JP7224917B2 - 組成物 - Google Patents
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Description
本発明は腸管の領域に医薬活性結合ポリペプチドを、経口投与することにより送達することを目的とする固体医薬組成物に関する。これらの組成物は有利な放出プロファイルから利益を得るものであり、腸管の疾患の治療において使用することができる。また、本発明は経口投与により腸管の領域へ医薬活性結合ポリペプチドを送達する方法に関する。
炎症性腸疾患などの疾患は、腸管の様々な領域、例えば小腸の領域において現れる。全身投与した際に炎症性腸疾患の治療に効果的となる医薬活性結合ポリぺプチドが存在する。例えば、抗TNF-α抗体は、炎症性腸疾患の治療に有効であることが実証されている。しかしながら、これらの抗体は一般的に注射(すなわち、静脈内、皮下、又は筋肉内)によって送達され、かつTNF-αを全身で中和するため、それらの使用は結核の再活性化及び悪性腫瘍の長期リスクを含む深刻な副作用と関連付けられ得る。さらに、投与が非経口経路であり、かつ必要となる用量が大きいことにより、これらの抗体療法は高価となり、患者にとって利用し難いものとなる。
(i) 持続放出プロファイル、
(ii) 遅延放出プロファイル、
(iii) 腸管の1以上の領域への標的化放出、
(iv) 十二指腸から肛門管までの腸管の全ての領域への実質的にむらのない放出(すなわち、「用量ダンピング」を回避する)
(v) 非経口投与と比較した送達ポリペプチドに対する宿主免疫反応の低下、
(vi) 医薬活性薬剤への全身曝露の低下、
(vii) 治療効果に要求される投薬量の低下、
(viii) 生産費用の低下、
(ix) ポリペプチドの熱安定性の維持又は向上、の1以上を有する。
WO2014/030049(D1)では、単一可変ドメイン、及び単一可変ドメインを、特に胃及び腸などのプロテアーゼに富む環境において安定化させる手段としてのカモスタットメシル酸塩を含む組成物を開示している。D1では、マウスの胃腸管へと直接注入する液体組成物が例示されている。
本発明者らは驚くべきことに、腸管の領域に医薬活性結合ポリペプチドを経口投与によって送達するために好適な、有利な固体医薬製剤を生産した。これらの医薬製剤はそれらの遅延及び/又は持続放出プロファイルのために特に有利である。これらの医薬製剤は腸管の疾患、例えば自己免疫性及び/若しくは炎症性腸疾患などの炎症性疾患の予防若しくは治療、又は腸管の常在性病原性微生物感染の予防若しくは治療において特に有用であると期待できる。
配列番号:1―Q62E10のポリペプチド配列
配列番号:2―Q65F2のポリペプチド配列
配列番号:3―Q65F3のポリペプチド配列
配列番号:4―Q62F2のポリペプチド配列
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配列番号:26―ID34Fのポリペプチド配列
配列番号:27―ID37Fのポリペプチド配列
配列番号:28―ID38Fのポリペプチド配列
(放出プロファイル)
医薬活性結合ポリペプチドを含む組成物の放出プロファイルは、組成物から放出され、従って経時的にその標的と自由に結合する医薬活性結合ポリペプチドの量である。本件出願は胃から直腸までの腸管における固体医薬組成物の放出プロファイルに関する。放出プロファイルは、胃から直腸までを通過する間にインビボで達成される放出プロファイル、又は胃から直腸までの通過のインビトロモデルにおいて達成される放出プロファイルを指し得る。放出プロファイルは以下に記載する放出プロファイルのように、好適な溶解装置を用いる溶解性試験によってインビトロで試験することができる。より好適には、本件出願は十二指腸から直腸までの、より好適には空腸から直腸までの腸管中の固体医薬組成物の放出プロファイルに関する。
(遅延放出の測定:薬局方収載の腸溶性コーティング試験)
腸溶性コーティングを試験する好適かつ広く使用されている標準的方法は、欧州薬局方8.0「2.9.3 固体剤形の溶解性試験」(米国薬局方及び日本薬局方の対応するテキストと調和する)によって提供される方法であり、本明細書では、「薬局方収載の腸溶性コーティング試験」と呼ぶ。この腸溶性コーティング試験は以下のように実施する。
1. 試験すべき組成物をUSP2装置中の900mLの0.1M HClに加える(カプセル中に提示する場合、バンドおもり(band sinkers)とともに)。
2. 組成物及び酸を100 rpmで2時間撹拌する。
持続放出特性は、好適には組成物を、先に詳述した薬局方収載の腸溶性コーティング試験を使用して遅延放出特性について試験した直後に試験する。このような場合、遅延放出試験が完了した後、組成物を0.1 M HClから篩別し、新鮮な0.1 M HClで洗浄し、その後最終的に、組成物を以下に記載した持続放出試験において記載された溶解媒体(リン酸緩衝液)に移すべきである。
溶解性を試験する好適かつ広く使用されている標準的方法は、欧州薬局方8.0「2.9.3 固体剤形の溶解性試験」(米国薬局方及び日本薬局方の対応するテキストと調和する)によって提供される方法である。この溶解性試験を本明細書では「薬局方収載の溶解性試験」と呼ぶ。この溶解性試験は以下のように実施する。
1. 試験すべき組成物をUSP2装置中の900mLの0.05 Mリン酸緩衝液 pH 7.4に加える(カプセル中に提示する場合、バンドおもりとともに)。
2. 組成物及び緩衝液を100 rpmで2時間撹拌する。
3. 組成物及び緩衝液を続いて200 rpmで30分間撹拌する。
(i) 30分後に医薬活性結合ポリペプチドの10~40重量%、
(ii) 60分後に医薬活性結合ポリペプチドの30~60重量%、及び
(iii) 120分後に医薬活性結合ポリペプチドの60重量%以上を、放出する。
(i) 30分後に医薬活性結合ポリペプチドの10~25重量%、
(ii) 60分後に医薬活性結合ポリペプチドの30~50重量%、及び
(iii) 120分後に医薬活性結合ポリペプチドの60重量%以上を、放出する。
(i) 30分後に医薬活性結合ポリペプチドの13~20重量%、
(ii) 60分後に医薬活性結合ポリペプチドの35~45重量%、及び
(iii) 120分後に医薬活性結合ポリペプチドの65重量%以上を、放出する。
(動的溶解性試験)
あるいは、又は上記薬局方収載の試験に加えて、腸溶性コーティング及びコアの放出プロファイルを統合して試験する好適な方法を、本明細書において「動的溶解性試験」と呼ぶ。
1. 試験すべき組成物をUSP2装置中の900mLの0.1 M HClに加える。
2. 組成物及び酸を50 rpmで2時間撹拌する。
1. 試験する組成物をUSP2装置中の900mLのpH 5.79のハンクス炭酸水素緩衝液(詳細を以下の表1に示す)に移す(ハンクス緩衝液に移す時点を図3中に点線によって示す)。
