SA111320804B1 - صيغة ذات محتوى منخفض وثابت من إنزيمات الهضم - Google Patents

Abstract

يُوجه الاختراع الحالي لتركيبة صيدلية أو صورة جرعة dosage form بها محتوى منخفض (مخفَّف) low (diluted) digestive enzyme content وثابت stable من إنزيم الهضم حيث تشتمل على إنزيم هضمي digestive enzyme واحد على الأقل ومادة حاملة واحدة على الأقل، أو صورة جرعة dosage form منها. يُوجه الاختراع أيضًا لعملية لتحضير التركيبة أو صورة الجرعة. بالإضافة إلى ذلك، يُوجه الاختراع لعلاج والوقاية من الاضطرابات disorders أو الحالات المرتبطة بنقص إنزيم الهضم لدى مريض digestive enzyme deficiency in a patient يعد في حاجة إلى ذلك، حيث يشتمل ذلك على إعطاء المريض المذكور مقدار مقبول صيدليًا من التركيبة التي يكون بها محتوى منخفض وثابت من إنزيم الهضم أو صورة جرعة dosage form منها.

Description

- y= ‏صيغة ذات محتوى منخفض وثابت من إنزيمات الهضم‎

Stable low digestive enzyme content formulation ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎

Se ‏في العديد من التجسيدات؛ يُوجه الاختراع الحالي لتركيبات صيدلية بها محتوى منخفض‎ ‏من إنزيم الهضم حيث تشتمل على إنزيم‎ stable ‏وثابت‎ low (diluted) digestive enzyme content ‏واحد على الأقل ومادة حاملة واحدة على الأقل» أو صورة جرعة‎ digestive enzyme ‏هضمي‎ ‏لعمليات تحضير التركيبة أو صورة‎ Lal ‏يُوجه الاختراع‎ Al ‏منها. في تجسيدات‎ dosage form © ‏أو‎ disorders ‏الجرعة. في تجسيدات إضافية؛ يُوجه الاختراع لعلاج والوقاية من الاضطرابات‎ digestive enzyme deficiency in a patient ‏الحالات المرتبطة بنقص إنزيم الهضم لدى مريض‎ ‏يعد في حاجة إلى ذلك؛ حيث يشتمل ذلك على إعطاء المريض المذكور مقدار مقبول صيدليًا من‎ dosage form ‏التركيبة التي يكون بها محتوى منخفض وثابت من إنزيم الهضم أو صورة جرعة‎ ‏منها.‎ Ye ‏يحتل تحديد الجرعات المناسبة من الأدوية للمرضى اهتمامًا بالعًا في المجال الطبي. بالنسبة‎ ‏للرضع أو الأطفال الأصغر » أو المرضى من الشيوخ بصفة خاصة؛ وفي بعض الأحيان أيضًا‎ ‏مسائل أساسية.‎ Jia ‏للمجموعات من البالغين؛ فإن إعطاء الأدوية وطرق إعطاء الجرعات عادة ما‎ ‏سائلة؛ صلبة؛‎ Mie ‏على النحو المعروف جيدًا في المجال؛ يتم توفير الأدوية في العديد من الصور‎

Sid) ‏ويتم إعطاؤها للمرضى بطرق عدة‎ solids in liquids ‏وتوليفات من المواد الصلبة في السائلة‎ Vo -(transdermally ‏عبر الجلد‎ injection ‏من خلال الحقن‎ + orally adll ‏عن طريق‎

دس تشير تقديرات 208 إلى أن أكثر من ‎٠00000٠0‏ أمريكي يعانون من قصور الإفراز الخارجي في البنكرياس ‎exocrine pancreatic insufficiency (EPI)‏ يتضمن ‎EPI‏ اضطرابًا فسيولوجيًا حيث يكون الأفراد غير قادرين على هضم الطعام بصورةٍ مناسبة نتيجة لعدم وجود إنزيمات الهضم التي ينتجها البنكرياس. يؤدي عدم وجود إنزيمات الهضم إلى اضرابات مثل سوء هضم المواد الغذائية ‎maldigestion ©‏ و سوء امتصاصهاء مما يؤدي إلى سوء التغذية وغيرها من الظروف الفسيولوجية الأخرى الناتجة غير المرغوب فيها المرتبطة بذلك. تعد تلك الاضطرابات معروفة لأولئك الذين يعانون من التليف الكيسي ‎cystic fibrosis (CF)‏ وغيرها من الحالات الأخرى التي تُعرّض وظيفة الإفرازات الخارجية للبنكرياس للخطر؛ مثل سرطان البنكرياس ‎pancreatic cancer‏ ¢ استفصال البنكرياس ‎pancreatectomy‏ » والتهاب البنكرياس ‎pancreatitis‏ . يمكن أن يكون سوء التغذية ‎٠‏ مهددًا للحياة إذا مرك بلا علاج؛ وبخاصة في حالة الرضع ومرضى ‎(CF‏ ويمكن أن تؤدي الاضطرابات إلى قصور في ‎ade, sail‏ الاستجابات المناعية للخطر؛ ومتوسط عمر قصير. يمكن إعطاء إنزيمات الهضم؛ مثل إنزيم ‎pancrelipase‏ وغيرها من منتجات الإنزيمات البنكرياسية الأخرى ‎pancreatic enzymes products (PEPs)‏ وذلك للقيام جزئيًا على الأقل بعلاج ‎(EPI‏ يتم توفير إنزيمات الهضم المُعطاة للمرضى حتى يصبحوا قادرين على هضم الطعام بصورة أكثر ‎٠‏ فعالية. يمثل العلاج الإنزيمي جانبًا هامًا من السيطرة الإكلينيكية على التغذية والهضم لدى المجموعات المُصابة ب ‎LCF‏ توصي الدلائل الإرشادية الخاصة بالأطفال والمنشورة ‎Dasa‏ بالبدء الفوري ل (علاج تعويض إنزيمات البنكرياس ‎pancreatic Enzyme Replacement Therapy‏ ( لدى حديثي الولادة المصابين ب ‎CF‏ مع قصور في البنكرياس مصحوبًا بالأعراض أو مؤكذًا. ضمن هذا الإطار فإن هناك نظام جرعات مثالي يجب تحديده. يجب إدراك أن استخدام علاج تعويض ‎٠‏ إنزيمات البنكرياس لدى الأطفال يمكن أن يُحسّن ‎gail)‏ لفترات قصيرة وطويلة وكذلك نتائج التغذية؛ وبالتالي يزيد من وظيفة الرئة ومن ثم البقاء على قيد الحياة.

- لقد كانت الإنزيمات البنكرياسية؛ والتي قد تم استخدامها في علاج قصور الإفراز الخارجي في البنكرياس ‎exocrine pancreatic insufficiency (EPI)‏ لتعويض فقد وظيفة الهضم ‎٠‏ مستعملة لأكثر من ‎٠١‏ عام. ولم يكن استخدامها إلى فترة قريبة مطروحًا في الإرشادات التنظيمية الحديثة الحاكمة للموافقات الممنوحة للعقاقير بناء على الضوابط الخاصة بالأمان والكفاءة والتصنيع. ‎Bina‏ ‏© أصبحت ‎clade‏ تعويض الإنزيم البنكرياسي مطروحة في مبادرات السلطات التنظيمية الأمريكية والأوروبية التي تتطلب أن تمر المنتجات الإنزيمية البنكرياسية التي يتم تسويقها بعملية الموافقة على العقار الحالي وذلك حتى تظل متداولة تجاريًا. تعتبر ‎«Zenpep®‏ كريون ‎«Creon®‏ و ‎Pancreaze®‏ ‏ثلاثة منتجات مرت بنجاح خلال العملية )832 من قبل ‎FDA‏ وتم الموافقة ‎Lele‏ ليتم تسويقها في الولايات المتحدة الأمريكية. وفي المناطق/البلدان الأخرى التي ما تزال يُجرى فيها مبادرات مشابهة ‎٠‏ أو لم يتم حتى الآن تتفيذها؛ لا تزال هناك العديد من المنتجات الإنزيمية البنكرياسية مُتاحة. لقد تم تطوير الكبسولات التي تحتوي على إنزيمات الهضم مثل إنزيم ‎pancrelipase‏ من أجل الإعطاء عن طريق الفم. غير أنه إذا كان المريض غير قادر على ابتلاع الكبسولات؛ فإنه يمكن فتح كل كبسولة ونثر المحتويات على مقدار صغير من الطعام؛ ويكون عادة عبارة عن طعام لين وحمضي (مثل حلوى التفاح المتاحة تجاريًا) ويتم إعطاؤها عن طريق الفم إلى المريض بملعقة. ‎Vo‏ على نحو بديل» فإن تلك الأدوية يمكن إعطاؤها عن طريق الفم للرضع والأطفال؛ باستخدام وسيلة حقن تحتوي على المحتويات وهي معلّقة في ‎Jou Jonny‏ الإعطاء من خلاله. يتم بصفة عامة تصنيف منتجات إنزيم ‎pancrelipase‏ حيث تشتمل على ثلاثة أنواع من الإنزيمات: ‎protease 5 amylase s lipase‏ ¢ ويتم تسجيل المستويات أو الفعالية الخاصة بهم. تقوم تلك الإنزيمات بتحفيز التحلل المائي للدهون إلى ‎glycerol‏ وأحماض دهنية ‎fatty acids‏ ؛ والنشا ‎٠‏ إلى ‎dextrin‏ وسكريات » والبروتينات إلى أحماض أمينية ومواد مشتقة. غير أن الهضم يمثل عملية

ده معقدة تشتمل على العديد من الإنزيمات والركائز الأخرى التي تساهم في تصحيح وظيفة الهضم وإنتاج النطاق الكامل من المنتجات الهاضمة. تشتمل الإنزيمات الأخرى المتواجدة في إنزيم ‎pancrelipase‏ على ‎trypsin‏ ؛ إنزيمات ‎carboxypeptidases‏ ؛ إنزيمات ‎elastases‏ ؛ إنزيمات ‎phospholipases‏ « وانزيمات ‎cholesterases‏ من بين غيرها من العوامل المشتركة والإنزيمات © المشتركة الأخرى والمتعددة. يتم إنتاج تلك المواد طبيعيًا في البنكرياس وتساهم أيضًا في تصحيح وظيفة الهضم. : يتم نمطيًا تحضير إنزيم ‎pancrelipase‏ من غدد بنكرياسية من الخنزير» على الرغم من أنه يمكن أيضًا استخدام مصادر ‎cg al‏ على سبيل المثال تلك الموصوفة في البراءاة الامريكية ‎168177٠6‏ ‎oY 0 Te 44074 Ally 447/701 . . 54 £/V ot‏ وكل منها يتم تضمينه في ‎٠‏ الطلب الحالي بالكامل كمرجع لتحقيق جميع الأغراض. تُظهر الإنزيمات البنكرياسية نشاطًا ‎We‏ في ظل ظروف شبه متعادلة وقلوية بدرجة طفيفة. في ظل الظروف المّعدية؛ يمكن أن تكون الإنزيمات البنكرياسية غير فعالة مع نتيجة تتمثل في فقد الفعالية الحيوية. بناء على ذلك؛ يتم بصفة عامة حماية الإنزيمات التي يتم إعطاؤها على نحو خارجي ‎Lindl‏ من عدم الفعالية المّعدية حيث تظل سليمة أثناء انتقالها خلال المّعدة وإلى الأثني ‎NO‏ عشر. ومن ثم؛ يكون من المطلوب تغليف الإنزيمات البنكرياسية. تعتبر إنزيمات ‎Tipase‏ البنكرياسية الأكثر حساسية لعدم الفعالية المّعدية وتعتبر النوع الأكثر أهمية من الإنزيمات التي تعالج سوء الامتصاص. يتم مراقبة فعالية إنزيم ‎Glas lipase‏ لتحديد ثبات تركيبة الإنزيم التي تشتمل على إنزيم ‎lipase‏ ‏يتم هنا بوضوح تضمين المحتويات الكاملة للطلب الامريكي رقم 119/418 الصادرة لأورتنزي ‎Ortenzi ٠‏ وآخرين كمرجع بالكامل وذلك من أجل جميع الأغراض. تصف البراءة الأمريكية

