EA030450B1

EA030450B1 - Составы с низкой дозой панкрелипазы и кишечнорастворимым покрытием

Info

Publication number: EA030450B1
Application number: EA201590836A
Authority: EA
Inventors: Джованни Ортенци; Джузеппе Де Франца; Данило Клементи; Кристиан Столльберг; Луиджи Больтри
Original assignee: Апталис Фарма Лимитид
Priority date: 2010-10-01
Filing date: 2011-09-30
Publication date: 2018-08-31
Also published as: US20220280433A1; KR20140019292A; EA201590835A1; ZA201303087B; EP2621476B8; ES2515715T5; EP2621476B2; EP2818160A1; EP2621476B1; CN108187033A; KR101968457B1; AU2011309763A1; CA2812862C; EA201390409A1; AU2015243026A1; RS53587B1; CL2011002432A1; SMT201400149B; AU2011309763B2; UA111726C2

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции и лекарственной форме со стабильным низким содержанием панкрелипазы (разбавленной панкрелипазой), содержащей панкрелипазу в количестве от примерно 4 до примерно 19 вес.% от общего веса гранул без покрытия и по меньшей мере один носитель в количестве от примерно 70 до примерно 96 вес.% от веса гранул без покрытия, выбранный из трегалозы, инозита, L-пролина в безводной форме, безводного двухосновного фосфата кальция, моногидрата лактозы, изомальта или их смесей друг с другом или с микрокристаллической целлюлозой, имеющей размер частиц более 100 мкм. Настоящее изобретение также относится к способу получения композиции или лекарственной формы. Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ лечения или предупреждения расстройства или состояния, связанного с недостаточностью пищеварительного фермента, у пациента, способ заместительной терапии ферментами поджелудочной железы (PERT) и способ улучшения роста и питания новорожденного или младенца с расстройством, связанным с недостаточностью пищеварительного фермента, включающие введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества композиции со стабильным низким содержанием панкрелипазы или ее лекарственной формы.

Description

030450

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США с серийным № 61/389037, поданной 1 октября 2010 г., которая включена в данный документ с помощью ссылки в ее полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

В различных вариантах осуществления настоящее изобретение направлено на фармацевтические композиции со стабильным низким содержанием панкрелипазы (разбавленной панкрелипазой), содержащие панкрелипазу и по меньшей мере один носитель, выбранный из трегалозы, инозита, L-пролина в безводной форме, безводного двухосновного фосфата кальция, моногидрата лактозы, изомальта или их смесей друг с другом или с микрокристаллической целлюлозой, имеющей размер частиц более 100 мкм, или на ее лекарственную форму. В других вариантах осуществления настоящее изобретение также направлено на способы получения композиции или лекарственной формы. В дополнительных вариантах осуществления настоящее изобретение направлено на лечение и профилактику расстройств, связанных с недостаточностью пищеварительного фермента у пациента, нуждающегося в этом, включающие введение указанному пациенту фармацевтически приемлемого количества композиции со стабильным низким содержанием панкрелипазы или ее лекарственной формы.

Уровень техники изобретения

Надлежащее дозирование лекарственных препаратов для пациентов является важной задачей в области медицины. Для младенцев, или маленьких детей, или в особенности пожилых пациентов, а иногда также для взрослого населения введение лекарственных препаратов и способы дозирования часто представляют существенные проблемы. Как хорошо известно в данной области техники, лекарственные препараты представлены во многих формах (например, жидкости, твердого вещества и комбинаций твердых веществ в жидкостях), и их вводят пациентам многими путями (например, перорально, посредством инъекции, трансдермально).

По оценке FDA более 200000 американцев страдают от экзокринной недостаточности поджелудочной железы (EPI). EPI включает физиологическое расстройство, при котором индивидуумы не способны должным образом переваривать пищу вследствие недостатка пищеварительных ферментов, вырабатываемых их поджелудочной железой. Этот недостаток пищеварительных ферментов приводит к таким расстройствам, как, например, нарушение пищеварения и нарушение всасывания питательных веществ, которые приводят к недостаточности питания и другим последующим нежелательным физиологическим состояниям, связанным с ними. Эти расстройства являются типичными для страдающих от фибрознокистозной дегенерации (CF) и других состояний, подвергающих риску экзокринную функцию поджелудочной железы, как, например, рак поджелудочной железы, резекция поджелудочной железы и панкреатит. Недостаточность питания может быть опасной для жизни, если ее не лечить, особенно в случае младенцев и пациентов с CF, и расстройства могут привести к нарушению роста, ослабленной иммунной реакции и сокращенной прогнозируемой продолжительности жизни.

Пищеварительные ферменты, как, например, панкрелипаза и другие продукты на основе ферментов поджелудочной железы (PEP), можно вводить, по меньшей мере, для частичного лечения EPI. Вводимые пищеварительные ферменты обеспечивают пациентам возможность более эффективно переваривать пищу. Терапия ферментами является важнейшим аспектом клинического контроля питания и пищеварения в популяции с CF. Недавно опубликованные руководства по лечению младенцев рекомендуют немедленное начало PERT (заместительная терапия ферментами поджелудочной железы) у новорожденных с CF с симптоматической или подтвержденной недостаточностью поджелудочной железы. В пределах этой общей схемы нужно установить оптимальную схему приема. Полагают, что применение PERT у младенцев может улучшить краткосрочные и долгосрочные эффекты в отношении роста и питания и впоследствии улучшить функционирование легких и в итоге выживание.

Ферменты поджелудочной железы, которые применяли для лечения EPI для компенсирования утраты пищеварительной функции, применяли в течение более 60 лет. Их применение до недавнего времени не являлось объектом современных нормативных рекомендаций, регулирующих одобрение на использование лекарственных средств на основании безопасности, и эффективности и контроля при производстве. В последнее время заместительные терапии ферментами для поджелудочной железы стали объектом инициатив регулирующих органов США и Европы, которые требуют, чтобы представленные на рынке продукты на основе ферментов поджелудочной железы проходили актуальную процедуру одобрения лекарственного средства, чтобы оставаться в продаже. Zenpep®, Creon® и Pancreaze® представляют собой три продукта, которые успешно прошли ряд процедур FDA и одобрены для продажи в Соединенных Штатах Америки. На других территориях/в других странах, где подобные инициативы все еще рассматриваются или все еще не внедрены, ряд продуктов на основе ферментов поджелудочной железы все еще остаются доступными.

Для перорального введения были разработаны капсулы, содержащие пищеварительные ферменты, такие как панкрелипаза. Однако если пациент не способен глотать капсулы, каждую капсулу можно открыть, а содержимое высыпать на небольшое количество пищи, обычно мягкой кислой пищи (такой как, коммерчески доступный яблочный мусс), и ввести перорально пациенту при помощи ложки. Альтерна- 1 030450

тивно, такие лекарственные препараты можно вводить перорально младенцам и детям с помощью впрыскивающего устройства, содержащего содержимое, суспендированное в среде, пригодной для введения таким образом.

Продукты на основе панкрелипазы обычно обозначены на этикетке как содержащие три класса ферментов: липазу, амилазу и протеазу и приведены их уровни или активность. Эти ферменты катализируют гидролиз жиров до глицерина и жирных кислот, крахмала до декстрина и сахаров и белков до аминокислот и производных веществ. Пищеварение, однако, представляет собой сложный процесс, включающий многие другие ферменты и субстраты, которые способствуют коррекции функции пищеварения и выработке полного спектра продуктов переваривания. Другие ферменты, содержащиеся в панкрелипазе, включают трипсин, карбоксипептидазы, эластазы, фосфолипазы и холестеразы, среди прочих, и разнообразные кофакторы и коферменты. Эти вещества вырабатываются в естественных условиях в поджелудочной железе и также способствуют коррекции функции пищеварения.

Панкрелипазу обычно получают из поджелудочных желез свиней, хотя также можно использовать другие источники, например, описанные в патентных документах US 6051220, US 2004/0057944, 2001/0046493 и WO 2006044529, каждый из которых включен в данный документ с помощью ссылки в своей полноте во всех смыслах.

Ферменты поджелудочной железы проявляют оптимальную активность при приблизительно нейтральных и слабощелочных условиях. В условиях желудка ферменты поджелудочной железы могут быть инактивированы, что приводит в результате к потере биологической активности. Таким образом, вводимые извне ферменты обычно защищены от инактивации в желудке, и они остаются интактными в течение их прохождения через желудок и в двенадцатиперстную кишку. Следовательно, желательным является нанесение покрытия на ферменты поджелудочной железы. Панкреатические липазы наиболее чувствительны к инактивации в желудке и являются наиболее важным классом ферментов при лечении нарушения всасывания. Липазную активность обычно отслеживают для определения стабильности ферментной композиции, содержащей липазу.

Полное содержание патента США № 7658918, выданного Ortenzi et al., прямо включено в данный документ с помощью ссылки в своей полноте во всех смыслах. В патенте США № 7658918 описаны стабильные композиции пищеварительных ферментов и объясняется, что определенные лекарственные препараты в форме частиц, вводимые перорально, разработаны для прохождения через желудок пациента и впоследствии для высвобождения в кишечнике; общее количество панкрелипазы (по весу) в ядрах частиц, содержащихся в композициях или пероральных лекарственных формах, раскрываемых в указанном патенте, составляет 68-90%.

Aptalis Pharma представляет на рынке, по меньшей мере, несколько лекарственных препаратов панкрелипазных ферментов в виде гранул из множества частиц с кишечнорастворимым покрытием. Например, Aptalis Pharma представляет на рынке капсулы с отсроченным высвобождением для лечения экзокринной недостаточности поджелудочной железы (EPI) у пациентов под обозначением EUR-1008 и зарегистрированной торговой маркой Zenpep®. Каждая капсула Zenpep® для перорального введения содержит гранулы с кишечнорастворимым покрытием с высоким содержанием панкрелипазы (1,8-1,9 мм с 3000, 5000 единицами липазы USP, 2,2-2,5 мм с 10000, 15000 и 20000 и 25000 единицами липазы USP).

Все из представленных на рынке продуктов на основе панкрелипазы имеют очень высокое содержание панкрелипазы.

Некоторые коммерчески доступные композиции пищеварительных ферментов демонстрируют потерю липазной активности со временем вплоть до приблизительно 35% или более. С целью компенсации потери ферментативной активности за время хранения и для гарантии того, что продукт обеспечивает заявленную на этикетке активность в конце срока хранения, производители обычно переполняют лекарственные формы на 5-60%, и актуальные стандарты USP для капсул с отсроченным высвобождением панкрелипазы предусматривают панкрелипазу, эквивалентную не менее 90% и не более 165% указанной на этикетке липазной активности. Практически это означает, что пациенты и медицинские работники, имеющие право назначать лекарственные препараты, иногда не способны точно оценить дозировку, причем практическим результатом этого является то, что соответствующую дозировку требуется определять эмпирически для каждого нового рецепта. Пациенты с расстройствами по типу экзокринной недостаточности поджелудочной железы полагаются на эти препараты с тем, чтобы обеспечить необходимые им ферменты для надлежащего переваривания пищи. Если этикетка содержит неточные сведения об активности конкретного продукта, то пациент подвержен риску получения чрезмерного или слишком малого количества лекарственного препарата.

Кроме того, существуют несколько ситуаций, при которых низкая дозировка необходима, а соответствующего дозирования лекарственного препарата нельзя достичь с применением существующих составов с высокой дозировкой. Это становится особенно важным в случае, когда панкрелипазу необходимо вводить младенцам в дозе в диапазоне от 500 единиц липазы на прием пищи на кг массы тела до 2000 единиц липазы на прием пищи на кг, тогда должна быть доступна для введения лекарственная форма с низкой дозировкой или разбавленной панкрелипазой.

Общеизвестно, что при получении лекарственных форм с низкой дозировкой, имеющих однородное

- 2 030450

содержание лекарственного средства, сталкиваются с несколькими проблемами. Дополнительно к этому в случае панкрелипазы как композиция, так и способ получения конечного разбавленного состава должны быть такими, чтобы гарантировать надлежащую стабильность лабильных ферментов при хранении.

Соответственно желательным было бы получить стабильную композицию с разбавленными пищеварительными ферментами или слабой дозировкой пищеварительных ферментов, имеющую высокую однородность содержания и способную поддерживать необходимую активность в течение ожидаемого срока хранения препарата ферментов.