2. 組成物及び緩衝液を16時間(図3によると、溶解媒体のpHはこの時間にわたって変化する)50 rpmで撹拌する。溶解媒体のpHの変化量は、気体として存在する二酸化炭素(pHを下げるため)又は気体として存在する窒素(pHを上げるため)への曝露によって変化し得る。pHプロファイルは、小腸通過のpHの中央値のプロファイル並びに絶食時の結腸通過のモデルpHプロファイルをシミュレートする。
3. 組成物及び緩衝液を続いて200rpmで2時間撹拌する。
(i) 放出の開始から60分後に医薬活性結合ポリペプチドの10~30重量%、
(ii) 放出の開始から120分後に医薬活性結合ポリペプチドの40~70重量%、及び
(iii) 放出の開始から180分後に医薬活性結合ポリペプチドの60重量%以上を、放出する。
(i) 放出の開始から60分後に医薬活性結合ポリペプチドの10~30重量%、
(ii) 放出の開始から120分後に医薬活性結合ポリペプチドの40~60重量%、及び
(iii) 放出の開始から180分後に医薬活性結合ポリペプチドの60重量%以上を、放出する。
(i) 放出の開始から60分後に医薬活性結合ポリペプチドの12~25重量%、
(ii) 放出の開始から120分後に医薬活性結合ポリペプチドの45~58重量%、及び
(iii) 放出の開始から180分後に医薬活性結合ポリペプチドの65重量%以上を、放出する。
(i) 実質的な放出の開始から60分後に医薬活性結合ポリペプチドの10~30重量%を、
(ii) 実質的な放出の開始から120分後に医薬活性結合ポリペプチドの40~70重量%を、及び
(iii) 実質的な放出の開始から180分後に医薬活性結合ポリペプチドの60重量%以上を、放出する。
上記試験における医薬活性結合ポリペプチドの溶解率(%)の測定は、例えば溶解媒体のUV又はHPLC分析によって実施することができる。好適には、上記試験において、医薬活性結合ポリペプチドの溶解率(%)の測定は、溶解媒体のUV分析によって実施する。好適には、UV路長10 mm及び分光光度計波長279 nmを使用する。既知の量のポリペプチドを含む標準溶液の吸光度を測定して標準曲線を作成し、続いて医薬活性結合ポリペプチドの放出率(%)をこの標準曲線から確認する。あるいは、この曲線は線形であると仮定することができ、標準の一点測定をすることができる。
小腸の各領域を通る絶食状態でのおよそのヒト腸通過時間(時間)は、以下の通り:
十二指腸の通過 0.3
空腸の通過 1.7
回腸の通過 1.3
である。
(医薬活性結合ポリペプチド)
ポリペプチドは、相互に結合して鎖状になった多数のアミノ酸残基からなる有機ポリマーである。本明細書で使用する「ポリペプチド」は、「タンパク質」及び「ペプチド」と互換的に使用する。ポリペプチドが標的抗原上のエピトープに親和性(本明細書でさらに記載するように、好適にはKd値、Ka値、kon速度、及び/又はkoff速度と表される)をもって結合することができる抗原結合部位を形成する、1以上のアミノ酸残基のストレッチを含む場合、それらが結合ポリペプチドであると言う。「結合ポリペプチド」及び「抗原結合ポリペプチド」は、本明細書中で同義に使用する。結合ポリペプチドが対象への投与に際し、有益な薬理学的作用を及ぼすことが可能である場合、結合ポリペプチドは医薬活性がある。好適にはポリペプチドは医薬活性結合ポリペプチドであり、その結果生体標的(典型的には受容体、イオンチャネル、酵素、構造タンパク質、又はサイトカインなどのタンパク質)と結合し、より好適にはこれと拮抗し、又はこれを中和する。いくつかの実施態様において、医薬活性結合ポリペプチドは生体標的(例えば、受容体)を刺激し得る。医薬活性結合ポリペプチドは、抗体(以下にさらに記載する)、追加の結合領域を含むように修飾された抗体、抗体ミメティクス、及び抗原結合抗体断片(以下にさらに記載する)などのポリペプチドを含み得る。さらなる医薬活性結合ポリペプチドには、DARPin(Binzらの文献、Journal of Molecular Biology 332(2):489-503)、Affimers(商標)、Fynomers(商標)、センチリン(Centyrins)、Nanofitins(登録商標)、及び環状ペプチドを含み得る。
(i) Fab断片(VLC、VHC、CL、及びCH1ドメインからなる一価の断片);
(ii) F(ab')2断片(ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された2つのFab断片を含む二価の断片);
(iii) Fd断片(VHC及びCH1ドメインからなる);
(iv) Fv断片(抗体の単一アームのVLC及びVHCドメインからなる);
(v) scFv断片(組換え法を使用して、VLC及びVHC ドメインを、VLC及びVHC領域が対となって一価の分子を形成する単一のタンパク質鎖とすることが可能な合成リンカーによって結合されたVLC及びVHCドメインからなる)
(vi) VH(VHCドメインからなる免疫グロブリン鎖可変ドメイン(Wardらの文献、1989));
(vii) VL(VLCドメインからなる免疫グロブリン鎖可変ドメイン);
(viii) V-NAR(軟骨魚綱IgNAR由来のVHCドメインからなる免疫グロブリン鎖可変ドメイン(本明細書においてそれらの全体が参照により組み込まれている、Rouxらの文献、1998及びGriffithsらの文献、2013))
(xi) VHH、がある。
特異性とは、特定の抗原結合ポリペプチドが結合することができる異なる種類の抗原又は抗原決定基の数を指す。抗原結合ポリペプチドの特異性は、抗原結合ポリペプチドが特定の抗原を固有の分子実体として認識し、それを別の抗原から識別する能力である。
医薬活性結合ポリペプチドは、複数のポリペプチドを含むコンストラクトとすることができ、従って好適には多価とすることができる。そのようなコンストラクトは、少なくとも2つの同一のポリペプチドを含むことができる。あるいは、コンストラクトは少なくとも2つの異なるポリペプチドを含むことができる。コンストラクトは、多価及び/又は多重特異性とすることができる。多価コンストラクト(例えば、二価コンストラクト)は、2以上の結合ポリペプチドを含み、従って1以上の抗原との結合が起こり得る2以上の部位を提示する。多重特異性コンストラクト(例えば、二重特異性コンストラクト)は、(a) 2以上の異なる抗原との結合が起こり得るか、又は(b) 同じ抗原上の2以上の異なる2以上のエピトープとの結合が起こり得る2以上の部位を提示する2以上の異なる結合ポリペプチドを含む。多重特異性コンストラクトは、多価である。
本発明の医薬組成物は、pH感受性腸溶性コーティングとともに提供する。腸溶性コーティングに使用される材料には、脂肪酸、ワックス、シェラック、プラスチック、及び植物繊維がある。好適にはpH感受性腸溶性コーティングは、腸管の領域に曝露された際に医薬活性結合ポリペプチドを放出する。好適には腸管の領域は、小腸及び/又は大腸の領域、例えば十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸、直腸、及び肛門管のうちの少なくとも1つから選択される領域である。より好適には、領域は十二指腸、空腸、及び回腸のうちの少なくとも1つから選択される。