7548 تركيبات إنزيمات الهضم الثابتة وتشرح أنه يتم تصميم أدوية دقائقية محددة؛ يتم إعطاؤها عن طريق الفم؛ للمرور خلال مَعدة المريض وإطلاق مفعولها داخل الأمعاء بعد ذلك؛ يكون المقدار الكلي من إنزيم ‎pancrelipase‏ (بالوزن) في قلب الجسيمات المتواجدة في التركيبات أو صور الجرعات التي ‎aad‏ عن طريق الفم والتي يتم الكشف عنها في البراءة المذكورة من ‎TIA‏ ‎oo‏ .4 تقوم شركة ‎Aptalis Pharma‏ بتسويق على الأقل بعض الأدوية التي تكون عبارة عن خرزات إنزيمات ‎pancrelipase‏ المعوية المغلّفة متعددة الجسيمات. على سبيل المثال؛ تقوم أبتاليس قارما بتسويق كبسولات ذات إطلاق متأخر لعلاج قصور الإفراز الخارجي في البنكرياس ‎exocrine‏ ‎pancreatic insufficiency (EPI)‏ لدى المرضى تحت المسمى ‎EUR-1008‏ والعلامة التجارية ‎٠‏ المسجلة ‎-Zenpep®‏ تشتمل كل كبسولة ‎Zenpep®‏ للإعطاء عن طريق الفم على خرزات معوية مغلفة بها محتوى عالي من إنزيم ‎٠,4 =),A) pancrelipase‏ مم ل 0,608 8,06 وحدة ‎USP‏ ‏من إنزيم ‎=Y,Y dipase‏ 1,5 مم ل ‎٠٠,٠٠١ 930,000 ٠١,66‏ و ‎Yo, ven‏ وحدة 050 من إنزيم ‎(lipase‏ ‏تشتمل جميع منتجات إنزيم ‎pancrelipase‏ التي يتم تسويقها على محتوى عالي جدًا من إنزيم ‎pancrelipase ٠‏ . تُظهر بعض تركيبات إنزيمات الهضم ‎dal‏ تجاريًا فقدًا في فعالية إنزيم ‎lipase‏ بمرور الوقت ‎Ls,‏ إلى 7230 أو أكثر. لتعويض فقد الفعالية الإنزيمية أثناء التخزين ولضمان أن المنتج يوفر الفعالية المحددة على الملصق بنهاية 55% الصلاحية؛ فإن القائمين على التصنيع يقومون نمطيًا بالإفراط في ملء صور الجرعة بمقدار من 75 إلى 710 وتسمح مواصفات دستور الادوية ‎Ye‏ الامريكي الحالية للكبسولات ذات الإطلاق المتأخر من إنزيم ‎pancrelipase‏ بإنزيم ‎pancrelipase‏ ‏مكافئ لما لا يقل عن ‎٠‏ ولا يزيد عن 72110 من فعالية إنزيم 6م المحددة على الملصق.

-

عند التطبيق؛ يعني ذلك أن المرضى والقائمين على وصف الدواء يكونوا غير قادرين ‎Gal‏ على

الحكم على 553 الجرعة بدقة؛ وبالتالي يتم التوصل إلى النتيجة العملية المتمثلة في أن الجرعة

المناسبة تحتاج إلى التحديد تجريبيًا لكل وصف جديد.

يعتمد المرضى المصابون باضطرابات قصور الإفراز الخارجي في البتكرياس على هذه العقاقير © لتوفير الإنزيمات التي يحتاجونها لهضم الطعام بصورة مناسبة. إذا ما اشتمل الملصق على بيانات

غير دقيقة حول فعالية منتج محدد؛ فإن المريض يتعرض لخطورة تلقي مقدار كبير جدًا أو قليل

‎fan‏ من الدواء.

‏بالإضافة إلى ذلك؛ هناك العديد من المواقف التي يكون فيها احتياج إلى جرعة منخفضة ولا يمكن

‏تحقيق الجرعات المناسبة للدواء باستخدام صيغ الجرعات العالية المتواجدة.

‎gob ‏بجرعة‎ pancrelipase ‏يرتبط ذلك بصفة خاصة بالحالة التي ينبغي فيها إعطاء الرضع إنزيم‎ ٠ ‏في‎ lipases ‏وحدة‎ Yoo vv ‏في الوجبة لكل كيلو جرام من وزن الجسم إلى‎ lipases ‏وحدة‎ 5٠٠ ‏من‎ ‎pancrelipase dosage form ‏الوجبة لكل كيلو جرام؛ وبالتالي يتبغي أن تكون صورة جرعة‎ ‏المنخفضة الجرعة أو المحففة متاحة للإعطاء.‎ ‏من المعروف بصفة عامة أن تحضير صور الجرعة المنخفضة التي يكون بها محتوى عقار‎

‎OH ‏؛‎ pancrelipase ‏العديد من المشكلات. بالإضافة إلى ذلك؛ فإنه في حالة إنزيم‎ daly ‏متجانس‎ Yo ‏كل من تركيبة وعملية تحضير الصيغة النهائية المخفّفة ينبغي أن يكون على النحو الذي يضمن‎ ‏تحقيق الثبات المناسب عند تخزين الإنزيمات غير المستقرة.‎ ‏بناء على ذلك؛ سوف يكون من المطلوب توفير جرعة منخفضة ثابتة أو تركيبة إنزيمات هضم‎ ‏بها تجانس عالي للمحتوى وقادرة على المحافظة على الفعالية الضرورية لفترة الصلاحية‎ Aik

‎Yo‏ المتوقعة لمستحضر الإنزيمات. الوصف العام للاختراع

ام - لتحقيق تلك الأهداف وغيرها؛ وللوفاء بتلك الاحتياجات ‎clayey‏ وفي ضوء أهدافه؛ فإن الاختراع الحالي يتعلق بتركيبة إنزيم هضمي ‎digestive enzyme‏ ذات ‎deja‏ منخفضة ثابتة؛ وبصورة جرعة ‎dosage form‏ مشتملة على ذلك. على نحو أكثر تحديدًا؛ وفي العديد من التجسيدات؛ يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة إنزيم ثابتة فائقة © التخفيف وبصورة جرعة ‎dosage form‏ تشتمل على العديد من خرزات إنزيمات الهضم؛ وعلى نحو ‎i]‏ تحديدًا بخرزات معوية مغلفة. تشتمل خرزات إنزيم الهضم المخقّفة على تجانس عالي للمحتوى وتُظهر أدنى فقد للفعالية الإنزيمية عند التخزين. يقدم الاختراع الحالي عبوة مناسبة تشتمل على حاوية محكمة الغلق مصنوعة من مادة مقاومة للرطوبة؛ ومُجقّف؛ وصورة جرعة ‎dosage form‏ واحدة على الأقل ‎Gy‏ للاختراع. ‎٠‏ علاوة على ذلك؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لتحضير تركيبة إنزيم هضمي ‎digestive enzyme‏ ذات جرعة متخفضة ثابتة وصورة جرعة ‎dosage form‏ منها. وتشتمل الطريقة على تحضير خليط إنزيم هضمي ‎digestive enzyme‏ مخف مناسب مع مادة حاملة واحدة على الأقل لضمان التجانس العالي في محتوى إنزيم الهضم؛ ثم تغليف الخرزات بمحلول يشتمل على بوليمر معوي؛ مما يعمل على تشكيل العديد من الخرزات المحتوية على إنزيم ‎Vo‏ الهضم ‎CR‏ الثابت المعوي المغلّف. شرح مختصر للرسومات شكل ‎:١‏ يوضح صلابة الأقرارص المكرّنة من إنزيم ‎pancrelipase‏ ومادة حاملة (الخليط ‎:١‏ إنزيم ‎pancrelipase‏ ؛ الخليط ؟: إنزيم ‎pancrelipase‏ والسليولوز دقيق البلورات ‎microcrystalline‏ ‎es cellulose ٠‏ الخليط 7: إنزيم ‎trehalose 5 pancrelipase‏ ؛ الخليط 4 : إنزيم ‎pancrelipase‏ ‎jsomalt‏ ؛ الخليط #: إنزيم ‎pancrelipase‏ وكالسيوم ثنائي القاعدة ‎calcium bibasic‏ ؛ الخليط

- oq

7 إنزيم ‎inostols pancrelipase‏ ؛ الخليط ‎iY‏ إنزيم ‎pancrelipase‏ والسليولوز دقيق البلورات

. 1 microcrystalline cellulose

يُوجه الاختراع الحالي لتركيبة ثابتة تشتمل على إنزيم هضمي ‎digestive enzyme‏ واحد على © الأقل؛ ومادة حاملة واحدة على الأقل حيث:

يتراوح المقدار الكلي لإنزيم الهضم في التركيبة من ؛ إلى ‎77٠‏ بالوزن؛ أو

يكون لمادة حاملة واحدة على الأقل من التركيبة حجم جسيمات كبير؛ أو

ج) يتراوح المقدار الكلي من إنزيمات الهضم في التركيبة من ؛ إلى ‎77١0‏ بالوزن؛ ويكون لمادة

حاملة واحدة على الأقل من التركيبة حجم جسيمات كبير. ‎٠‏ في تجسيد آخرء يتراوح المقدار الكلي لإنزيمات الهضم في التركيبة من © إلى 719 بالوزن.

في تجسيد آخرء يتراوح المقدار الكلي لإنزيمات الهضم في التركيبة من ‎٠١‏ إلى 716 بالوزن. في

تجسيد ‎HAT‏ للاختراع الحالي؛ يتراوح المقدار الكلي لإنزيمات الهضم في التركيبة من 4 7 أو ‎io‏

أو ‎٠١‏ أو ‎dV‏ 7219 بالوزن؛ بما في ذلك جميع النطاقات والنطاقات الفرعية بينها.

في التركيبة وفقًا للاختراع؛ تكون إنزيمات الهضم في صورة خرزات»»؛ ومن المفضل في صورة ‎٠‏ خرزات معوية مغلفة من إنزيم بتكريليبياز .

في العديد من تجسيدات الاختراع؛ تشتمل خرزات إنزيمات الهضم المخفّفة على: مقدار من ؛ إلى

‎٠‏ بالوزن من إنزيم ‎pancrelipase‏ ومن ‎٠١‏ إلى 7 من مادة حاملة واحدة على الأقل؛ أو من

‏© إلى ‎7١9‏ بالوزن من إنزيم ‎pancrelipase‏ ومن ١لا‏ إلى 795 من مادة حاملة واحدة على الأقل؛

‏أو من ‎٠١‏ إلى ‎7١5‏ بالوزن من إنزيم ‎pancrelipase‏ ومن ‎VO‏ إلى 7960 من مادة حاملة واحدة ‎٠‏ على الأقل؛ حيث تعتمد كل نسبة مئوية بالوزن مذكورة على الوزن الكلي للخرزات غير المغلّفة.

- ١6.

في تجسيد آخر وفقًا ‎op a‏ تشتمل الخرزات التي تكون معوية مغلّفة على: مقدار من ‎٠١‏ إلى 70 بالوزن من إنزيم ‎pancrelipase‏ ومن ‎Av‏ إلى 7280 من مادة حاملة واحدة على الأقل؛ حيث

تعتمد كل نسبة مئوية بالوزن مذكورة على الوزن الكلي للخرزات غير المغلفة. في الاختراع الحالي؛ يتم الكشف عن ‎LOA‏ مسحوقية لمحتوى منخفض من إنزيم ‎pancrelipase‏ ‏© والتي يكون لها تجانس ‎lo‏ للمحتوي وفصل منخفض جدًا مع إظهار قابلية ممتازة أيضًا للتدفق. تكون هذه الخلائط مناسبة بصنفة خاصة لإنتاج خرزات إنزيم ‎pancrelipase‏ المنخفضة أو

المخقفة.

