BRPI0807718B1 - Composição compreendendo enzima digestiva estável, uso da mesma, forma de dosagem, embalagem e processo de preparação de uma composição de pancrelipase - Google Patents

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Marco Marconi
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Abstract

composição compreendendo enzima digestiva estável, uso da mesma, forma de dosagem, embalagem e processo de preparação de uma composição de pancrelipase. a presente invenção refere-se as composições da presente invenção, compreendendo pelo menos uma enzima digestiva (por exemplo, pancrelipase), são úteis para tratamento ou prevenção de distúrbios associados com deficiências de enzima digestiva. as composições da presente invenção podem compreender uma pluralidade de partículas revestidas, cada uma das quais é compreendida de um núcleo revestido com um revestimento entérico compreendendo pelo menos um polímero entérico e 4-10% de pelo menos um agente alcalinizante ou tem teores de umidade de cerca de 3% ou menos, atividades de água de cerca de 0,6 ou menos ou exibem uma perda de atividade de não mais do que cerca de 15% após seis meses de teste de estabilidade acelerada.

Description

Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
O presente pedido reivindica prioridade para o Pedido de Patente Provisório U.S. N° 60/902.091 depositado em 20 de fevereiro de 2007, Pedido de Patente Provisório U.S. N° 60/902.093 depositado em 20 de fevereiro de 2007 e Pedido de Patente Provisório U.S. N° 60/902.092 depositado em 20 de fevereiro de 2007, cujas descrições são aqui incorporadas a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos.
Antecedentes da Invenção
Em casos de insuficiência pancreática, pancrelipase e outros produtos de enzimas pancreáticas (PEPs) podem ser administrados para pelo menos remediar a deficiência de enzima causada por várias doenças que afetam o pâncreas, tal como pancreatite, pancreatectomia, fibrose cística, etc. O uso de enzimas pancreáticas no tratamento de insuficiência pancreática é uma parte essencial da terapia de pacientes afligidos com fibrose cística. Sem esses suplementos, os pacientes ficam severamente nutricionalmente prejudicados. Este prejuízo nutricional pode ser ameaçador à vida se deixado sem tratamento, particularmente no caso de bebês.
A substância de fármaco pancrelipase é principalmente uma combinação de três classes de enzima: lipase, protease e amilase, junto com seus vários cofatores e coenzimas. Essas enzimas são produzidas naturalmente no pâncreas e são importantes na digestão de gorduras, proteínas e carboidratos. Pancrelipase é tipicamente preparada a partir de glândulas pancreáticas de porco, embora outras fontes possam ser também usa-das, por exemplo, aquelas descritas nas U.S. 6.051.220, U.S. 2004/0057944, 2001/0046493 e no WO 2006044529, cada um aqui incorporada a título de referência. As enzimas catalisam a hidrólise de gorduras em glicerol e ácidos graxos, amido em dextrina e açúcares e proteína em ami- noácidos e substâncias derivadas.
Enzimas pancreáticas mostram atividade ótima sob condições quase neutras e levemente alcalinas. Sob condições gástricas, enzimas pancreáticas podem ser inativadas com uma perda resultante em atividade biológica. Então, enzimas exogenamente administradas são geralmente protegidas contra inativação gástrica e permanecem intactas durante seu trânsito através do estômago e para o duodeno. Embora seja desejável revestir enzimas pancreáticas, preparações não-revestidas são também encontradas no comércio.
Lipases pancreáticas são as mais sensíveis à inativação gástrica e são as enzimas simples mais importantes no tratamento de má-absorção. Atividade de lipase é tipicamente monitorada para determinar a estabilidade de uma composição de enzima contendo lipase.
Após passagem pelo estômago, as enzimas devem ser liberadas no duodeno dentro de 5-30 minutos, uma vez que digestão pelas enzimas pancreáticas e absorção dos metabolitos acontecem principalmente no segmento superior do intestino, embora digestão e absorção possam acontecer através do trânsito Gl. Enzimas pancreáticas têm tipicamente sido revestidas com um polímero de revestimento entérico, que protege a composição de enzima contra o ambiente ácido do estômago e então provê liberação da enzima no intestino.
As preparações de enzima pancreática convencionais são intrinsecamente instáveis e não possuem a meia-vida de prateleira associada com produtos farmacêuticos aprovados para uso oral. A atividade de preparações de enzima pancreática é tipicamente determinada com base na atividade de lipase, que é uma das enzimas mais sensíveis para perda de atividade enzimática durante armazenamento. Composições de enzima digestiva comercialmente disponíveis mostram uma perda de atividade de lipase com o tempo de até cerca de 35% ou mais. A fim de compensar as perdas de atividade enzimática durante armazenamento e para assegurar que o produto proveja a potência reivindicada pelo rótulo no final da vida de prateleira, os fabricantes tipicamente enchem em excesso as formas de dosagem de a partir de 5% a 60% e especificações da USP atuais para Cápsulas de Liberação Retardada de Pancrelipase permitem equivalente de Pancrelipase para não menos do que 90% e não mais do que 165% da atividade de lipase rotulada.
Na prática isto significa que pacientes e pessoas que prescrevem são incapazes de julgar a concentração da dosagem com precisão, com o resultado prático que a dosagem apropriada precisa ser determinada empiricamente para cada nova prescrição. Pacientes com distúrbios de insuficiência pancreática exócrina se apoiam nesses fármacos para prover as enzimas que eles precisam para digerir alimento apropriadamente. Se o rótulo contiver uma declaração imprecisa sobre a potência do produto particular, então o paciente está sob risco de receber muito ou muito pouco do remédio.
Deste modo, seria desejável prover uma composição de enzima digestiva estável capaz de manter a atividade necessária para a vida de prateleira esperada da preparação de enzima, sem depender de enchimento em excesso da forma de dosagem.
Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a composições de enzima digestiva estável e formas de dosagem e métodos para produção de composições de enzima estável e formas de dosagem. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a composições de enzima revestida e formas de dosagem entéricas que exibem perda mínima de atividade sob condições de armazenamento típicas.
Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição compreendendo pelo menos uma enzima digestiva, onde a composição tem um teor de umidade de cerca de 3% ou menos.
Em outra modalidade, uma composição da presente invenção compreende pelo menos uma enzima digestiva, onde a composição tem uma atividade de água de cerca de 0,6 ou menos.
Em outra modalidade, uma composição da presente invenção compreende pelo menos uma enzima digestiva estabilizada, onde pelo menos uma enzima digestiva estabilizada exibe uma perda de atividade de não mais do que cerca de 15% após seis meses de teste de estabilidade acelerada.
Em ainda outra modalidade, a presente invenção provê uma forma de dosagem tal como comprimido ou cápsula cheia com a composição da presente invenção.
Em ainda outra modalidade, uma composição da presente invenção compreende ainda a pelo menos uma enzima digestiva revestida com um revestimento, onde o revestimento compreende um polímero entérico e opcionalmente pelo menos um material inorgânico.
Em ainda outra modalidade, a presente invenção provê uma embalagem compreendendo um recipiente vedado feito de material resistente à umidade, um dessecante e pelo menos uma forma de dosagem da presente invenção, onde o dessecante e a pelo menos uma forma de dosagem estão dentro do recipiente vedado.
Em ainda outra modalidade, a presente invenção provê um método de tratamento ou prevenção de um distúrbio associado com deficiência de enzima digestiva compreendendo administração de uma composição da presente invenção a um mamífero com necessidade do mesmo.
Em ainda outra modalidade, a presente invenção provê um método de preparação de uma composição da presente invenção. Em uma modalidade, o método compreende revestimento de partículas da pelo menos uma enzima digestiva em uma atmosfera tendo um teor de umidade de cerca de 3,6 g de água por m3 ou menos, com um revestimento compreendendo um polímero entérico e pelo menos um material inorgânico, deste modo formando uma pluralidade de partículas de liberação retardada.
Descrição Detalhada da Invenção
Um aspecto da presente invenção refere-se a uma composição de enzima digestiva estabilizada. O termo "enzima digestiva estabilizada" significa uma enzima digestiva que mantém atividade enzimática substancial após armazenamento a longo prazo. O termo "enzima digestiva" significa uma enzima no trato alimentar que quebra os componentes do alimento de modo que eles podem ser absorvidos pelo organismo.
Classes não-limitantes de enzimas digestivas adequadas para uso na presente invenção incluem lipases, amilases e proteases. Exemplos não-limitantes de enzimas digestivas incluem pancrelipase (também referida como pancreatina), lipase, colipase, tripsina, quimiotripsina, quimiotripsina B, pancreatopeptidase, carboxipeptidase A, carboxipeptidase B, glicerol éster hidrolase, fosfolipase, esterol éster hidrolase, elastase, quininogenase, ribonuclease, desoxirribonuclease, a-amilase, papaína, quimiopapaína, glutena- se, bromelaína, ficina, β-amilase, celulase, β-galactosidase, lactase, sucrase, isomaltase e misturas das mesmas.
Em uma modalidade da presente invenção, a enzima digestiva estabilizada é uma enzima pancreática. O termo "enzima pancreática" conforme aqui usado refere-se a qualquer um dos tipos de enzima presentes na secreção pancreática, tal como amilase, lipase, protease, ou misturas das mesmas, ou qualquer extrativo de origem pancreática tendo atividade enzimática, tal como pancreatina. A enzima pancreática pode ser obtida através de extração do pâncreas, produzida artificialmente ou obtida de fontes outras que não o pâncreas, tal como de micróbios, plantas ou outros tecidos animais.
Em outra modalidade da presente invenção, a enzima digestiva estabilizada é pancrelipase. O termo "pancrelipase" ou "pancreatina" significa uma mistura de vários tipos de enzimas, incluindo enzimas amilase, lipase e protease. Pancrelipase está comercialmente disponível, por exemplo, da Nordmark Arzneimittel GmbH ou Scientific Protein Laboratories LLC.
Em uma modalidade das composições da presente invenção, a enzima digestiva estabilizada compreende uma lipase. O termo "lipase" refere-se a uma enzima que catalisa a hidrólise de lipídeos em glicerol e ácidos graxos simples.
Exemplos de lipases adequadas para a presente invenção incluem, mas não estão limitadas a, lipase animal (por exemplo, lipase de porco), lipase bacteriana (por exemplo, lipase de Pseudomonas e/ou lipase de Bur- kholderia), lipase fúngica, lipase de planta, lipase recombinante (por exemplo, produzida através de tecnologia de DNA recombinante por uma célula hospedeiro adequada, selecionada de qualquer uma de células hospedeiro de bactérias, levedura, fungos, planta, inseto ou mamífero em cultura, ou lipases recombinantes que incluem uma sequência de aminoácido que é homóloga ou substancialmente idêntica a uma sequência de ocorrência natural, lipases codificadas por um ácido nucléico que é homólogo ou substancialmente idêntico a um ácido nucléico de codificação de lipase de ocorrência natural, etc), lipase modificada quimicamente ou misturas das mesmas.
Em outra modalidade das composições da presente invenção, a enzima digestiva estabilizada compreende uma amilase. O termo "amilase" refere-se a enzimas glicosídeo hidrolase que quebram amido, por exemplo, a-amilases, β-amilases, y-amilases, a-glicosidases ácidas, amilases salivares tal como ptialina, etc.