Краткое описание настоящего изобретения

В первом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция в форме гранул панкрелипазы с кишечнорастворимым покрытием, содержащая панкрелипазу в количестве от примерно 4 до примерно 19 вес.% от общего веса гранул без покрытия и по меньшей мере один носитель в количестве от примерно 70 до примерно 96 вес.% от веса гранул без покрытия, выбранный из трегалозы, инозита, Lпролина в безводной форме, безводного двухосновного фосфата кальция, моногидрата лактозы, изомальта или их смесей друг с другом или с микрокристаллической целлюлозой, имеющей размер частиц более 100 мкм.

В одном воплощении изобретения фармацевтическая композиция по изобретению представлена в форме гранул, которые имеют кишечнорастворимое покрытие и содержат приблизительно 15 вес.% панкрелипазы, приблизительно 80 вес.% носителя и приблизительно 5 вес.% дополнительных эксципиентов, где каждый указанный вес.% взят от общего веса гранул без покрытия.

В еще одном воплощении изобретения микрокристаллическая целлюлоза в составе фармацевтической композиции по изобретению имеет содержание влаги менее 5%, номинальный средний размер частиц приблизительно 160 мкм, размер в меш 38: остаток на сите <1,0%, размер в меш 94: остаток на сите <50,0%, размер в меш 300: остаток на сите <70,0%.

В еще одном воплощении изобретения микрокристаллическая целлюлоза в составе фармацевтической композиции по изобретению имеет содержание влаги, равное или меньше 5%, номинальный средний размер частиц приблизительно 180 мкм, размер в меш 60: остаток на сите >10,0%, размер в меш 100: остаток на сите >50,0%.

Во втором аспекте изобретения предложена лекарственная форма, содержащая фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.

В одном воплощении изобретения лекарственная форма по изобретению представляет собой капсулу.

В еще одном воплощении изобретения липазная активность лекарственной формы по изобретению составляет от приблизительно 500 до приблизительно 5000 единиц USP.

В еще одном воплощении изобретения липазная активность лекарственной формы по изобретению составляет от приблизительно 675 до приблизительно 825 единиц USP.

В еще одном воплощении изобретения липазная активность лекарственной формы по изобретению составляет от приблизительно 675 до приблизительно 825 единиц USP, протеазная активность составляет от 1250 до 3850 единиц USP, и амилазная активность составляет от 1600 до 6575 единиц USP.

В третьем аспекте изобретения предложена упаковка, включающая герметичный контейнер, где герметичный контейнер включает влагостойкий материал, влагопоглотитель и по меньшей мере одну лекарственную форму по изобретению, где влагопоглотитель и по меньшей мере одна лекарственная форма находятся внутри герметичного контейнера.

В одном воплощении изобретения влагостойкий материал упаковки выбран из группы, состоящей из металла, стекла, пластика и покрытого металлом пластика.

В четвертом аспекте изобретения предложен способ получения фармацевтической композиции по изобретению, включающий следующие этапы: a) смешивание панкрелипазы в количестве от примерно 4 до примерно 19 вес.% от общего веса гранул без покрытия, по меньшей мере одного носителя, указанного в п.1, и необязательных дополнительных эксципиентов; b) прессование смеси в гранулы: c) нанесение на гранулы покрытия из кишечно-растворимого полимера, где этапы осуществляют в окружающей среде с низкой влажностью, и влажность носителя или носителей равна или меньше 5%.

В одном воплощении изобретения способ получения лекарственной формы по изобретению, включает следующие этапы: а) смешивание панкрелипазы в количестве от примерно 4 до примерно 19 вес.% от общего веса гранул без покрытия, по меньшей мере одного носителя, указанного в п.1, и необязательных дополнительных эксципиентов; b) прессование смеси в гранулы; c) нанесение на гранулы покрытия из кишечнорастворимого полимера; где этапы осуществляют в окружающей среде с низкой влажностью, и влажность носителя или носителей равна или меньше 5%, и d) получение лекарственной формы, содержащей гранулы, полученные на этапе c).

В еще одном воплощении изобретения предложен способ получения лекарственной формы по изобретению, которая представляет собой капсулу с содержанием остаточной влаги ниже 5%.

В еще одном воплощении изобретения предложен способ получения лекарственной формы по изобретению, которая представляет собой капсулу с содержанием остаточной влаги ниже 2%.

- 3 030450

В пятом аспекте изобретения предложен способ лечения или предупреждения расстройства или состояния, связанного с недостаточностью пищеварительного фермента, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению или лекарственной формы по изобретению.

В шестом аспекте изобретения предложен способ заместительной терапии ферментами поджелудочной железы (PERT) у новорожденного или младенца с фиброзно-кистозной дегенерацией с симптоматической или подтвержденной недостаточностью поджелудочной железы, экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, включающий введение новорожденному или младенцу фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению или лекарственной формы по изобретению.

В седьмом аспекте изобретения предложен способ улучшения роста и питания новорожденного или младенца с симптоматической или подтвержденной недостаточностью поджелудочной железы, включающий введение новорожденному или младенцу фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению или лекарственной формы по изобретению.

Краткое описание фигуры

Твердость таблеток, состоящих из панкрелипазы и носителя (смесь 1: панкрелипаза; смесь 2: панкрелипаза и микрокристаллическая целлюлоза B; смесь 3: панкрелипаза и трегалоза; смесь 4: панкрелипаза и изомальт; смесь 5: панкрелипаза и двухосновный кальций; смесь 6: панкрелипаза и инозит; смесь 7: панкрелипаза и микрокристаллическая целлюлоза A).

Подробное описание настоящего изобретения

Настоящее изобретение направлено на стабильную композицию, содержащую панкрелипазу и по меньшей мере один носитель, где общее количество панкрелипазы в композиции составляет от приблизительно 4 до приблизительно 19 вес.%, и по меньшей мере один носитель присутствует в композиции в количестве от примерно 70 до примерно 96 вес.% от веса гранул без покрытия и выбран из трегалозы, инозита, L-пролина в безводной форме, безводного двухосновного фосфата кальция, моногидрата лактозы, изомальта или их смесей друг с другом или с микрокристаллической целлюлозой, имеющей размер частиц более 100 мкм.

В другом варианте осуществления общее количество панкрелипазы в композиции находится в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 19 вес.%.

В другом варианте осуществления общее количество панкрелипазы в композиции находится в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 15 вес.%. В другом варианте осуществления настоящего изобретения общее количество панкрелипазы в композиции находится в диапазоне от приблизительно 4 вес.%, или приблизительно 5 вес.%, или приблизительно 10 вес.%, или приблизительно 15 вес.%, или приблизительно 19 вес.%, включая все диапазоны и поддиапазоны между ними.

В композиции согласно настоящему изобретению пищеварительные ферменты находятся в форме гранул, предпочтительно в форме гранул панкрелипазы с кишечнорастворимым покрытием.

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения гранулы с разбавленной панкрелипазой содержат от приблизительно 4 до приблизительно 19 вес.% панкрелипазы и от приблизительно 70 до приблизительно 96 вес.% по меньшей мере одного носителя, или от приблизительно 5 вес.% до приблизительно 19 вес.% панкрелипазы и от приблизительно 71 до приблизительно 95 вес.% по меньшей мере одного носителя, или от приблизительно 10 до приблизительно 15 вес.% панкрелипазы и от приблизительно 75 до приблизительно 90 вес.% по меньшей мере одного носителя, где каждый указанный вес.% взят от общего веса гранул без покрытия.

В одном дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения гранулы с кишечнорастворимым покрытием содержат от приблизительно 10 до приблизительно 15 вес.% панкрелипазы и от приблизительно 80 до приблизительно 85 вес.% по меньшей мере одного носителя, где каждый указанный вес.% взят от общего веса гранул без покрытия.

В настоящем изобретении раскрыты порошковые смеси с низким содержанием панкрелипазы, которые имеют высокую однородность содержания и очень низкое разделение, в то же время также демонстрируя отличную текучесть. Эти смеси являются особенно подходящими для получения гранул с разбавленной панкрелипазой или с низким содержанием панкрелипазы.

Для настоящего изобретения гранулы пищеварительного фермента включают любой вид частиц. Выражение "гранула" включает зерна, таблетки, сферы, мини-таблетки, микротаблетки, микрочастицы, микросферы, мини-микросферы, микрокапсулы, микропеллеты, а также частицы диаметром до приблизительно 5 мм. Гранула может иметь любой подходящий размер или форму частиц. Например, гранулы могут иметь диапазон размера частиц от приблизительно 50 до приблизительно 5000 мкм или от приблизительно 50 до приблизительно 2000 мкм, они могут иметь номинальный (например, средний) диаметр частиц в диапазоне от приблизительно 2 до приблизительно 5 мм или менее приблизительно 2 мм, например от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 мм. Гранулы могут иметь диаметр, например, от приблизительно 0,7 до приблизительно 1,6 мм, или от приблизительно 0,7 до приблизительно 1,25 мм, или от приблизительно 0,7 до приблизительно 1,25 мм. Также для настоящего способа подходят "минимикросферы", имеющие наименьший медианный размер частиц приблизительно 1,15 мм, или "микро- 4 030450

таблетки", имеющие наибольший медианный размер частиц приблизительно 2,63 мм. Гранулы могут иметь средний размер частиц менее приблизительно 800 мкм, предпочтительно менее приблизительно 500 мкм, предпочтительно от приблизительно 400 до приблизительно 600 мкм или от приблизительно 250 до приблизительно 500 мкм. Эти гранулы могут иметь объемный диаметр (d(v,0,1) (определяемый как диаметр, где 10% объемного распределения находятся ниже этой величины, а 90% находятся выше этой величины) не менее 400 мкм и объемный диаметр d(v,0,9) (определяемый как диаметр, где 90% объемного распределения находятся ниже этой величины, 10% находятся выше этой величины) не более 900 мкм.

Все эти гранулы с разбавленными пищеварительными ферментами, более конкретно гранулы с ферментами панкрелипазы, подходящие для получения фармацевтических продуктов, могут быть гранулами с кишечнорастворимым покрытием. В вариантах осуществления, где присутствует кишечнорастворимое покрытие, это покрытие действует как барьер, который защищает лекарственное вещество от кислотной среды желудка и значительно, по сути, предотвращает высвобождение лекарственного препарата до его попадания в тонкий кишечник (т.е. высвобождение фермента в желудке составляет менее приблизительно 10-20% от общего количества фермента в композиции). Подходящие комбинации композиций кишечнорастворимого покрытия с другими композициями покрытия можно применять для обеспечения желаемого типа контроля высвобождения лекарственного средства или терапевтических эффектов. Кишечнорастворимое покрытие включает по меньшей мере один кишечнорастворимый полимер и дополнительные наполнители. Фраза "кишечнорастворимый полимер" означает полимер, который защищает пищеварительные ферменты от содержимого желудка, например полимер, который стабилен при кислотном pH, но может быстро расщепляться при более высоком pH, или полимер, чья скорость гидратации или размывания достаточно низка, чтобы гарантировать, чтобы контакт содержимого желудка с пищеварительными ферментами был относительно незначительным во время их нахождения в желудке по сравнению с остальными отделами желудочно-кишечного тракта.

Композиции и лекарственные формы согласно настоящему изобретению содержат панкрелипазу.

Выражение "пищеварительный фермент", применяемое в данном документе, обозначает фермент в пищеварительном тракте, который расщепляет компоненты пищи с тем, чтобы организм мог их поглотить или всасывать. Неограничивающие примеры пищеварительных ферментов включают панкрелипазу (также называемую панкреатином), липазу, колипазу, трипсин, химотрипсин, химотрипсин B, панкреатопептидазу, карбоксипептидазу A, карбоксипептидазу B, гидролазу сложных глицериновых эфиров, фосфолипазу, гидролазу сложных стериновых эфиров, эластазу, кининогеназу, рибонуклеазу, дезоксирибонуклеазу, α-амилазу, папаин, химопапаин, глютеназу, бромелаин, фицин, β-амилазу, целлюлазу, βгалактозидазу, изомальтазу и их смеси. Их получают посредством экстрагирования из поджелудочной железы или панкреатических соков, или получают искусственно, или получают из источников, отличных от поджелудочной железы, как, например, из микроорганизмов, бактерий, плесневых грибов, грибов, растений или других животных тканей, генетически модифицированных микроорганизмов, грибов или растений.

Выражения "панкрелипаза", или "панкрелипазные ферменты", или "панкреатин" обозначают смесь нескольких типов ферментов, включая ферменты амилазу, липазу и протеазу или их смеси, происходящие из поджелудочной железы.