بالنسبة للاختراع الحالي؛ تشتمل خرزات إنزيم الهضم على أي نوع من المواد الدقائقية. يشتمل المصطلح "خرزة” على حبيبات؛ أقراص؛ كُرّيات؛ أقراص صغيرة؛ أقراص دقيقة؛ جسيمات دقيقة؛ ‎٠‏ كُزيات دقيقة؛ ‎cK‏ دقيقة الصغرء كبسولات دقيقة؛ حبات دقيقة؛ وكذلك جسيمات تصل إلى © مم من حيث القطر. يمكن أن تكون الخرزة من أي حجم أو شكل جسيمات مناسب. على سبيل المثال؛ يمكن أن يكون للخرزات نطاق حجم جسيمات يتراوح من 0 ميكرو متر إلى 080068 ميكرو ‎Sia‏ ‏أو من ‎٠٠‏ ميكرو متر إلى 70008 ميكرو متر؛ ويمكن أن يكون لها قطر جسيمات اسمي ‎Hi)‏ ‏متوسط) في نطاق من ‎UY‏ © مم؛ أو أقل من ‎١‏ مم على سبيل المثال ‎١,5‏ إلى ¥ مم. يمكن أن ‎Vo‏ يكون للخرزات قطر على سبيل المثال من ‎١,7‏ إلى ‎٠,6‏ مم؛ أو من ‎١.7‏ إلى ‎٠,76‏ مم؛ أو من ‎bY‏ إلى ‎٠,75‏ مم. تكون ‎GRIP‏ دقيقة ‎pall‏ المشتملة على أصغر متوسط حجم جسيمات يبلغ ‎1,٠١‏ مم أو "الأقراص الدقيقة" المشتملة على ‎Jef‏ متوسط حجم جسيمات يبلغ 7,17 مم مناسبة أيضًا للعملية الحالية. يمكن أن يكون للخرزات متوسط حجم جسيمات أقل من 800 ميكرو مترء ويُفضل أقل من ‎٠٠٠‏ ميكرو مترء ويُفضل من ‎fen‏ ميكرو متر إلى ‎٠٠١‏ ميكرو متر أو ‎Yo‏ .من ‎You‏ ميكرو متر إلى ‎٠٠٠0‏ ميكرو متر. يمكن أن يكون لتلك الخرزات حجم قطر ‎٠١ ev) d)‏ ) (معرّف بأنه القطر حيث يكون ‎7٠١‏ من توزيع الحجم أقل من هذه القيمة و7498 أعلى من هذه

‎١١ -‏ - ‎(dad‏ لا يقل عن 5080 ميكرو متر وحجم قطر 4 (؛ 4,9( (معرّف ‎aly‏ القطر حيث يكون 798 من توزيع الحجم أقل من هذه القيمة و١٠٠7‏ أعلى من هذه القيمة) لا يزيد عن 00 ميكرو متر. يمكن أن تكون جميع خرزات إنزيمات الهضم المخفّفة ‎Saal‏ وعلى نحو أكثر تحديدًا خرزات إنزيمات ‎pancrelipase‏ ؛ المناسبة لتحضير المنتجات الصيدلية؛ عبارة عن خرزات معوية ‎Adie‏ ‏© في التجسيدات حيث يوجد غلاف ‎(gre‏ فإن هذا الغلاف يعمل كحاجز؛ حيث يحمي ‎Bale‏ العقار من الوسط الحمضي للمعدة وبالتالي يمنع إطلاق الدواء قبل أن يصل إلى الأمعاء الدقيقة بصفة أساسية ‎a)‏ إطلاق الإنزيم في المعدة يكون أقل من ‎٠١‏ إلى ‎77١0‏ من المقدار الكلي للإنزيم في التركيبة). يمكن استخدام توليفات مناسبة من تركيبات التغليف العوية مع تركيبات تغليف أخرى لتوفير النوع المطلوب من التحكم في إطلاق العقار أو التأثيرات العلاجية. يشتمل التغليف اليعوي ‎٠‏ على بوليمر مِعوي واحد على الأقل والمزيد من السواغات ‎excipients‏ . تشير العبارة "بوليمر ‎“ons‏ إلى بوليمر يحمي إنزيمات الهضم من المحتويات المّعدية؛ على سبيل المثال بوليمر يكون ‎Bil‏ عند رقم هيدروجيني حمضيء ولكنه يمكن أن ينحل سريعًا عند رقم هيدروجيني أعلى أو بوليمر يكون معدل التميه أو التآكل الخاص به بطيء بالشكل الكافي الذي يضمن أن تلامس المحتويات المّعدية مع إنزيمات الهضم يكون ضعيف نسبيًا في المّعدة؛ مقارنة ببقية القناة المّعدية - ‎Yo‏ المعوية. تشتمل التركيبات وصور الجرعات ‎By‏ للاختراع على إنزيم هضم واحد على الأقل. يشير المصطلح ‎anil‏ الهضم ‎digestive enzyme‏ " المُستخدم هنا إلى إنزيم في القناة الهضمية ‎Jad‏ مكونات الطعام بحيث يتسنى الحصول عليها أو امتصاصها بواسطة الكائن الحي. تشتمل الأمثلة غير الحصرية لإنزيمات الهضم على : ‎pancrelipase (also referred to as pancreatin), lipase, co-lipase, trypsin, chymotrypsin,‏ ‎chymotrypsin B, pancreatopeptidase, carboxypeptidase A, carboxypeptidase B, glycerol‏

- ١١ ester hydrolase, phospholipase, sterol ester hydrolase, elastase, kininogenase, ribonuclease, deoxyribonuclease, a-amylase, papain, chymopapain, glutenase, bromelain, ficin, B-amylase, cellulase, B-galactosidase, isomaltase, ‏من خلال الاستخلاص من البنكرياس أو العصارات‎ Lede ‏وخلائط من ذلك. ويتم الحصول‎ ‏البنكرياسية أو يتم إنتاجها صناعيًا أو الحصول عليها من مصادر أخرى بخلاف البنكرياس مثل‎ ‏الكائئات الحية الدقيقة؛ البكتيريا؛ العفن» الفطرء النباتات أو غيرها من الأنسجة الحيوانية الأخرى؛‎ ‏الفطريات أو النباتات.‎ Gam ‏الكائنات الحية الدقيقة التي يتم تعديلها‎ ‏أو "بنكرياتين" إلى خليط من‎ " pancrelipase ‏أو "إنزيمات‎ " pancrelipase ‏تشير التعبيرات "إنزيم‎ ‏أو‎ « protease ‏وإنزيمات‎ clipase ‏إنزيم‎ « amylase ‏في ذلك إنزيم‎ Lay ‏العديد من أنوا ع الإنزيمات»؛‎ ‏تجاربًاء على سبيل المثال من‎ pancrelipase ‏خلائط من ذلك ذات أصل بنكرياسي. يُتاح إنزيم‎ ¢Sigma Aldrich ‏أو‎ Scientific Protein Laboratories LLC «Nordmark Arzneimitte] GmbH ‏ويمكن استخدام خُلاصات مشابهة من الخنزير؛ الأبقار أو غيرها من المصادرالتديية الأخرى.‎ ‏وأحماض‎ glycerol ‏إلى إنزيم يقوم بتحفيز التحلل المائي للدهون إلى‎ "lipase apf! ‏يشير تعبير‎ ‏المناسبة وفقًا للاختراع الحالي؛ على‎ lipase ‏بسيطة. تشتمل أمثلة إنزيمات‎ fatty acids ‏دهنية‎ ‏من الخنزير)؛‎ lipase ‏إنزيمات‎ Mia) ‏الحيوانية‎ lipase ‏سبيل المثال وليس الحصر؛ على إنزيمات‎ ‏من‎ lipase ‏الزائفة و/أو إنزيمات‎ lipases ‏إنزريمات‎ Si) ‏من البكتيريا‎ lipase ‏إنزيمات‎ ‎lipase ‏من النباتات؛ إنزيمات‎ lipase ‏من الفطريات؛ إنزيمات‎ lipase ‏إنزيمات‎ «(Burkholderia ‏الناتجة عن عودة الاتحاد‎ DNA ‏الناتجة عن عودة الاتحاد الجيني (مثلاً؛ المُنتجة من خلال تقنية‎ ‏الجيني بواسطة خلية عائلة مناسبة؛ والتي يتم اختيارها من أي من الكائنات الحية الدقيقة؛ البكتيرياء‎ lipase ‏الخميرة؛ الفطريات؛ النباتات؛ الحشرات أو الخلايا العائلة الثديية في المستتبت؛ أو إنزيمات‎

دس -

الناتجة عن عودة الاتحاد الجيني والتي تشتمل على متوالية حمض أميني متماثلة أو متطابقة بدرجة كبيرة مع المتوالية الناتجة بصورة طبيعية؛ إنزيمات ‎lipase‏ المُشْفَرَةِ بواسطة حمض نووي والذي يكون متماثلا أو متطابقًا بدرجة كبيرة مع الحمض النووي المُشفّر لإنزيم ‎lipase‏ الناتج طبيعيًا...إلخ)؛ إنزيم ‎lipase‏ التخليقي؛ إنزيم 6 المُعدّل كيميائيًا؛ وخلائط من ذلك. يشتمل المصطلح "دهون" بصورة ‎dale‏ على الجزيئات الناتجة طبيعيًا بما في ذلك الدهون؛ الشمع؛ مركبات ستيرول؛ الفيتامينات القابلة للإذابة بالدهون (مثل فيتامين ‎co of‏ ه وك)؛ المركبات أحادية الجليسريد؛ المركبات ثنائية الجليسريد؛ المركبات ثلاثية الجليسريد ‎triglycerides‏ ؛ الدهون الفوسفورية 5 . . .إلخ.

يشير المصطلح ‎amylase’‏ إلى إنزيمات جليكوسيد هيدرولاز والتي ‎dad‏ النشاء على سبيل المثال إنزيمات ‎amylase —a‏ ؛ إنزيمات م - ‎amylase‏ « إنزيمات ‎amylase —y‏ ¢ حمض إنزيمات ‎—o‏ ‎glucosidases‏ ¢ إنزيمات ‎amylase‏ اللعابية ‎Jie‏ بتيالين...إلخ. تشتمل إنزيمات ‎amylase‏ المناسبة للاستخدام في الاختراع الحالي؛ على سبيل المثال وليس الحصرء على إنزيمات ‎amylase‏ المشتقة من الحيوانات؛ إنزيمات ‎amylase‏ المشتقة من البكتيريا» إنزيمات ‎amylase‏ المشتقة من الفطريات ‎Si)‏ إنزيم ‎distill amylase‏ على سبيل المثال؛ إنزيم ‎amylase‏ رشاشية الأرز)؛ إنزيمات ‎he amylase‏ النباتات؛ إنزيمات ‎amylase‏ الناتجة عن عودة الاتحاد الجيني (مثلًا؛ المُنتجة من خلال تقنية ‎DNA‏ الناتجة عن عودة الاتحاد الجيني بواسطة خلية عائلة مناسبة؛ يتم اختيارها من أي من بكتيريا ‎CUES‏ الحية الدقيقة؛ الخميرة؛ الفطريات؛ النباتات؛ الحشرات أو الخلايا العائلة الثديية في المستنبت؛ أو إنزيمات ‎amylase‏ الناتجة عودة الاتحاد الجيني والتي تشتمل على متوالية حمض أميني متماثلة أو متطابقة بدرجة كبيرة مع المتوالية الناتجة بصورةٍ طبيعية؛ إنزيمات ‎amylase‏ 35340 بواسطة حمض نووي والذي يكون متماثلاً أو متطابقًا بدرجة كبيرة مع الحمض

- ١6 ‏كيميائيًا؛‎ A002 amylase ‏بصورة طبيعية...إلخ)؛ إنزيمات‎ il) amylase ‏لإنزيم‎ AEA ‏النووي‎ ‏وخلائط من ذلك.‎ ¢ proteinases ‏إنزيمات‎ i) ‏بصفة عامة إلى الإنزيمات‎ " protease ‏يشير المصطلح "إنزيم‎ ‏أو الإنزيمات الحالة للبروتين) والتي تقوم بتكسير روابط الببتيد بين‎ » peptidases ‏إنزيمات‎ ‏بواسطة نوعها الحفزي؛‎ protease ‏تحديد إنزيمات‎ dale ‏الأحماض الأمينية للبروتينات. يتم بصفة‎ ‏؛ إنزيمات‎ cysteine (thiol) peptidases ‏إنزيمات‎ ¢ aspartic acid peptidases ‏إنزيمات‎ Mia ‏إنزيمات‎ « threonine peptidases ‏إنزيمات‎ ¢ serine peptidases ‏إنزيمات‎ « metallopeptidases ‏أو شبه القلوية؛ إنزيمات متعادلة وإنزيمات ببتيداز لها آلية حفزية غير معروفة.‎ 4,50 protease ‏المناسبة للاستخدام في الاختراع الحالي على‎ protease ‏الأمثلة غير الحصرية لإنزيمات‎ Jai serine proteases, threonine proteases, cysteine proteases, aspartic acid proteases ‏إنزيمات‎ ‎ely ‏بالإضافة إلى‎ . glutamic acid ‏وإنزيمات‎ metalloprotease ‏إنزيمات‎ (plasmepsin ‏(مثلًا؛‎ ‏المناسبة للاستخدام في الاختراع الحالي؛ على سبيل المثال وليس‎ protease ‏تشتمل إنزيمات‎ ‏المشتة من‎ protease ‏المشتقة من الحيوانات؛ إنزيمات‎ protease ‏الحصر»؛ على إنزيمات‎ ‏المشتقة من الفطريات‎ protease ‏المشتقة من البكتيرياء إنزيمات‎ protease ‏الميكروبات؛ إنزيمات‎ ‏المشتقة من النبات؛ إنزيمات‎ protease ‏رشاشية العسل)؛ إنزيمات‎ protease ‏إنزيم‎ Sis) ‏الناتجة عن‎ DNA ‏المنتجة من خلال تقنية‎ Si) ‏الناتجة عن عودة الاتحاد الجيني‎ protease ‏عودة الاتحاد الجيني بواسطة خلية عائلة مناسبة؛ يتم اختيارها من أي من البكتيرياء الخميرة؛‎ protease ‏الفطريات؛ النباتات؛ الحشرات أو الخلايا العائلة الثديية في المستنبت؛ أو إنزيمات‎ ‏الناتجة عن عودة الاتحاد الجيني؛ والتي تشتمل على متوالية حمض أميني متماثلة أو متطابقة ض‎ ‏بواسطة حمض نووي ض‎ 201 protease ‏بدرجة كبيرة مع المتوالية الناتجة بصورة طبيعية؛ إنزيمات‎