pH感受性腸溶性コーティングは、pH感受性腸溶性ポリマーコートを含み得る。pH感受性腸溶性ポリマーコートはpH感受性腸溶性コートに含まれ、かつ胃、及びまた好適には、十二指腸の低いpHからポリペプチドを保護するバリアとして作用するポリマーである。pH感受性腸溶性ポリマーコートは胃に見出される高度に酸性のpHで不溶性であるが、より低い酸性度のpHで速やかに溶解する。従って、好適にはpH感受性腸溶性ポリマーコートは胃の酸性分泌液(pH 1.5~4)中で溶解しないが、小腸(pH 6以上)又は結腸(pH 7.0以上)中に存在するより高いpH環境中では溶解する。pH感受性腸溶性ポリマーコートは投薬が小腸、特に十二指腸、空腸、及び回腸に概ね到達した際に;最も好適には投薬が空腸に到達した際にポリペプチドが放出され始めるように選択する。好適にはpH感受性腸溶性ポリマーコートは、0.5~3.5、より好適には0.6~3.0、より好適には0.7~2.5、より好適には0.8~2.0、より好適には0.9~1.5、より好適には約又はちょうど1のpHへの2時間以上(好適には少なくとも6時間、より好適には2~4時間、より好適には2~3時間)の曝露の後に初めて溶解する。当業者であれば、プロトンポンプ阻害剤、H2阻害剤及び酸中和剤を用いると胃のpHをおよそ4又はそれ以上にさえ高めることができ、従って同時にプロトンポンプ阻害剤を服用するならば、より高いpHで溶解するpH感受性腸溶性ポリマーコートを本発明の組成物中で適切に使用することができることを認識するであろう。同様に、当業者であれば、例えば塩酸欠乏症に罹患する対象が、上昇した胃のpH(5より高い)を有し、従ってそのような状態に罹患する対象に投与する場合、より高いpHで溶解するpH感受性腸溶性ポリマーコートを、本発明の組成物において適切に使用することができることを認識するであろう。
好適には、pH感受性腸溶性コーティングは、任意に可塑剤、粘着防止剤、及び界面活性剤のうちの1以上と一緒にpH感受性腸溶性ポリマーコートを含むか、又はこれらからなる。より好適には、pH感受性腸溶性コーティングはpH感受性腸溶性ポリマーコート、可塑剤、粘着防止剤、及び界面活性剤からなる。
本発明の医薬組成物は、好適には少なくとも1つの賦形剤を含む。好適には少なくとも1つの賦形剤は、(i) 1以上の圧縮助剤、(ii) 1以上の崩壊剤、(iii) 1以上の滑沢剤、(iv) 1以上の流動促進剤、(v)1以上の希釈剤、及び(vi) 1以上の結合剤、のうちの1以上から選択される。これらの賦形剤は、以下のように詳述する。以下に表される%値は、圧縮コアの重量%として表す。
圧縮助剤はコアの成分を相互に結合し、形状及び機械的強度を付与する役割を果たす。好適には、1以上の圧縮助剤は顆粒内及び顆粒外である。
結合剤は機能において圧縮助剤と類似している。好適には、本発明の組成物のコアは、1以上の結合剤を含む。好適には、1以上の結合剤は顆粒内及び顆粒外である。好適には、1以上の結合剤は、アラビアゴム、アルギン酸、アンモニアメタクリル酸コポリマー、アンモニアメタクリル酸コポリマー分散物、カルボマーコポリマー、カルボマーホモポリマー、カルボマー共重合体、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、コポビドン、スクロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、グアーガム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロメロース酢酸エステルコハク酸エステル(hydromellose acetate succinate)、マルトデキストリン、マルトース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポビドン、トウモロコシデンプン;バレイショデンプン;アルファ化デンプン;タピオカデンプン;コムギデンプンなどのデンプンからなるリストから選択される。
崩壊剤は、胃腸管におけるコアの分散を補助して、医薬活性結合ポリペプチドの放出を支援し、かつ表面積を増加させて溶解性を高める機能を果たす。崩壊剤には、超崩壊剤を含む。好適には、本発明の組成物のコアは、1以上の崩壊剤を含む。好適には、1以上の崩壊剤は、顆粒外である。
流動促進剤は、粒子間の摩擦及び接着を低下させることにより、錠剤の製造の間の粉末の流れを改善する。本発明の組成物のコアは、1以上の流動促進剤を含み得る。存在する場合、流動促進剤は、顆粒内又は顆粒外とし得る。好適には、1以上の流動促進剤は、存在する場合、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド性二酸化ケイ素、及びタルクからなるリストから選択される。最も好適には、1以上の流動促進剤は、存在する場合、コロイド性二酸化ケイ素である。好適には、1以上の流動促進剤は、存在する場合、コアの重量に対して相対的に、0.1~1.0重量%、より好適には約0.5重量%存在する。
滑沢剤は、流動促進剤と類似した作用を有する。滑沢剤は主に打錠の間に、金型における打ち抜き材料(punches)の粘着を防ぐために加える。また、滑沢剤は崩壊及び溶解を減速させることができる。好適には、本発明の組成物のコアは、1以上の滑沢剤を含む。好適には、滑沢剤は顆粒内及び顆粒外である。好適には、1以上の滑沢剤は、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム;ステアリン酸マグネシウム;ステアリン酸亜鉛などのステアリン酸塩、鉱油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、トウモロコシデンプン;バレイショデンプン;アルファ化デンプン;タピオカデンプン;コムギデンプンなどのデンプン、ステアリン酸、タルク、植物油、及びステアリン酸亜鉛からなるリストから選択される。
本発明の組成物の有利な放出プロファイルは、従来の医薬活性結合ポリペプチドの放出を遅延させ、又は医薬活性結合ポリペプチドを保護する物質、例えばヒドロゲルを追加することなく達成できる。ヒドロゲルは、かなりの量の水を吸収し、かつ個々のポリマー鎖の物理的又は化学的架橋の結果としてのゲル様マトリックスを形成する親水性ポリマーを含む、3次元網様ネットワークである。好適には、本発明の組成物は1重量%未満、より好適には0.5重量%未満、より好適には0.1重量%未満のヒドロゲルを含み、より好適には、本発明の組成物はヒドロゲルを含まない。さらに、本発明の組成物の有利な放出プロファイルは、組成物の圧縮コア中にアルギン酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、及び/又はメタクリル酸及びメタクリル酸メチルをベースとするコポリマーを含めることなく達成できる。本発明の組成物の有利な放出プロファイルは、さらに好適には、持続放出コーティング(例えば、活性薬剤の拡散を許容し、pH感受性腸溶性コート及び圧縮コアの間に配置することができるコート)を追加することなく達成される。同様に、本発明の組成物は好適には、活性成分の吸収を達成するために製剤に加えることができる以下の成分:浸透性/透過性増強剤(細胞浸透性ペプチド又は膜修飾物質を含む);担体システム(ナノ粒子、シクロデキストリン、ポリマー担体、又は脂質ベースのシステムを含む);粘膜修飾、粘着性、若しくは浸透性賦形剤;又は糖質マイクロニードルのいずれか1以上を含まない。