Панкрелипаза является коммерчески доступной, например, от Nordmark Arzneimittel GmbH, Scientific Protein Laboratories LLC или Sigma Aldrich; и можно применять сходные экстракты из источников, представляющих собой свиней, коров и других млекопитающих.

Выражение "липаза" обозначает фермент, который катализирует гидролиз липидов до глицерина и простых жирных кислот. Примеры липаз, подходящих для настоящего изобретения, включают без ограничения животные липазы (например, свиные липазы), бактериальные липазы (например, липаза Pseudomonas и/или липаза Burkholderia), грибные липазы, растительные липазы, рекомбинантные липазы (например, полученные посредством технологии рекомбинантной ДНК с помощью подходящей клеткихозяина, выбранной из любого из клеток-хозяев микроорганизмов, бактерий, дрожжей, грибов, растений, насекомых или клеток-хозяев млекопитающих в культуре, или рекомбинантные липазы, которые включают аминокислотную последовательность, которая является гомологичной или, по сути, идентичной встречающейся в природе последовательности, липазы, кодируемые нуклеиновой кислотой, которая гомологична или, по сути, идентична встречающейся в природе кодирующей липазу нуклеиновой кислоте, и т.д.), синтетическую липазу, химически модифицированную липазу и их смеси. Выражение "липиды" в широком смысле включает встречающиеся в природе молекулы, включая жиры, воска, стерины, жирорастворимые витамины (как, например, витамины A, D, E и K), моноглицериды, диглицериды, триглицериды, фосфолипиды и т.д.

Выражение "амилаза" относится к ферментам-гликозидгидролазам, которые расщепляют крахмал, например к α-амилазам, β-амилазам, γ-амилазам, кислым α-глюкозидазам, амилазам слюны, таким как птиалин, и т.д. Амилазы, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают без ограничения животные амилазы, бактериальные амилазы, грибные амилазы (например, амилазу Aspergillus,

- 5 030450

например амилазу Aspergillus oryzae), растительные амилазы, рекомбинантные амилазы (например, полученные посредством технологии рекомбинантной ДНК с помощью подходящей клетки-хозяина, выбранной из любой клетки-хозяина из микроорганизмов, бактерий, дрожжей, грибов, растений, насекомых или клеток-хозяев млекопитающих в культуре, или рекомбинантные амилазы, которые включают аминокислотную последовательность, гомологичную или, по сути, идентичную встречающейся в природе последовательности, амилазы, кодируемые нуклеиновой кислотой, которая гомологична или, по сути, идентична встречающейся в природе кодирующей амилазу нуклеиновой кислоте, и т.д.), химически модифицированные амилазы и их смеси.

Выражение "протеаза", в целом, относится к ферментам (например, протеиназам, пептидазам или протеолитическим ферментам), которые расщепляют пептидные связи между аминокислотами в белках. Протеазы обычно определяют по их каталитическому типу, например аспартатные пептидазы, цистеиновые (тиоловые) пептидазы, металлопептидазы, сериновые пептидазы, треониновые пептидазы, щелочные или полущелочные протеазы, нейтральные и пептидазы с неизвестным каталитическим механизмом. Неограничивающие примеры протеаз, подходящих для применения в настоящем изобретении, включают сериновые протеазы, треониновые протеазы, цистеиновые протеазы, аспартатные протеазы (например, плазмепсин), металлопротеазы и глутаматные протеазы. Кроме того, протеазы, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают без ограничения животные протеазы, микробные протеазы, бактериальные протеазы, грибные протеазы (например, протеаза Aspergillus melleus), растительные протеазы, рекомбинантные протеазы (например, полученные посредством технологии рекомбинантной ДНК с помощью подходящей клетки-хозяина, выбранной из любой клетки-хозяина из бактерий, дрожжей, грибов, растений, насекомых или клеток-хозяев млекопитающих в культуре, или рекомбинантные протеазы, которые включают аминокислотную последовательность, гомологичную или, по сути, идентичную встречающейся в природе последовательности, протеазы, кодируемые нуклеиновой кислотой, которая гомологична или, по сути, идентична встречающейся в природе кодирующей протеазу нуклеиновой кислоте, и т.д.), химически модифицированные протеазы и их смеси.

Ферменты панкрелипазы из композиций или пероральных лекарственных форм композиций согласно настоящему изобретению могут включать одну или несколько липаз (т.е. одну липазу или две или более липаз), одну или несколько амилаз (т.е. одну амилазу или две или более амилаз), одну или несколько протеаз (т.е. одну протеазу или две или более протеаз), а также смеси этих ферментов в различных комбинациях и соотношениях. В определенных вариантах осуществления соотношение амилазной/липазной активностей в композициях может находиться в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 10, как, например, от приблизительно 2,38 до приблизительно 8,75 (например, определенные с помощью анализов ферментативной активности, выполненных в соответствии с протоколами USP). В другом варианте осуществления соотношение протеаза/липаза может находиться в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 8, как, например, от приблизительно 1,86 до приблизительно 5,13 (определенные с помощью с помощью анализов ферментативной активности, выполненными в соответствии с протоколами USP). В других вариантах осуществления соотношение амилазной/липазной активностей составляет приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 3, приблизительно 4, приблизительно 5, приблизительно 6, приблизительно 7, приблизительно 8, приблизительно 9 или приблизительно 10.

Липазные активности в композициях или пероральных лекарственных формах согласно настоящему изобретению могут составлять от приблизительно 500 до приблизительно 5000 единиц USP, предпочтительно от приблизительно 750 до приблизительно 3000 единиц USP. В одном варианте осуществления настоящего изобретения липазная активность может находиться в диапазоне от приблизительно 675 до приблизительно 825 единиц USP, амилазная активность от приблизительно 1600 до приблизительно 6575 единиц USP и протеазная активность от приблизительно 1250 до приблизительно 3850 единиц USP.

Носитель (носители) применяют при таблетировании для увеличения объема таблетки до практического размера для прессования. Эти ингредиенты, применяемые в гранулах согласно настоящему изобретению, имеют характеристики отличных носителей для сухих смесей, обеспечивая текучесть смеси и пригодность смеси для обработки и предотвращая разделение, и обеспечивают однородность содержания панкрелипазы. Четко определенное распределение размера частиц важно для обеспечения исключительных свойств текучести и смешивания. Кроме того, носитель должен иметь низкое содержание остаточной влаги (низкое содержание "свободной воды").

Носитель можно выбрать из группы, состоящей из из трегалозы, инозита, L-пролина в безводной форме, безводного двухосновного фосфата кальция, моногидрата лактозы, изомальта или их смесей друг с другом или с микрокристаллической целлюлозой, имеющей размер частиц более 100 мкм.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения носитель имеет большой размер частиц. Выражение "большой размер" определено как являющийся большим чем 100 мкм; конкретно, от приблизительно 100 до приблизительно 300 мкм и, более конкретно, от приблизительно 160 мкм, приблизительно 180 мкм, приблизительно 280 мкм, включая все диапазоны и поддиапазоны между ними, например от приблизительно 160 до приблизительно 280 мкм, от приблизительно 160 до приблизительно 180 мкм, от приблизительно 180 до приблизительно 280 мкм.

- 6 030450

Микрокристаллическая целлюлоза представляет собой форму целлюлозы, получаемую с помощью распылительной сушки промытой, обработанной кислотой целлюлозы. Доступно несколько ее марок, средний размер частиц которых находится в диапазоне от 20 до 100 мкм. Кроме того, также доступна микрокристаллическая целлюлоза со средним размером частиц более 100 мкм (микрокристаллическая целлюлоза с большим размером частиц), например микрокристаллическая целлюлоза с большим размером частиц приблизительно 160 или приблизительно 180 мкм.

В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения носитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу с размером частиц более 100 мкм.

Микрокристаллическая целлюлоза с размером частиц более 100 мкм может иметь содержание влаги, равное или меньше 5%, номинальный средний размер частиц приблизительно 160 мкм, размер в меш 38: остаток на сите <1,0%, размер в меш 94: остаток на сите <50,0%, размер в меш 300: остаток на сите <70,0%. Предпочтительно она имеет LoD (потеря при сушке) не более 3,8%.

В другом варианте осуществления микрокристаллическая целлюлоза с размером частиц более 100 мкм может иметь содержание влаги, равное или меньше 5%, номинальный средний размер частиц приблизительно 180 мкм, размер в меш 60: остаток на сите >10,0%, размер в меш 100: остаток на сите >50,0%. Предпочтительно она имеет LoD не более 1,5%.

В дополнительном варианте осуществления микрокристаллическую целлюлозу, имеющую содержание влаги, равное или меньше 5%, номинальный средний размер частиц приблизительно 50 мкм, размер в меш 60: остаток на сите <,0%, размер в меш 200: остаток на сите <30,0%, применяют в очень небольшом количестве (как, например, приблизительно 5,8 вес.% от общего веса носителя) в смеси с микрокристаллической целлюлозой с размером частиц более 100 мкм.

Другим подходящим носителем может быть гидратированная или безводная трегалоза (α-Dглюкопиранозил-а-Э-глюкопиранозид), которая представляет собой встречающийся в природе невосстанавливающий дисахарид. Ее обнаруживают, например, в крови насекомых, в грибах, в определенных дрожжах и в определенных засухоустойчивых растениях. Ее можно производить с помощью ферментации у определенного штамма дрожжей. Трегалоза имеет сладкий вкус и была предложена для применения в качестве подсластителя с пониженной кариесогенностью для жевательной резинки и т.п. Трегалозу обычно производят и применяют в виде кристаллического дегидрата. Аморфная трегалоза в виде частиц может иметь размер частиц в диапазоне от приблизительно 180 мкм до приблизительно 280 мкм. Конкретной трегалозой, применяемой согласно настоящему изобретению, является трегалоза в форме ее 9,5% дигидрата с низким гигроскопичным профилем. Применяемая в одном варианте осуществления настоящего изобретения представленная на рынке трегалоза представляет собой трегалозу G.

Другими примерами носителей, подходящих для применения в настоящем изобретении, являются инозит, L-пролин в безводной форме, безводный двухосновный фосфат кальция (LoD 0,1-0,2%), лактоза, безводная лактоза (моногидрат с LoD: 4,5-5,5%) и изомальт (LoD 0,12%).

В композициях согласно настоящему изобретению можно применять всего один носитель, но также можно применять и комбинацию из двух или более различных носителей.

В другом варианте осуществления применяют двухкомпонентную смесь микрокристаллической целлюлозы и трегалозы.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения носитель представляет собой смесь 1:1 вес./вес. микрокристаллической целлюлозы, имеющей содержание влаги, равное или меньше 5%, номинальный средний размер частиц приблизительно 160 мкм, размер в меш 38: остаток на сите <1,0%, размер в меш 94: остаток на сите <50,0%, размер в меш 300: остаток на сите <70,0%, и трегалозы.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения носитель представляет собой смесь 1:1 вес/вес микрокристаллической целлюлозы, имеющей содержание влаги, равное или меньше 5%, номинальный средний размер частиц приблизительно 180 мкм, размер в меш 60: остаток на сите >10,0%, размер в меш 100: остаток на сите >50,0%, и трегалозы.

Смеси, содержащие панкрелипазу, носитель/носители и необязательно дополнительные наполнители, должны иметь отличные свойства текучести и однородный размер частиц. Характеристики текучести должны обеспечивать возможность легкой загрузки в матрицу для таблетирования. Можно включить процедуру просеивания, чтобы обеспечить более контролируемый одинаковый размер частиц. Это важно для гарантии полного смешивания компонентов и конечной однородности смеси.

В дополнение к пищеварительным ферментам и носителю гранулы композиций или пероральных лекарственных форм согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В одном варианте осуществления настоящего изобретения количество эксципиента составляет приблизительно 5% вес./вес. смеси. Выражение "эксципиенты" включает другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, добавленные к активному компоненту (компонентам) композиции (например, разбавленным пищеварительным ферментам) с тем, чтобы улучшить обработку, стабильность, вкусовые качества и т.д. Неограничивающие примеры подходящих эксципиентов включают фармацевтически приемлемые связующие, стабилизаторы, средства, улучшающие распадаемость, смазывающие средства, средства, способствующие скольжению, разбавители, краси- 7 030450

тели (окрашивающие вещества), стабилизаторы и их смеси, и т.д. Специалисты в области фармацевтических составов оценят, что конкретный эксципиент может выполнять многочисленные функции в композиции. Эксципиенты могут иметь низкое содержание влаги, в частности эксципиенты должны иметь очень низкое содержание "свободной воды" (менее 15%, менее 10%, приблизительно 3% или менее). "Свободной водой" является несвязанная вода.