و١‏ - والذي يكون متماثلا أو متطابقًا بدرجة كبيرة مع الحمض النووي المُشفٌر لإنزيم ‎protease‏ الناتج طبيعيًا...إلخ) » إنزيمات ‎(Biles AX protease‏ وخلائط من ذلك. يمكن ‎of‏ تشتمل إنزيمات ‎pancrelipase‏ في التركيبات أو صور الجرعة التي تُعطى عن طريق ‎A‏ ‏من تركيبات الاختراع الحالي على واحد أو أكثر من إنزيمات ‎lipases‏ (أي؛ إنزيم ‎«daly lipases‏ أو إنزيمين أو أكثر من إنزيمات ‎lipases‏ (« واحد أو أكثر من إنزيمات ‎amylase‏ (أي؛ إنزيم ‎only amylase‏ أو إنزيمين أو أكثر من إنزيمات ‎amylase‏ )» واحد أو أكثر من إنزيمات ‎protease‏ ‏(أي» إنزيم ‎ay protease‏ أو إنزيمين أو أكثر من إنزيمات ‎protease‏ وكذلك خلائط من تلك الإنزيمات في توليفات ومعدلات مختلفة. في تجسيدات محددة؛ يمكن أن تتراوح معدلات فعالية ‎lipase/ amylase‏ في التركيبات من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ مثلًا من 7,78 إلى ‎Ste) AYO‏ تتحدد بواسطة التجارب الإنزيمية التي تتم وفقًا لبروتوكولات دستور الادوية الامريكي). في تجسيد ‎HAT‏ أيضاء يمكن أن يتراوح معدل ‎lipase] protease‏ من ‎١‏ إلى ‎cA‏ مثلًا من ‎VAT‏ إلى 8,07 (يتحدد بواسطة التجارب الإنزيمية التي تتم وفقًا لبروتوكولات دستور الادوية الامريكي). في تجسيدات أخرى أيضاء يبلغ معدل فعاليات ‎cf FY oY lipase/ amylase‏ فت لا ف 3ه أو ‎.٠١‏ ‏يمكن أن تتراوح فعاليات إنزيم ‎lipase‏ في التركيبات أو صور الجرعات التي تُعطى عن طريق الفم ‎Gi‏ للاختراع الحالي من 9060 إلى ‎©00٠6‏ وحدة دستور الادوية الامريكي ؛ ويُفضل من ‎Vou‏ ‎Tyee‏ وحدة دستور الادوية الامريكي. في أحد تجسيدات الاختراع» يمكن أن تتراوح فعالية إنزيم ‎lipase‏ من 670 إلى ‎AYO‏ وحدة دستور الادوية الامريكي ؛ وفعالية إنزيم ‎amylase‏ من ‎٠5600‏ ‏إلى ‎Tove‏ وحدة دستور الادوية الامريكي ؛ وفعالية إنزيم ‎protease‏ من ‎٠١9٠0‏ إلى 7856 وحدة دستور الادوية الامريكي.

‎١١ -‏ - تشتخدم المادة (المواد) الحاملة في تصنيع الأقراص لزيادة ‎ana‏ القرص حتى ‎ana‏ عملي من أجل الانضغاط. تشتمل المكونات المُستخدمة في الخرزات ‎Gg‏ للاختراع الحالي على سمات مواد حاملة ‎carrier‏ ممتازة من أجل ‎DAN‏ الجافة مما يوفر قابلية لتدفق الخليط وقابلية للتشكيل ومنع الانفصال؛ ويوفر تجانسًا لمحتوى إنزيم ‎pancrelipase‏ . يرتبط توزيع حجم الجسيمات المحدد جيدًا بتوفير خواص تدفق وخلط كبيرة. علاوة على ذلك» يجب أن يكون للمواد الحاملة محتوى رطوبة متبقي منخفض (محتوى منخفض "خالي من الماء" ‎(low “free water” content‏ يمكن اختيار المادة الحاملة من المجموعة المكوّنة من الكحولات ‎polyols, sugars, sugar‏ ‎alcohols, cellulose, calcium phosphate salts, and amino acids‏ على نحو أكثر تحديدًا ؛ وفي تجسيدات محددة وفقًا للاختراع؛ يتم اختيار المادة الحاملة من المجموعة المكوّنة من سليولوز دقيق البلورات ‎L-PROLINE » inositol » trehalose » microcrystalline cellulose‏ في صورة غير ‎calcium phosphate «dil‏ لا ‎Ala‏ ثنائي القاعدة؛ ‎lactose‏ لا ماشي؛ ‎lactose monohydrate‏ « ‎mannitol » isomalt‏ وخلائط مما سبق»؛ وكذلك غيرها من المواد الحاملة الأخرى المعروفة في المجال. في تجسيد آخر وفقًا للاختراع؛ تشتمل المادة الحاملة على حجم جسيمات كبير. يتم تعريف المصطلح "حجم كبير" ليكون أكبر من ‎٠٠١‏ ميكرو متر؛ وبخاصة من ‎٠٠١‏ ميكرو متر إلى ‎٠٠١‏ ‏ميكرو متر؛ ومن على نحو أكثر تحديدًا من ‎٠6١0‏ ميكرو متر؛ ‎١88‏ ميكرو متر؛ 780 ميكرو مترء بما في ذلك جميع النطاقات والنطاقات الفرعية بينهاء ‎٠6١ ie‏ ميكرو متر إلى 7860 ميكرو متر؛ ‎٠6١‏ ميكرو متر إلى ‎١88‏ ميكرو مترء ‎١88‏ ميكرو متر؛ إلى ‎YA‏ ميكرو متر. يكون السليولوز دقيق البلورات ‎microcrystalline cellulose‏ في صورة سليولوز يتم الحصول عليه بواسطة السليولوز المغسول والمجفف بالرش» والمعالّج بالحمض. ويتاح بعدة أصناف تتراوح من

‎١ -‏ - حيث متوسط حجم الجسيمات من ‎٠٠١-٠7١‏ ميكرو متر. بالإضافة إلى ذلك؛ يكون ‎Lad‏ ‏السليولوز دقيق البلورات الذي له متوسط حجم جسيمات أكبر من ‎٠٠١‏ ميكرو متر (سليولوز دقيق البلورات له حجم جسيمات كبير) متاحًا ‎Sle af‏ سليولوز دقيق البلورات بحجم جسيمات كبير يبلغ ‎٠6١‏ ميكرو متر أو 1860 ميكرو متر. في تجسيد آخر محدد وفقًا للاختراع تكون المادة الحاملة ‎Uy‏ للاختراع عبارة عن سليولوز دقيق البلورات ذي حجم جسيمات كبير. يمكن أن يشتمل السليولوز دقيق البلورات ذي حجم الجسيمات الكبير على محتوى رطوبة يساوي أو يقل عن ‎oO‏ متوسط حجم جسيمات اسمي يبلغ ‎٠6١‏ ميكرو ‎fe‏ حجم مش ‎YA‏ المقدار المحتجز > 71.0 حجم مش يبلغ 44: المقدار المحتجز > 700,0 حجم مش ‎0٠0‏ »: المقدار المحتجز < 7970.0. من المفضل ألا يزيد ‎LoD‏ (الفقد عند التجفيف) عن أكثر من ‎JA‏ ‏في تجسيد آخر؛ يمكن أن يكون للسليولوز دقيق البلورات ‎microcrystalline cellulose‏ ذي حجم الجسيمات الكبير مجتوى رطوبة يساوي أو يقل عن 75 متوسط حجم جسيمات اسمي ‎١8١0‏ ميكرو متر؛ حجم مش ‎:١0‏ المقدار المحتجز < ‎71٠000‏ حجم مش ‎:٠٠١‏ المقدار المحتجز > ‎Oye‏ ‏من المفضل أن يكون له ‎LoD‏ لا يزيد عن 71,8. في تجسيد آخر؛ يتم بمقدار صغير ‎is‏ استخدام السليولوز دقيق البلورات الذي يكون به محتوى رطوبة يساوي أو يقل عن ‎Jo‏ ومتوسط حجم جسيمات اسمي يبلغ ‎5٠‏ ميكرو متر؛ حجم مش ‎٠‏ مقدار محتجز ‎»71,١<‏ حجم مش يبلغ ‎Ye‏ مقدار يتم احتجازه <..0 79 (مثلًا 75,8 بالوزن من الوزن الكلي للمادة الحاملة) في مزيج دوائي مع السليولوز دقيق البلورات الذي يكون له حجم جسيمات أكبر.

تتمثل ‎sale‏ حاملة أخرى مناسبة في ‎trehalose‏ مميه أو لا مائي ‎Da)‏ جلوكوبيرانوسيل-0-[- جلوكوبيرانوسيد؛ والذي ينتج طبيعيًا؛ داي سكاريد غير مختزل. ولقد ‎cand‏ على سبيل المثال؛ في دم الحشرات؛ في الفطريات» في أنواع خميرة محددة؛ وفي نباتات محددة مقاومة للجفاف. يمكن تصنيعها بواسطة تخمر سلالات محددة من الخميرة. يشتمل ‎trehalose‏ على طعم حلو؛ ولقد تم اقتراحه للاستخدام كمادة تحلية تتسبب بصورة منخفضة في التسوس عند مضغ العلكة وما شابه. يتم تصنيع ‎trehalose‏ بصورة طبيعية ويُستخدم كناتج ‎A)‏ تميه بلوري. يمكن أن يكون لناتج دقائقي غير بلوري من ‎trehalose‏ حجم جسيمات في النطاق من ‎YAY‏ ميكرو متر إلى 7786 ميكرو متر. يكون ‎trehalose‏ المحدد المُستخدم وففًا للاختراع الحالي عبارة عن ‎trehalose‏ ‏صورة ‎dihydrate‏ 4,0/¢ وله سمات استرطاب منخفضة. يتمثل ‎trehalose‏ الذي يتم تسويقه والمستخدم في أحد تجسيدات الاختراع الحالي في ‎trehalose‏ 6.

تتجسد الأمثلة الأخرى المناسبة للاستخدام في الاختراع الحالي في ‎L-PROLINE » inositol‏ في صورة غير مائية؛ ‎calcium phosphate‏ لا مائي ثنائي القاعدة ‎LoD)‏ لت ‎lactose ¢(/ +,Y=‏ « ‎lactose‏ ¥ مائي ‎monohydrate)‏ له ‎LoD) isomalt «(Z©,0=¢,0 :LoD‏ يبلغ ‎١١‏ 77). في التركيبات وفقًا للاختراع الحالي يمكن استخدام مادة حاملة واحدة على الأقل ولكن يمكن ‎Wad‏ ‏استخدام توليفة من مادتين أو أكثر مختلفتين حاملتين.

في أحد التجسيدات وفقًا للاختراع؛ يُستخدم السليولوز دقيق البتلورات ‎microcrystalline cellulose‏ الذي له حجم جسيمات كبير فقط.

في تجسيد ‎GAT‏ يُستخدم خليط ثنائي من السليولوز دقيق البلورات.

في تجسيد آخرء يُستخدم خليط من مادتي سليولوز.