本発明の医薬組成物は、様々な形態で提示することができる。これらには、錠剤又は小型錠剤などのpH感受性腸溶性コーティング及び圧縮コアを含む固体経口剤形がある。
本発明の医薬組成物は、好適にはヒトへの投与のためのものである。本発明の医薬組成物の治療上有効な量は、対象への単一又は複数用量の投与に際し、対象における疾患の治療又は予防に有効な量である。治療上有効な量は、疾患状態、個体の年齢、性別、及び体重、並びに医薬組成物の個体において所望の反応を誘発する能力などの因子に従って変化し得る。また、治療上有効な量は、治療有益効果が、医薬組成物のあらゆる毒性又は有害効果を上回る量である。
好適には、本発明の医薬組成物は腸管の疾患の治療又は予防における使用のためのものである。腸管の疾患は、小腸及び大腸を冒す疾患と関係する。小腸及び大腸は、感染性、自己免疫性、及び他の種類の疾患によって冒される場合がある。
慢性炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、及び潰瘍性大腸炎は、子供と成人の両方を悩ませ、ITの自己免疫性疾患及び炎症性疾患の例となる(本明細書においてその全体が参照により組み込まれているHendricksonらの文献、2002)。潰瘍性大腸炎は、炎症性反応及び形態的変化が結腸に限定され続ける状態として定義されている。95%の患者では、直腸が関与する。炎症は概して粘膜に限定され、潰瘍、浮腫、及び出血を伴い、結腸の長さ方向に沿って重症度が変化する連続的な病変部からなる(本明細書においてその全体が参照により組み込まれているHendricksonらの文献、2002)。潰瘍性大腸炎は、通常糞便に混じった血液及び粘液の存在によって顕在化し、排便の腸運動の間に最も重度となる下腹部疝痛を伴う。臨床上、血液及び粘液を含む下痢の存在により、潰瘍性大腸炎は出血のない過敏性腸症候群から区別される。潰瘍性大腸炎とは異なり、クローン病の出現は通常微妙であり、そのために診断は遅くなる。病変の位置、程度、及び重症度などの因子により、胃腸症状の程度が決定される。回腸から結腸にかけての病変を有する患者は、通常食後の腹痛を経験し、右下四半部の圧痛及び時折の炎症性腫瘤を伴う。胃から十二指腸にかけてのクローン病に関連する症状には、早期の満腹、吐き気、嘔吐、上胃部痛、又は嚥下障害がある。肛門ポリープ、深部肛門裂傷、及び瘻孔を伴う肛門周囲の疾患が好発する(本明細書においてその全体が参照により組み込まれているHendricksonらの文献、2002)。
自己免疫性疾患の治療において通常使用される他の認知された治療法の補助として、又はそれらと併用しての、自己免疫性疾患の治療のための治療方法における本発明の医薬組成物の使用は、本発明の範囲内にある。
(A) 本発明の医薬組成物;及び
(B) 1以上の他の活性薬剤、を含む組合わせ製品であって、成分(A)及び(B)の各々は医薬として許容し得るアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して製剤化される、前記組合わせ製品を提供する。本発明のこの態様において、組合わせ製品は単一(組合わせ)製剤又は部品組キット(kit-of-parts)のいずれかとし得る。従って、本発明のこの態様は、医薬として許容し得るアジュバント、希釈剤、又は担体と混合した本発明の医薬組成物及び別の治療薬剤を含む組合わせ製剤を包含する。
(i) 医薬として許容し得るアジュバント、希釈剤、又は担体と混合した本発明の医薬組成物;及び
(ii) 医薬として許容し得るアジュバント、希釈剤、又は担体と混合した1以上の他の活性薬剤を含む製剤、を含み、その成分(i)及び(ii)が他のものと併用した投与に好適な形態で各々提供される、部品組キットを包含する。
乾式造粒とそれに続く圧縮あるいは直接圧縮は、圧縮コアの製造に使用することができる。よく混合され得る粉末は造粒を必要とせず、直接圧縮により錠剤へと圧縮され得る。これらの方法は、本発明の組成物が錠剤、例えば小型錠剤として送達されることとなる場合に特に適切である。
(実施例1:製剤)
本発明による固体医薬組成物を、乾式造粒及び圧縮により小型錠剤の形態で生産した。続いて小型錠剤を異なる提示において提示し、ここで各提示には異なるサイズのカプセル中に異なる量の小型錠剤を含めた。以下に詳述する実施例において使用した主な提示は、15の腸溶性コーティングされた小型錠剤を含むサイズ00のHPMCカプセルとした(合計185 mgの医薬活性結合ポリペプチド)。小型錠剤のコアは3 mmの直径(コーティングの厚さは除く)及びおよそ90 Nの硬度を有していた。
先行研究(示さない)では、サブコーティングされた圧縮コアが、最適な放出のタイミングのためにpH感受性腸溶性コーティングを追加する際に、17%超の追加の重量を増加させる必要があることが確証されている。
実施例2に詳述した薬局方収載の腸溶性コーティング試験において6つの容器の各々からの小型錠剤を試験した後、6つの容器の各々からの小型錠剤を続いて先に詳述した通りに薬局方収載の溶解性試験を使用して試験した。試験結果を表3、図1(個々の容器1~6に対するデータ点)、及び図2(容器1~6の平均、溶解性の範囲は先の「持続放出の測定:薬局方収載の溶解性試験」に記載されている(矢印で示してある))に示す。
実施例1で先に詳述した固体医薬組成物を、動的溶解性試験を使用して試験した。各試料がバッチAからの15の小型錠剤を含む6つの試料、及び各試料がバッチBからの11の小型錠剤を含む6つの試料を試験した。15のバッチAの小型錠剤の各試料に対して使用した条件は、先に詳述した動的溶解性試験に合わせた。11のバッチBの小型錠剤の各試料に対して使用した条件は、試料当たり800 mLの0.1M HClを使用した点で動的溶解性試験から変更した。
溶解したICVD = A×V×F
(式中:
A―測定した試料の吸光度
V―補正体積
F―標準溶液の吸光度に基づいて取得した較正係数)
により、平均標準吸光度に基づいて個別に計算した。
ICVDの融解温度(Tm)での組成物中に使用される賦形剤の効果を調べた。
A - (-0.1℃) 8.88 uM ICVD; 1(1×PBS pH 7.4)中の対照
B - (0.1℃) 8.88 uM ICVD; 1(1×PBS pH 7.4)中の17 mg/ml Avicel PH102
C - (0.5℃) 8.88 uM ICVD; 1(1×PBS pH 7.4)中の17 mg/mlマンニトール