As amilases adequadas para uso nas composições da presente invenção incluem, mas não estão limitadas a, amilases animais, amilases bacterianas, amilases fúngicas (por exemplo, amilase de Aspergillus e, de preferência, é amilase de Aspergillus oryzae), amilases de planta, amilases recombinantes (por exemplo, produzidas através de tecnologia de DNA re- combinante por uma célula hospedeiro adequada, selecionada de qualquer uma de células hospedeiro bacterianas, de levedura, fungos, planta, inseto ou mamífero, ou amilases recombinantes que incluem uma sequência de aminoácido que é homóloga ou substancialmente idêntica a uma sequência de ocorrência natural, amilases codificadas por um ácido nucléico que é homólogo ou substancialmente idêntico a um ácido nucléico de codificação de amilase de ocorrência natural, etc), amilases quimicamente modificadas ou misturas das mesmas.
Em outra modalidade das composições da presente invenção, a enzima digestiva estabilizada compreende uma protease. O termo "protease" refere-se geralmente a enzimas (por exemplo, proteinases, peptidases ou enzimas proteolíticas) que quebram ligações peptídeo entre aminoácidos de proteínas. Proteases são geralmente identificadas pelo seu tipo catalítico, por exemplo, peptidases de ácido aspártico, cisteína (tiol) peptidases, meta- lopeptidases, serina peptidases, treonina peptidases, proteases alcalinas ou semialcalinas, neutras e peptidases de mecanismo catalítico desconhecido.
Exemplos não-limitantes de proteases adequadas para uso nas composições ou formas de dosagem orais da presente invenção incluem proteases serina, proteases treonina, proteases cisteína, proteases do ácido aspártico (por exemplo, plasmepsina), metaloproteases, proteases do ácido glutâmico, etc, em adição, proteases adequadas para uso nas composições ou formas de dosagem orais da presente invenção incluem, mas não estão limitadas a proteases animais, proteases bacterianas, proteases fúngicas (por exemplo, uma protease de Aspergillus melleus), proteases de planta, proteases recombinantes (por exemplo, produzidas através de tecnologia de DNA recombinante por uma célula hospedeiro adequada, selecionadas de qualquer uma das células hospedeiro de bactérias, levedura, fungos, planta, inseto ou mamífero em cultura, ou proteases recombinantes que incluem uma sequência de aminoácido que é homóloga ou substancialmente idêntica a uma sequência de ocorrência natural, proteases codificadas por um ácido nucléico que é homólogo ou substancialmente idêntico a um ácido nucléico de codificação de protease de ocorrência natural, etc), proteases quimica-mente modificadas ou misturas das mesmas.
As composições ou formas de dosagem orais da presente invenção podem compreender uma ou mais lipases (isto é, uma lipase, ou duas ou mais lipases), uma ou mais amilases (por exemplo, uma amilase, ou duas ou mais amilases), uma ou mais proteases (isto é, uma protease, ou duas ou mais proteases), misturas de uma ou mais lipases com uma ou mais amilases, misturas de uma ou mais lipases com uma ou mais proteases, misturas de uma ou mais amilases com uma ou mais proteases ou misturas de uma ou mais lipases com uma ou mais amilases e uma ou mais proteases.
Em uma modalidade, a enzima digestiva é um extrato pancreáti- co de porco compreendendo várias lipases (por exemplo, lipase, colipase, fosfolipase A2, colesterol esterase), proteases (por exemplo, tripsina, quimio- tripsina, carboxipeptidases A e B, elastase, quininogenase, inibidor de tripsina), amilases e opcionalmente nucleases (ribonuclease, desoxirribonuclea- se). Em outra modalidade, a enzima digestiva é substancialmente similar a fluido pancreático humano. Em ainda outra modalidade, a enzima digestiva é pancrelipase USP. Em ainda outra modalidade, a enzima digestiva é pancrelipase ESP tendo uma atividade de lipase de 69-120 U USP/mg, atividade de amilase maior do que ou igual a 216 USP/mg, atividade de protease maior do que ou igual a 264 U USP/mg e atividade de protease total maior do que ou igual a 264 U USP/mg.
Atividades de lipase nas composições ou formas de dosagem orais da presente invenção podem ser cerca de 4500-25.000 UI, por exemplo, cerca de 4500-5500 UI, cerca de 9000-11.000 UI, cerca de 13.500- 16.500 UI e cerca de 18.000-22.000 UI. Atividades de amilase nas composições ou formas de dosagem orais da presente invenção podem ser cerca de 8100-180.000 UI, por exemplo, cerca de 8000-45.000 UI, cerca de 17.000- 90.000 UI, cerca de 26.000-135.000 UI, cerca de 35.000-180.000 UI. Atividades de protease nas composições ou formas de dosagem orais da presente invenção podem ser cerca de 8.000-134.000 UI, por exemplo, cerca de 8000-34.000 UI, 17.000-67.000 UI, 26.000-100.000 UI, 35.000-134.000 UI. Em uma modalidade, a atividade de lipase varia de a partir de cerca de 4500-5500 UI, a atividade de amilase varia de a partir de cerca de 8000- 45.000 UI e a atividade de protease varia de a partir de cerca de 8000- 34.000 UI. Em outra modalidade, a atividade de lipase varia de a partir de cerca de 9000-11.000 UI, a atividade de amilase varia de a partir de cerca de 17.000-90.000 UI e a atividade de protease varia de a partir de cerca de 17.000-67.000 UI. Em ainda outra modalidade, a atividade de lipase varia de a partir de cerca de 13.500-16.500 UI, a atividade de amilase varia de a partir de cerca de 26.000-135.000 UI e a atividade de protease varia de a partir de cerca de 26.000-100.000 UI. Em ainda outra modalidade, a atividade de lipase varia de a partir de cerca de 18.000-22.000 UI, a atividade de amilase varia de a partir de cerca de 35.000-180.000 UI e a atividade de protease varia de a partir de cerca de 35.000-134.000 UI.
As razões de lipase:protease:amilase nas composições ou formas de dosagem orais da presente invenção podem estar na faixa de cerca de 1:10:10 a cerca de 10:1:1 ou cerca de 1,0:1,0:0,15 (com base em atividades de enzima). A razão de amilase/lipase nas composições ou formas de dosagem orais da presente invenção pode variar de a partir de cerca de 1,8- 8,2, por exemplo, cerca de 1,9-8,2, e cerca de 2,0-8,2. A razão de protea- se/lipase nas composições nas formas de dosagem orais da presente invenção pode variar de a partir de cerca de 1,8-6,2, por exemplo, cerca de 1,9- 6,1, e cerca de 2,0-6,1.
Em outra modalidade, as atividades de lipase, protease e amilase podem ser aquelas descritas na Tabela A, abaixo: Tabela A
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sições ou formas de dosagem orais da presente invenção pode ser cerca de 20-100%, 20-90%, 20-80%, 20-70%, 20-60%, 20-50%, 20-40%, 20-30% ou cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90% ou cerca de 100%. Em uma modalidade, a quantidade total de enzimas digestivas é 60-90%. Em outra modalidade, a quantidade total de enzimas digestivas (por exemplo, pancrelipase) é cerca de 68-72%.
Em uma modalidade, as composições ou formas de dosagem orais da presente invenção, compreendendo pelo menos uma enzima digestiva, têm um teor de umidade de cerca de 3% ou menos, cerca de 2,5% ou menos, cerca de 2% ou menos, cerca de 1,5% ou menos ou cerca de 1 % ou menos, inclusive de todas as faixas de subfaixas entre elas (isto é, qualquer um de cerca de 2,5% a 3%, 2% a 3%, 1,5% a 3%, 1% a 3%, 2% a 2,5%, 1,5% a 2,5%, 1% a 2,5%, 1,5% a 2%, 1% a 2%, 1% a 1,5%, etc). Composi- ções ou formas de dosagem orais da presente invenção, mantidas em teor de umidade baixo, foram verificadas ser substancialmente mais estáveis comparado com composições convencionais mantidas em teores de umida- des mais altos, por exemplo, cerca de 3% ou mais.
O termo "teor de umidade", também referido como "teor de á- gua", significa a quantidade de água que uma composição contém. Para composições que não mudam volume com teor de umidade em mudança, o teor de umidade pode ser expresso volumetricamente (isto é, pelo volume) como a razão da massa de umidade para o volume seco do material. Para composições que mudam o volume com teor de umidade em mudança, o teor de umidade pode ser expresso gravi métrica mente (isto é, em peso) como a massa de água removida quando da secagem por unidade de massa seca do espécime. Determinação do teor de umidade pode ser conseguida através de quaisquer métodos convencionais conhecidos no campo. Por e- xemplo, o teor de umidade pode ser determinado através de titulação química, tal como titulação Karl Fischer, onde uma amostra é dissolvida em uma célula de titulação eletroquímica. Água da amostra é consumida em uma reação eletroquímica cujo ponto final é medido potenciometricamente, deste modo provendo uma medida direta da quantidade de água na amostra. Al-ternativamente, métodos termogravimétricos relativamente simples podem ser usados tal como "Loss on Drying" (LoD), onde a massa de uma amostra é medida antes de e após secagem controlada. A perda de massa após secagem é atribuída à perda de umidade. Analisadores de umidade comercialmente disponíveis (por exemplo, disponíveis da Mettler Toledo, Sartorius AG, etc.) podem ser também usados para determinar o teor de umidade. O teor de umidade das composições ou formas de dosagem orais da presente invenção pode ser medido através de qualquer método adequado conhecido na técnica, por exemplo, LoD.
Em outra modalidade, as composições ou formas de dosagem orais da presente invenção, compreendendo pelo menos uma enzima digestiva, têm uma atividade de água de cerca de 0,6 ou menos, cerca de 0,5 ou menos, cerca de 0,4 ou menos, cerca de 0,3 ou menos, cerca de 0,2 ou me- nos ou cerca de 0,1 ou menos, inclusive de todas as faixas e subfaixas entre elas (isto é, qualquer um de cerca de 0,5 a 0,6, 0,4 a 0,6, 0,3 a 0,6,0,2 a 0,6, 0,1 a 0,6, 0,4 a 0,5, 0,3 a 0,5, 0,2 a 0,5, 0,1 a 0,5, 0,3 a 0,4, 0,2 a 0,4, 0,1 a 0,4, 0,2 a 0,3, 0,1 a 0,3, 0,1 a 0,2, etc). Composições ou formas de dosagem orais da presente invenção, mantidas em uma atividade de água menor, foram verificadas ser substancialmente mais estáveis comparado com composições de enzima digestiva convencionais mantidas em níveis de atividade de água mais altos.
Atividade de água, também referida como "aw", é a disponibilidade relativa de água em uma substância. Conforme aqui usado, o termo "atividade de água" é definido como a pressão de vapor de água em uma amostra dividida pela pressão de vapor de água pura na mesma temperatura. Água destilada pura tem uma atividade de água de exatamente um. Atividade de água é dependente da temperatura. Isto é, atividade de água muda conforme a temperatura muda. Na presente invenção, atividade de água é medida em uma temperatura variando de a partir de cerca de 0°C a cerca de 50°C, de preferência de a partir de cerca de 10°C a cerca de 40°C.