‎ya -‏ - في تجسيد آخر ‎Gy‏ للاختراع الحالي؛ تكون المادة الحاملة عبارة عن خليط من ‎١ :١‏ وزن/وزن من سليولوز دقيق البلورات به محتوى رطوبة يساوي أو يقل عن 75؛ متوسط حجم جسيمات اسمي يبلغ ‎٠‏ ميكرو مترء؛ حجم مش 8©: المقدار المحتجز > 71.0 حجم مش 44: المقدار المحتجز > ‎AT‏ حجم مش ‎Yee‏ المقدار المحتجز > ‎trehalose 5 ١٠.١‏ . في تجسيد ‎AT‏ وفقًا للاختراع الحالي؛ تكون المادة الحاملة عبارة عن خليط من ‎١ :١‏ وزن/وزن من سليولوز دقيق البلورات ‎microcrystalline cellulose‏ به محتوى رطوبة يساوي أو يقل عن ‎Jo‏ ‏متوسط حجم جسيمات اسمي يبلغ ‎VA‏ ميكرو ‎Jie‏ وحجم مش ‎Te‏ المقدار المحتجز < ‎7٠0090‏ ‏حجم مش ‎:٠٠١‏ المقدار المحتجز > 7890.6 5 ‎trehalose‏ . في تجسيد آخر؛ تكون المادة الحاملة عبارة عن خليط ‎١ :١‏ وزن/وزن من مادتي سليولوز دقيقي البلورات (840)؛ إحدى ‎MC‏ بها محتوى رطوبة أقل من 75 متوسط حجم جسيمات أسمي يبلغ ‎٠‏ ميكرو مترء وحجم مش ‎IVA‏ المقدار المحتجز > ‎71,٠0‏ حجم مش 44: المقدار المحتجز > ‎aaa ) 06‏ مش ‎iV ev‏ المقدار المحتجز > 790.0 ‎MCs‏ الأخرى بها محتوى رطوبة يساوي أو يقل عن 0 متوسط حجم جسيمات اسمي يبلغ ‎VAY‏ ميكرو متر؛ وحجم مش ‎:٠١‏ المقدار المحتجز > 71.0؛ حجم مش ‎:٠٠١‏ المقدار المحتجز > 70850 على التوالي. في تجسيد ‎HAT‏ تكون المادة الحاملة عبارة عن خليط ‎VV‏ ١وزن/وزن‏ من مادتي سليولوز دقيق البلورات ‎microcrystalline cellulose‏ ؛ على التوالي يكون ل 140 الأولى محتوى رطوبة أقل من ‎oJ0‏ متوسط حجم جسيمات أسمي يبلغ ‎٠٠١‏ ميكرو متر؛ وحجم مش ‎(YA‏ المقدار المحتجز > ‎d,s‏ حجم مش 14: المقدار المحتجز > ‎done‏ حجم مش 00©: المقدار المحتجز > ‎ZV,‏ ويكون لمادة ‎MC‏ الأخرى محتوي رطوبة يساوي أو يقل عن 0 متوسط حجم جسيمات

ءا - اسمي يبلغ 00 ميكرو مترء وحجم مش ‎:٠١‏ المقدار المحتجز < 71,0؛ حجم مش ‎:٠٠٠١‏ المقدار المحتجز < ‎JY‏ ‏يجب أن يكون للخلائط المشتملة على ‎pancrelipase‏ ومادة (مواد حاملة ‎carrier‏ ) واختياريًا سواغ ‎excipients‏ إضافي خواص تدفق ممتازة وحجم جسيمات متوافق. ينبغي أن تُمكّن سمات التدفق من تعبئة قالب القرص دون صعوبة. يمكن تضمين إجراء نخل لضمان تحكم أكثر في حجم الجسيمات. يعد ذلك هاما لضمان الخلط الكامل للمكونات والتجانس النهائي للخليط. بالإضافة إلى إنزيمات الهضم والمواد الحاملة؛ فإن خرزات التركيبات أو صور الجرعات التي تُعطى عن طريق الفم ‎Gay‏ للاختراع الحالي يمكن أن تشتمل على واحد أو أكثر من السواغات ‎excipients‏ ‏المقبولة صيدليًا. في أحد تجسيدات الاختراع فإن مقدار السواغ يبلغ £0 وزن/وزن من الخليط. يشتمل التعبير ‎Slo" excipients Elan‏ مكونات أخرى مقبولة صيدليًا يتم إضافتها إلى المكون © (المكونات) الفعالة من التركيبة ‎Sia)‏ إنزيمات الهضم المخفقّفة) وذلك لتحسين المعالجة؛ الثباتء الاستساغة...إلخ. تشتمل الأمثلة غير الحصرية من السواغات المناسبة على مواد ربط مقبولة صيدليًاء ‎lide‏ مواد مفتتة؛ مواد مزلقة؛ مزلقات؛ مواد مخففة؛ وصبغات (عوامل ملونة)؛ مواد مثبتة وخلائط من ذلك...إلخ. سوف يقدر أصحاب المهارة في مجال الصياغة الصيدلية أن سواغ محدد يمكن أن يجري العديد من الوظائف في التركيبة. يمكن أن يكون للسواغات محتوى رطوبة ‎٠‏ أقل ؛ وبخاصة ينبغي أن يكون للسواغات ‎excipients‏ محتوى 'ماء حر" منخفض ‎Ra‏ (أقل من ‎٠‏ أقل من ‎7٠0‏ 727 أو أقل). يكون "الماء الحر'عبارة عن ماء غير محصور. تشتمل الأمثلة غير الحصرية من مواد الربط المناسبة والمخففات على مواد نشوية؛ مواد سليولوز معدلة ‎o carboxymethylcellulose sodium » hydroxypropylcellulose « Jie)‏ حمض ‎ERAN‏ ‎polyvinyl pyrrolidone‏ (بوفيدون)؛ أحماض أمينية ‎proline)‏ ) خلائط من ذلك. ‎Ve‏ تشتمل الأمثلة غير الحصرية من المواد المفتتة المناسبة على ‎AUS calcium phosphate‏ القاعدة؛ ‎Ui dihydrate calcium phosphate‏ القاعدة ‎calcium phosphate‏ ثلاثي ‎alginic acid «sell‏

‎١ -‏ ‎hydroxypropylcellulose ٠»‏ (مقسل ‎carboxymethylcellulose calcium «(L-HPC‏ « ‎ carboxymethylcellulose sodium » carboxymethylcellulose sodium‏ مترابط ‎Gals‏ راتتجات تبادل أيوني قابلة للانتفاخ؛ مركبات ‎formaldehyde-casein + alginates‏ ¢ سليولون ‎crospovidone «(Ac-Di-Sol® Si) croscarmellose sodium‏ (مخلًاء ‎polyvinyl pyrrolidone‏ © مترابط ‎Lis «(Polyplasdone® XL-10 «Polyplasdone® XL «CL «Kollidon® Si) (Gals‏ ‎sodium starch glycolate ¢« sodium carboxymethyl‏ (مثلًاء ‎(Explotab® CV «Explotab®‏ 6 مواد نشا ‎Las)‏ الحبوب»؛ نشا الأرزء نشا الذرة)؛ وخلائط من ذلك. تشتمل المواد المفتتة على مقدار منخفض من محتوى رطوبة (100)؛ ويُفضل أقل من 10 ومن الأكثر تفضيلًا ‎Und‏ أن يكون أقل من ‎7٠١‏ على سبيل المثال يمكن أن يكون ‎croscarmellose sodium LoD‏ اقل من ‎71١‏ ‎٠‏ يمكن أن يكون ‎71٠١-١7 LoD sodium starch glycolate‏ ويمكن أن يكون لنشا الذرة ‎LoD‏ أقل من ‎JNO‏ ‏تشتمل الأمثلة غير الحصرية للمواد المزلقة المناسبة على ‎calcium stearate, magnesium‏ ‎Stearate, sodium stearyl fumarate, stearic acid, zinc stearate, talc‏ ؛ مواد شمع؛ ‎Stearowet® «Sterotex®‏ وخلائط من ذلك. ‎Ye‏ تشتمل الأمثلة غير الحصرية للمزلقات المناسبة على سيليكون دايوكسيد الغرواني ‎colloidal silicon‏ ‎tale «dioxide‏ ؛ وخلائط من ذلك. تشتمل الأمثلة غير الحصرية من المثبتات المناسبة على : ‎trehalose, proline, dextran, maltose, sucrose, mannitol, polyols, silica gel,‏ ‎aminoguanidine, pyridoxamine‏ ؛ وخلاثط من ذلك. ‎٠‏ يمكن أيضًا إضافة الصبغات والمركبات الملونة ‎Jie‏ خضابات غير عضوية أو عضوية إلى الخليط. تكون الأمثلة غير الحصرية عبارة عن أكاسيد فلزية ‎Fes0 3H0[Fe;03 «TiO; Jie‏

- لل كراميل»؛ مستخلص الشعير (00:00007)؛ قصب السكر (سكر بني). يكون ‎LoD‏ لأكاسيد الفلز أقل من ‎JY‏ ‏يمكن أن يعمل سواغ ‎excipients‏ واحد أو أكثر مُستخدم في الاختراع ‎Mall‏ كمادة مجففة للقيام بتثبيت التركيبة بصورة إضافية. تشتمل السواغات المناسبة المفيدة كمواد مجففة على أي من © السواغات المقبولة صيدليًا والتي ترتبط بالماء بصورة محكمة؛ أو تقلل فعالية الماء لتركيبة. على سبيل ‎«JB‏ يمكن أن تشتمل تركيبة الاختراع الحالي على ‎74-١‏ هلام سيليكا ‎«silica gel‏ أو 0,¥ 7 هلام سيليكا ‎proline « silica gel‏ لا مائي أو ‎trehalose‏ . في أحد التجسيدات وفقًا للاختراع الحالي تشتمل الخرزات المعوية المغلفة على 715 بالوزن من إنزيم ‎ZA+ « pancrelipase‏ من المادة الحاملة 5 £0 من سواغات ‎excipients‏ أخرى؛ حيث تعتمد كل نسبة ‎sie‏ بالوزن على ‎٠‏ الوزن الكلي للخرزات غير ‎Addl‏ في تجسيد آخر تشتمل الخرزات المعوية المغلّفة على ‎7٠١‏ ‏بالوزن من إنزيم ‎pancrelipase‏ » 7/80 بالوزن من المادة الحاملة و £0 من سواغات ‎excipients‏ ‏إضافية؛ حيث تقوم كل نسبة مئوية بالوزن مذكورة على الوزن الكلي للخرزات غير المغلفة. يمكن أن تشتمل خرزات إنزيم ‎pancrelipase‏ المخففة وفقاً للاختراع على غلاف معوي يحتوي على ‎٠‏ إلى ‎77١0‏ بالوزن من بوليمر معوي واحد على الأقل 7 بالوزن بناء على الوزن الكلي للخرزات ‎٠‏ المغلفة. تتجسد الأمثلة غير الحصرية للبوليمرات المعوية المقاومة للمعدة في : ‎cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate,‏ ‎hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, polyvinylacetate phthalate‏ بوليمرات مشتركة من ‎esters « methacrylic acid‏ من ‎methylmethacrylate‏ والجملكة. تتاح هذه البوليمرات تجاريًا حيث أن لها مسميات مختلفة ‎cellulose acetate phthalate) Cellacefate® : fie‏ ‎«Eudragit® L100 ¢( ٠‏ 5100؛ 130 ‎<FS30D‏ 1100-55 (بوليمرات مشتركة من ‎methacrylic‏ hydroxypropyl ~~) Aqoat® «( cellulose acetate phthalate) Aquateric® ) acid . ( hydroxypropyl methylcellulose phthalate) HP55% « ( methylcelluloacetate succinate ‏على عوامل مثبتة. تتمثل المكونات الاختيارية الأخرى للغلاف في‎ Ung ‏يشتمل الغلاف‎ of ‏يمكن‎ ‎talc, magnesium stearate, ‏مركب غير عضوي (مثل‎ (FLD ‏الملدنات؛ عوامل مضادة‎ ‏وتوليفات من ذلك) ؛ واختياريًا أيضنًا إيثيل سليولوزمنخفض اللزوجة‎ colloidal silicon dioxide ° : ‏تشتمل الأمثلة غير الحصرية للملدنات المناسبة على‎ . ( low viscosity ethylcellulose triacetin, tributyl citrate, triethyl citrate, acetyl tri-n-butyl citrate, diethyl phthalate, dibutyl sebacate, polyethylene glycol, polypropylene glycol, castor oil, acetylated mono- and di-glycerides, cetyl/myristil alcohol ‏أو خلائط من‎ phthalate ‏وخلائط من ذلك. تتجسد المادة الملدنة المفضلة في مادة ملدنة غير‎ ٠ ‏مادتين أو أكثر (يُفضل مادتين) من مواد التلدين المدرجة في أي توليفة.‎ silicon dioxide, sodium salts, «le ‏يمكن أن تشتمل المادة غير العضوية؛ على سبيل المثال‎ calcium salts, magnesium salts, aluminum salts, aluminum hydroxides, calcium ‏؛ وتوليفات من ذلك. في أحد التجسيدات»؛ تكون تلك‎ hydroxides magnesium hydroxides, tale ‏المادة عبارة عن التلك.‎ Ve ‏للاستخدام المتوقع للتركيبة؛ فإن معدل البوليمر المعوي والمادة غير العضوية الواحدة على‎ ah ‏بالوزن. في تجسيد آخرء يتراوح معدل‎ 0 :١ ‏إلى‎ ١ :٠١ ‏الأقل يمكن أن يتراوح في النطاق من‎ ‏بالوزن. في تجسيد‎ ٠ :١ ‏إلى‎ ١ :8 ‏البوليمرالمعوي والمادة غير العضوية الواحدة على الأقل من‎ ‏بالوزن.‎ 60 :١ ‏إلى‎ ١ :6 ‏يتراوح معدل البوليمرالمعوي والمادة غير العضوية الواحدة على الأقل من‎