D - (0.6℃) 8.88 uM ICVD; 1(1×PBS pH 7.4)中の8 mg/ml AcDiSol
E - (1.2℃) 8.88 uM ICVD; 1(1×PBS pH 7.4)中の2 mg/mlステアリン酸マグネシウム
F - (0.2℃) 8.88 uM ICVD; 1(1×PBS pH 7.4)中の17 mg/ml Avicel PH112
(6.1 異なる腸管区画中のポリペプチド濃度)
カニクイザルに経口投与した際の組成物の放出プロファイルが、腸管領域を通過する実施例1のバッチAと同様であるかどうかを評価するために、試験を実施した。放出プロファイルを、異なる腸管区画中のポリペプチド濃度の分析により評価した。
11の小型錠剤を含む単一のカプセル剤を3頭のカニクイザルの各々に経口投与した。各小型錠剤が追加の1 mgのメチレンブルー(色素)を含み、かつまた、8個の小型錠剤が0.7 mgのイソプレナリンを含む点で、小型錠剤組成物は実施例1のものとは異なる。メチレンブルー色素は糞便中の小型錠剤の溶解性の視覚的分析のためのものとし、イソプレナリンは心拍数をモニタリングする試験(本明細書では論じない)で使用するためのものとした。
(7.1 回腸盲腸接合部でのポリペプチド濃度)
本試験の目的は、実施例1の組成物中に組み込まれている医薬活性結合ポリペプチドが、多くの患者の腸におけるクローン病の主要部位及びクローン病病変部の近位部位であるヒト回腸盲腸接合部へと高濃度で送達されることを実証することであった。
18~45歳の健常男性対象に単一用量の62、555、1665、又は4995 mgのICVDを、実施例1に詳述した組成物を使用して経口投薬した。対象当たりの各単一用量は、第1日の8:30~12:00の間に投与した。糞便試料を投薬前(第-1日、又は第1日の投薬前のいずれかに)及び投薬後第4日の朝(試験の終了時)までの全ての利用可能な時点で回収した。ICVDを糞便から抽出し、活性ICVDの濃度を、1 gの糞便が1 mLの液体体積に相当するという仮定の下、機能的ELISAによって決定した。
治療用抗体を含むタンパク質医薬は、患者における抗体反応を誘発する場合がある。患者において産生されるタンパク質医薬のエピトープを認識する(複数のIgクラスの)抗体は、抗薬物抗体(ADA)と命名される。ADAが存在すると、薬物の有効性/効能が失われるか、又は患者への有害作用がもたらされ得る(van Schieらの文献、2015)。
試験を実施して本発明の組成物に組み込む前に、例示的組成物中で使用されるICVDを、凍結乾燥ではなく噴霧乾燥によって最初に調製できることが確認された。
(構成1)
圧縮コアを含む、腸管の領域に医薬活性結合ポリペプチドを経口投与により送達するための固体医薬組成物であって、該圧縮コアが医薬活性結合ポリペプチドを含み、かつ該圧縮コアがpH感受性腸溶性コーティングでコーティングされている、前記固体医薬組成物。
(構成2)
圧縮コアを含む、腸管の領域への経口投与により腸管の疾患の治療において使用するための固体医薬組成物であって、該圧縮コアが医薬活性結合ポリペプチドを含み、かつ該圧縮コアがpH感受性腸溶性コーティングでコーティングされている、前記固体医薬組成物。
(構成3)
圧縮コアを含む、腸管の領域への経口投与により腸管の疾患の治療において使用するための固体医薬組成物であって、該圧縮コアが:
(i) 該コアの重量に対して相対的に40~75重量%存在する医薬活性結合ポリペプチド、
(ii) 1以上の圧縮助剤、
(iii) 1以上の崩壊剤、を含み、かつ該圧縮コアがpH感受性腸溶性コーティングでコーティングされている、前記固体医薬組成物。
(構成4)
圧縮コアを含む、腸管の領域への経口投与により腸管の疾患の治療において使用するための固体医薬組成物であって、該圧縮コアが:
(iv) 該コアの重量に対して相対的に40~75重量%存在する医薬活性結合ポリペプチド、
(v) 該コアの重量に対して相対的に20~55重量%存在する1以上の圧縮助剤、
(vi) 該コアの重量に対して相対的に2~6重量%存在する1以上の崩壊剤、を含み、かつ該圧縮コアがpH感受性腸溶性コーティングでコーティングされている、前記固体医薬組成物。
(構成5)
腸管の領域に医薬活性結合ポリペプチドを経口投与により送達するための1以上の小型錠剤を含むカプセル剤であって、該小型錠剤が圧縮コアを含み、該圧縮コアが医薬活性結合ポリペプチドを含み、かつ該圧縮コアがpH感受性腸溶性コーティングでコーティングされている、前記カプセル剤。
(構成6)
腸管の領域へ医薬活性結合ポリペプチドを送達する方法であって、圧縮コアを含む固体医薬組成物を経口投与することを含み、ここで該圧縮コアが医薬活性結合ポリペプチドを含み、かつ該圧縮コアがpH感受性腸溶性コーティングでコーティングされている、前記方法。
(構成7)
前記pH感受性腸溶性コーティングが腸管の領域に曝露された際に医薬活性結合ポリペプチドを放出する、構成1~6のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成8)
前記腸管の領域が、小腸及び/又は大腸の領域、例えば十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸、直腸、及び肛門管のうちの少なくとも1つから選択される領域である、構成1~7のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成9)
前記圧縮コア及び前記pH感受性腸溶性コーティングの間にサブコーティングをさらに含む、構成1~8のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成10)
前記サブコーティングがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、又はこれからなる、構成9記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成11)
前記圧縮コアが少なくとも1つの賦形剤を含む、構成1、2、又は5~10のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成12)
前記少なくとも1つの賦形剤が:
(i) 1以上の圧縮助剤、
(ii) 1以上の崩壊剤、
(iii) 1以上の滑沢剤、
(iv) 1以上の流動促進剤、
(v) 1以上の希釈剤、及び
(vi) 1以上の結合剤、のうちの1以上から選択される、構成11記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成13)