A atividade de água de um produto pode ser determinada através da medição da umidade relativa do ar circundando a amostra em equilíbrio. Deste modo, medição de atividade de água em uma amostra é tipicamente realizada em um espaço fechado (geralmente isolado), onde este e- quilíbrio pode acontecer. Em equilíbrio, a atividade de água da amostra e a umidade relativa do ar são iguais, e então uma medição da umidade relativa em equilíbrio (ERH) do ar na câmara provê uma medida da atividade de á- gua da amostra. Pelo menos dois tipos diferentes de instrumentos de atividade de água estão comercialmente disponíveis. Um tipo de instrumentos de atividade de água usa tecnologia de ponto de orvalho de espelho resfriado (por exemplo, medidores de atividade de água AquaLab® disponíveis da Decagon Devices, Inc.) enquanto outros medem a umidade relativa com sensores que mudam a resistência elétrica ou capacitância (por exemplo, medidores de atividade de água disponíveis da Rotronic). A atividade de água das composições ou formas de dosagem orais da presente invenção pode ser medida através de qualquer método adequado conhecido na técnica.
Em outra modalidade, as composições ou formas de dosagem orais da presente invenção, compreendendo pelo menos uma enzima digestiva estabilizada, exibem uma perda de atividade de enzima de não mais do que cerca de 25%, não mais do que cerca de 20%, não mais do que cerca de 15%, não mais do que cerca de 12%, não mais do que cerca de 10%, não mais do que cerca de 8% ou não mais do que cerca de 5%, após seis meses de teste de estabilidade acelerada.
O termo "teste de estabilidade acelerada" ou "teste de armazenamento acelerado" refere-se a métodos de teste usados para simular os efeitos de condições de armazenamento relativamente a longo prazo sobre atividade de enzima, que podem ser realizados em um tempo relativamente curto. Métodos de teste de estabilidade acelerada são conhecidos na técnica ser uma alternativa confiável para teste de estabilidade de tempo real, e podem prever precisamente a vida de prateleira de produtos biológicos. Tais condições de "teste de estabilidade acelerada" são conhecidas na técnica e estão de acordo com a International Conference for Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A, aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.
Um método de teste de estabilidade acelerada compreende armazenamento de amostras de composição de enzima digestiva em uma bolsa Nialene vedada (náilon, alumínio, laminado de polietileno; GOGLIO SpA, Milan) a 40°C/75% de umidade relativa por 6 meses.
Após armazenamento (ou periodicamente durante armazenamento) a atividade de enzima das amostras pode ser testada usando métodos convencionais para ensaio de atividade de enzima digestiva (por exemplo, United States Pharmacopoeia, Pancrelipase: Assay for lipase activity; aqui incorporado a título de referência em sua totalidade).
As composições ou formas de dosagem orais da presente invenção podem também compreender ainda um ou mais estabilizadores que aumentam ou melhoram a estabilidade das composições ou formas de do sagem orais da presente invenção. Exemplos não-limitantes de estabilizadores adequados incluem prolina, trealose, dextrano, maltose, sacarose, mani- tol, polióis, sílica-gel, aminoguanidina, piridoxamina, sais de metal anidro, tal como óxido de magnésio hidrogeno carbonato de sódio, óxido de cálcio, óxido de alumínio e misturas dos mesmos. O um ou mais estabilizadores podem ter um teor de umidade de cerca de 3% ou menos e/ou uma atividade de água de 0,6 ou menos.
Exemplos não-limitantes de formas adequadas de trealose que podem ser usadas nas composições ou formas de dosagem orais da presente invenção incluem di-hidrato de trealose (TD), trealose amorfa (AT), trealose anidra (por exemplo, trealose amorfa anidra (AAT), trealose cristalina anidra (ACT)). Trealose anidra em pó pode conter qualquer AAT e/ou ACT. Conforme aqui usado, o termo "trealose" refere-se a qualquer forma física de trealose, incluindo anidra, parcialmente hidratada, completamente hidratada e misturas e soluções das mesmas. O termo "trealose anidra" refere-se a qualquer forma física de trealose contendo menos do que 2% de água. As formas anidras de trealose podem conter de a partir de 0-2% de água. Trealose amorfa contém cerca de 2-9% de água e di-hidrato de trealose contém cerca de 9-10% de água. Trealose anidra pode ser reparada conforme descrito no PCT/GB97/00367, aqui incorporado a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, as composições ou formas de dosagem orais da presente invenção compreendem uma ou mais enzimas digestivas estabilizadas e trealose anidra.
A quantidade de trealose anidra (AAT ou ACT) na composição da presente invenção pode estar na faixa de cerca de 5-50%, 5-40%, 5-30%, 5-20%, 5-15%, 5-10%, 7-15% ou cerca de 5%, cerca de 7%, cerca de 10%, cerca de 15% ou cerca de 20%.
A trealose anidra pode ser incorporada a composições ou formas de dosagem orais da presente invenção como um pó. O tamanho de partícula do pó de trealose anidra pode estar na faixa de cerca de 2-2000 μm.
Composições ou formas de dosagem orais da presente invenção compreendendo uma ou mais enzimas digestivas estabilizadas e trealose anidra conferem estabilidade de enzima aperfeiçoada. Acredita-se que a tre-alose anidra estabilize as composições ou formas de dosagem orais da pre-sente invenção ao absorver ou sequestrar umidade da umidade ambiente, ou umidade residual da fabricação ou dentro da própria formulação.
Dependendo do uso pretendido e necessidade das composições, a razão em peso da enzima digestiva estabilizada para o estabilizador varia de a partir de cerca de 99:1 a 80:20. O estabilizador pode ser incorporado a composições ou formas de dosagem orais da presente invenção através de mistura a seco ou a úmido de pelo menos uma enzima digestiva estabilizada com pelo menos um estabilizador. Em uma modalidade, um ou mais enzima digestiva estabilizada é misturada a seco com um ou mais estabilizador. Em outra modalidade, um ou mais enzima digestiva estabilizada é misturada a úmido com um ou mais estabilizador.
Em adição à enzima digestiva estabilizada e/ou estabiliza- dor(es), as composições ou formas de dosagem orais da presente invenção podem compreender ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo "excipientes" inclui outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis adicionados ao(s) componente(s) ativo(s) de uma composição (por exemplo, as enzimas digestivas estabilizadas) a fim de melhorar processamento, estabilidade, palatabilidade, etc. Exemplos não-limitantes de excipientes adequados incluem aglutinantes, estabilizantes, desintegrantes, lubrificantes, antiaderentes, diluentes farmaceuticamente aceitáveis e misturas dos mesmos, etc. Será compreendido por aqueles versados na técnica de formulações farmacêuticas que um excipiente particular pode realizar múltiplas funções na composição. Então, por exemplo, um aglutinante pode também funcionar como um diluente, etc. Os excipientes podem ter um teor de umidade de cerca de 3% ou menos e/ou atividade de água de cerca de 0,6 ou menos.
Exemplos não-limitantes de aglutinantes adequados incluem a- midos, açúcares (por exemplo, lactose), álcoois de açúcar (por exemplo, xili- tol, sorbitol, matitol), celulose (por exemplo, celulose microcristalina), celulo- ses modificadas (por exemplo, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose de sódio), ácido algínico, polivinil pirrolidona (povidona) e misturas dos mesmos. Exemplos não-limitantes de desintegrantes adequados incluem fosfato de dicálcio dibásico, di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, ácido algínico, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de sódio reticulada, resinas intumescentes de troca de íon, alginatos, formaldeído-caseína, celulose, croscarmelose de sódio, crospovidona (por exemplo, polivinil pirrolidona reti-culada), celulose microcristalina, amido carboximetil de sódio, amido glicola- to de sódio, amidos (amido de milho, amido de arroz) e misturas dos mesmos. Exemplos não-limitantes de lubrificantes adequados incluem estearato de cálcio, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, estearato de zinco, talco, ceras, Sterotex®, Stearowet® e misturas dos mesmos. Exemplos não-limitantes de antiaderentes adequados incluem dióxido de sílica coloidal, talco e misturas dos mesmos. Exemplos não- limitantes de diluentes adequados incluem manitol, sacarose, fosfato de cálcio dibásico anidro, di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico anidro, fosfato de cálcio tribásico, celulose, lactose, carbonato de magnésio, celulose microcristalina e misturas dos mesmos. Exemplos não-limitantes de estabilizadores adequados incluem trealose, prolina, dextrano, maltose, sacarose, manitol, poliol, sílica-gel, aminoguanidina, piridoxamina e misturas dos mesmos.
Em uma modalidade, o desintegrante é crospovidona (por e- xemplo, POLYPLASDONA XL, POLYPLASDONA XL-10). Em outra modalidade, o desintegrante é croscarmelose de sódio (por exemplo, AC-DI-SOL). Em outra modalidade, o desintegrante é amido glicolato de sódio (por exemplo, EXPLOTAB, EXPLOTAB CV). Em outra modalidade, as composições ou formas de dosagem orais da presente invenção podem compreender uma combinação de desintegrantes tal como celulose microcristalina e amido glicolato de sódio ou croscarmelose de sódio e crospovidona.
A quantidade de desintegrantes pode estar na faixa de qualquer um de cerca de 0,1-30%, 1-30%, 1%-25%, 1%-20%, 1 %-15%, 1 %-10%, 1%- 5%, 5%-10%, 5%-15%, 5%-20%, 5%-25% ou 5%-30%. Em uma modalidade, a quantidade de desintegrante é cerca de 2%-4% ou cerca de 2%-3% ou cerca de 2,5%.
Exemplos não-limitantes de diluentes adequados incluem celulose microcristalina, amido, fosfato de cálcio, lactose, sacarose, manitol, sorbitol e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o diluente é celulose microcristalina (por exemplo, Avicel). Em outra modalidade, o diluente é a- mido. Em outra modalidade, o diluente é lactose (por exemplo, Pharmatol). Em outra modalidade, as composições ou formas de dosagem orais da presente invenção podem compreender uma combinação de diluentes tal como celulose microcristalina, amido e lactose.
A quantidade de diluente pode estar na faixa de cerca de qualquer um de 0,1-99%, 1%-30%, 1%-25%, 1%-20%, 1%-15%, 1%-10%, 1%- 5%, 5%-10%, 5%-15%, 5%-20%, 5%-25% ou 5%-30%. Em uma modalidade, a quantidade de diluente é cerca de 2%-5%, 3%-5% ou cerca de 4%.
Um ou mais dos excipientes das composições ou formas de dosagem orais da presente invenção podem funcionar como um dessecante para estabilizar mais a composição. Excipientes adequados úteis como dis- secantes incluem qualquer excipiente farmaceuticamente aceitável que ligue água fortemente ou reduza a atividade de água de uma composição. Por exemplo, a composição da presente invenção pode incluir cerca de 1-4% de sílica-gel ou cerca de 2,5% de sílica-gel.
As composições da presente invenção podem ser preparadas em qualquer forma de dosagem oral adequada. Exemplos não-limitantes de formas de dosagem adequadas incluem comprimidos, cápsulas ou sachês. Uma vez que certas enzimas digestivas, tal como lipases pancreáticas, precisam ser protegidas contra inativação gástrica antes da liberação no duodeno, pode ser também desejável que as composições de enzima digestiva estabilizada ou formas de dosagem orais da presente invenção sejam providas como uma formulação de liberação controlada ou retardada. Tais formulações de liberação controlada ou retardada podem incluir comprimidos ou partículas revestidos com um revestimento entérico que serve para proteger enzimas digestivas sensíveis a pH de inativação gástrica, ainda liberando as enzimas digestivas no duodeno. Alternativamente, as formulações de liberação controlada podem incluir cápsulas cheias com as composições de enzima digestiva estabilizada ou formas de dosagem orais da presente invenção, com o que a cápsula protege os conteúdos contra inativação gástrica, mesmo assima libera as enzimas digestivas no duodeno. No entanto, as composições de enzima digestiva estabilizada ou formas de dosagem orais da presente invenção não são limitadas a enzimas digestivas suscetíveis à inativação gástrica, por exemplo, certas enzimas digestivas que são naturalmente estáveis no ambiente gástrico tal como lipases gástricas, uma faixa de proteases, incluindo aquelas de origem pancreática e amilases. Certas enzimas digestivas derivadas ou extraídas de micro-organismos que têm uma estabilidade intrínseca ou que foram quimicamente modificadas através de reticu- lação.