‎vs —‏ — في تجسيد يتراوح معدل البوليمرالمعوي والمادة غير العضوية الواحدة على الأقل من 50 ‎١‏ إلى ‎:١‏ ‎©٠‏ بالوزن؛ ومن المفضل أن يتراوح معدل البوليمرالمعوي والمادة غير العضوية الواحدة على الأقل من 4: ‎١‏ إلى ‎Yo :١‏ بالوزن أو من 4: ‎١‏ إلى ‎:١‏ 3 بالوزن. يمكن أن يتراوح معدل البوليمرالمعوي والمادة غير العضوية الواحدة على الأقل من ‎:٠١‏ ؛ إلى ‎:٠١‏ 7 بالوزن. تشتمل المادة غير © العضوية من الغلاف المعوي على ‎١‏ إلى ‎7٠١‏ بالوزن من الوزن الكلي للجسيمات. في تجسيد آخر تشتمل المادة غير العضوية على ‎oF‏ ©؛ 7ء أو ‎7٠١‏ بالوزن من الجسيمات. عندما تكون المادة غير العضوية عبارة عن التلك؛ فإنها تشتمل على ‎٠١0‏ إلى 750 من وزن الغلاف؛ على سبيل المثال 778 ‎loo (go 40 0/90 (Ye Xo‏ أو 260 من وزن الغلاف الجاف (بما في ذلك جمسع النطاقات؛ والنطاقات الفرعية؛ والقيم التي بينها). في تجسيد مفضلء تكون المادة غير ‎٠‏ العضوية عبارة عن التلك. في تجسيد ‎AT‏ محدد؛ يشتمل الغلاف الجاف من الجسيمات على ‎789١‏ ‏من التلك. في أحد التجسيدات ‎Ey‏ للاختراع؛ يشتمل الغلاف على ‎٠١‏ إلى ‎77١0‏ من بوليمر معوي واحد على الأقل» ؛ إلى ‎7٠١‏ من مركب غير عضوي واحد على الأقل؛ و١٠ ‎ZY‏ من المادة الملدنة الواحدة على الأقل (بناء على الوزن الكلي للجسيمات). ‎٠‏ على سبيل المشال؛ يمكن أن يشتمل الغلاف على ‎٠١‏ إلى 770 من ‎hydroxypropyl‏ ‎methylcellulose phthalate‏ » ؛ إلى ‎7٠١‏ من التلك» و١‏ إلى ‎ZY‏ من ‎triethyl citrate‏ (بناء على الوزن الكلي للجسيمات). يمكن وضع الغلاف على خرزات تحتوي على إنزيم هضم مخفف كمحلول لبوليمر معوي (واختياريًا مادة غير عضوية معلقة) في مذيب عضوي مثل كحول (مثلًاء ‎ethanol, isopropyl alcohol‏ ( ‎methylene chloride ¢( acetone Sa) ketone ٠‏ ¢ أو خلائط منها ‎i)‏ خلائط من ‎acetone‏ ‎(ethanol‏ في تجسيد مفضل» يكون ‎hydroxypropyl methylcellulose phthalate‏ عبارة عن البوليمر المعوي 5 ‎acetone‏ يمثل المذيب.

‎Yo —‏ - يمكن بناء على ذلك صياغة الخرزات المغلفة المحتوية على إنزيم الهضم المخفف على هيئة أي صورة جرعة ‎dosage form‏ مناسبة تُعطى عن طريق الفم. تتمثل صور الجرعة المفضلة ‎Way‏ ‏للاختراع الحالي في الكبسولات. يمكن أن تتكون الكبسولات نفسها من أي من المواد التقليدية القابلة للتحلل حيويًا والمعروفة في المجال؛ على سبيل المثال؛ الجيلاتين» مركبات ‎polysaccharides‏ مثل ‎٠ pullulan ©‏ أو مواد سليولوزية معدلة مثل : ‎hydroxypropylmethylcellulose‏ . لتحسين ثبات إنزيمات الهضم المثبتة فإنه يمكن تجفيف الكبسولات قبل الملء؛ أو يمكن اختيار كبسول من مادة ذات محتوى رطوبة منخفض. في تجسيد مفضل؛ يتكون غلاف الكبسول من ‎hydroxypropylmethylcellulose‏ .به محتوى ماء يبلغ ‎Jo‏ أو ‎J‏ على سبيل ‎JU‏ أي مقدار يبلغ 74 أو أقل» 77 أو أقل» أو 5-7 أو ‎om‏ من ‎٠‏ المفضل أن يكون به محتوى ماء أقل من 77 ومن الأفضل تمامًا أن يكون أقل من ‎JY‏ ‏يشير المصطلح ‎grind‏ رطوبة"؛ ‎Wad‏ إلى "محتوى ‎ele‏ ويعني مقدار الماء التي تحتوي عليه تركيبة. بالنسبة للتركيبات التي لا تغير الحجم بتغير محتوى الرطوبة؛ فإنه يتم التعبير عن محتوى الرطوبة حجميًا (أي؛ بواسطة الحجم) على هيئة معدل كتلة الرطوبة إلى الحجم الجاف للمادة. بالنسبة للتركيبات التي يتغير فيها الحجم بتغير محتوى الرطوبة؛ فإنه يمكن التعبير عن محتوى ‎٠‏ الرطوبة من خلال قياس الثقل النوعي (أي بالوزن) نظرًا لأن كتلة الماء يتم إزالتها عند التجفيف لكل وحدة من الكتلة الجافة في العينة. يمكن أن يتحقق تحديد محتوى الرطوبة بواسطة أي من الطرق التقليدية المعروفة في المجال. يمكن على سبيل المثال» تحديد محتوى الرطوبة بواسطة تحديد العيارات الكيميائية؛ مثل تحديد العيارات وفقًا لطريقة ‎«Karl Fischer‏ والتي ‎Led‏ يتم إذابة عينة في خلية تحديد عيارات ‎٠‏ كهروكيميائية. يتم استهلاك الماء من العينة في تفاعل كهروكيميائي والذي يتم قياس نقطة نهايته من خلال قياس الجهد؛ وبناء على ذلك؛ يتم توفير قياس مباشر لمقدار الماء في العينة. على نحو بديل؛ يمكن استخدام طرق بسيطة نسبيًا لقياس ‎JE‏ النوعي الحراري مثل "الفقد عند التجفيف ؛

ا - والتي فيها يتم قياس كتلة العينة قبل التجفيف المتحكم فيه وبعده. يتم عزو فقد الكتلة بعد التجفيف إلى فقد الرطوبة. يمكن استخدام وسائل تحليل الرطوبة المتاحة تجاريًا ‎Sie)‏ المتاحة من ‎Mettler‏ ‎Sartorius AG‏ ,0ل10160...إلخ) وذلك في تحديد محتوى الرطوبة. يمكن قياس محتوى الرطوبة للمكونات وللتركيبات أو غيرها من صور جرعة تُعطى عن طريق الفم وفقًا للاختراع الحالي بواسطة © أي طريقة مناسبة معروفة في المجال؛ على سبيل المثال ‎(LoD‏ أو تحليل الثقل النوعي الحراري. وتعتبر ‎LoD‏ الطريقة المفضلة. يمكن أن يكون للتركيبات أو صور الجرعات ‎Ey‏ للاختراع الحالي؛ والمشتملة على إنزيم هضم واحد على الأقل؛ محتوى ماء ‎a‏ أو أقل» ‎٠,5‏ أو أقل» ‎٠,4‏ أو ‎١,3 di‏ أو أقل» ‎١,7‏ أو ‎Ji‏ ‏أو ‎١١‏ أو أقل؛ بما فيها جميع النطاقات والنطاقات الفرعية بينهم ‎(Sie)‏ أي نطاق من ‎٠,5‏ إلى ‎٠‏ رت من 4ه إلى 7؛ من ‎OT‏ إلى 76.؛ من 7 إلى 07 من ‎6١‏ إلى 0.1 من ‎٠,4‏ ‏إلى ‎١. acne‏ إلى ‎geno‏ 7 إلى 9.؛ من ‎١.١‏ إلى 59.؛ من 7 إلى 0,4 ؛ من ".» إلى ‎nt‏ 6 من ١ر0‏ إلى ‎Gant‏ 9ر0 إلى “,6 من ‎١‏ إلى ‎0.١ Geen‏ إلى ‎٠."‏ ...إلخ). لقد اتضح أن التركيبات أو صور الجرعات وفقًا للاختراع الحالي؛ التي تم حفظها عند فعالية ماء منخفضة؛ تكون أكثر ‎BLE‏ بدرجة كبيرة مقارنة بتركيبات إنزيمات الهضم التقليدية ‎VO‏ التي يتم حفظها عند مستويات فعالية ماء أعلى. يتم الإشارة إلى فعالية الماء ‎(al‏ ب ‎Caw!‏ وهي عبارة عن الإتاحة النسبية للماء في مادة. على النحو المُستخدم هناء فإن المصطلح 'فعالية الماء' يتم تعريفه على أنه ضغط البخار في عينة الذي يتم قسمته على ضغط البخار في الماء الصافي عند نفس درجة الحرارة. يحتوي الماء الصافي المقطر على فعالية ماء تبلغ بالضبط واحد. تعتمد فعالية الماء على درجة الحرارة. ويعني ‎dll‏ أن ‎٠‏ فعالية الماء تتغير بتغير درجة الحرارة. في الاختراع الحالي؛ يتم قياس فعالية الماء عند درجة حرارة : تتراوح من صفر درجة مئوية إلى ‎٠٠‏ درجة مثوية؛ ومن المفضل من ‎٠١‏ درجة مئوية إلى ‎fo‏ ‏درجة مثوية.

‎yy -‏ - يمكن أن تتحدد فعالية الماء لمنتج بواسطة قياس الرطوبة النسبية للهواء المحيط بالعينة عند توازن. بناء على ذلك؛ يُجرى قياس فعالية الماء في عينة بصورة نمطية في حيز مغلق (عادة معزول) حيث يمكن أن يحدث هذا التوازن. عند التوازن؛ تكون فعالية الماء في العينة والرطوبة النسبية في الهواء متساويتين؛ وبناء على ذلك يوفر قياس الرطوبة النسبية عند التوازن للهواء في حجيرة قياس © فعالية الماء في العينة. يتوفر تجاريًا نوعان مختلفان على الأقل من أجهزةٍ قياس فعالية الماء. يستخدم أحد أنواع أجهزةٍ قياس فعالية الماء تقنية نقطة الندى على سطح المرآة المبرد ‎Sig)‏ ‎cAquaLab®‏ وسائل قياس فعالية الماء متاحة من ‎(Decagon Devices, Inc‏ في حين أن وسائل القياس الاخرى تقوم بقياس الرطوبة النسبية بواسطة مستشعرات تغير المقاومة أو السعة الكهربائية ‎Si)‏ وسائل قياس فعالية الماء المتاحة من *::«:0م8). يمكن قياس فعالية الماء في التركيبات ‎٠‏ أو صور الجرعات التي تُعطى عن طريق الفم وفقًا للاختراع ‎Mall‏ بواسطة أي طريقة مناسبة معروفة في المجال. تظهر التركيبات أو صور الجرعات وفقًا للاختراع الحالي؛ المشتملة على إنزيم هضم ‎cul‏ واحد على الأقل على عدم فقد في فعالية الإنزيم بعد ثلاثة اشهر من اختبار الثبات المعجل. يمكن أن تظهر التركيبة أو صورة الجرعة فقد في فعالية الإنزيم لا يزيد عن 775 لا يزيد عن ‎27١0‏ لا يزيد ‎Vo‏ عن ‎Je‏ لا يزيد عن ‎YY‏ يزيد عن ‎AV‏ لا يزيد عن ‎SHA‏ لا يزيد عن 75؛ بعد ستة أشهر من اختبارات الثبات المعجلة. يشير مصطلح "اختبارات الثبات المعجل" أو "اختبارات التخزين المعجل" إلى طرق اختبار تُستخدم في محاكاة تأثيرات ظروف التخزين على فعالية الإنزيم لفترة طويلة نسبيًاء والتي تتم في فترة قصيرة نسبيًا. ‎Ji‏ طرق اختبار الثبات المعجل على النحو المعروف في المجال بدائل موثوق فيها لطرق ‎٠‏ اختبارات الثبات في الوقت الحقيقي؛ ويمكن أن تتوقع بدقة فترة الصلاحية للمنتجات الحيوية. ‎pad‏ ‏ظروف "اختبارات الثبات المعجل" في المجال وهي تتوافق مع المؤتمر الدولي حول تجانس