クロスポビドンなどの合成ポリマー、スクロース、グルコース、ラクトース、及びフルクトースなどの糖、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトールなどの糖アルコール、結晶性セルロース、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びメチルセルロースのようなセルロースなどの水溶性多糖、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンなどの合成ポリマー、並びに炭酸カルシウムなどの無機化合物からなるリストから選択される1以上の圧縮助剤を含む、構成12記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成14)
前記コアの重量に対して相対的に20~55重量%、例えば30~40重量%存在する1以上の圧縮助剤を含む、構成12又は13記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成15)
顆粒内又は顆粒外である1以上の圧縮助剤を含む、構成12~14のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成16)
カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、部分アルファ化デンプンなどのデンプンからなるリストから選択される1以上の崩壊剤を含む、構成12~15のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成17)
前記コアの重量に対して相対的に2~6重量%、例えば約4重量%存在する1以上の崩壊剤を含む、構成12~16のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成18)
顆粒内又は顆粒外である、1以上の崩壊剤を含む、構成12~17のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成19)
ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム;ステアリン酸マグネシウム;ステアリン酸亜鉛などのステアリン酸塩、鉱油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、トウモロコシデンプン;バレイショデンプン;アルファ化デンプン;タピオカデンプン;コムギデンプンなどのデンプン、ステアリン酸、タルク、植物油、及びステアリン酸亜鉛からなるリストから選択される1以上の滑沢剤を含む、構成12~18のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成20)
前記コアの重量に対して相対的に、0.1~2重量%、例えば約1重量%存在する1以上の滑沢剤を含む、構成12~19のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成21)
顆粒外である1以上の滑沢剤を含む、構成12~20のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成22)
前記医薬活性結合ポリペプチドが、前記コアの重量に対して相対的に、30~80重量%、例えば40~75重量%、例えば約50重量%~60重量%存在する、構成1、2、又は5~21のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成23)
前記圧縮コアが、全て前記コアの重量に対して相対的に、以下:
20~55重量%の1以上の圧縮助剤;
2~6重量%の1以上の崩壊剤;
0.1~2重量%の1以上の滑沢剤、及び
40~75重量%の医薬活性結合ポリペプチド、
を含み、これらから実質的になり、又はこれらからなる、構成1、2、又は5~22のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成24)
ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド性二酸化ケイ素、及びタルクからなるリストから選択される1以上の流動促進剤を含む、構成12~23のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成25)
炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクチトール、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、ソルビトール、トウモロコシデンプン;バレイショデンプン;アルファ化デンプン;タピオカデンプン;コムギデンプンなどのデンプン、及びスクロースからなるリストから選択される1以上の希釈剤を含む、構成12~24のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成26)
アラビアゴム、アルギン酸、アンモニアメタクリル酸コポリマー、アンモニアメタクリル酸コポリマー分散物、カルボマーコポリマー、カルボマーホモポリマー、カルボマー共重合体、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、コポビドン、スクロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、グアーガム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、マルトデキストリン、マルトース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポビドン、トウモロコシデンプン;バレイショデンプン;アルファ化デンプン;タピオカデンプン;コムギデンプンなどのデンプンからなるリストから選択される1以上の結合剤を含む、構成12~25のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成27)
前記pH感受性腸溶性コーティングが、10~300 umの厚さを有している、構成1~26のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成28)
前記pH感受性腸溶性コーティングが、任意に1以上の可塑剤、粘着防止剤、及び界面活性剤と一緒にpH感受性腸溶性ポリマーコートを含み、又はこれらからなる、構成1~27のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成29)
前記pH感受性腸溶性ポリマーコートが:アクリル酸メチル-メタクリル酸コポリマー、酢酸コハク酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル)、酢酸フタル酸ポリビニル(PVAP)、メタクリル酸メチル-メタクリル酸コポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びステアリン酸のうちの1以上を含む、構成28記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成30)