Неограничивающие примеры подходящих связующих и разбавителей включают крахмалы, модифицированные целлюлозы (например, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия), альгиновую кислоту, поливинилпирролидон (повидон), аминокислоты (пролин) и их смеси.

Неограничивающие примеры подходящих средств, улучающих распадаемость, включают двухосновный фосфат кальция, дигидрат двухосновного фосфата кальция, трехосновный фосфат кальция, альгиновую кислоту, гидроксипропилцеллюлозу (такую как L-HPC), карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметилцеллюлозу натрия, сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия, способные к разбуханию ионообменные смолы, альгинаты, формальдегид-казеин, целлюлозу, кроскармеллозу натрия (например, Ac-Di-Sol®), кросповидон (например, сшитый поливинилпирролидон) (например, Kollidon®, CL, Polyplasdone® XL, Polyplasdone® XL-10), карбоксиметилкрахмал натрия, крахмалгликолят натрия (например, Explotab®, Explotab® CV), крахмалы (кукурузный крахмал, рисовый крахмал, маисовый крахмал) и их смеси. Эти средства, улучающие распадаемость, имеют низкую величину содержания влаги (LoD), предпочтительно менее 15%, еще более предпочтительно менее 10%, например кроскармеллоза натрия может иметь LoD меньше 15%, крахмалгликолят натрия может иметь LoD приблизительно 7-10%, маисовый крахмал может иметь LoD меньше 15%.

Неограничивающие примеры подходящих смазывающих средств включают стеарат кальция, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, стеарат цинка, тальк, воска, Sterotex®, Stearowet® и их смеси.

Неограничивающие примеры подходящих средств, способствующих скольжению, включают коллоидный диоксид кремния, тальк и их смеси.

Неограничивающие примеры подходящих стабилизаторов включают трегалозу, пролин, декстран, мальтозу, сахарозу, маннит, полиолы, силикагель, аминогуанидин, пиридоксамин и их смеси.

Красители и окрашивающие соединения, такие как неорганические или органические пигменты, также можно добавлять в смесь. Неограничивающими примерами являются оксиды металлов, такие как TiO₂, Fe₂O₃/Fe₂O 3H₂O, карамель, солодовый экстракт (Corocon®), сахарный тростник (коричневый сахар). LoD оксидов металла составляет меньше 1%.

Один или несколько эксципиентов, применяемых в настоящем изобретении, могут действовать как влагопоглотитель для дополнительной стабилизации композиции. Подходящие эксципиенты, пригодные в качестве влагопоглотителей, включают любой фармацевтически приемлемый наполнитель, который прочно связывает воду или снижает активность воды в композиции. Например, композиция согласно настоящему изобретению может включать приблизительно 1-4% силикагеля или приблизительно 2,5% силикагеля, безводный пролин или трегалозу.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения гранулы с кишечнорастворимым покрытием содержат приблизительно 15 вес.% панкрелипазы, приблизительно 80 вес.% носителя и приблизительно 5 вес.% дополнительных эксципиентов, где каждый указанный вес.% взят от общего веса гранул без покрытия.

В другом варианте осуществления гранулы с кишечнорастворимым покрытием содержат приблизительно 10 вес.% панкрелипазы, приблизительно 85 вес.% носителя и приблизительно 5 вес.% дополнительных эксципиентов, где каждый указанный вес.% взят от общего веса гранул без покрытия.

Гранулы с разбавленной панкрелипазой согласно настоящему изобретению могут иметь кишечнорастворимое покрытие, содержащее от приблизительно 10 до приблизительно 20 вес.% по меньшей мере одного кишечнорастворимого полимера, вес.% взят от общего веса гранул с покрытием. Неограничивающими примерами устойчивых к желудочному соку кишечнорастворимых полимеров являются ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат поливинилацетата, сополимеры метакриловой кислоты, сложные эфиры метилметакрилата и шеллак. Эти полимеры являются коммерчески доступными под различными торговыми названиями, такими как Cellacefate® (ацетатфталат целлюлозы), Eudragit® L100, S100, L30D, FS30D, L100-55 (сополимеры метакриловой кислоты), Aquateric® (ацетатфталат целлюлозы), Aqoat® (ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы), HP55® (фталат гидроксипропилметилцеллюлозы).

Покрытие может дополнительно содержать стабилизаторы. Другими необязательными ингредиентами покрытия являются пластификаторы, средства, препятствующие прилипанию, неорганическое соединение (как, например, тальк, стеарат магния, коллоидный диоксид кремния и их комбинации); кроме того, необязательно этилцеллюлоза с низкой вязкостью. Неограничивающие примеры подходящих пластификаторов включают триацетин, трибутилцитрат, триэтилцитрат, ацетил-три-н-бутилцитрат, диэтилфталат, дибутилсебацинат, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, касторовое масло, ацетилированные моно- и диглицериды, цетиловый/миристиловый спирт и их смеси. Предпочтительным пластифика- 8 030450

тором является нефталатный пластификатор или его смеси, состоящие из двух или более (предпочтительно двух) перечисленных пластификаторов в любых комбинациях.

Неорганический материал может включать, например, диоксид кремния, соли натрия, соли кальция, соли магния, соли алюминия, гидроксиды алюминия, гидроксиды кальция, гидроксиды магния, тальк и их комбинации. В одном варианте осуществления этот материал представляет собой тальк.

В зависимости от предполагаемого применения композиции соотношение кишечнорастворимого полимера и по меньшей мере одного неорганического материала может находиться в диапазоне от приблизительно 10:1 до приблизительно 1:60 по весу. В другом варианте осуществления соотношение кишечнорастворимого полимера и по меньшей мере одного неорганического материала находится в диапазоне от приблизительно 8:1 до приблизительно 1:50 по весу. В другом варианте осуществления соотношение кишечнорастворимого полимера и по меньшей мере одного неорганического материала находится в диапазоне от приблизительно 6:1 до приблизительно 1:40 по весу. Соотношение кишечнорастворимого полимера и по меньшей мере одного неорганического материала может находиться в диапазоне от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:30 по весу, предпочтительно соотношение кишечнорастворимого полимера и по меньшей мере одного неорганического материала находится в диапазоне от приблизительно 4:1 до приблизительно 1:25 по весу или от приблизительно 4:1 до приблизительно 1:9 по весу. Соотношение кишечнорастворимого полимера и по меньшей мере одного неорганического материала может находиться в диапазоне от приблизительно 10:4 до приблизительно 10:7 по весу. Неорганический материал кишечнорастворимого покрытия составляет от приблизительно 1 до приблизительно 10 вес.% от общего веса частиц. В другом варианте осуществления неорганический материал составляет приблизительно 3 вес.%, приблизительно 5 вес.%, приблизительно 7 вес.% или приблизительно 10 вес.% частиц. Если неорганический материал представляет собой тальк, он составляет от приблизительно 20 до приблизительно 60% веса сухого покрытия, например приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45%, приблизительно 50%, приблизительно 55% или приблизительно 60% веса сухого покрытия (включая все диапазоны, поддиапазоны и величины между ними). В предпочтительном варианте осуществления неорганическое соединение представляет собой тальк. В еще одном конкретном варианте осуществления сухое покрытие частиц включает приблизительно 31% талька.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения покрытие включает от приблизительно 10 до приблизительно 20% по меньшей мере одного кишечнорастворимого полимера, от приблизительно 4 до приблизительно 10% по меньшей мере одного неорганического соединения и от приблизительно 1 до приблизительно 2% по меньшей мере одного пластификатора (на основе общего веса частиц). Например, покрытие может содержать от приблизительно 10 до приблизительно 20% фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, от приблизительно 4 до приблизительно 10% талька и от приблизительно 1 до приблизительно 2% триэтилцитрата (на основе общего веса частиц).

Покрытие можно наносить на гранулы, содержащие разбавленную панкрелипазу, в виде раствора кишечнорастворимого полимера (и необязательно суспендированного неорганического материала) в органическом растворителе, таком как спирт (например, этанол, изопропиловый спирт), кетон (например, ацетон), метиленхлорид или их смеси (например, смеси ацетона и этанола). В предпочтительном варианте осуществления фталат гидроксипропилметилцеллюлозы является кишечнорастворимым полимером, и ацетон является растворителем.

Гранулы с покрытием, содержащие разбавленную панкрелипазу, можно затем составить в любую подходящую пероральную лекарственную форму. Предпочтительными лекарственными формами согласно настоящему изобретению являются капсулы. Капсулы сами по себе могут состоять из любого общепринятого биоразлагаемого материала, известного в данной области техники, например желатина, полисахаридов, таких как пуллулан, или модифицированных целлюлозных материалов, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза. С целью улучшения стабильности стабилизированных пищеварительных ферментов капсулу можно высушить до заполнения или можно выбрать капсулу, состоящую из материала с низким содержанием влаги. В предпочтительном варианте осуществления оболочка капсулы состоит из гидроксипропилметилцеллюлозы и имеет содержание воды приблизительно 5% или меньше, например любое из приблизительно 4% или меньше, 2% или меньше, или 2-5%, или 3-5%, предпочтительно она имеет содержание воды менее приблизительно 3%, даже предпочтительно менее 2%.

Выражение "содержание влаги", также называемое "содержанием воды", означает количество воды, которую содержит композиция. Для композиций, объем которых не изменяется при изменении содержания влаги, содержание влаги может быть выражено волюметрически (т.е. по объему) как отношение массы влаги к сухому объему материала. Для композиций, объем которых изменяется при изменении содержания влаги, содержание влаги может быть выражено гравиметрически (т.е. по весу) как масса воды, удаленной при высыхании, на единицу сухой массы образца. Определение содержания влаги может быть выполнено любыми общепринятыми способами, известными в данной области техники. Например, содержание влаги можно определить с помощью химического титрования, такого как титрование по Карлу Фишеру, при котором образец растворяют в ячейке для электрохимического титрования. Вода из образца расходуется в электрохимической реакции, точку эквивалентности которой измеряют потенциометриче- 9 030450

ски, таким образом обеспечивая непосредственное измерение количества воды в образце. В качестве альтернативы можно применять относительно простые термогравиметрические способы, такие как "потеря при сушке" (LoD), при котором массу образца измеряют до и после контролируемой сушки. Потерю массы после сушки относят на счет потери влаги. Коммерчески доступные анализаторы влажности (например, доступные от Mettler Toledo, Sartorius AG и т. д.) также можно применять для определения содержания влаги.

Содержание влаги ингредиентов и композиций или пероальных лекарственных форм согласно настоящему изобретению можно измерять любым подходящим способом, известным в данной области техники, например с помощью LoD или термогравиметрического анализа. LoD является предпочтительным способом.

Композиции или пероральные лекарственные формы согласно настоящему изобретению, содержащие панкрелипазу, могут иметь активность воды приблизительно 0,6 или меньше, приблизительно 0,5 или меньше, приблизительно 0,4 или меньше, приблизительно 0,3 или меньше, приблизительно 0,2 или меньше или приблизительно 0,1 или меньше, включая все диапазоны и поддиапазоны между ними (т.е. любой из от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,6, от приблизительно 0,4 до приблизительно 0,6, от приблизительно 0,3 до приблизительно 0,6, от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,6, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,6, от приблизительно 0,4 до приблизительно 0,5, от приблизительно 0,3 до приблизительно 0,5, от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,5, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5, от приблизительно 0,3 до приблизительно 0,4, от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,4, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,4, от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,3, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,2 и т.д.). Композиции или пероральные лекарственные формы согласно настоящему изобретению, поддерживаемые при низкой активности воды, как было обнаружено, являются, по сути, более стабильными по сравнению с традиционными композициями пищеварительных ферментов, поддерживаемыми при более высоких уровнях активности воды.

Активность воды, также называемая "aw", представляет собой относительную доступность воды в веществе. Как применяется в данном документе, выражение "активность воды" определяют как давление паров воды в образце, деленное на давление паров чистой воды при одинаковой температуре. Чистая дистиллированная вода имеет активность воды, равную единице. Активность воды зависит от температуры. Иными словами, активность воды изменяется по мере того, как изменяется температура. В настоящем изобретении активность воды измеряют при температуре, находящейся в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 50°C, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 40°C.