Quando as composições da presente invenção são formuladas como comprimidos, a(s) enzima(s) digestiva(s) estabilizada(s) podem ser "comprimidas" (isto é, moldadas em comprimidos) usando métodos conhecidos na técnica e subsequentemente revestidas com um revestimento entérico, novamente usando métodos conhecidos na técnica.
Quando as composições da presente invenção são formuladas como cápsulas, os conteúdos da cápsula podem ser formulados usando métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, a composição de enzima digestiva estabilizada pode ser provida na forma de partículas ou comprimidos a- dequados para incorporação em uma cápsula.
O termo "partículas" conforme aqui usado inclui pós finos (tendo diâmetros de partícula na faixa de cerca de 1 μm) até péletes tendo um diâmetro de cerca de 5 mm.
A composição de enzima digestiva estabilizada pode ser também formada em partículas revestidas com um revestimento, onde o revestimento compreende um polímero entérico. O termo "polímero entérico" significa um polímero que protege as enzimas digestivas de teores gástricos, por exemplo, um polímero que é estável a pH ácido, mas pode quebrar rapidamente em pH maior ou um polímero cuja faixa de hidratação ou erosão é lenta o suficiente para assegurar que contato de teores gástricos com as enzimas digestivas seja relativamente pequeno enquanto ele está no estômago, oposto ao restante do trato gastrointestinal. Exemplos não-limitantes de polímeros entéricos incluem aqueles conhecidos na técnica, tal como polímeros naturais modificados ou não-modificados tal como ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose e goma-laca; ou polímeros sintéticos tal como po-límeros acrílicos ou copolímeros de polímeros e copolímeros de ácido acrílico, copolímeros de metilmetacrilato e copolímeros de ácido metacríli- co/metilmetacrilato.
O revestimento de polímero entérico pode ser um polímero sintético, opcionalmente incluindo um material orgânico, tal como um agente de alcalinização. As partículas revestidas resultantes proveem contas de liberação retardada compreendendo um núcleo que compreende a(s) enzima(s) digestiva(s) estabiiizada(s) e um revestimento entérico encapsulando o núcleo. As partículas de enzima digestiva estabilizada revestidas podem ser então formuladas em comprimidos ou cápsulas.
O polímero entérico e o pelo menos um material inorgânico dão propriedades entéricas ao revestimento da presente invenção. Isto é, quando usado como uma medicação, o revestimento vai agir como uma barreira protegendo a medicação do ambiente ácido do estômago e substancialmente prevenir a liberação do medicamento antes dele atingir o intestino delgado (isto é, a liberação de enzimas no estômago é menos do que cerca de 10- 20% da quantidade total de enzima na composição).
O material inorgânico pode incluir, por exemplo, um agente de alcalinização. Exemplos não-limitantes de agentes de alcalinização incluem dióxido de silício, sais de sódio, sais de cálcio sais de magnésio, sais de a- lumínio, hidróxidos de alumínio, hidróxidos de cálcio, hidróxido de magnésio, talco e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o agente de alcalinização é talco.
Dependendo do uso pretendido da composição, a razão do polímero entérico e o pelo menos um material inorgânico pode estar na faixa de a partir de cerca de 10:1 a cerca de 1:60 em peso. Em outra modalidade, a razão de polímero entérico e o pelo menos um material inorgânico varia de a partir de cerca de 8:1 a cerca de 1:50 em peso. Em outra modalidade, a razão do polímero entérico e do pelo menos um material inorgânico varia de a partir de cerca de 6:1 a cerca de 1:40 em peso. Em outra modalidade, a razão do polímero entérico e do pelo menos um material inorgânico varia de a partir de cerca de 5:1 a cerca de 1:30 em peso. Em outra modalidade, a razão do polímero entérico e do pelo menos um material inorgânico varia de a partir de cerca de 4:1 a cerca de 1:25 em peso. Em outra modalidade, a razão do polímero entérico e do pelo menos um material inorgânico varia de a partir de cerca de 4:1 a cerca de 1:9 em peso. Em outra modalidade, a razão do polímero entérico e do pelo menos um material inorgânico varia de a partir de cerca de 10:4 a cerca de 10:7 em peso.
Em uma modalidade, as composições ou formas de dosagem orais da presente invenção compreendem partículas de enzima digestiva estabilizada revestidas com um revestimento entérico compreendendo um polímero entérico e um material inorgânico tal como talco. Em uma modalidade particular, o material inorgânico do revestimento entérico compreende cerca de 1-10% em peso do peso do peso total das partículas. Em outra modalidade, o material inorgânico compreende cerca de 3, cerca de 5, cerca de 7 ou cerca de 10% em peso das partículas. Em ainda outras modalidades, o material inorgânico é um agente alcalinizante e compreende cerca de 20-60% do peso do revestimento seco. Ainda em outras modalidades, o a- gente alcalinizante é cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50% ou cerca de 55% do peso do revestimento seco (inclusive de todas as faixas, subfaixas e valores entre elas). Em uma modalidade particular, o agente alcalinizante é talco. Em ainda outra modalidade particular, o revestimento seco das partículas compreende cerca de 35% de talco.
Em outra modalidade da presente invenção, o revestimento compreende ainda um plastificante. Exemplos de plastificantes adequados incluem, mas não estão limitados a, triacetina, citrato de tributila, citrato de trietila, citrato de acetil tri-n-butila, ftalato de dietila, sebacato de dibutila, po- lietileno glicol, polipropileno glicol, óleo de rícino, monoglicerideo acetilado, diglicerideo acetilado e misturas dos mesmos.
As formas de dosagem da presente invenção podem ser cápsulas contendo a composição da presente invenção (por exemplo, partículas de liberação controlada da composição de enzima digestiva estabilizada, revestidas com um polímero entérico e um agente de alcalinização). As próprias cápsulas podem ser compreendidas de qualquer material biodegradável convencional conhecido na técnica, por exemplo, gelatina, polissacarí- deos tal como pululano ou materiais celulósicos modificados, tal como hidro- xipropilmetilcelulose. A fim de melhorar a estabilidade das enzimas digestivas estabilizadas, as cápsulas podem ser secas antes do enchimento, ou uma cápsula compreendida de um material de teor de umidade baixo pode ser selecionada. Em uma modalidade da forma de dosagem da presente invenção, a cápsula é compreendida de hidroxipropilmetilcelulose. Em outra modalidade da forma de dosagem da presente invenção, a cápsula é compreendida de hidroxipropilmetilcelulose tendo um teor de água de cerca de 6% ou menos, por exemplo, cerca de qualquer um de 4% ou menos, 2% ou menos ou 2-6% ou 4-6%. Em outra modalidade, a cápsula é compreendida de hidroxipropilmetilcelulose tendo um teor de água de menos do que cerca de 2%.
As formas de dosagem da presente invenção podem compreender uma enzima digestiva simples ou misturas de enzimas digestivas. Se a composição de enzima digestiva estabilizada for formada em partículas revestidas com um revestimento entérico, as partículas revestidas podem conter cada uma um núcleo compreendendo uma enzima digestiva simples ou misturas de enzimas digestivas. A forma de dosagem pode também compreender partículas revestidas, cada uma das quais tem nominalmente a mesma composição ou ela pode compreender misturas de tipos diferentes de partículas revestidas. Por exemplo, a forma de dosagem pode ser uma cápsula cheia com partículas revestidas, onde cada uma das partículas revestidas tem um núcleo compreendendo pancrelipase. Alternativamente, a forma de dosagem pode ser uma cápsula cheia com partículas revestidas, onde algumas das partículas revestidas tem um núcleo compreendendo pancrelipase, enquanto outras partículas revestidas têm núcleos compreendendo uma lipase diferente, ou proteases ou amilases. Qualquer combinação adequada de partículas revestidas de composições diferentes pode ser usada para prover o efeito terapêutico desejado.
Ainda, quando formas de dosagem da presente invenção são compreendidas de partículas revestidas de enzimas digestivas estabilizadas, as partículas individuais podem ter cada uma a mesma composição de revestimento ou podem incluir misturas de partículas, algumas das quais têm uma composição de revestimento diferente. Qualquer combinação adequada de composições de revestimento pode ser usada para prover o tipo desejado de liberação controlada ou efeito terapêutico.
O núcleo das partículas revestidas pode ter qualquer tamanho ou formato de partícula adequado. Por exemplo, as partículas revestidas podem estar na forma de um pó revestido tendo uma faixa de tamanho de partícula de cerca de 50-5000 microns ou podem estar na forma de "minitabs" que têm um diâmetro de partícula nominal na faixa de cerca de 2-5 mm. Para outras aplicações, o núcleo das partículas revestidas pode ser "microtabs" que têm diâmetros de partícula nominais de menos do que cerca de 2 mm, por exemplo, cerca de 1-2 mm.
Em uma modalidade, as composições ou formas de dosagem orais da presente invenção podem compreender uma pluralidade de partículas de enzima digestiva revestidas (por exemplo, pancrelipase). As partículas de enzima digestiva podem compreender uma enzima digestiva, pelo menos um desintegrante, pelo menos um aglutinante polimérico ou diluente e opcionalmente pelo menos um plastificante, opcionalmente pelo menos um antiaderente e opcionalmente pelo menos um lubrificante. Em uma modalidade, as partículas de enzima digestiva podem compreender cerca de 60- 90% de enzima digestiva, cerca de 1-4% de pelo menos um desintegrante, cerca de 2-6% de pelo menos um aglutinante polimérico ou diluente e opcionalmente cerca de 0,5-1,0% de pelo menos um plastificante, opcionalmente cerca de 0,2-0,6% de pelo menos um antiaderente e opcionalmente cerca de 0,2-0,6% de pelo menos um lubrificante. Por exemplo, as partículas de enzima digestiva podem compreender cerca de 60-90% de pancrelipase, cerca de 1-4% de croscarmelose de sódio, cerca de 0,5-1,0% de óleo de rícino hidrogenado, cerca de 0,2-0,6% de dióxido de silício, cerca de 2-6% de celulose microcristalina e cerca de 0,2-0,6% de estearato de magnésio. O revestimento pode compreender pelo menos um polímero entérico, cerca de 4- 10% de pelo menos um agente de alcalinização (com base no peso total das partículas) e opcionalmente pelo menos um plastificante. Em uma modalidade, o revestimento pode compreender cerca de 10-20% de pelo menos um polímero entérico, cerca de 4-10% de pelo menos um agente alcalinizante e cerca de 1-2% de pelo menos um plastificante (com base no peso total das partículas). Por exemplo, o revestimento pode compreender cerca de 10- 20% de ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, cerca de 4-10% de talco e cerca de 1-2% de acetato de trietila (com base no peso total das partículas). A pluralidade de partículas de enzima digestiva revestidas pode então ser formada em um comprimido ou cheia em uma cápsula. Em uma modalidade, a cápsula compreende hidroxipropilmetilcelulose.