前記pH感受性腸溶性ポリマーコートが、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルをベースとするアニオン性コポリマーを含み、又はこれからなる、構成29記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成31)
前記pH感受性腸溶性ポリマーコートが、ポリ(メタクリル酸-コ-メタクリル酸メチル) 1:1又はポリ(メタクリル酸-コ-アクリル酸エチル) 1:1を含み、又はこれらからなる、構成30記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成32)
前記pH感受性腸溶性ポリマーコートが、前記pH感受性腸溶性コーティングに対し相対的に40~70重量%存在する、構成28~31のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成33)
前記pH感受性腸溶性ポリマーコートが、0.5~3.5のpHに2時間以上曝露されて初めて溶解する、構成28~32のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成34)
前記pH感受性腸溶性コーティングが可塑剤を含み、ここで該可塑剤がクエン酸トリエチルであり、前記粘着防止剤がタルクであり、かつ/又は前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、構成28~33のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成35)
前記可塑剤が前記pH感受性腸溶性コーティングに対し相対的に5~20重量%存在し、かつ/又は前記粘着防止剤が該pH感受性腸溶性コーティングに対し相対的に20~40重量%存在し、かつ/又は前記界面活性剤が該pH感受性腸溶性コーティングに対し相対的に0.05~0.5重量%存在する、構成28~34のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、又は方法。
(構成36)
前記医薬活性結合ポリペプチドの分子量が5~200 kDである、構成1~35のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成37)
前記医薬活性結合ポリペプチドが、10 mg/mL超、例えば30 mg/mL超の水溶性を有する、構成1~36のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、又は方法。
(構成38)
前記医薬活性結合ポリペプチドの用量が、1日当たり3回の100~500 mgである、構成1~37のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成39)
前記組成物が小型錠剤の形態で提示される、構成1~4又は6~38のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、又は方法。
(構成40)
前記組成物がカプセル剤の中に含まれる、構成1~4又は6~39のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、又は方法。
(構成41)
前記組成物が1以上のリンカーによって接続された2以上の医薬活性結合ポリペプチドを含む、構成1~40のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成42)
前記1以上のリンカーが1以上のプロテアーゼに対して不安定である、構成41記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成43)
前記リンカーが1以上のプロテアーゼに対して不安定ではない、構成41記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成44)
前記医薬活性結合ポリペプチドが免疫グロブリン、好ましくはドメイン抗体である、構成1~43のいずれか1項記載の医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成45)
前記医薬活性結合ポリペプチドがICVD、例えばVH又はVHHである、構成44記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成46)
前記医薬活性結合ポリペプチドが局所治療効果のためのものである、構成1~45のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成47)
薬局方収載の腸溶性コーティング試験でアッセイする際に、前記医薬組成物が2時間後に前記医薬活性結合ポリペプチドを10重量%未満放出する、構成1~46のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成48)
前記pH感受性腸溶性コートが、少なくとも6時間後に無傷である、構成47記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成49)
薬局方収載の溶解性試験でアッセイする際に、前記医薬組成物が:
(i) 30分後に前記医薬活性結合ポリペプチドの10~40重量%を、
(ii) 60分後に該医薬活性結合ポリペプチドの30~60重量%を、及び
(iii) 120分後に該医薬活性結合ポリペプチドの60重量%以上を、
放出する、構成1~48のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成50)
動的溶解性試験でアッセイする際に:
前記医薬組成物の放出の開始が90~210分で起こり、
該医薬組成物が:
(i) 放出の開始から60分後に前記医薬活性結合ポリペプチドの10~30重量%を、
(ii) 放出の開始から120分後に該医薬活性結合ポリペプチドの40~70重量%を、及び
(iii) 放出の開始から180分後に該医薬活性結合ポリペプチドの60重量%以上を、
放出する、構成1~49のいずれか1項記載の医薬組成物、使用のための医薬組成物、カプセル剤、又は方法。
(構成51)
圧縮コアを含む、腸管の領域への経口投与により腸管の疾患の治療において使用するための固体医薬組成物であって、該圧縮コアが医薬活性結合ポリペプチドを含み、かつ該圧縮コアがpH感受性腸溶性コーティングでコーティングされており;
該医薬活性結合ポリペプチドが局所治療効果のためのものであり;
該医薬活性結合ポリペプチドがICVDであり;
薬局方収載の腸溶性コーティング試験でアッセイする場合、該医薬組成物が2時間後に該医薬活性結合ポリペプチドを10重量%未満放出し;
薬局方収載の溶解性試験でアッセイする場合、該医薬組成物が:
(i) 30分後に該医薬活性結合ポリペプチドの10~40重量%、
(ii) 60分後に該医薬活性結合ポリペプチドの30~60重量%、及び
(iii) 120分後に該医薬活性結合ポリペプチドの60重量%以上を、