Активность воды продукта можно определять путем измерения относительной влажности воздуха, окружающего образец в состоянии равновесия. Соответственно измерение активности воды в образце, как правило, осуществляют в закрытом (обычно изолированном) пространстве, где может иметь место данное состояние равновесия. В состоянии равновесия активность воды в образце и относительная влажность воздуха равны, и вследствие этого измерение равновесной относительной влажности (ERH) воздуха в камере дает величину активности воды образца. По меньшей мере два различных типа приборов для измерения активности воды являются коммерчески доступными. В одном типе приборов для измерения активности воды применяют технологию определения точки росы на охлаждаемом зеркале (например, приборы для измерения активности воды AquaLab®, доступные от Decagon Devices, Inc.), в то время как другие измеряют относительную влажность при помощи датчиков, которые меняют электрическое сопротивление или емкость (например, приборы для измерения активности воды, доступные от Rotronic®). Активность воды композиций или пероральных лекарственных форм согласно настоящему изобретению можно измерить любым подходящим способом, известным в данной области техники.

Композиции или лекарственные формы согласно настоящему изобретению, содержащие панкрелипазу, не демонстрируют потери ферментативной активности после трех месяцев ускоренного испытания на стабильность. Композиция или лекарственная форма может проявлять потерю ферментативной активности не более приблизительно 25%, не более приблизительно 20%, не более приблизительно 15%, не более приблизительно 12%, не более приблизительно 10%, не более приблизительно 8% или не более приблизительно 5% после шести месяцев ускоренного испытания на стабильность.

Выражение "ускоренное испытание на стабильность" или "испытание на ускоренное хранение" относится к способу испытания, применяемому для моделирования влияний условий относительно долгосрочного хранения на ферментативную активность, который можно осуществить за относительно короткий промежуток времени. Способы ускоренного испытания на стабильность хорошо известны в данной области техники как надежная альтернатива испытанию на стабильность в реальном масштабе времени, и с их помощью можно точно прогнозировать срок хранения биологических продуктов. Такие условия "ускоренного испытания на стабильность" хорошо известны в данной области техники и находятся в соответствии с International Conference for Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A, включенным в данный документ с помощью ссылки в своей полноте.

- 10 030450

После хранения (или периодически во время хранения) ферментативную активность образцов можно исследовать с помощью общепринятых способов анализа активности пищеварительных ферментов (например, Фармакопея США, панкрелипаза: анализ липазной активности (U.S. Pharmacopoeia, Pancrelipase: Assay for lipase activity), включенный в данный документ с помощью ссылки в своей полноте).

Композиции согласно настоящему изобретению и лекарственные формы, содержащие композиции согласно настоящему изобретению, имеют высокую стабильность по сравнению с традиционными композициями и лекарственными формами пищеварительных ферментов (например, панкрелипазы) и доставляют клинически эффективное количество панкрелипазы пациенту, включая младенцев или новорожденных.

Композицию или лекарственную форму (например, таблетку или капсулу) согласно настоящему изобретению можно хранить в любой подходящей упаковке. Например, упаковка может быть стеклянным или пластиковым сосудом с крышкой с резьбой или с плотно закрывающейся крышкой. Альтернативно, композиции или лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут быть упакованы в виде единичной лекарственной формы в "блистерных упаковках". Улучшенная стабильность композиций или лекарственных форм пищеварительного фермента может быть обеспечена влагонепроницаемым уплотняющим слоем и/или влагонепроницаемой упаковкой. Неограничивающие примеры подходящих влагонепроницаемых упаковок включают стеклянные сосуды, пластиковые сосуды, включающие влагоизоляционные смолы или покрытия, упаковку из алюминизированного пластика (например, Mylar) и т.д. Выражение "влагонепроницаемый" относится к упаковке, которая имеет проницаемость для воды меньше чем приблизительно 0,5 мг воды на см³ объема контейнера в сутки.

Контейнеры (например, флаконы) могут быть закрыты любой подходящей крышкой, в частности крышками, которые сводят к минимуму доступ влаги во время хранения. Например, композиции или лекарственные формы согласно настоящему изобретению можно запечатать путем закрепления нагреванием алюминиевых прокладок и пенополиэтиленовых прокладок в колпачке. Для обеспечения целостности упаковки и сведения к минимуму доступа влаги при хранении запечатанные упаковки, содержащие композиции или лекарственные формы согласно настоящему изобретению, можно проверить на герметичность после распределения композиции или лекарственной формы согласно настоящему изобретению и запечатывания упаковки. Например, запечатанные упаковки можно проверить путем воздействия контролируемого вакуума и определения уменьшения вакуума с течением времени. Подходящее оборудование для проверки на герметичность включает произведенные Bonfiglioli (например, модель LF-01-PKV или модель PKV516).

Упаковки, содержащие композиции или лекарственные формы согласно настоящему изобретению, также могут содержать влагопоглотитель (т.е. вещество, которое абсорбирует воду, реагирует с водой или адсорбирует воду), способный уменьшать влажность внутри упаковки, например влагопоглотитель, способный "поглощать" влагу из атмосферы внутри запечатанной упаковки. Неограничивающие примеры подходящих влагопоглотителей, которые могут быть расположены внутри таких упаковок, включают цеолиты (например, молекулярные сита, такие как молекулярные сита 4А), глину (например, монтмориллонитовая глина), силикагель или их комбинации. В одном варианте осуществления влагопоглотитель содержит молекулярные сита.

Кроме того, обычной практикой является упаковка пероральных фармацевтических стандартных доз с добавлением "пробки" из целлюлозного материала, такого как хлопок, в верхней части контейнера для заполнения пустого пространства в верхней части контейнера, таким образом сводя к минимуму движение содержимого. Целлюлозные материалы являются в некоторой степени гигроскопическими и могут действовать как "резервуар" влаги внутри упаковки. Соответственно в настоящем изобретении отсутствует добавление целлюлозной или хлопковой "пробки". Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ получения композиции и лекарственной формы с низким и однородным содержанием панкрелипазы, который включает следующие этапы:

a) смешивание панкрелипазы в количестве от примерно 4 до примерно 19 вес.% от общего веса гранул без покрытия, по меньшей мере одного носителя, указанного в п.1, и необязательных дополнительных эксципиентов; b) прессование смеси в гранулы; с) нанесение на гранулы покрытия из кишечнорастворимого полимера, где этапы осуществляют в окружающей среде с низкой влажностью, и влажность носителя или носителей равна или меньше 5%.

Способ дополнительно включает следующие этапы:

d) получение лекарственной формы, содержащей гранулы, полученные на этапе с);

e) упаковка лекарственных форм.

Очень важно, чтобы все этапы способа проводят под строгим контролем влажности окружающей среды, которую следует поддерживать на очень низком уровне; например абсолютную влажность входящего воздуха во время нанесения покрытия должна поддерживать около значений от приблизительно 2 до приблизительно 3 г/кг, относительная влажность во время этапа d) должна составлять меньше 40%. Кроме того, все ингредиенты смеси и покрытия также должны иметь очень низкое содержание влаги (или предпочтительно меньше приблизительно 15%, или меньше приблизительно 10%, или меньше приблизительно 5%, или меньше приблизительно 3%). Оболочка капсулы также должна иметь низкое со- 11 030450

держание влаги (меньше приблизительно 5%, предпочтительно меньше приблизительно 3%) для сведения к минимуму переноса воды в продукт. Конфигурацию упаковки также следует тщательно подбирать с целью сведения к минимуму проницаемости для воды. Только при этих обстоятельствах конечные композиции или лекарственные формы разбавленной панкрелипазы имеют длительную стабильность при хранении.

Можно изготовить составы с несколькими дозировками, в которых получают различные размеры таблеток. Панкрелипазную смесь, содержащую панкрелипазу, носитель (носители) и дополнительные наполнители, можно таблетировать, например, с применением круглых пуансонов со скошенной фаской с диаметром 2 мм или круглых пуансонов с диаметром 1,5 мм, радиусом кривизны 1,2 мм с получением микротаблеток с различными размерами. Смесь можно таблетировать с применением параметров прессования, подходящих для получения мини-таблеток или микротаблеток панкрелипазы. Например, согласно настоящему изобретению можно получить микротаблетки с разбавленной панкрелипазой с весом от приблизительно 2 до приблизительно 4 мг, предпочтительно от приблизительно 2,6 до приблизительно 3,64 мг с истираемостью ниже приблизительно 2,5% р/р (способ по USP) и с толщиной от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,0 мм.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения состояния или расстройства, связанного с недостаточностью пищеварительного фермента, у пациента, включающему введение фармацевтической композиции или лекарственной формы согласно настоящему изобретению пациенту (например, млекопитающему, такому как человеку), нуждающемуся в этом.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения расстройства или состояния, связанного с недостаточностью пищеварительного фермента, включающему введение композиции или лекарственной формы согласно настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в этом, где композиция или лекарственная форма содержит помимо панкрелипазы по меньшей мере один ингибитор протонного насоса, или одно антацидное средство, или другой лекарственный препарат, который повышает GI pH. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения расстройства или состояния, связанного с недостаточностью пищеварительного фермента, включающему введение композиции или лекарственной формы согласно настоящему изобретению в комбинации с лекарственной формой, содержащей по меньшей мере один ингибитор протонного насоса, одно антацидное средство или другой лекарственный препарат, который повышает GI pH.

Расстройства или состояния, которые можно лечить композицией или лекарственными формами согласно настоящему изобретению, включают состояния, при которых пациент не имеет или имеет низкие уровни пищеварительных ферментов или при которых пациенты нуждаются в добавке пищеварительного фермента. Например, такие состояния могут включать экзокринную недостаточность поджелудочной железы, фиброзно-кистозную дегенерацию, хронический панкреатит, другие заболевания поджелудочной железы (например, наследственный, посттравматический и аллогенный панкреатит, гемохроматоз, синдром Швахмана, липоматоз или гиперпаратиреоз), побочные эффекты рака или лечения рака, побочные эффекты хирургического вмешательства (например, шунтирование в отделах желудочнокишечного тракта, процедура Уиппла, полная резекция поджелудочной железы и т.д.) или другие состояния, при которых ферменты поджелудочной железы не могут достигнуть кишечника, плохое перемешивание (например, резекция желудка по Бильроту II, другие типы хирургических операций по шунтированию желудка, гастринома и т.д.), побочные эффекты от методов медикаментозного лечения, такого как лечение метформином или теми лекарственными средствами, которые применяют для лечения симптомов ВИЧ и аутоиммунных заболеваний, таких как диабет, при которых может быть нарушено нормальное функционирование поджелудочной железы, обтурацию (например, калькулезный панкреатит и камнеобразование в желчных протоках, новообразования в поджелудочной железе и двенадцатиперстной кишке, стеноз протока), нарушения всасывания, связанные с глютеновой болезнью, пищевыми аллергиями и старением.

Особенно важным для цели настоящего изобретения является лечение новорожденных и младенцев, нуждающихся в лечении разбавленной композицией или лекарственной формой согласно настоящему изобретению.

Выражение "фармацевтически эффективное количество" относится к количеству композиции согласно настоящему изобретению или ее лекарственной формы, которые раскрыты в данном документе, эффективном для ослабления или облегчения состояний или симптомов, связанных с недостаточностью ферментов поджелудочной железы у пациента.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения эффективное количество композиций или лекарственных форм, раскрытых в данном документе, вводят при лечении с помощью заместительной терапии ферментами поджелудочной железы (PERT) у новорожденных или младенцев с CF (фиброзно-кистозная дегенерация) с симптоматической или подтвержденной недостаточностью поджелудочной железы или экзокринной недостаточностью поджелудочной железы. Композиции или лекарственные формы вводят для улучшения коэффициента всасывания жиров (CFA).

- 12 030450

Из упомянутого выше описания и экспериментов, раскрытых в данном документе, видно, что настоящее изобретение предоставляет несколько важных преимуществ. Описанное настоящее изобретение предоставляет композиции и лекарственные формы с разбавленной панкрелипазой, характеризующиеся высокой однородностью и стабильностью содержания, и композиция и лекарственные формы в данном документе, следовательно, подходят для применения для младенцев и новорожденных, которые нуждаются в низких дозах ферментов поджелудочной железы.

Следует понимать, что как общее описание, так и подробное описание в данном документе являются иллюстративными, а не ограничивающими настоящее изобретение, и что все варианты осуществления можно естественным образом комбинировать друг с другом.