As composições da presente invenção e formas de dosagem compreendendo as composições da presente invenção têm estabilidade a- perfeiçoada comparado com composições e formas de dosagem de enzima digestiva convencional (por exemplo, pancrelipase). Consequentemente, as formas de dosagem da presente invenção não requerem "enchimento em excesso" (isto é, enchimento em excesso zero), como o fazem as formas de dosagem de enzima digestiva convencionais, para aplicar uma quantidade clinicamente útil de enzima digestiva a um paciente com necessidade da mesma. Composições de enzima digestiva e formas de dosagem convencionais requerem níveis de enchimento em excesso de até 65% (isto é, 165% da dose requerida de enzima digestiva) para compensar a estabilidade da enzima pobre. Como resultado, há incerteza da dose aplicada por composições de enzima digestiva convencionais. Então, formas de dosagem "cheias em excesso" podem aplicar mais do que a dose pretendida de enzi- mas digestivas um pouco após a fabricação, mas com o tempo, a atividade da enzima pode cair abaixo da dose pretendida.
Em uma modalidade, as formas de dosagem compreendendo as composições da presente invenção são substancialmente de enchimento em excesso zero. O termo "substancialmente de enchimento em excesso zero" significa composições da presente invenção onde a quantidade de atividade de enzima digestiva adicional (isto é, a quantidade de atividade de enzima adicional acima da dose pretendida) é menos do que ou igual a cerca de 10%, isto é, cerca de 10%, menos do que cerca de 10%, menos do que ou igual a 9%, menos do que ou igual a 8%, menos do que ou igual a cerca de 7%, menos do que ou igual a cerca de 6%, menos do que ou igual a cerca de 5%, menos do que ou igual a cerca de 4%, menos do que ou igual a cerca de 3%, menos do que ou igual a cerca de 2%, menos do que ou igual a cerca de 1% ou cerca de 0%. Então, por exemplo, se a dose pretendida for cerca de 4500 UI de lipase, as formas de dosagem substancialmente de enchimento em excesso zero da presente invenção podem conter menos do que ou igual a cerca de 4950 UI de lipase (isto é, menos do que ou igual a 110% de 4500 UI de lipase). Em outra modalidade, a forma de dosagem de enchimento em excesso zero contém 4500 UI de lipase.
As composições ou formas de dosagem (por exemplo, comprimidos ou cápsulas) da presente invenção podem ser armazenadas em qualquer embalagem adequada. Por exemplo, a embalagem pode ser uma jarra de vidro ou plástico com um fechamento de rosca ou pressão. Alternativamente, as composições ou formas de dosagem da presente invenção podem ser embaladas como uma forma de dosagem unitária em embalagens em blister. A requerente constatou que estabilidade aperfeiçoada das composições de enzima digestiva ou formas de dosagem pode ser provida ao prover uma vedação à prova de umidade e/ou embalagem à prova de umidade. Exemplos não-limitantes de embalagem à prova de umidade incluem jarras de vidro, jarras de plástico incorporando resinas de barreira de umidade ou revestimentos, embalagem de plástico aluminizado (por exemplo, Mylar), etc. O termo "à prova de umidade" refere-se a uma embalagem que tem uma permeabilidade à água de menos do que cerca de 0,5 mg de água por cm3 de volume do recipiente por ano.
Recipientes (por exemplo, garrafas) podem ser fechados com qualquer fechamento adequado, especialmente fechamentos que minimizem o ingresso de umidade durante armazenamento. Por exemplo, as composições ou formas de dosagem da presente invenção podem ser fechadas com um fechamento tal como Saf-Cap lll-A (Van Blarcom Closures, Inc.), contendo HS 035 Heat Seal/20F (SANCAP Liner Technology, Inc.), impresso como uma linha de vedação.
A fim de assegurar integridade da embalagem e minimizar o ingresso de umidade durante armazenamento, embalagens vedadas contendo as composições ou formas de dosagem da presente invenção podem ser testadas quanto a vazamento após aplicação da composição ou forma de dosagem da presente invenção e vedação da embalagem. Por exemplo, as embalagens vedadas podem ser testadas aplicando um vácuo controlado ao fechamento, e detecção de uma diminuição no vácuo com o tempo. Equipamento de teste de vazamento adequado inclui aqueles fabricados por Bonfi- glioli (por exemplo, modelo LF-01-PK ou modelo PKV 516).
Embalagens contendo as composições ou formas de dosagem da presente invenção podem também conter um dessecante (isto é, uma substância que absorve, reage com ou adsorve água) capaz de reduzir a umidade dentro da embalagem, por exemplo, uma cápsula dessecante, capaz de "sequestrar" umidade de uma atmosfera vedada dentro da embalagem. Exemplos não-limitantes de dissecantes adequados que podem ser postos dentro de tais embalagens incluem zeólitos (por exemplo, peneiras moleculares tal como peneiras moleculares 4 A), argila (por exemplo, argila montmorilonita), sílica-gel, carbono ativado ou combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o dessecante compreende peneiras moleculares.
Ainda, é prática comum quando embalando doses de unidade farmacêutica orais adicionar um "tampão" de um material celulósico, tal como algodão, na parte superior do recipiente para encher o espaço vazio na parte superior do recipiente, deste modo minimizando movimento dos teores.
Materiais celulósicos são um pouco higroscópicos, e podem agir como um "reservatório" de umidade dentro da embalagem. Deste modo, em uma modalidade da embalagem da presente invenção, nenhum "tampão" celulósico ou de algodão está presente na embalagem. Em outra modalidade da embalagem da presente invenção, a embalagem não tem um tampão celulósico ou de algodão e contém um dessecante.
As composições da presente invenção podem ser preparadas usando técnicas convencionais, mas modificadas conforme aqui indicado para prover teores de umidade de cerca de 3% ou menos, atividades de á- gua de cerca de 0,6 ou menos ou prover composições de enzima digestiva estabilizada que exibem uma perda de atividade de não mais do que cerca de 15% após teste de estabilidade acelerada de três meses. Por exemplo, partículas de enzimas digestivas (por exemplo, pancrelipase) podem ser re-vestidas em um aparelho de revestimento de leito fluidizado equipado com um desumidificador. Em uma modalidade, o aparelho de revestimento é operado em uma atmosfera tendo um teor de água de cerca de 4 g/m3 ou menos, cerca de 3,5 g/m3 ou menos, cerca de 3 g/m3 ou menos, cerca de 2,5 g/m3 ou menos, cerca de 2,0 g/m3 ou menos, cerca de 1,5 g/m3 ou menos, cerca de 1,0 g/m3 ou menos ou cerca de 0,5 g/m3 ou menos, incluindo todas as faixas e subfaixas entre elas. A atmosfera onde o revestimento é realizado pode compreender ar desumidificado, nitrogênio desumidificado ou outro gás inerte desumidificado.
O revestimento pode ser aplicado como uma solução do polímero entérico (e opcionalmente um material orgânico suspenso) em um solvente orgânico tal como um álcool (por exemplo, etanol), uma cetona (por e- xemplo, acetona), cloreto de metileno ou misturas dos mesmos (por exemplo, misturas de acetona etanol).
As composições da presente invenção proveem absorção aperfeiçoada de gorduras, proteínas e carboidratos em pacientes sofrendo de condições ou distúrbios associados com uma deficiência de enzima digestiva. Em uma modalidade, composições da invenção, em particular composições de pancrelipase ou pancreatina, podem ser usadas para tratar insufici- ência pancreática exócrina (EPI) associada com várias doenças. Tais doenças incluem, mas não estão limitadas a, fibrose cística (CF). Em algumas modalidades, tais composições podem substancialmente aliviar má absorção (por exemplo, de gorduras) associada com EPI em pacientes com fibrose cística e outros pacientes, incluindo pacientes pediátricos. Em algumas modalidades, tais composições podem aumentar o coeficiente de absorção de gordura (CFA) - para pelo menos cerca de 85% ou mais em pacientes com fibrose cística. Tais resultados podem ser conseguidos quando coadminis- tradas com outros agentes ou composições ou podem ser conseguidos sem coadministração com outros agentes. Em uma modalidade, tais resultados de CFA são conseguidos sem coadministração de inibidores de bomba de próton tal como Prilosec®, Nexium® e similar.
Para pacientes identificados como tendo níveis de pH no Gl baixos (por exemplo, níveis de pH no Gl < do que cerca de 4), resultados aperfeiçoados podem ser obtidos através da administração das composições ou formas de dosagem da presente invenção junto com inibidores de bomba de próton, antiácidos e outros fármacos que aumentam o pH do trato Gl. Por exemplo, as composições ou formas de dosagem da presente invenção podem ser administradas separadamente dos inibidores de bomba de próton, antiácido ou outros fármacos (ou antes de, concomitantemente com ou após administração do inibidor de bomba de próton, antiácido, etc). Alternativamente, o inibidor de bomba de próton, antiácido ou outro fármaco pode ser combinado com a composição de pancreatina da presente invenção como uma forma de dosagem simples.
Em ainda outra modalidade, a presente invenção provê um método de tratamento ou prevenção de um distúrbio associado com uma deficiência de enzima digestiva compreendendo administrar uma composição da presente invenção a um mamífero com necessidade do mesmo. Em uma modalidade, o mamífero é um humano.
Em ainda outra modalidade, a presente invenção provê um método de tratamento ou prevenção de um distúrbio associado com deficiência de uma enzima digestiva compreendendo administração de uma composi- ção ou forma de dosagem da presente invenção a um mamífero com necessidade do mesmo, onde a composição ou forma de dosagem da presente invenção compreende, em adição a pelo menos uma enzima digestiva, um inibidor de bomba de próton, antiácido ou outros medicamento que aumenta o pH do Gl. Em ainda outra modalidade, a presente invenção provê um método de tratamento ou prevenção de um distúrbio associado com deficiência de uma enzima digestiva compreendendo administrar uma composição ou forma de dosagem da presente invenção em combinação com úma forma de dosagem compreendendo um inibidor de bomba de próton, antiácido ou outro medicamento que aumenta o pH do Gl.
Distúrbios que podem ser tratados com a composição ou forma de dosagem da presente invenção incluem condições onde o paciente não tem quaisquer ou níveis baixos de enzimas digestivas ou onde pacientes requerem suplementação de enzima digestiva. Por exemplo, tais condições podem incluir fibrose cística, pancreatite crônica, outras doenças pancreáticas (por exemplo, pancreatite hereditária, pós-traumática e de aloenxerto, hemocromatose, síndrome de Shwachman, lipomatose ou hipertiroidismo), efeitos colaterais de câncer ou tratamento de câncer, efeitos colaterais de cirurgia (por exemplo, cirurgia de bypass gastrointestinal, procedimento de Whipple, pancreatectomia total, etc) ou outras condições onde enzimas pancreáticas não podem atingir o intestino, mistura pobre (por exemplo, gastrec- tomia Billroth II, outros tipos de cirurgia de bypass gástrico, gastrinomia, etc), efeitos colaterais de tratamentos com fármaco tal como tratamento com met- formina ou aqueles fármacos usados para tratar os sintomas de HIV e doenças autoimunes tal como diabetes onde o pâncreas pode ser comprometido, obstrução (por exemplo, litíase do duto pancreático e biliar, neoplasmas pancreáticos e duodenais, estenose ductal), má absorção associada com doença celíaca, alergias a alimento e envelhecimento.