放出する、前記固体医薬組成物。
(構成52)
前記医薬活性結合ポリペプチドを圧縮して前記圧縮コアを形成し、続いて該コアをpH感受性腸溶性コーティングでコーティングすることを含む、構成1~51のいずれか1項記載の医薬組成物の作製方法。
(構成53)
前記医薬活性結合ポリペプチド(例えば、免疫グロブリン鎖可変ドメイン)を1以上の賦形剤と混合し、かつ粒状化させて顆粒を形成させ、続いて任意に該顆粒を1以上の賦形剤と混合し、続いて該顆粒を圧縮して前記圧縮コアを形成させ、続いて該コアをpH感受性腸溶性コーティングでコーティングする、構成52記載の方法。
(構成54)
粒状化工程の賦形剤が、1以上の圧縮助剤(例えば、マンニトール)及び1以上の滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)から選択される、構成53記載の方法。
(構成55)
粒状化の後、圧縮して前記圧縮コアを形成する前に、前記顆粒を1以上の圧縮助剤(例えば、微結晶性セルロース)、1以上の崩壊剤(例えば、クロスカルメロースナトリウム)、及び1以上の滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)から選択される1以上の賦形剤と混合する、構成53又は54記載の方法。
(構成56)
構成52~55のいずれか1項記載の方法によって取得可能な医薬組成物。
(構成57)
固体医薬組成物のための圧縮コアであって、該組成物が経口投与により腸管の領域に医薬活性結合ポリペプチドを送達するためのものであり、かつ該圧縮コアが局所治療効果のための医薬活性結合ポリペプチドを含む、前記圧縮コア。
Claims (17)
- 圧縮コアを含む、腸管の領域への経口投与により腸管の疾患の治療において使用するための固体医薬組成物であって、該圧縮コアが:
(i) 該コアの重量に対して40~75重量%存在する医薬活性結合ポリペプチド、
(ii) 該コアの重量に対して20~55重量%存在する1以上の圧縮助剤、
(iii) 1以上の崩壊剤、を含み、
該圧縮コアが、pH感受性腸溶性コーティングでコーティングされており、かつ該医薬活性結合ポリペプチドが、単一免疫グロブリン鎖可変ドメイン抗体を含む、前記固体医薬組成物。 - 前記1以上の崩壊剤が、前記コアの重量に対して2~6重量%存在する、請求項1記載の固体医薬組成物。
- 前記pH感受性腸溶性コーティングが、0.5~3.5のpHへの2時間以上の曝露の後に初めて溶解する、請求項1又は2記載の固体医薬組成物。
- 前記pH感受性腸溶性コーティングが、小腸又は大腸の領域に曝露された際に前記医薬活性結合ポリペプチドを放出する、請求項1~3のいずれか1項記載の固体医薬組成物。
- 前記1以上の圧縮助剤が、クロスポビドンなどの合成ポリマー、スクロース、グルコース、ラクトース、及びフルクトースなどの糖、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトールなどの糖アルコール、結晶性セルロース、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びメチルセルロースのようなセルロースなどの水溶性多糖、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンなどの合成ポリマー、並びに炭酸カルシウムなどの無機化合物からなるリストから選択される、請求項1~4のいずれか1項記載の固体医薬組成物。
- カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、及び部分アルファ化デンプンなどのデンプンからなるリストから選択される1以上の崩壊剤を含む、請求項1~5のいずれか1項記載の固体医薬組成物。
- ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム;ステアリン酸マグネシウム;ステアリン酸亜鉛などのステアリン酸塩、鉱油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、トウモロコシデンプン;バレイショデンプン;アルファ化デンプン;タピオカデンプン;コムギデンプンなどのデンプン、ステアリン酸、タルク、植物油、及びステアリン酸亜鉛からなるリストから選択される1以上の滑沢剤をさらに含む、請求項1~6のいずれか1項記載の固体医薬組成物。
- 前記1以上の滑沢剤が、前記コアの重量に対して0.1~2重量%、例えば約1重量%存在する、請求項7記載の固体医薬組成物。
- 前記医薬活性結合ポリペプチドが、前記コアの重量に対して約50重量%~60重量%存在する、請求項1~8のいずれか1項記載の固体医薬組成物。
- 前記pH感受性腸溶性コーティングが、10~300μmの厚さを有している、請求項1~9のいずれか1項記載の固体医薬組成物。
- 前記pH感受性腸溶性コーティングが、1以上の可塑剤、粘着防止剤、及び界面活性剤と一緒にpH感受性腸溶性ポリマーコートを含み、又はこれらからなる、請求項1~10のいずれか1項記載の固体医薬組成物。
- 前記医薬活性結合ポリペプチドの分子量が5~200 kDであり、及び/又は
前記医薬活性結合ポリペプチドが、10 mg/mL超、例えば30 mg/mL超の水溶性を有する、
請求項1~11のいずれか1項記載の固体医薬組成物。 - 前記単一免疫グロブリン鎖可変ドメイン抗体が、VH又はVHHである、請求項1~12のいずれか1項記載の固体医薬組成物。
- 前記単一免疫グロブリン鎖可変ドメイン抗体が、10~50キロダルトン(kDa)の分子量を含む、請求項1~13のいずれか1項記載の固体医薬組成物。
- 前記医薬活性結合ポリペプチドが、配列番号:1~28のいずれか一つのものを含む、請求項1~14のいずれか1項記載の固体医薬組成物。
- 前記医薬活性結合ポリペプチドが、配列番号: 1~28のいずれか一つのものからなる、請求項15記載の固体医薬組成物。
- 薬局方収載の腸溶性コーティング試験でアッセイする際に、前記医薬組成物が2時間後に前記医薬活性結合ポリペプチドを10重量%未満放出し、
薬局方収載の溶解性試験でアッセイする際に、前記医薬組成物が、
(i) 30分後に前記医薬活性結合ポリペプチドの10~40重量%を、
(ii) 60分後に該医薬活性結合ポリペプチドの30~60重量%を、及び
(iii) 120分後に該医薬活性結合ポリペプチドの60重量%以上を放出する、又は
動的溶解性試験でアッセイする際に、前記医薬組成物の放出の開始が90~210分で起こり、該医薬組成物が、
(i) 放出の開始から60分後に前記医薬活性結合ポリペプチドの10~30重量%を、
(ii) 放出の開始から120分後に該医薬活性結合ポリペプチドの40~70重量%を、及び
(iii) 放出の開始から180分後に該医薬活性結合ポリペプチドの60重量%以上を放出する、請求項1~16のいずれか1項記載の固体医薬組成物。
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