Примеры

Способы.

Исследование растворения.

a) Среда для кислотной стадии (pH 1,2): поместить 2,00 г хлорида натрия в 800 мл очищенной воды и перемешивать до полного растворения. Добавить 7 мл 37% HCl и перемешать. Довести рН раствора до рН 1,20±0,05 1H HCl или 1H NaOH. Разбавить до 1000 мл очищенной водой, проверить рН и довести до рН 1,20±0,05 1H HCl или 1H NaOH, если необходимо. b) Среда для кишечной стадии (pH 6,0): поместить 9,20 г одноосновного фосфата калия и 2,00 г хлорида натрия в 800 мл очищенной воды и перемешивать до полного растворения. Довести рН раствора до рН 6,00±0,05 1H NaOH. Разбавить до 1000 мл очищенной водой; проверить рН и довести до рН 6,00±0,05 1H HCl или 1H NaOH, если необходимо.

Измерение липолитической активности осуществляют с помощью способа, основанного на фармакопейной процедуре анализа липазы, описанного в статье USP для панкрелипазы, который основан на титровании с помощью pH-статного способа свободных жирных кислот, образованных в результате гидролиза эстерифицированных жирных кислот в применяемом субстрате (оливковое масло). Он основан на следующем принципе: липаза катализирует гидролиз триглицеридов, который приводит к образованию свободных жирных кислот (FFA). Титрование образованных FFA в зависимости от времени обеспечивает определение ферментативной активности липазы, которую можно выразить в единицах: 1 единица=1 мкмоль образовавшихся FFA за минуту. Реакция протекает при сохранении устойчивого значения рН во всей экспериментальной системе, что предусматривает добавление NaOH (титрующий раствор) при изменении величины pH по сравнению с фиксированной величиной (pH-статный способ). Количество добавленного титрующего раствора в зависимости от времени соответствует количеству FFA, образованных в результате действия липазы на триглицериды. При условии что процедуру проводят с подходящим количеством субстрата и при экспериментальных условиях, при которых фермент является стабильным, можно получить линейную кинетику образования FFA в зависимости от времени. Уклон кривой {добавленный титрующий раствор=Г (объем (мл)/время(минуты))} дает ферментативную активность липазы.

Измерение протеолитической активности проводят в соответствии с фармакопейной процедурой, описанной в статье USP для панкрелипазы.

Пример 1. Совместимость смесей панкрелипаза-носитель.

Двухкомпонентные смеси панкрелипазы и носителя готовят путем смешивания, чтобы выяснить стабильность панкрелипазы в присутствии указанных ингредиентов. Данная двухкомпонентный смесь содержит панкрелипазу в количестве 60 мг и носитель в количестве 324 мг; исследуемыми носителями являются следующие: микрокристаллическая целлюлоза (микрокристаллическая целлюлоза С: содержание влаги равно или меньше 5%, номинальный средний размер частиц 50 мкм, номер сита 60: остаток на сите <1,0%, номер сита 200: остаток на сите <30,0%; представлена на рынке под названием Avicel® PH101), трегалоза, моногидрат лактозы, изомальт, пролин, инозит. Образцы упаковали в 10 мл пузырьки из PET и стекла при отсутствии влагопоглотителя. Их хранили при двух разных наборах условий: мягкие условия хранения (25°C, относительная влажность (RH) 65%) и усложненные условия хранения (40°C, относительная влажность 75%). Липазную активность исследовали после различных периодов хранения в соответствии с фармакопейным способом, описанным в данном документе.

- 13 030450

Таблица 1

Липазная активность смесей, хранившихся при 25°C/65 RH в пузырьках из PET (липазную активность смесей рассчитывают как % липазной активности образца панкрелипазы)

		Время хранения
	Носитель	0	1 неделя	2 недели	4 недели
Панкрелипаза (липаза в единицах USP)	отсутствует	95	94	90	80
Панкрелипаза	Микрокристаллическая целлюлоза С	98	100	99	103
Панкрелипаза	Трегалоза	100	99	99	98
Панкрелипаза	Моногидрат лактозы	99	100	98	98
Панкрелипаза	Безводный двухосновный фосфат кальция	93	98	96	100
Панкрелипаза, %	Изомальт	100	98	94	99
Панкрелипаза,	Пролин	100	101	99	87
%
Панкрелипаза, %	Инозит	100	97	96	103

Таблица 2

Липазная активность смесей, хранившихся при 25°C/65 RH в стеклянных пузырьках (липазную активность смесей рассчитывают как % липазной активности образца панкрелипазы)

		Время хранения
	Носитель	0	1 неделя
Панкрелипаза (липаза в единицах USP)	Отсутствует	95	94
Панкрелипаза	Микрокристаллическая целлюлоза С	98	98
Панкрелипаза	Трегалоза	100	99
Панкрелипаза	Моногидрат лактозы	99	97
Панкрелипаза	Безводный двухосновный фосфат кальция	93	102
Панкрелипаза	Изомальт	100	97

Таблица 3

Липазная активность смесей, хранившихся при 40°C/75 RH в пузырьках из PET (липазную активность смесей рассчитывают как % липазной активности образца панкрелипазы)

		Время хранения
	Носитель	0	1 неделя	2 неделя	4 неделя
Панкрелипаза (Липаза в единицах USP)	Отсутствует	95	96	48	31
Панкрелипаза, %	Микрокристаллическая целлюлоза С	98	103	113	113
Панкрелипаза, %	Трегалоза	100	97	100	106
Панкрелипаза, %	Моногидрат лактозы	99	99	106	113
Панкрелипаза, %	Безводный двухосновный фосфат кальция	93	99	106	113
Панкрелипаза, %	Изомальт	100	96	102	100
Панкрелипаза, %	Инозит	100	101	110	106

Пример 2. Физическая характеристика смесей панкрелипаза-носитель.

Панкрелипазу смешивают с одним или несколькими носителями и осуществляют характеристику физических свойств этих смесей путем измерения плотности (как насыпной, так и плотности утряски), коэффициент прессуемости (коэффициент уплотняемости), текучести (расход через отверстие измеряют как массу за единицу времени, проходящую через воронку, способ по USP), LoD. Краткое изложение данных результатов приведено в табл. 4.

- 14 030450

Таблица 4

Партия	Плотность	Коэф фици ент пресс уемос ти, %	Массовый расход, г/с (100 г)	LoD, %
без утряски	с утряс кой	0 10 м м, г/с	0 15 м м, г/с	0 20 м м, г/с	0 30 мм , г/с	Т=0	24 ч/ коми. темп.; закрыт ый пузыре к	24 ч/ коми. темп.; открыт ый пузыре к	72 ч/ коми. темп.; закрыт ый пузыре к	72 ч/ коми. темп.; открыт ый пузыре к
Эталонный образец^А	0,657	0,781	15,88	7,1	/	/	/	0,96	1,51	2,69	/	/
Микрокристалличе ская целлюлоза С³	0,438	0,561	21,93	Пото к отсут ствуе т	Пото к отсут ствуе т	Пото к отсут ствуе т	20,8	3,68	4,05	4,04	/	/
Микрокристалличе ская целлюлоза В²	0,423	0,500	15,40	10,4	/	/	/	1,09	1,59	2,12	/	/
Трегалоза G	0,757	0,892	15,13	5,9	/	/	/	6,45	6,7 2	6,52	/	/
Моногидрат лактозы	0,549	0,632	13,13	7,1	/	/	/	0,43	0,71	0,87	/	/
L-пролин	0,512	0,581	11,88	4,5	/	/	/	0,43	/	/	0,52	0,97
Двухосновный кальций	0,694	0,806	13,90	9,1	/	/	/	0,70	/	/	0,89	1,25
Пзомальт	0,434	0,500	13,20	5,5	/	/	/	2,55	/	/	2,57	2,84
Безводная лактоза	0,769	0,833	7,68	4,34	/	/	/	0,43	/	/	0,51	0,86
Микрокристалличе ская целлюлоза А¹	0,434	0,515	15,73	4,34	/	/	/	3,89	3,92	3,96	/	/
Инозит	0,609	0,781	22,02	6,66	/	/	/	0,61	/	/	0,45	0,93
Микрокристалличе ская целлюлоза В²ТС³ (1:1)	0,442	0,549	19,49	Пото к отсут ствуе т	5,88	/	/	2,72	2,8	2,91	/	/
Смеси микрокристалличес ких целлюлоз А¹ + С³ (1:1)	0,454	0,568	20,07	Пото к отсут ствуе т	14,28	/	/	3,36	4,17	4,17	/	/
Микрокристалличе ская целлюлоза С³4-трегалоза G (1:1)	0,561	0,724	22,51	Пото к отсут ствуе т	8,33	/	/	2,78	5,64	5,86	/	/
Микрокристалличе ская целлюлоза С³+- L-пролин (1:1)	0,515	0,649	20,65	Пото к отсут ствуе т	12,5	/	/	2,39	2,19	2,18	/	/
Микрокристалличе ская целлюлоза С³	0,555	0,684	18,86	Пото к	3,33	/	/	2,07	2,27	2,15	/	/
+ безводная лактоза(1:1)				отсут ствуе т
Микрокристалличе ская целлюлоза С³т моногидрат лактозы (1:1)	0,521	0,657	20,70	Пото к отсут ствуе т	10,0	/	/	1,94	2,18	2,36	/	/
Микрокристалличе ская целлюлоза С³+- двухосновный кальций (1:1)	0,561	0,704	20,31	Пото к отсут ствуе т	10,5	/	/	2,1	2,5	2,65	/
Микрокристалличе ская целлюлоза С³+· изомальт (1:1)	0,510	0,609	16,26	Пото к отсут ствуе т	12,5	/	/	3,38	3,37	3,4	/	/
Микрокристалличе ская целлюлоза С³т инозит (1:1)	0,531	0,675	21,33	Пото к отсут ствуе т	6,66	/	/	2,29	/	/	2,06	2,27

^А - эталонный образец: панкрелипаза (90%), кроскармеллоза натрия (3,0%), гидрогенизированное касторовое масло (1,0%), коллоидная двуокись кремния (0,5%), микрокристаллическая целлюлоза (5%) (Avicel® PH101); стеарат магния (0,5%).

- 15 030450

Таблица 5

Типы микрокристаллических целлюлоз

	Номинальный средний размер частиц (мкм)	Анализ размера частиц:	LoD
	Размер в меш	Остаток на сите %
Микрокристаллическая целлюлоза А	160	38	< 1	<5%
94	<50
300	<70
Микрокристаллическая целлюлоза В	180	60	> 10,0	<5%
100	>50

Микрокристаллическая	50	60	< 1	<5%
целлюлоза С	200	<30

Кристаллическая целлюлоза A представлена на рынке под названием Vivapure® 12; кристаллическая целлюлоза B представлена на рынке под названием Avicel® LM200; кристаллическая целлюлоза C представлена на рынке под названием Avicel® PH101.

Из вышеприведенной табл. 4 можно увидеть, что микрокристаллическая целлюлоза C (содержание влаги равно или меньше 5%, номинальный средний размер частиц 50 мкм, размер в меш 60: остаток на сите <1,0%, размер в меш 200: остаток на сите <30,0%) имеет низкий массовый расход, что указывает на значительные проблемы во время процесса прямого прессования. Во избежание таких проблем с носителями, имеющими низкую текучесть, как правило, можно было бы осуществлять дополнительный этап обработки (такой как влажная грануляция) для повышения массового расхода. Однако любые такие дополнительные этапы вредны для ферментативной активности состава с панкрелипазой, и вследствие этого их следует избегать для снижения риска разложения.

Пример 3. Измерения твердости таблеток из смесей панкрелипаза-носитель.

Сырье панкрелипазы (например, полученное от Nordmark) смешивают с различными носителями с образованием семи различных смесей: смесь 1: панкрелипаза; смесь 2: панкрелипаза и микрокристаллическая целлюлоза B; смесь 3: панкрелипаза и трегалоза; смесь 4: панкрелипаза и изомальт; смесь 5: панкрелипаза и двухосновный кальций; смесь 6: панкрелипаза и инозит; смесь 7: панкрелипаза и микрокристаллическая целлюлоза A. Эти смеси таблетируют путем прямого прессования и измеряют твердость для каждого образца. Эти результаты приведены на фигуре.

Подходящие величины твердости являются крайне важными, поскольку низкая твердость является критичной во время последующего этапа процесса нанесения покрытия.