A quantidade da composição ou forma de dosagem da presente invenção diariamente administrada a mamíferos (por exemplo, humanos) depende do resultado pretendido. O médico versado será capaz de prescrever a dose requerida com base em seu diagnóstico da condição a ser trata-
Por exemplo, para o tratamento de insuficiência de enzima digestiva em humanos (por exemplo, relacionada com fibrose cística) a dose inicial deve ser 500 a 1000 unidades de lipase/kg/refeição, com a dose total não excedendo 2500 unidades de lipase/kg/refeição ou 4000 unidades de lipase/g de gordura/refeição de acordo com as recomendações do US FDA. Tipicamente, um paciente deve receber pelo menos 4 formas de dosagem por dia, de preferência administradas com alimento.
Exemplos Exemplo 1
Pancrelipase MT (minicomprimidos) é uma mistura de matéria- prima pancrelipase (por exemplo, obtida da Nordmark) e excipientes em comprimido usando perfurações chanfradas de 2 mm de diâmetro. As características físicas da Pancrelipase MT antes do revestimento são mostradas abaixo na Tabela 1.
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*Método USP
Pancrelipase MT foi revestida com uma formulação de revesti mento (Tabela 2) usando um aparelho Glatt-GPCG1 de leito fluidizado equi pado com desumidificador Munters ML 1350 no fluxo de ar do processo. O 20 processo de revestimento foi realizado com ar de processo em três teores de umidade diferentes (Tabela 3). Para cada batelada, o peso do revestimento era aproximadamente 15% do peso total das partículas revestidas. A com posição das partículas revestidas para cada conjunto de condições de pro cesso é aproximadamente a mesma (Tabela 4), e pareciam uniformes, ma- 25 cias e homogéneas após exame microscópico.
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Os três conjuntos de amostras (isto é, P9A165, P9A167 e 5 pP9A170) mostraram teores de umidade residuais correspondendo ao teor de umidade do fluxo de ar de processo (Tabela 4).
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A influência de umidade residual sobre a perda de atividade com o tempo foi avaliada sob condições de estabilidade acelerada como segue: cápsulas de gelatina dura (dosagem 20.000 UI de lipase) foram cheias com os três lotes de minicomprimidos Pancrelipase MT revestidos descritos acima e armazenadas a 40°C em umidade relativa a 75% em bolsas Nialene vedadas. A atividade de lipase foi avaliada após 15 dias e 4 meses de ar mazenamento. Os resultados são mostrados na Tabela 6.
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Os resultados da Tabela 6 mostram que estabilidade aperfeiço ada é provida pelas composições tendo um teor de umidade de menos do que cerca de 2%. Alternativamente, estabilidade aperfeiçoada é provida a- 10 través de revestimento sob uma atmosfera com um teor de umidade de menos do que 3,6 g/m3 a 0,4 g/m3.
Exemplo 2
Partículas Pancrelipase MT foram revestidas com duas compo- sições de revestimento contendo quantidades diferentes de talco (Tabela 7) Tabela 7
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Testes de revestimento foram realizados usando um aparelho Glatt-GPCG1 de leito fluidizado equipado com desumidificador Munters ML 1350 a fim de assegurar fluxo de ar do processo em um teor de umidade baixo (isto é, menor do que 1 g/m3). Os pesos dos revestimentos eram apro- ximadamente 15%. A composição teórica das bateladas é relatada na Tabela 8. Exame microscópico indicou que os revestimentos em todas as amostras eram macios e homogêneos. Teores de umidade residuais foram medidos através de perda em secagem (Tabela 9).
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Os efeitos de composições de revestimento diferentes sobre a perda de atividade com o tempo foram avaliados sob condições de estabilidade acelerada como segue: cápsulas de gelatina dura (dosagem 20.000 III de Lipase) foram cheias com os dois lotes de Pancrelipase MT revestida descritos acima e 15 armazenadas a 40°C e umidade relativa de 75% em bolsas Nialene vedadas.
A atividade de lipase foi checada após 1, 2 e 3 meses de armazenamento conforme mostrado na Tabela 9.
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meses de armazenamento sob condições de estabilidade acelerada é signi- ficantemente menor para amostras revestidas com um revestimento com alto teor de talco (Lote P9A240). Deste modo, aumento da concentração de talco 5 de a partir de aproximadamente 1 % para aproximadamente 7% resulta em aperfeiçoamentos significantes em estabilidade de enzima.
Exemplo 3
Os efeitos de solvente de composição de revestimento foram avaliados através da preparação de composições de revestimento com "mui- 10 to talco" e "pouco talco" similares àquelas descritas na Tabela 6, exceto que o solvente etanol (96% de etanol, 4% de água)/acetona foi substituído com acetona 100% (Tabela 11).
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Glatt-GPCG1 de leito fluidizado equipado com um desumidificador Munters ML 1350 a fim de assegurar fluxo de ar de processo em um teor de umidade baixa (menor do que 1 g/m3). Os pesos dos revestimentos eram aproximadamente 15%. A composição teórica das duas bateladas é relatada na Tabe- 5 la 12. Tabela 12
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O Lote P9A318 cumpre com as especificações de produto co merciais, mas o Lote P9A352 não passou no teste de gastrorresistência. E- xame microscópico mostrou que o revestimento de película do Lote P9A352 não era tão macio e homogêneo quanto as outras amostras revestidas, pro- 10 vavelmente por causa da taxa de evaporação maior de acetona comparado com a mistura de etanol/acetona usada nas amostras anteriores e a alta concentração de talco no revestimento.
O Lote P9A318 foi então avaliado sob condições de estabilidade acelerada como segue: Cápsulas de gelatina dura (dosagem de 20.000 UI de Lipase) foram preparadas e armazenadas a 40°C e 75% de umidade relativa em bolsas Nialene vedadas. A atividade de lipase foi medida após 1, 2 e 3 meses de armazenamento conforme mostrado na Tabela 13. Tabela 13
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comparado com a estabilidade do Lote P9A230, que foi preparado com um revestimento similar sob condições de revestimento similares (Tabela 14).
Parece então que substituição de etanol 96% com acetona na formulação de revestimento provê uma perda significantemente menor de atividade de en- zima com o tempo. Tabela 14
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Exemplo 4
Cápsulas de gelatina CPS e HPMC (hidroxipropilmetilcelulose) foram cheias com composições de lipase revestidas idênticas. O teor de á- gua das cápsulas de gelatina é aproximadamente 14% e o teor de água de 10 cápsulas de HPMC é aproximadamente 4%. Ainda um conjunto de cápsulas de HPMC foi seco para um nível de umidade de menos do que 2%. Todas as amostras foram submetidas a condições de estabilidade acelerada (40°C e 75% de umidade relativa; amostras vedadas com calor em bolsas Nialene e atividade de lipase foi testada após 15, 30 e 90 dias. Os resultados são 15 mostrados abaixo nas tabelas 15 a 17. 1) CPS de HPMC vs CPS de GELATINA
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Conforme mostrado nas tabelas 15 a 17. composições de lipase em cápsulas de HPMC mostram atividade de lipase significantemente maior após armazenamento por 15, 30 e 90 dias sob condições de estabilidade acelerada e cápsulas de HPMC secas oferecem melhor estabilidade do que aquelas que contêm níveis de umidade em equilíbrio.
Exemplo 5
Cápsulas de gelatina e hidroxipropilmetilcelulose foram preenchidas com composições de lipase revestidas forma Minicomprimido. O revestimento para as composições das cápsulas de gelatina (P200050) continha aproximadamente 10% de talco, enquanto o revestimento para as composições das cápsulas de hidroxipropilmetilcelulose (P200550) continha a- proximadamente 33% de talco. As composições de revestimento eram de outro modo idênticas. A tabela 18 que segue compara os níveis de degradação observados após armazenamento sob condições de estabilidade acelerada com o teor de umidade das composições. Conforme mostrado na tabela 18, níveis mais altos de atividade de lipase se relacionam com níveis menores de umidade na composição. Ainda, composições preenchidas em cápsulas de HPMC são mais estáveis do que composições cheias em cápsulas de gelatina. Tabela 18
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Exemplo 6
Os efeitos de armazenamento de cápsulas contendo composições de lipase em embalagens contendo um dessecante foram avaliados 5 através da medição da atividade de lipase nas amostras após 30 e 90 dias de armazenamento sob condições de estabilidade acelerada (40°C e 75% de umidade relativa; amostras vedadas com calor em bolsas Nialene). Conforme mostrado nas tabelas 19 e 20, atividade de lipase é significantemente maior em embalagens contendo um dessecante e em cápsulas que são se- 10 cas abaixo do teor de umidade de equilíbrio. 2) DISSECANTES Dessecante 1: sílica-gel em bolsas Tyvek® Dessecante 2: peneiras moleculares em bolsas Tyvek®
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Exemplo 7
Partículas de Pancrelipase MT foram revestidas com duas composições de revestimento tendo um nível de talco intermediário entre os níveis "baixo" e "alto" empregados acima (HP55:TEC:Talco=10:1:5), usando ou acetona ou uma mistura de etanol/acetona como o solvente de revesti- mento. A composição teórica das duas suspensões de revestimento mostra- das na tabela 21, abaixo. Continuação...
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Os testes de revestimento foram realizados usando um aparelho
Glatt-GPCG1 de leito fluidizado equipado com um desumidificador Munters ML 1350 a fim de assegurar fluxo de ar de processo em um teor de umidade 5 baixa (menos do que 1 g/m3).
As bateladas foram preparadas revestindo a Pancrelipase MT em um peso de revestimento de aproximadamente 15%. Três bateladas foram preparadas com um solvente de revestimento etanol/acetona e as três bateladas foram preparadas com um solvente de revestimento acetona. A 10 composição teórica, que era a mesma para todas as seis bateladas, é mostrada abaixo na tabela 22. Tabela 22
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Exame microscópico do revestimento para todas as seis amostras parecia macio e homogêneo. As partículas de Pancrelipase MT revestidas foram então preenchidas em cápsulas de HPMC e embaladas em garrafas de vidro contendo dissecantes (peneiras moleculares). As garrafas foram 5 então vedadas, armazenadas sob condições de estabilidade acelerada e atividade de lipase foi avaliada em vários períodos de tempo conforme indicado abaixo na tabela 23.
As condições de embalagem para cada amostra foram como segue. Doze cápsulas de HPMC (dosagem 20.000 UI de Lipase) e 1 g de 10 peneiras moleculares (absorvente Minipax -Multisorb) como dessecante foram postas em uma garrafa de vidro de 30 mL de capacidade. As garrafas foram fechadas com Saf-Cap lll-A contendo HS 035 Heat Seal/20F impresso como um alinhador de vedação e armazenadas a 40°C/75% UR.
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Conforme mostrado na tabela 23, as três amostras preparadas com o solvente de revestimento etanol/acetona mostraram perdas similares em atividade de lipase. Após 2 meses de armazenamento, duas das amostras preparadas com o solvente de revestimento acetona não exibiram ne- 5 nhuma perda de atividade, e a terceira mostrou uma redução de atividade de 4%. Isto sugere que amostras preparadas com o solvente de revestimento acetona são mais estáveis do que as amostras preparadas com o solvente de revestimento etanol/acetona.