- YA = المتطلبات الفنية لتسجيل المواد الصيدلية للاستخدامات البشرية: اختبارات الثبات لمواد ومنتجات عقاقير جديدة 01/8؛ ولقد ام تضمينه في الطلب الحالي بالكامل كمرجع. يمكن اختبار فعالية الإنزيم في العينات بعد التخزين (أو أثناء الخزين بصورة دورية) وذلك باستخدام

U.S. Pharmacopoeia, Pancrelipase: Assay for sa) ‏طرق تقليدية لاختبار فعالية إنزيم الهيضم‎ ‎¢lipase activity ©‏ والذي تم تضمينه هنا بالكامل كمرجع). ‏تشتمل التركيبات ‎Uy‏ للاختراع الحالي» وصور الجرعات المشتملة على التركيبات وفقًا للاختراع ‏الحالي؛ على ثبات عال مقارنة بتركيبات إنزيمات الهضم التقليدية ‎iy)‏ إنزيم ‎pancrelipase‏ ) ذ وصور الجرعات ويؤدي إلى مقدار مفيد ‎US]‏ من إنزيم الهضم إلى المرضي؛ بما فيهم الرضع ‏أو حديثي الولادة. ‎٠‏ يمكن تخزين التركيبة أو صورةٍ الجرعة ‎ie)‏ قرص أو كبسول) وفقًا للاختراع الحالي في أي عبوة مناسبة. على سبيل ‎(JE‏ يمكن أن تكون العبوة ‎Ble‏ عن مرطبان من الزجاج أو البلاستيك به غطاء مثبت باللولبة أو بالضغط. على نحو بديل؛ يمكن تعبئة التركيبات أو صور الجرعات وفقًا للاختراع الحالي على هيئة صورةٍ وحدة جرعة في 'عبوة على هيئة شريط”. يمكن توفير الثبات المحسن لتركيبات إنزيم الهضم أو صور الجرعة بواسطة توفير مانع تسرب ضد الرطوبة؛ و/أو ‎٠‏ عبوة ضد الرطوبة. تشتمل الأمثلة غير الحصرية للعبوات المناسبة المضادة للرطوبة على مرطبانات زجاجية؛ مرطبانات بلاستيكية تتضمن راتنجات أو أغلفة حاجزة للرطوبة؛ عبوات بلاستيك معالجة ‎aluminum‏ (مثل؛ ميلار ‎Ad). (Mylar‏ يشير المصطلح 'ضد الرطوبة" إلى عبوة لها نفاذية للماء أقل من ‎١,8‏ مجم من الماء لكل سم" من حجم الحاوية في اليوم. يمكن إغلاق الحاويات ‎Sie)‏ الزجاجات) باستخدام أي وسيلة إغلاق مناسبة؛ وبخاصة وسائل الإغلاق التي تفلل ‎Yo‏ من دخول الرطوبة ا ء التخزين. على سبيل المثال» يمكن أن تكون التركيبات أو صورالجرعات وفقًا للاختراع الحالي عبارة عن بطانات ألومنيوم يتم إحكام إغلاقها بالحرارة وبطانات ذات أغطية رغوية من ‎polyethylene‏ . للتحقق من سلامة العبوة وتقليل دخول الرطوبة أثناء التخزين؛ فإنه

و - يمكن تعريض العبوات محكمة الغلق المحتوية على التركيبات أو صور الجرعات ‎Wy‏ للاختراع الحالي لاختبار التسرب بعد تفريغ التركيبة أو صورة الجرعة وفقًا للاختراع ‎Mall‏ وإحكام إغلاق العبوة. على سبيل ‎(JB)‏ يمكن اختبار العبوات المغلقة بإحكام من خلال تعريض وسيلة الإغلاق للتفريغ المتحكم فيه؛ واستكشاف الخفض في التفريغ بمرور الوقت. تشتمل أجهزة اختبار التسرب ‎٠‏ المناسبة على تلك التي يتم تصنيعها بواسطة ‎Si) Bonfiglioli‏ طراز 11-01-0167 أو طراز ‎(PKV 6‏ يمكن أن تشتمل العبوات المحتوية على التركيبات أو صور الجرعات وفقًا للاختراع الحالي على مادة مجففة ‎ia)‏ مادة تقوم بامتصاص؛ التفاعل مع؛ أو امتزاز الماء) وتكون قادرة على تقليل الرطوبة داخل العبوة؛ على سبيل المثال مادة مجففة قادرة على "كسح" الرطوبة من الهواء الجوي ‎٠‏ محكم الغلق داخل العبوة. تشتمل الأمثلة غير الحصرية لمواد التجفيف المناسبة التي يمكن وضعها ‎Jala‏ تلك العبوات على مواد ‎zeolites‏ (مثلًا مناخل جزيئية مثل مناخل جزيئية ؛ أنجستروم)؛ والطفل ‎Se)‏ طفل ‎montmorillonite‏ )؛ هلام سيليكا ‎«silica gel‏ أو توليفات منها. في أحد التجسيدات؛ تشتم المادة المجففة على مناخل جزيئية. بالإضافة إلى ذلك فإن هناك ممارسة معروفة عند تعبئة وحدات الجرعات الصيدلية التي تعطى عن طريق الفم تتمثل في إضافة "طبقة' من مادة ‎٠5‏ سليولوزية؛ ‎Jie‏ القطن؛ في أعلى الحاوية لملء الحيز الفارغ في أعلى الحاوية؛ وبناءً على ذلك يتم تقليل حركة المحتويات. تكون المواد السليولوزية إلى حد ما ذات طبيعة استرطابية؛ ويمكن أن تعمل ك "خزان" للرطوبة داخل العبوة. بناءً على ذلك؛ في الاختراع الحالي؛ لا يتم إضافة 'طبقة" سليولوزية أو قطنية. ‎Judy‏ أحد تجسيدات الاختراع الحالي في عملية تحضير التركيبة وصورة جرعة ‎dosage form‏ ذات محتوى ‎pancrelipase api‏ منخفض وموحد وتشتمل على الخطوات التالية: ‎٠‏ خلط إنزيم هضم واحد على الأقل ومادة حاملة واحدة على الأقل أو خليط من ذلك وسواغات ‎excipients‏ أخرى اختيارية لتشكيل خليط؛ يتم الخلط في ظل ظروف معتدلة ‎Jie)‏ الطحن اليدوي في مدق)؛ ينبغي تجنب طاقة طحن عالية لتقليل خطورة تقليل فعالية إنزيم ‎tlipase‏

Cy. ‏عن خرزات؛‎ Ble ‏الضغط المباشر للخليط ليصبح‎ ‏ج) تغليف الخرزات بمحلول يشتمل على بوليمر معوي واحد على الأقل.‎ ‏تشتمل العملية بصورة إضافية على الخطوات التالية:‎ ‏د) تحضير صور الجرعات باستخدام خرزات مغلفة؛ مثلًا ملء الكبسولات بخرزات مغلفة؛‎ ‏ه) تعبئة صور الجرعة.‎ © ‏ويتمثل الأمر وثيق الصلة بذلك في ضرورة أن تتم جميع خطوات العملية في ظل تحكم صارم في‎ ‏الرطوبة المحيطة؛ والتي ينبغي الاحتفاظ بها عند مستوى منخفض جدًا؛ على سبيل المثال ينبغي‎ ‏إلى ¥ جم/كجم؛ وينبغي أن‎ ١ ‏الاحتفاظ بالرطوبة المطلقة للهواء الداخل أثناء التغليف عند قيم من‎ ‏تكون الرطوبة النسبية أثناء الخطوة د أقل من 6460 7. علاوة على ذلك؛ ينبغي أيضًا أن يكون لجميع‎ ‏المكونات في الخليط وفي الغلاف محتوى رطوبة منخفض جدًا (أو يفضل أقل من 77). ينبغي‎ ٠ ‏من 70 ويفضل أقل من 77)؛ لتقليل‎ Ji) ‏أيضًا أن يكون لغلاف الكبسول محتوى رطوبة منخفض‎

Cel ‏أن يكون اختيار تشكيل العبوة بحرص وذلك لتقليل نفاذية‎ ad ‏نقل الماء إلى المنتج. ينبغي‎ ‏ويكون في ظل تلك الظروف فقط لتركيبات إنزيم الهضم المخففة النهائية أو صور الجرعة ثبات‎ ‏تخزين لفترة طويلة. يمكن تصنيع العديد من صيغ الجرعات حيث يتم الحصول فيها على أبعاد‎ ‏يحتوي على إنزيم‎ pancrelipase ‏يمكن تصنيع أقراص من خليط إنزيم‎ aly BU ‏مختلفة‎ ٠ ‏إضافية وذلك على سبيل المثال من‎ excipients ‏ومادة (مواد) حاملة وسواغات‎ ¢ pancrelipase 1,0 ‏أو باستخدام ثاقبات مستديرة بقطر‎ cae ¥ ‏خلال استخدام ثاقبات مشطوفة الحافة مستديرة بقطر‎ ‏مم لإنتاج الأقراص الصغيرة ذات الأبعاد المختلفة. يمكن‎ ٠,7 ‏مم؛ أو ثاقبات مقوسة بنصف قطر‎ ‏تصنيع أقراص من الخليط باستخدام متغيرات الانضغاط المناسبة للحصول على أقراص صغيرة أو‎ ‏دقيقة من إنزيم مدمنا©:800م . على سبيل المثال؛ يمكن إنتاج أقراص دقيقة من إنزيم‎ ٠ ‏إلى‎ 7,١ ‏ومن المفضل من‎ cama ‏مجم إلى ؛‎ ١ ‏مخفف وفقًا لهذا الاختراع بوزن‎ pancrelipase ‏وبقابلية للتفتت أقل من 77,5 ضغط/ضغط (طريقة دستور الادوية الامريكي)‎ cana ‏؛‎ 1

EV

‏مم. يقدم أحد تجسيدات الاختراع الحالي طريقة للعلاج أو الوقاية من‎ ٠,0 ‏إلى‎ ٠,9 ‏وبسمك من‎ ‏أو اضطراب يرتبط بقصور إنزيم الهضم لدى مريض؛ وتشتمل على إعطاء تركيبة صيدلية أو‎ Ala ‏بشري) في حاجة إلى ذلك.‎ Ta) ‏إلى مريض‎ Mall ‏وفقًا للاختراع‎ dosage form ‏صورة جرعة‎ ‏في تجسيد آخرء يقدم الاختراع طريقة للعلاج أو الوقاية من اضطراب مرتبط بقصور إنزيم هضم؛‎ ‏وفقًا للاختراع الحالي لمريض في‎ dosage form ‏وتشتمل على إعطاء التركيبة أو صورةٍ جرعة‎ © ‏حاجة إلى ذلك؛ حيث تشتمل التركيبة أو صورة الجرعة؛ بالإضافة إلى إنزيمات الهضم؛ مثبط‎ ‏مضخة البروتون واحد على الأقل؛ أو مضاد الحموضة؛ أو غيرها من أدوية والتي تزيد الرقم‎ ‏يقدم الاختراع الحالي طريقة للعلاج أو الوقاية من‎ (laf AT ‏في تجسيد‎ .01 pH ‏الهيدروجيني‎ ‎dosage ‏اضطراب أو حالة ترتبط بقصور إنزيم هضم؛ وتشتمل على إعطاء تركيبة أو صورة جرعة‎ ‏تشتمل على مثبط مضخة‎ dosage form ‏للاختراع الحالي؛ بالتوليف مع صورة جرعة‎ Gy form ٠ ‏بروتون واحد على الأقل؛ ومضاد حموضة؛ أو غيرهم من أدوية أخرى والتي تزيد الرقم الهيدروجيني‎ : ‏ل 01. تشتمل الاضطرابات أو الحالات التي يمكن معالجتها باستخدام التركيبة أو صور‎ pH ‏للاختراع الحالي على الحالات التي فيها لا يكون للمريض مستويات إنزيمات هضم أو‎ Gg ‏الجرعة‎ ‏تكون ذات مستويات منخفضة أو الحالات التي يتطلب المرضى فيها تعويض إنزيمات الهضم.‎ ‏يمكن أن تشتمل تلك الحالات على قصور الإفراز الخارجي في البنكرياس؛‎ (JU ‏على سبيل‎ VO