Пример 4. Получение микротаблеток с 15% разбавленной панкрелипазой.

Сырье панкрелипазы (например, полученное от Nordmark) смешивают с носителем (носителями) и дополнительными наполнителями с образованием различных смесей. Г отовят три различные смеси.

Первая смесь (смесь 1) содержит 15% панкрелипазы, 80% микрокристаллической целлюлозы A (содержание влаги менее 5%, номинальный средний размер частиц 160 мкм, размер в меш 38: остаток на сите <1,0%, размер в меш 94: остаток на сите <50,0%, размер в меш 300: остаток на сите <70,0%) и 5% наполнителей (кроскармеллоза натрия 3,0%; гидрогенизированное касторовое масло 1,0%; коллоидная двуокись кремния 0,5%; стеарат магния 0,5%), где каждый указанный вес.% берут от общего веса смеси.

Вторая смесь (смесь 2) содержит 15% панкрелипазы, 40% микрокристаллической целлюлозы A (содержание влаги менее 5%, номинальный средний размер частиц 160 мкм, размер в меш 38: остаток на сите <1,0%, размер в меш 94: остаток на сите <50,0%, размер в меш 300: остаток на сите <70,0%), 40% трегалозы (трегалоза G), 5% наполнителей (кроскармеллоза натрия 3,0%; гидрогенизированное касторовое масло 1,0%; коллоидная двуокись кремния 0,5%, стеарат магния 0,5%), где каждый указанный вес.% берут от общего веса смеси.

Третья смесь (смесь 3) содержит 15% панкрелипазы, 40% микрокристаллической целлюлозы В (содержание влаги равно или меньше 5%, номинальный средний размер частиц 180 мкм, размер в меш 60: остаток на сите >10,0%, размер в меш 100: остаток на сите >50,0%), 40% трегалозы (трегалоза G), 5% наполнителей (кроскармеллоза натрия, 3,0%; гидрогенизированное касторовое масло 1,0%; коллоидная двуокись кремния 0,5%; стеарат магния 0,5%), где каждый указанный вес.% берут от общего веса смеси.

Микрокристаллические целлюлозы A и B охарактеризованы в табл. 5 примера 3.

Три смеси затем таблетируют с получением микротаблеток (1,5х 1,5 мм). Микротаблетки исследуют в отношении липазной активности, времени распадания, LoD; также измеряют их вес, толщину и истираемость на каждой полученной партии (табл. 6).

- 16 030450

Таблица 6

Тест	микротабле тка 1 (смесь 1)	микротабле тка 2 (смесь 2)	микротабле тка 3 (смесь 3)
Липаза (единиц USP/мг)	14,6	14,9	15,3
Распадаемость (мин)	3	4	3
LoD(%)	2,3	1,8	2,7
Вес (среднее значение) (г)	0,0034	0,0035	0,0035
Толщина* (среднее значение) (мм)	1,51	1,48	1,50
Истираемость* (среднее значение) (%)	1,1	1,2	1,3

*Способ по USP (20 г МТ, 30 мин при 25 об/мин)

Вышеприведенные микротаблетки имели высокую однородность в отношении содержания панкрелипазы (CV% ниже 5%).

Пример 5. Получение мини-таблеток с 10% разбавленной панкрелипазой.

Сырье панкрелипазы (например, полученное от Nordmark), носитель (микрокристаллическая целлюлоза) и наполнители (например, кроскармеллоза натрия, гидрогенизированное касторовое масло, коллоидный диоксид кремния, микрокристаллическая целлюлоза и стеарат магния) смешивают с образованием смеси. Композиция смеси приведена в следующей таблице (табл. 7) и имеет плотность 0,75-0,76 г/мл.

Таблица 7

Компонент	кг (теоретическое) для 1 партии	%
Микрокристаллическая целлюлоза А	297,6	80
Панкрелипаза	37,2	10
Кроскармеллоза натрия	11,16	3
Гидрогенизированное касторовое масло	3,72	1
Коллоидный диоксид кремния	1,86	0,5
Микрокристаллическая целлюлоза С	18,6	5
Стеарат магния 0,3-0,4 г/мл	1,86	0,5
Всего	372	100

Микрокристаллические целлюлозы A и C обозначены в табл. 5 примера 3.

Вышеупомянутую смесь таблетируют с помощью круглых пуансонов со скошенной фаской с диаметром 2 мм; параметры прессования (табл. 8) устанавливают для получения мини-таблеток (МТ) с панкрелипазой со следующими физическими характеристиками: вес от 0,074 до 0,086 г с истираемостью ниже 2,5% р/р (способ по USP), толщина от 2,0 до 2,4 мм.

Таблица 8

Параметр прессования	МТ с 10% панкрелипазы
Скорость таблетирующей машины (об./мин)	20
Принудительная подача (об./мин.)	20
Средняя сила прессования (кН)	приблизительно 10
Средняя сила предварительного прессования (кН)	приблизительно 10
Параметры дозирующей камеры (мм)	5-5,5

С этими смесями получают 4 партии (A-D) МТ с 10% разбавленной панкрелипазы; они имеют следующие физические свойства (табл. 9).

Таблица 9

	Партия А	Партия В	Партия С	Партия D
Вес (среднее значение) (г)	0,079	0,079	0,08	0,081
Толщина* (среднее значение) (мм)	2,2	2,2	2,2	2,2
Истираемость* (среднее значение) (%)	0,7	0,8	0,6	0,7

* - способ по USP (20 г МТ, 30 мин при 25 об/мин).

Пример 6. Однородность содержания МТ с 10% панкрелипазы.

Однородность единиц дозирования демонстрируют путем измерения однородности содержания. Каждую партию получают, как в примере 4, и анализируют путем измерения содержания липазы в соответствии фармакопейными способами анализа активности пищеварительных ферментов (например, Фармакопея США, панкрелипаза: анализ липазной активности (United States Pharmacopoeia, Pancrelipase: assay for lipase activity)). Анализ повторяют 10 раз на каждую партию, и результаты CV% приведены в табл. 10.

- 17 030450

Таблица 10

Партия	Коэффициент вариации (%)
А	3,2
В	2,4
С	2,0
D	3,3

Полученные МТ демонстрируют высокую однородность в отношении содержания панкрелипазы. Действительно, требованиям однородности дозировки отвечают все проанализированные партии, поскольку CV% составляет меньше 5%.

Пример 7. Нанесение покрытия на таблетки с разбавленной панкрелипазой (pT (микротаблетки) и

МТ).

На pT с 15% разбавленной панкрелипазы и МТ с 10% разбавленной панкрелипазы (примеры 5 и 6 соответственно) затем наносят покрытие с помощью псевдоожиженного слоя с кроющим составом (который имеет композицию из табл. 11) в установке для нанесения покрытия. Нанесение покрытия можно начать по достижении таблетками температуры 15-32°C. Композиция наносимых в виде покрытия частиц, полученная в соответствии со стандартными способами нанесения покрытия, применяемыми для мини-таблеток Zenpep®, дает однородные, гладкие и гомогенные частицы (при анализе посредством микроскопического исследования).

Таблица 11

Компонент	% (вес/вес)
Фталат гипромеллозы (НР55)	7,64
Триэтилцитрат (ТЕС)	0,76
Тальк	3,82
Ацетон	87,78
всего	100,00

Затем гидроксипропилметилцеллюлозные капсулы с очень низким содержанием влаги заполняют покрытыми микротаблетками с разбавленной панкрелипазой.

Пример 8. Ферментативная активность и растворение состава разбавленной панкрелипазы с кишечнорастворимым покрытием.

Капсулы из НРМС (размер 4, белая ОР/белая ОР) заполняют pT с разбавленной панкреалипазой с кишечнорастворимым покрытием. Капсулы хранят в стеклянной бутыли с укупорочной прокладкой из РР, влагопоглотителями Minipax. Измеряют ферментативные активности в составах, которые хранят при различных условиях (при 25°C и относительной влажности 60% и при 40°C и относительной влажности 75%) (табл. 13-18). Также исследуют стабильность при хранении нерасфасованных микротаблеток с разбавленной панкрелипазой с кишечнорастворимым покрытием, которые хранили при 40°C и относительной влажности 75% в стеклянной бутыли с укупорочной прокладкой из РР, влагопоглотителями Minipax (табл. 12). Также измеряют растворимость микротаблеток.

Микротаблетки 1 с кишечнорастворимым покрытием (pT1) содержат 15% панкрелипазы, 80% микрокристаллической целлюлозы A (содержание влаги менее 5%, номинальный средний размер частиц 160 мкм, размер в меш 38: остаток на сите <1,0%, размер в меш 94: остаток на сите <50,0%, размер в меш 300: остаток на сите <70,0%) и 5% наполнителей (кроскармеллоза натрия 3,0%; гидрогенизированное касторовое масло 1,0%; коллоидная двуокись кремния 0,5%; стеарат магния 0,5%), где каждый указанный вес.% взят от общего веса pT без покрытия.

Микротаблетки 2 с кишечнорастворимым покрытием (pT2) содержат 15% панкрелипазы, 40% микрокристаллической целлюлозы A (содержание влаги менее 5%, номинальный средний размер частиц 160 мкм, размер в меш 38: остаток на сите <1,0%, размер в меш 94: остаток на сите <50,0%, размер в меш 300: остаток на сите <70,0%), 40% трегалозы, 5% наполнителей (кроскармеллоза натрия 3,0%; гидрогенизированное касторовое масло 1,0%; коллоидная двуокись кремния 0,5%, стеарат магния 0,5%), где каждый указанный вес. % взят от общего веса pT без покрытия.

Микротаблетки 3 с кишечнорастворимым покрытием (pT3) содержат 15% панкрелипазы, 40% микрокристаллической целлюлозы В (содержание влаги равно или меньше 5%, номинальный средний размер частиц 180 мкм, размер в меш 60: остаток на сите >10,0%, размер в меш 100: остаток на сите >50,0%), 40% трегалозы, 5% наполнителей (кроскармеллоза натрия 3,0%; гидрогенизированное касторовое масло 1,0%; коллоидная двуокись кремния 0,5%; стеарат магния 0,5%), где каждый указанный вес. % взят от общего веса pT.

Микрокристаллические целлюлозы A и B охарактеризованы в табл. 5 примера 3; композиция кишечнорастворимого покрытия является такой же, как и покрытия в примере 7 (табл. 11).

- 18 030450

Таблица 12

Стабильность нерасфасованных микротаблеток (μΤ) с разбавленной панкрелипазой с кишечнорастворимым покрытием; условия хранения: 40°C, относительная влажность 75%

	Липазная активность, единицы USP/мг
Партия	Время 0	Врем я 3 мес.	Различи е во времени
μΤΙ (носитель: микрокристаллическая целлюлоза А)	П,5	П,2	97
μΤ2 (носитель: микрокристаллическая целлюлоза А и трегалоза)	117	П,7	100
μΤ3 (носитель: микрокристаллическая целлюлоза В и трегалоза)	П,5	П,4	99

Таблица 13

Анализ микротаблеток μΤ1 с разбавленной панкрелипазой с кишечнорастворимым покрытием (носитель: микрокристаллическая целлюлоза A); условия хранения: 25°C, относительная влажность 60%

Тест	Описание	Время 0	Время 1 мес.	Время 2 мес.	Время 3 мес.
внешний вид	легкие небольшие коричневые гранулы	соотв.	соотв.	соотв.	соотв.
липазная активность (единицы USP/импульс ов в секунду)	90-110% заявленного значения 675-825 единиц USP/число импульсов в секунду	735	761	754	774
заявленное значение, %	98	101	101	103
DffTO (%)		104	103	105
протеазная активность (единицы USP/число импульсов в секунду)	1250-3850 единиц USP/число импульсов в секунду	2015	2145	2145	2210
амилазная активность (единиц USP/число импульсов в секунду)	1600-6575 единиц USP/число импульсов в секунду	2600	2665	2665	2795
фталевая кислота(%)	не более 1,4%	0,1	0,1	0,1	0,1

- 19 030450

LoD (%)	не более 5,0%	2,4	0,5	0,1	о,з
растворение	не менее 75%,	84%	87%	85%	83%
(%)	30 мин	(RSD 3,6)	(RSD 2,6)	(RSD 2,1)	(RSD 3,0)
растворение(		95%	98%	96%	94%
%)х1,125		(RSD 2,9)	(RSD 2,2)	(RSD 1,5)	(RSD 3,0)
вес η = 10		65	65	65	65
(мг)