Exemplo 8
Microcomprimidos Para prover escolhas adicionais para dosagem foram feitas formulações onde as dimensões dos comprimidos foram significantemente reduzidas. A mistura de pancrelipase foi transformada em comprimido com diâmetro de 1,5 mm de circunferência, raio de 1,2 mm de perfurações de 15 curvatura. Os parâmetros de compressão foram ajustados para obter microcomprimidos ("μT") com friabilidade de menos do que 2,5% (método USP). As características do Lote 9A402 são mostradas na tabela 24,
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O Lote P9A402 foi revestido em um aparelho Glatt-GPCG1 de leito fluido equipado com um desumidificador Munters ML 1350 a fim de assegurar fluxo de ar de processo em teor de umidade baixo (menos do que 1 5 g/m3) com uma suspensão tendo a composição mostrada na tabela 2. Um peso de revestimento de 22% foi obtido. Exame microscópico dos revestimentos de película indicou que todas as amostras pareciam macias e homogêneas.
A composição teórica do Lote P9A422 da batelada é mostrada 10 na tabela 25. Tabela 25
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Duas outras bateladas de microcomprimidos foram preparadas conforme acima descrito e suas propriedades são mostradas abaixo na Tabela 26.
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Microcomprimidos de pancrelipase foram revestidos com uma de duas suspensões tendo níveis de intermediário de talco entre os níveis "alto" e "baixo" descritos acima (HP55:TEC:Talco=10:1:5), usando ou acetona ou uma mistura de etanol em acetona como um solvente de revestimento (tabe- 5 la 27).
Os seis testes foram realizados usando um aparelho Glatt-
GPCG1 de leito fluidizado equipado com um desumidificador Munters ML 1350 a fim de assegurar fluxo de ar de processo em teor de umidade baixa (menor do que 1 g/m3). Os pesos do revestimento eram aproximadamente 10 22% e exame microscópico indicou que os revestimentos em macios e homogêneos^
Figure img0026
As composições teóricas das bateladas são sumarizadas na ta bela 28.
Figure img0027
Figure img0028
Cápsulas de HPMC cps foram preenchidas com os microcom- primidos revestidos descritos acima e embaladas em garrafas de vidro contendo dissecantes (peneiras moleculares). As garrafas foram então fechadas com Saf-Cap lll-A, contendo HS 035 Heat Seal/20F impresso como alinha- 5 dor de vedação e armazenadas sob condições de estabilidade acelerada (40°C e umidade relativa de 75%). Doze cápsulas MPMC (dosagem 5.000 UI de Lipase) e 1 g de peneiras moleculares (absorvente Minipax -Multisorb) como dessecante foram postos em uma garrafa de vidro de capacidade de 30 mL. Atividade de lipase foi medida a 20, 30, 40 e 60 dias de armazena- 10 mento conforme mostrado nas tabelas 29 e 30.
Figure img0029
Figure img0030
Todas as três amostras preparadas usando um solvente de revestimento etanol/acetona mostraram comportamento similar e após meses de armazenamento, a perda de atividade de lipase era 2% a 4%. Após dois meses de armazenamento a perda de atividade de duas das amostras preparadas usando um solvente de revestimento acetona não mostraram nenhuma evidência de perda de atividade de lipase, enquanto uma terceira 5 amostra mostrou uma diminuição de 5% em atividade de lipase. Então, composições preparadas com acetona como o solvente de revestimento e- ram mais estáveis do que amostras preparadas com solvente de revestimento etanol/acetona, possivelmente ligado ao teor de água do etanol usado.
Os microcomprimidos preparados acima eram levemente oblon- 10 gos (vide tabelas 24 e 26); a razão entre a espessura e diâmetro dos microcomprimidos era entre 1,22:1 e 1,15:1.
Para reduzir mais as dimensões dos microcomprimidos, novas amostras que foram preparadas com razões de espessura para razão de diâmetro de quase 1:1 (Lote Q9A006) são mostradas abaixo na Tabela 31.
Figure img0031
O Lote Q9A006 foi revestido com as composições mostradas na tabela 32 em um peso de revestimento de 22%. Os testes de revestimento foram realizados usando um aparelho Glatt-GPCG1 de leito fluido "eyes" equipado com um desumidificador Munters ML 1350 a fim de assegurar processamento de fluxo de ar em teor de umidade baixa (menos do que 1 20 g/m3).
A composição teórica do Lote Q9A019 de microcomprimido revestido era a mesma que aquela mostrada na tabela 28. Exame microscópi- co indicou que os revestimentos eram macios e homogêneos.
Figure img0032
Figure img0033
Os exemplos acima mostram que composições de enzima diges tiva com estabilidade aperfeiçoada podem ser preparadas através da manutenção de teores de umidade e atividades de água baixos nos componentes da composição, por exemplo, substituindo solventes de revestimento eta- nol/acetona aquosos com acetona, revestindo minicomprimidos e microcom- primidos de revestimento em fluxos de ar de processo desumidificados (por exemplo, tendo teores de umidade entre 0,4 g/m3 e 3,6 g/m3). Ainda, níveis altos de materiais inorgânicos no revestimento (por exemplo, razões de HP55:TEC:Talco variando de 10:1:1 a 10:1:5), seleção de materiais de cáp- sula menos higroscópicos (por exemplo, HPMC ou HPMC seco) e técnicas de embalagem aperfeiçoadas (por exemplo, armazenamento em garrafas de vidro bem vedadas contendo dissecantes) proveem composições e formas de dosagem de enzima digestiva com estabilidade aperfeiçoada.
Exemplo 9
A Tabela 33 que segue mostra teste de estabilidade acelerada (em garrafas; 40°C e 75% de umidade relativa) de minicomprimidos de pancrelipase revestidos com Eudragit. Tabela 33
Figure img0034
Figure img0035
Os resultados indicam que revestimentos entéricos convencionais tal como Eudragit não proveem composições de pancrelipase estabilizadas.
Exemplo 10
Exemplos de formas de dosagem compreendendo contas reves tidas com ER de dosagem variável por cápsula, revestidas conforme descrito nos exemplos anteriores, são mostrados na Tabela 34, abaixo: Tabela 34
Figure img0036
Figure img0037
Exemplo 11
A Tabela 35 que segue mostra o teor de água de recipientes de vários tamanhos contendo cápsulas compreendendo as composições da presente invenção. O teor de água inclui água total das cápsulas e água 5 permeando para o recipiente durante um tempo de armazenamento de dois anos. O "peso das peneiras moleculares equivalentes" é a quantidade mínima de peneiras moleculares requeridas parra absorver a água presente nos recipientes. Tabela 35
Figure img0038
Exemplo 12
Um estudo cruzado, controlado aom placebo, duplamente cego, aleatorizado de fase III foi realizado para comparar os efeitos de tratamento com as composições de pancrelipase da Tabeela 34 com aqueles de um pia- cebo em 34 pacientes CF com EPI de sete anos de idade e mais velhos. O estudo foi conduzido em 14 centros CF em todo oo EUA. O ponto final principal do estudo comparou o coeficiente de absorção de gordura seguindo administração oral da composição de pancrelipase em doses diárias de menos do que ou iguais a 10.000 unidades de lipase por quilograma de peso do corpo em combinações de 5.000, 10.000, 15.000 ou 20.000 unidades de lipase por cápsula versus placebo. Os pontos finais secundários do teste ava-liaram mudanças no coeficiente de absorção de nitrogênio como uma determinação de absorção de proteína, colesterol, vitaminas solúveis em gordura, peso, índice de massa corporal e sintomas de EPI.
Os pacientes tratados com essas composições mostraram um aumento estatisticamente significante no coeficiente de absorção de gordura e coeficiente de absorção de nitrogênio comparado com aqueles recebendo um placebo e tinham menos sintomas associados com absorção prejudicada tal como inchaço, flatulência, dor e evidência de gordura nas fezes. Aumentos nos níveis de colesterol e vitamina médios foram também observados em pacientes tomando essas composições de pancrelipase versus placebo. Uma diminuição estatisticamente significante foi obtida na frequência de fezes por dia. Essas composições foram bem toleradas por pacientes, e quaisquer eventos adversos sérios relacionados com fármaco foram observados durante o estudo.
O coeficiente de porcentagem médio de absorção de gordura em pacientes recebendo essas composições era 88,28% versus 62,76% em pacientes recebendo placebo. O coeficiente de porcentagem médio de absorção de nitrogênio era 87,2% versus 65,7% em pacientes tomando placebo e o número de fezes por dia diminuiu em respectivos grupos de paciente de 2,66 para 1,77.
Exemplo 13
Um teste clínico de Fase III, pediátrico, foi realizado para avaliar os efeitos de tratamento com as composições da Tabela 34 em um estudo aberto em 19 pacientes CF de menos de sete anos em 11 centros de tratamento de CF nos EUA - o primeiro teste de terapia de substituição pancreá- tica deste tamanho conduzido em crianças jovens e bebês com insuficiência pancreática exócrina. A elaboração do estudo envolveu um período de estabilização de dose de sete dias seguido por um período de tratamento de sete dias; os paciente receberam 5.000 unidades de lipase por cápsula diariamente, com o produto sendo espalhado sobre alimento conforme necessário. O ponto final primário do estudo era a porcentagem de "respondedores" ou aqueles pacientes com gordura em excesso nas fezes e sem sinais e sintomas de má absorção após uma e duas semanas de tratamento. Pontos finais secundários incluíam mudança de peso, estado nutricional, frequência de fezes e consistência, incidências de estufamento, dor e flatulência bem como julgamento do médico e pais ou tutor de sintomas clínicos aperfeiçoados. A segurança do produto foi também avaliada.
A porcentagem média de respondedores, conforme definido no protocolo de estudo, na avaliação (o início do período de estabilização quando pacientes estavam em uma terapia de substituição de enzima pancreática prévia e antes do tratamento) era 52,6%. No final do período de estabilização e no final do período de tratamento, as porcentagens médias de respondedores eram 66,4% e 57,9%, respectivamente. Dentre as crianças no estudo, sintomas de má absorção eram significantemente menores no final do período de tratamento do que na triagem, de acordo com observações com relação a controle de sintomas de má absorção vistos no teste de Fase III descrito no Exemplo 12, acima. As composições de pancrelipase da presente invenção foram também bem toleradas por esses pacientes e quaisquer eventos adversos sérios relacionados com fármaco foram observados durante o estudo.
Os resultados mostraram que as composições da presente invenção controlaram eficazmente os sinais e sintomas de má absorção e a- poiam os resultados obtidos no teste de fase III pivotal descrito no Exemplo 12. Uma proporção significante de médicos e pacientes sentiu que o controle de sintomas com as composições da presente invenção melhorou versus terapias anteriores.
