。
78.一种包装，其包含由防潮材料制成的密封容器，干燥剂，和至少一种权利要求63的剂型，其中所述干燥剂和至少一种剂型处于所述密封容器内部。
79.权利要求78的包装，其中所述防潮材料选自金属、玻璃、塑料和用金属涂覆的塑料。
80.权利要求78的包装，其中所述干燥剂选自分子筛、粘土、硅胶、活性炭和它们的组合。
81.权利要求80的包装，其中所述干燥剂为分子筛。
82.权利要求1的组合物在制备用于在有此需要的哺乳动物中治疗或预防与消化酶缺乏相关的病症的药物中的用途。
83.权利要求17的组合物在制备用于在有此需要的哺乳动物中治疗或预防与消化酶缺乏相关的病症的药物中的用途。
84.权利要求37的组合物在制备用于在有此需要的哺乳动物中治疗或预防与消化酶缺乏相关的病症的药物中的用途。
85.权利要求1的组合物和提高胃肠道pH的药物在制备用于在有此需要的哺乳动物中治疗或预防与消化酶缺乏相关的病症的药物中的用途，其中所述治疗或预防包括给药权利要求1的组合物以及提高胃肠道pH的药物。
86.权利要求85的用途，其中所述提高胃肠道pH的药物选自质子泵抑制剂和抗酸药。
87.权利要求85的用途，其中所述给药包括给予包含权利要求1的组合物的剂型和包含提高胃肠道pH的药物的另一剂型。
88.权利要求85的用途，其中所述给药包括给予包含权利要求1的组合物和提高胃肠道pH的药物的单一剂型。
89.制备权利要求1的组合物的方法，所述方法包括：
在含湿量为4g/m3或更小的气氛中用包含肠溶性聚合物和至少一种无机材料的包衣对胰脂肪酶的颗粒进行包衣，由此形成多种延迟释放颗粒。
90.权利要求89的方法，其中所述气氛的含湿量为3.6g水/m3或更小。
91.权利要求89的方法，其中所述气氛包括空气、氮气或惰性气体。
92.权利要求89的方法，其中用至少一种无机材料和溶于丙酮中的肠溶性聚合物的混合物对胰脂肪酶的颗粒进行包衣。
93.制备权利要求17的组合物的方法，所述方法包括：
在含湿量为4g/m3或更小的气氛中用包含肠溶性聚合物和至少一种无机材料的包衣对至少一种消化酶的颗粒进行包衣，由此形成多种延迟释放剂量单位。
94.权利要求93的方法，其中所述气氛的含湿量为3.6g水/m3或更小。
95.权利要求93的方法，其中所述气氛包括空气、氮气或惰性气体。
96.权利要求93的方法，其中用至少一种无机材料和溶于丙酮中的肠溶性聚合物的混合物对消化酶的颗粒进行包衣。
97.制备权利要求37的组合物的方法，所述方法包括：
在含湿量为4g/m3或更小的气氛中用包含肠溶性聚合物和至少一种无机材料的肠溶衣对至少一种消化酶的颗粒进行包衣，由此形成多种延迟释放剂量单位。
98.权利要求97的方法，其中所述气氛的含湿量为3.6g水/m3或更小。
99.权利要求97的方法，其中所述气氛包括空气、氮气或惰性气体。
100.权利要求97的方法，其中用至少一种无机材料和溶于丙酮中的肠溶性聚合物的混合物对消化酶的颗粒进行包衣。
101.制备权利要求1的组合物的方法，所述方法包括：
配制所述包含胰脂肪酶的组合物，其中所述组合物具有3％或更小的含湿量。
102.制备权利要求17的组合物的方法，所述方法包括：
配制所述包含至少一种消化酶的组合物，其中所述组合物具有0.6或更小的水活性。
103.制备权利要求37的组合物的方法，所述方法包括：
配制所述包含至少一种消化酶的组合物，其中所述消化酶在六个月的加速稳定性试验后显示出不超过15％的活性损失。
104.权利要求17或37的组合物，其中所述至少一种消化酶为胰脂肪酶。
105.权利要求1或104的组合物，其中所述胰脂肪酶是来自猪的。
106.一种剂型，其中所述剂型为包含权利要求105的组合物的零过量填充的剂型。
107.权利要求105的组合物在制备用于在有此需要的患者中治疗胰腺外分泌机能不全的药物中的用途。
108.权利要求107的用途，其中所述患者患有囊性纤维化。
109.权利要求107的用途，其中所述治疗减轻所述患者中的脂肪吸收不良。
110.权利要求107的用途，其中所述治疗增加所述患者中的脂肪吸收系数。
111.权利要求108的用途，其中所述治疗增加所述患者中的脂肪吸收系数至至少85％。
112.权利要求110的用途，其中所述患者中脂肪吸收系数的所述增加在没有共同给药质子泵抑制剂的情况下发生。
113.包含多种经包衣的颗粒的组合物，每种所述颗粒包含包有肠溶衣的核芯；其中所述核芯包含：
胰脂肪酶；
至少一种聚合物粘合剂；
至少一种崩解剂；
至少一种润滑剂；
至少一种助流剂；和
至少一种增塑剂；以及
其中所述肠溶衣包含：
10-20％wt.％的至少一种肠溶性聚合物；和
4-10％wt.％的滑石；
其中每种所述wt.％基于经包衣的颗粒的总重量；
其中所述组合物具有3％或更小的含湿量，并且其中所述经包衣的颗粒在具有以下含水量的气氛中包衣：4g/m3或更小；
其中所述肠溶性聚合物选自乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和虫胶；
所述增塑剂选自三醋精、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三正丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙酰化甘油一酯、乙酰化甘油二酯和它们的混合物。
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