Таблица 14

Анализ микротаблеток μΤ1 с разбавленной панкрелипазой с кишечнорастворимым покрытием (носитель: микрокристаллическая целлюлоза A); условия хранения: 40°C, относительная влажность 75%

Тест	Описание	Время 0	Время 1 мес.	Время 2 мес.	Время 3 мес.
внешний вид	легкие небольшие коричневые гранулы	соотв.	соотв.	соотв.	соотв.
липазная активность (единицы USP/число импульсов в секунду)	90-110% заявленного значения 675-825 единиц USP/число импульсов в секунду	735	754	754	754
заявленное значение, %	98	101	101	101
DffTO (%)		103	103	103
протеазная активность (единицы USP/число импульсов в секунду)	1250-3850 единиц USP/число импульсов в секунду	2015	2080	2015	2015
амилазная активность (единицы USP/число импульсов в секунду)	1600-6575 единиц USP/число импульсов в секунду	2600	2665	2600	2795
фталевая кислота(%)	не более 1,4%	0,1	ОД	0,1	ОД
LoD (%)	не более 5,0%	2,4	0,4	0,1	0,2

- 20 030450

растворение (%)	не менее 75%, 30 мин	84% (RSD 3,6)	84% (RSD 2,9)	83% (RSD 2,2)	82% RD 1,8)
растворение		95%	94%	96%	93%
(%)х1,125		(RSD	(RSD	(RSD	(RSD 1,8)
		2,9)	2,2)	2,3)
вес η = 10 (мг)		65	65	65	65

Таблица 15

Анализ микротаблеток pT2 с разбавленной панкрелипазой с кишечнорастворимым покрытием (носитель: микрокристаллическая целлюлоза A и трегалоза); условия хранения: 25°C, относительная влажность 76%

Тест	Описание	Время 0	Время 1 мес.	Время 2 мес.	Время 3 мес.
внешний вид	легкие небольшие коричневые гранулы	соотв.	соотв.	соотв.	соотв.
липазная активность (единицы USP/число импульсов в секунду)	90-110% заявленного значения 675-825 единиц USP/число импульсов в секунду	736	755	762	755
	заявленное значение, %	98	101	102	101
DffTO (%)		103	104	103
протеазная активность (единицы USP/число импульсов в секунду)	1250-3850 единиц USP/число импульсов в секунду	1984	2048	1984	2112
амилазная активность (единицы USP/число импульсов в секунду)	1600-6575 единиц USP/число импульсов в секунду	2496	2688	2880	2816
фталевая кислота(%)	не более 1,4%	0,1	0,1	0,1	ОД
LoD (%)	не более 5,0%	1,6	0,2	0,2	о,з
растворение (%)	не менее 75%, 30 мин	84% (RSD 2,0)	91% (RSD 3,6)	87% (RSD 2,4)	86% RD 12,2)
растворение (%)х1,125		94% (RSD 2,3)	103% (RSD 3,6)	98% (RSD 2,5)	96% (RSD 1,7)
вес η = 10 (мг)		64	64	64	64

- 21 030450

Таблица 16

Анализ микротаблеток μ'1'2 с разбавленной панкрелипазой с кишечно-растворимым покрытием (носитель: микрокристаллическая целлюлоза A и трегалоза); условия хранения: 40°C, относительная влажность 75%

Тест	Описание	Время 0	Время 1 мес.	Время 2 мес.	Время 3 мес.
внешний вид	легкие небольшие коричневые гранулы	соотв.	соотв.	соотв.	соотв.
липазная активность (единицы USP/число импульсов в секунду)	90-110% заявленного значения 675-825 единиц USP/число импульсов в секунду	736	755	781	742
заявленное значение, %	98	101	104	199
DffTO (%)		103	106	101
протеазная активность (единицы USP/число	1250-3850 единиц USP/число импульсов в	1984	2240	2048	1984

импульсов в секунду)	секунду
амилазная	1600-6575 единиц	2496	2688	2880	2688
активность	USP/число
(единицы	импульсов в
USP/число	секунду
импульсов в
секунду)
фталевая кислота(%)	не более 1,4%	ОД	0,1	0,1	0,1
LoD (%)	не более 5,0%	1,6	0,5	0,2	о,з
растворение	не менее 75%,	84%	91%	87%	84%
(%)	30 мин	(RSD	(RSD	(RSD	RD 1,4)
		2,0)	2,6)	3,7)
растворение		94%	103%	98%	94%
(%)х1,125		(RSD	(RSD	(RSD	(RSD 1,7)
		2,3)	2,7)	4,0)
вес η = 10 (мг)		64	64	64	64

- 22 030450

Таблица 17

Анализ микротаблеток μT3 с разбавленной панкрелипазой с кишечнорастворимым покрытием (носитель: микрокристаллическая целлюлоза B и трегалоза); условия хранения: 25°C, относительная влажность 60%

Тест	Описание	Время 0	Время 1 мес.	Время 2 мес.	Время 3 мес.
внешний вид	легкие небольшие	соотв.	соотв.	соотв.	соотв.

	коричневые гранулы
липазная активность (единицы USP/число импульсов в секунду)	90-110% заявленного значения 675-825 единиц USP/число импульсов в секунду	746	770	779	792
заявленное значение, %	99	104	104	106
DffTO (%)		104	104	106
протеазная активность (единицы USP/число импульсов в секунду)	1250-3850 единиц USP/число импульсов в секунду	1980	2112	2112	2112
амилазная активность (единицы USP/число импульсов в секунду)	1600-6575 единиц USP/число импульсов в секунду	2640	2838	2772	2838
фталевая	не более 1,4%	0,1	0,1	0,1	0,1
кислота(%)
LoD (%)	не более 5,0%	1,6	0,5	0,2	о,з
растворение (%)	не менее 75%, 30 мин	87% (RSD 2,4)	91% (RSD 2,6)	89% (RSD 1,4)	91% RD 3,4)
растворение (%)х1,125		98% (RSD 2,1)	102% (RSD 2,7)	100% (RSD 1,2)	103% (RSD 3,4)
вес η = 10 (мг)		66	66	66	66

- 23 030450

Таблица 18

Анализ микротаблеток μΊ'3 с разбавленной панкрелипазой с кишечнорастворимым

липазная активность (единицы USP/число импульсов в секунду)	90-110% заявленного значения % 675-825 единиц USP/число импульсов в секунду	746	766	766	766
заявленное значение, %	99	102	102	102
DffTO (%)		103	103	103
протеазная активность (единицы USP/число импульсов в секунду)	1250-3850 единиц USP/число импульсов в секунду	1980	1980	2046	2046
амилазная активность (единицы USP/число импульсов в секунду)	1600-6575 единиц USP/число импульсов в секунду	2640	2838	2706	2904
фталевая кислота (%)	не более 1,4%	ОД	0,1	0,1	0,1
LoD (%)	не более 5,0%	1,6	0,4	0,1	о,з
растворение (%)	не менее 75%, 30 мин	87% (RSD 2,4)	89% (RSD 1,0)	86% (RSD 1,4)	88% RD 2,4)
растворение (%) х 1,125		98%	100%	97%	99%
		(RSD 2,1)	(RSD 0,9)	(RSD 1,2)	(RSD 2,1)
вес η = 10 (мг)		66	66	66	66

Результаты показывают, что разбавленная панкрелипаза согласно настоящему изобретению является высокостабильной в течение длительного периода времени даже при усложненных условиях хранения.

Несмотря на то, что настоящее проиллюстрировано и описано выше в отношении отдельных частных вариантов осуществления и примеров, тем не менее, не подразумевается, что оно ограничено ука- 24 030450

занными деталями. Напротив, различные модификации могут быть выполнены в деталях в пределах объема и диапазона эквивалентов формулы изобретения и без отступления от идеи настоящего изобретения. Например, явно подразумевается, что все диапазоны, в широком смысле упомянутые в данном документе, включают в своем объеме все более узкие диапазоны, которые попадают в пределы более широких диапазонов.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция в форме гранул панкрелипазы с кишечнорастворимым покрытием, содержащая панкрелипазу в количестве от примерно 4 до примерно 19 вес.% от общего веса гранул без покрытия и по меньшей мере один носитель в количестве от примерно 70 до примерно 96 вес.% от веса гранул без покрытия, выбранный из трегалозы, инозита, L-пролина в безводной форме, безводного двухосновного фосфата кальция, моногидрата лактозы, изомальта или их смесей друг с другом или с микрокристаллической целлюлозой, имеющей размер частиц более 100 мкм.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где гранулы, которые имеют кишечнорастворимое покрытие, содержат приблизительно 15 вес.% панкрелипазы, приблизительно 80 вес.% носителя и приблизительно 5 вес.% дополнительных эксципиентов, где каждый указанный вес.% взят от общего веса гранул без покрытия.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где микрокристаллическая целлюлоза имеет содержание влаги менее 5%, номинальный средний размер частиц приблизительно 160 мкм, размер в меш 38: остаток на сите <1,0%, размер в меш 94: остаток на сите <50,0%, размер в меш 300: остаток на сите <70,0%.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где микрокристаллическая целлюлоза имеет содержание влаги, равное или меньше 5%, номинальный средний размер частиц приблизительно 180 мкм, размер в меш 60: остаток на сите >10,0%, размер в меш 100: остаток на сите >50,0%.
5. Лекарственная форма, содержащая фармацевтическую композицию по любому из пп.1-4.
6. Лекарственная форма по п.5, где указанная лекарственная форма представляет собой капсулу.
7. Лекарственная форма по п.6, где липазная активность лекарственной формы составляет от приблизительно 500 до приблизительно 5000 единиц USP.
8. Лекарственная форма по п.7, где липазная активность лекарственной формы составляет от приблизительно 675 до приблизительно 825 единиц USP.
9. Лекарственная форма по п.8, где липазная активность лекарственной формы составляет от приблизительно 675 до приблизительно 825 единиц USP, протеазная активность составляет от 1250 до 3850 единиц USP и амилазная активность составляет от 1600 до 6575 единиц USP.
10. Упаковка, включающая герметичный контейнер, где герметичный контейнер включает влагостойкий материал, влагопоглотитель и по меньшей мере одну лекарственную форму по пп.6-9, где влагопоглотитель и по меньшей мере одна лекарственная форма находятся внутри герметичного контейнера.
11. Упаковка по п.10, где влагостойкий материал выбран из группы, состоящей из металла, стекла, пластика и покрытого металлом пластика.
12. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, включающий следующие этапы: a) смешивание панкрелипазы в количестве от примерно 4 до примерно 19 вес.% от общего веса гранул без покрытия, по меньшей мере одного носителя, указанного в п.1, и необязательных дополнительных эксципиентов; b) прессование смеси в гранулы; c) нанесение на гранулы покрытия из кишечнорастворимого полимера, где этапы осуществляют в окружающей среде с низкой влажностью и влажность носителя или носителей равна или меньше 5%.
13. Способ получения лекарственной формы по п.5, включающий следующие этапы: a) смешивание панкрелипазы в количестве от примерно 4 до примерно 19 вес.% от общего веса гранул без покрытия, по меньшей мере одного носителя, указанного в п.1, и необязательных дополнительных эксципиентов; b) прессование смеси в гранулы; c) нанесение на гранулы покрытия из кишечнорастворимого полимера; где этапы осуществляют в окружающей среде с низкой влажностью и влажность носителя или носителей равна или меньше 5%; и d) получение лекарственной формы, содержащей гранулы, полученные на этапе c).
14. Способ по п.13, где лекарственная форма представляет собой капсулу с содержанием остаточной влаги ниже 5%.
15. Способ по п.13, где лекарственная форма представляет собой капсулу с содержанием остаточной влаги ниже 2%.
16. Способ лечения или предупреждения расстройства или состояния, связанного с недостаточностью пищеварительного фермента, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-4 или лекарственной формы по любому из пп.5-9.
17. Способ заместительной терапии ферментами поджелудочной железы (PERT) у новорожденного или младенца с фиброзно-кистозной дегенерацией с симптоматической или подтвержденной недоста- 25 030450

точностью поджелудочной железы, экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, включающий введение новорожденному или младенцу фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-4 или лекарственной формы по любому из пп.5-9.
18. Способ улучшения роста и питания новорожденного или младенца с симптоматической или подтвержденной недостаточностью поджелудочной железы, включающий введение новорожденному или младенцу фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-4 или лекарственной формы по любому из пп.5-9.

О