Exemplo 14
Um estudo aberto de Fase III, aleatorizado, de centro único, tratamento único, cruzado, foi realizado para comparar os efeitos de tratamento com as composições de pancrelipase da Tabela 34 para determinar a bio- disponibilidade gástrica dessas composições em condições de alimentação em 10 pacientes com pancreatite crônica com insuficiência pancreática exó- crina. Fármacos exclusionários (inibidores de bomba de próton (PPI’s), anti- ácidos e fármacos capazes de alteração da mobilidade do Gl foram descontinuados 7 dias antes em entrar no estudo. Os pacientes foram aleatorizados para receber ou Ensure Plus® (um suplemento nutricional fortificado com vitamina disponível da Abbott) sozinho ou Ensure Plus® em combinação com 75.000 unidades de lipase USP (3 cápsulas contendo 20.000 unidades cada mais 3 cápsulas contendo 5000 unidades cada) por procedimento. As cápsulas foram abertas e seus conteúdos misturados com 480 ml_ de Ensure Plus® imediatamente antes da administração. Após um período de eliminação de um dia, este procedimento foi repetido, exceto que os pacientes que receberam anteriormente Ensure Plus® sozinho receberam Ensure Plus® em combinação com 75.000 unidades de lipase USP e pacientes que receberam anteriormente a combinação de Ensure Plus® e lipase receberam Ensure Plus® sozinho. No dia seguinte, os pacientes receberam um exame físico, e amostras de sangue e urina foram coletadas. A biodisponibilidade das composições da presente invenção foi estimada a partir da quantidade das respectivas enzimas liberadas e recuperadas (isto é, lipase, amilase e quimiotripsina) no duodeno seguindo administração da composição na presença de Ensure Plus®. Medições de níveis de colecistoquinina no sangue e pHs gástrico e duodenal foram também realizadas. Atividade de lipase foi medida de acordo com o método de Carriere, F.; Barrowman, J.A.; Verger, R.; Laugier, R. "Secretion and contribution of lipolysis of gastric and pancreatic lipases during a test meal in humans". Gastroenterology 1993, 105, 876-88. Amilase e quimiotripsina foram medidas de acordo com os métodos descritos em Carriere, F.; Grandval, P.; Renou, C.; Palomba, A.; Prieri, F.; Giallo, J.; Hen- ninges, F.; Sander-Struckmeirs, S.; Laugier, R. "Quantitative study of digestive enzyme secretion and gastrointestinal lipolysis em chronic pancreatitis". Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005, 3, 28-38.
Tratamento com as composições de pancrelipase da presente invenção foi verificado resultar em quantidades estatisticamente significan- temente maiores de amilase, lipase e quimiotripsina liberadas no duodeno de pacientes que receberam a combinação de Ensure Plus® e pancrelipase, comparado com pacientes que receberam Ensure Plus® apenas (após correção do pH como um fator de confusão).
A biodisponibilidade média para lipase, amilase e quimiotripsina para os oito pacientes que completaram o estudo de acordo com o protocolo era 27,5%, 21,6% e 40,1%, respectivamente. Foi constatado que o paciente se encaixou em duas subpopulações de pH do Gl diferentes ("pH normal" e "pH baixo"). Para pacientes que tinham valores de "pH normal" (isto é, pacientes com um pH duodenal médio maior do que 4), a biodisponibilidade média de lipase, amilase e quimiotripsina era maior do que para todo o grupo de estudo: 45,6%, 26,9% e 47,7%, respectivamente. Nenhuma diferença em valores de colecistoquinina entre os dois tratamentos foi observada.
Devido ao fato da biodisponibilidade para lipase, amilase e quimiotripsina diferir para pacientes de ”pH normal" e "pH baixo" (particularmente para lipase), a eficácia das composições ou formas de dosagem de pancrelipase da presente invenção pode ser aumentada, por exemplo, em pacientes com "pH baixo", através de coadministração de medicamentos que aumentam o pH do Gl, por exemplo, PPI’s e antiácidos. No entanto, as composições ou formas de dosagem da presente invenção podem ser administradas sem coadministração de, por exemplo, PPI’s.
A descrição acima da invenção foi apresentada para o propósito de ilustração e descrição. Ela não pretende ser exaustiva ou limitar a invenção à forma precisa descrita. Modificações e variações são possíveis à luz dos ensinamentos acima. As descrições das modalidades foram escolhidas a fim de explicar e descrever os princípios da presente invenção e sua aplicação prática e não pretendem ser limitantes do escopo das reivindicações.
Todas as publicações e patentes ou pedidos de patente mencionados aqui são incorporados a título de referência em sua totalidade até o ponto como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicado incorporado a título de referência.

Claims (42)

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos uma enzima digestiva como uma pluralidade de partículas de enzimas digestivas revestidas, em que a pelo menos uma enzima digestiva é pancrelipase, em que cada referida partícula contém um núcleo compreendendo pancrelipase revestido com um revestimento entérico, e, que o revestimento entérico compreende um polímero entérico e ainda compreende 4 a 10% de talco com base no peso total da partícula, em que a composição apresenta um teor de umidade de 3% ou menos.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o núcleo é um “minitab” apresentando um diâmetro de 2 a 5 mm.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o núcleo é um “microtab” apresentando um diâmetro de 1 a 2 mm.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição apresenta um teor de umidade entre 1,5% e 2,5%.
5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição apresenta um teor de umidade de 2% ou menos.
6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição apresenta um teor de umidade de 2%.
7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
8. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo consistindo em um aglutinante, desintegrante, lubrificante, antiaderente, diluentes e misturas dos mesmos.
9. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é pelo menos um estabilizante selecionado do grupo que consiste em trehalo se, prolina, dextrana, maltose, sucrose, manitol, polióis, sílica gel, ami- noquanidina, piridozamina e misturas dos mesmos. 9. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é pelo menos um aglutinante selecionado do grupo consistindo em amidos, açúcares, lactose, seus álcoois de açúcar, um xilitol, um sorbitol, maltitol, celulose, celulose microcristali- na, celuloses modificadas, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, ácido algínico e polivinil pirrolidona;
10. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é pelo menos umdesintegrante selecionado do grupo consistindo em fosfato de cálcio dibásico, di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, amido de milho, ácido algínico, hidroxipropilcelulose, carboximetil- celulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de sódio reticulado, resinas intumescentes de troca de íon, alginatos, formalde- ído-caseína, celulose, croscarmelose de sódio, crospovidona, celulose mi- crocristalina, carboximetil amido de sódio, amido glicolato de sódio, amidos e amido de arroz.
12. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é pelo menos um lubrificante selecionado do grupo consistindo em estearato de cálcio, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, estearato de zinco, talco e ceras.
13. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é pelo menos um antiaderente é selecionado do grupo consistindo em dióxido de sílica coloidal e talco.; e
14. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é pelo menos um diluente selecionado do grupo consistindo em manitol, sacarose, fosfato de cálcio dibásico anidro, di-hidrato de fosfato de cálcio dibási- co anidro, fosfato de cálcio tribásico, celulose, lactose, carbonato de magné- sio e celulose microcristalina.
15. Forma de dosagem, caracterizada pelo fato de que compreende a composição, como definida na reivindicação 1, compreendendo pelo menos uma enzima digestiva como uma pluralidade de partículas de enzimas digestivas revestidas, em que a pelo menos uma enzima digestiva é pancrelipase, em que cada referida partícula contém um núcleo compreendendo pancrelipase revestido com um revestimento entérico, e, que o revestimento entérico compreende um polímero entérico e ainda compreende 4 a 10% de talco com base no peso total da partícula, em que a composição apresenta um teor de umidade de 3% ou menos.
16. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 15, carac-terizada pelo fato de que é um comprimido ou cápsula compreendendo a composição como definida na reivindicação 1.
17. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 16, carac-terizada pelo fato de que a referida cápsula é preenchida com a composição como definida na reivindicação 1.
18. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 16, carac-terizada pelo fato de que compreende: uma cápsula preenchida com uma pluralidade de partículas revestidas; as partículas revestidas compreendem um núcleo revestido com um revestimento entérico; o núcleo compreende pancrelipase e pelo menos um desinte- grante; e o revestimento entérico compreende pelo menos um polímero e 20 a 60% em peso de talco, com base no peso total do revestimento; em que as partículas revestidas apresentam um teor de 3% ou menos, e a cápsula apresenta um teor de umidade de 4% ou menos.
19. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero entérico é selecionado do grupo consistindo de em ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose, ftalato de acetato de polivinila, copolímeros de ácido metacrílico-metilmetacrilato e goma-laca.
20. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o revestimento entérico ainda compreende um plastificante.
21. Composição de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o revestimento entérico compreende 10 a 20% em peso de pelo menos um polímero entérico e 1 a 2% de pelo menos um plastifi- cante com base no peso total das partículas revestidas.
22. Composição de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o plastificante é selecionado do grupo consistindo em triacetina, citrato de tributila, citrato de tri-etila, citrato de acetil tri-n-butila, ftalato de dietila, sebacato de dibutila, polietileno glicol, polipropileno glicol, óleo de rícino, mono-glicerídeo acetilado, di-glicerídeo acetilado e mistura dos mesmos.
23. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que a cápsula apresenta um teor de água de 2% ou menos.
24. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que a cápsula compreende um material selecionada a partir do grupo que consiste em um polímero celulósico, hidroxipropi- lmetilcelulose, amido, polissacarídeo, pululano e gelatina.
25. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 24, carac-terizado pelo fato de que a cápsula compreende hidroxipropil metilcelulose.
26. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 24, carac-terizado pelo fato de que a cápsula compreende um material selecionado do grupo que consiste em um polímero celulósico, hidroxipropilmetilcelulose, amido, polissacarídeo, pululano e gelatina e apresenta um teor de umidade de menos que 4% ou menos que 2%.
27. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 22, carac-terizado pelo fato de que a cápsula compreende hidroxipropilmetilcelulose e apresenta um teor de umidade de menos que 4% ou menos que 2%.
28. Embalagem, caracterizada pelo fato de que compreende um recipiente vedado compreendendo um material resistente à umidade, um dessecante e pelo menos uma forma de dosagem, como definida na reivindicação 15, em que o dessecante e a pelo menos uma forma de dosagem estão dentro do recipiente vedado.
29. Embalagem de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o material resistente à umidade é selecionado do grupo consistindo em metal, vidro, plástico e plástico revestido com metal.
30. Embalagem de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o dessecante é selecionado do grupo consistindo em peneira molecular, argila, sílica gel, carbono ativado e combinações dos mesmos.
31. Embalagem de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que o dessecante são peneiras moleculares.
32. Uso de uma composição, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para preparação de um medicamento para tratar ou prevenir um distúrbio associado com deficiência de enzima digestiva em um mamífero com necessidade do mesmo.
33. Método de preparação de uma composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: Revestir partículas de pelo menos uma enzima digestiva em uma atmosfera apresentando um teor de umidade de 3,6 g de água por m3 ou menos, com um revestimento entérico compreendendo um polímero entérico e talco, formando assim uma pluralidade de unidades de dosagem de liberação retardada.
34. Método de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a atmosfera compreende ar, nitrogênio ou um gás inerte.
35. Método de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que as partículas de enzima digestiva são revestidas com uma mistura de um polímero entérico dissolvido em acetona e talco.
36. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a pancrelipase é derivada de porco.
37. Forma de dosagem, caracterizada pelo fato de que é uma forma de dosagem com enchimento em excesso zero compreendendo a composição como definida na reivindicação 1.
38. Uso de uma quantidade eficaz da composição como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na preparação de um medicamento para o tratamento de insuficiência pancreática exócrina em um paciente.
39. Uso de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o paciente apresenta fibrose cística.
40. Uso de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que o referido tratamento alivia a má absorção de gordura em um paciente.
41. Uso de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que o referido tratamento aumenta o coeficiente de absorção de gordura em um paciente.
42. Uso de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de que o referido tratamento aumenta o coeficiente de absorção de gor- 15 dura em pelo menos 85% em um paciente.
43. Uso de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que o referido aumento no coeficiente de absorção de gordura em um paciente acontece sem co-adminsitração de um inibidor de bomba de próton.
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