Se) ‏المزمن» غيرها من أمرارض بنكرياسية أخرى‎ pancreatitis ‏التليف الكيسي؛ التهاب البنكرياس‎ ‏الوراثي؛ بعد الرض والطعم الخيفي؛ داء ترسب الصبغيات الدموية؛‎ pancreatitis ‏التهاب البنكرياس‎ ‏متلازمة شواشمان»؛ ورم شحمي؛ أو فرط الدريقات)؛ التأثيرات الجانبية للسرطان أو علاج السرطان؛‎ ‏جراحة تحويل معدي معوي؛ إجراء هويبل؛ الاستئصال الكلي‎ Sig) ‏التأثيرات الجانبية للجراحة‎ ‏للبنكرياس...إلخ) أو غيرها من حالات أخرى والتي فيها لا يمكن لإنزيمات البنكرياس أن تصل إلى‎ ٠ ‏أنواع أخرى من جراحة‎ Billroth 11 ‏استئصال المعدة بيلروث‎ Sie) ‏الأمعاء؛ الخلط الضعيف‎ ‏التحويل المعدي؛ ورم معدي...إلخ)؛ التأثيرات الجانبية للعلاج بالعقاقير مثل العلاج بميتفورمين أو‎

الس - تلك العقاقير المستخدمة في معالجة أعراض وأمراض المناعة الذاتية ‎Jie‏ السكر التي فيها يمكن أن يتعرض البنكرياس للخطر؛ الانسداد ‎Sia)‏ تكون حصوات في القنوات البنكرياسية والصفرواية؛ أورام البنكرياس والاثنى عشرء معاودة تضيق القنوات)؛ سوء الامتصاص المرتبط بمرض ‎th‏ ‏أمراض الحساسية تجاه الطعام والتقدم في العمر. يرتبط بصفة خاصة بغرض الاختراع الحالي ‎de ©‏ حديثي الولادة والرضع الذين في حاجة إلى علاج منه باستخدام التركيبة أو صورة الجرعة المخففتين وفقًا للاختراع الحالي . يشير التعبير 'مقدار فعال صيدليًا" إلى مقدار من التركيبة وفقًا للاختراع أو صورة جرعة ‎dosage form‏ منهاء على النحو الذي يتم توضيحه هناء والذي يكون فعالًا في تقليل أو تخفيف الحالات أو الأعراض المرتبطة بقصورالإنزيم البنكرياسي لدى مريض. في أحد تجسيدات الاختراع؛ يتم إعطاء مقدار فعال من التركيبات أو صور الجرعات التي يتم الكشف ‎Ve‏ عنها هنا وذلك في علاج تعويض الإنزيمات البنكرياسية علاج تعويض إنزيمات البنكرياس ‎sal pancreatic Enzyme Replacement Therapy‏ حديثي الولادة أو الرُضّع المصابين ب ‎CF‏ (تليف كيسي ‎(cystic fibrosis‏ والمصابين بقصور في البنكرياس محدد بالأعرارض أو مؤكد أو قصور الإفراز الخارجي في البنكرياس. يتم إعطاء التركيبات أو صور الجرعات لتحسين معامل امتصاص الدهون ‎coefficient of fat absorption (CFA)‏ من خلال الوصف والتجارب ‎ve‏ السابقة التي يتم الكشف عنها ‎(Lin‏ يمكن ملاحظة أن الاختراع الحالي يقدم العديد من الفوائد الهامة. يقدم الاختراع الموصوف تركيبات وصور جرعة ‎Ake‏ من إنزيم ‎lls pancrelipase‏ تتميز بتجانس وثبات ‎le‏ للمحتوى؛ ومن ثم تكون التركيبة وصور الجرعات هنا مناسبة للاستخدام مع ‎alia)‏ وحديثي الولادة الذين يكونوا في حاجة إلى جرعات منخفضة من الإنزيمات البنكرياسية. ‎Te‏ ينبغي إدراك أن كل من الوصف العام والوصف التفصيلي هنا يأتي لغرض التوضيح؛ وليس لحصر الاختراع؛ ويمكن بطبيعة الحال دمج جميع التجسيدات مع بعضها البعض. ‎andy)‏

انه الطرق اختبار التحلل أ) وسط مرحلة الحمض (الرقم الهيدروجيني ‎:)١,7 pH‏ قم بوضع ‎٠,٠٠0‏ جم من ‎sodium chloride‏ في 800 ‎A‏ لتر من الماء المنقى وقم بالتقليب إلى أن تحدث الإذابة الكاملة. قم بإضافة ‎(Ale ١‏ لتر من ‎HCI‏ 777 وقم بالخلط. قم بضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ للمحلول © حتى ‎٠,٠١‏ + 06 باستخدام ‎١ HCI‏ ع أو ‎١ NaOH‏ ع. قم بتخفيف ‎٠٠٠١‏ مللي لتر باستخدام ماء مُنقى؛ قم بفحص الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ وضبطه حتى ‎٠,05 + ٠,٠١‏ باستخدام ‎١ HCI‏ ع أو ‎١ NaOH‏ ع؛ إذا كانت هناك ‎dala‏ إلى ذلك. ب) وسط المرحلة المعوية (الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ ,.1): قم بوضع ‎5,٠١‏ جم من بوتاسيوم فوسفات أحادي القاعدة ‎monobasic potassium‏ ‎phosphate‏ و ‎٠.٠١‏ جم من ‎sodium chloride‏ في ‎Me Avr‏ لتر من الماء المنقى وقم بالتقليب ‎٠‏ إلى أن تحدث الإذابة الكاملة. قم بضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ للمحلول حتى 6,00 ‎vod‏ ‏باستخدام ‎١ NaOH‏ ع. قم بالتخفيف حتى ‎٠٠٠١‏ مللي لتر باستخدام ماء متقى؛ قم بفحص الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ وضبطه حتى 6,00 + 0.06 باستخدام ‎١ HCI‏ ع أو ‎١ NaOH‏ ع؛ إذا كانت هناك حاجة إلى ذلك. يتم قياس فعالية حل الدهون باستخدام طريقة تعتمد على خلاصات وافية لإجراء تجربة إنزيم ‎lipase‏ الموصوفة في الدراسة الأحادية لدستور الادوية الامريكي لإنزيم ‎pancrelipase ٠‏ ¢ والتي تعتمد على تحديد العيارات؛ بواسطة طريقة ‎pH-stat‏ للأحماض الدهنية الحرة المتشكلة من التحل المائي للأحماض الدهنية المؤسترةٍ في الركيزةٍ باستخدام (زيت زيتون). تقوم الطريقة على المبداً التالي: يقوم إنزيم ‎lipase‏ بتحفيز التحلل المائي للمواد ثلاثية الجليسريد ‎Lea triglycerides‏ يؤدي إلى تكوين الأحماض الدهنية الحرة ‎free fatty acids (FFA)‏ يؤدي تحديد عيارات ‎FFA‏ المتشكّل وفقًا للزمن إلى تحديد الفعالية الإنزيمية لإنزيم ‎lipase‏ والتي يمكن ‎٠‏ التعبير عنها على هيثة وحدات: ‎١‏ وحدة- ‎١‏ ميكرو مول من ‎FFA‏ المتشكّل في الدقيقة. يحدث

‎ve —‏ - التفاعل من خلال المحافظة على قيمة رقم هيدروجيني ثابتة خلال النظام التجريبي الذي يوفر إضافة ‎NaOH‏ (محلول المعايرة) عندما تتغير قيمة الرقم الهيدروجيني ‎PH‏ مقارنة بقيمة مثبتة (طريقة ‎-(pHstat‏ ‏تناظر كمية محلول المعايرة المُضافة وفقًا للزمن كمية ‎FFA‏ المتشكّل بواسطة تأثير إنزيم ‎lipase‏ ‏© على المواد ثلاثية الجليسريد ‎triglycerides‏ . إذا ما تم الإجراء باستخدام كمية مناسبة من الركيزة وفي ظل ظروف تجريبية حيث يكون الإنزيم ‎(Gl‏ فإنه يمكن الحصول على الحركيات الخطية لتكوين ‎FFA‏ وفقًا للزمن. ويؤدي انحدار المنحنى (محلول المعايرة الُفضاف- ؟ (حجم (مللي لتر)/زمن (دقائق))1 إلى الفعالية الإنزيمية ‎lipasesd‏ . يتم قياس فعالية حل الدهون وفقًا لخلاصات وافية للإجراء الموصوف في الدراسة الأحادية لدستور الادوية الامريكي لإنزيم ‎pancrelipase‏ . ‎Ve‏ مثال ‎.١‏ إنزيم ‎pancrelipase‏ - توافق خلائط المادة الحاملة يتم تحضير خلائط ثنائية من إنزيم ‎pancrelipase‏ ومادة حاملة بواسطة الخلط حتى يتم التأكد من ثبات إنزيم ‎pancrelipase‏ في وجود المكونات المذكورة. يشتمل هذا الخليط الثنائي على إنزيم ‎pancrelipase‏ بمقدار ‎٠١‏ مجم ومادة حاملة بمقدار 4 77 مجم؛ وتكون المواد الحاملة التي يتم اختبارها عبارة عن: سليولوز دقيق البلورات ‎microcrystalline cellulose‏ (سليولوز دقيق البلورات ‎٠‏ ج: محتوى رطوبة يساوي أو يقل عن 0 متوسط حجم جسيمات اسمي يبلغ 00 ميكرو متر؛ حجم مش ‎:٠١‏ مقدار محتجز > 71.0 حجم مش ‎:٠٠١‏ مقدار محتجز > 0.0 77؛ يتم تسويقه باسم ‎inositol proline ¢ isomalt ¢ lactose monohydrate » trehalose 1 Avicel® PH101‏ . يتم تعبئة العينات في ‎٠١‏ مللي لتر ‎PET‏ وقوارير زجاجية في غياب مادة مجقّفة. يتم التخزين في ‎Jb‏ ظرفين مختلفين: ظرف تخزين معتدل ‎Y0)‏ درجة مئوية» 775 رطوبة نسبية ‎(RH)‏ وظروف ‎Yo‏ تخزين صعبة )£0 درجة مئوية؛ 770 رطوبة نسبية).

‎y Oo —‏ _— يتم اختبار فعالية إنزيم ‎lipase‏ بعد فترات مختلفة من التخزين وفقًا للخلاصات الوافية الخاصة بالطريقة الموصوفة هنا. جدول ‎.١‏ فعالية إنزيم ‎lipase‏ للخلائط ‎Aa‏ عند ‎Yo‏ درجة مئوية/ 5+ رطوبة نسبية؛ قارورات ‎PET‏ (يتم حساب فعالية إنزيم ‎lipase‏ للخلائط على ‎Aun‏ النسبة المئوية لفعالية إنزيم ‎lipase‏ في © عينة إنزيم ‎pancrelipase‏ ( ‎ao‏ ‎pancrelipase‏ ‏(وحدات ‎USP‏ من | لا يوجد ‎A q. 9 q0‏ ‎(lipase‏ ‎Erg‏ ‎calcium phosphate‏ تناد ‎PROP pancrelipase‏ أي ‎Yao 5 aA qv‏ القاعدة لا ماثي جدول ‎LY‏ فعالية إنزيم ‎[ipase‏ للخلائط المخزنة عند ‎YO‏ درجة مثوية/ 5 رطوبة نسبية؛ قارورات زجاجية (يتم حساب فعالية إنزيم ‎[ipase‏ للخلائط على هيئة النسبة المئوية لفعالية إنزيم 110856 في ‎due‏ إنزيم ‎pancrelipase‏ ) اا ‎١‏ زمن التفنيه ام ا م من ‎lipase‏ ‏سلواوز دقيق البلورات ج

جدول ؟. فعالية إنزيم ‎lipase‏ للخلائط المخزنة عند 0 درجة مئوية/ ‎Vo‏ رطوبة نسبية؛ قارورات ‎PET‏ (يتم حساب فعالية إنزيم ‎lipase‏ للخلائط على هيئة النسبة المئوية لفعالية إنزيم ‎lipase‏ في ‎due‏ إنزيم ‎pancrelipase‏ ) لاا امات ‎ST [ooh | po] mma‏ ‎pancrelipase‏ ‏(وحدات ‎USP‏ من | لا يوجد ‎١ £A av] qo‏ ‎(lipase‏ ‎pi‏ | 55 0 ‎lactose monohydrate | pancrelipase /.‏ ‎calcium phosphate :‏ ثناثي ‎pancrelipase /.‏ * أو 4 1 ‎YY‏ ‏القاعدة لا ماثي © مثال ؟. تحديد السمات الفيزيائية لخلائط ‎pancrelipase!‏ - المادة الحاملة. يتم خلط إنزيم ‎pancrelipase‏ مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة ويتم تحديد السمات الفيزيائية لتلك الخلائط بواسطة قياس الكثافة (كل من الظاهرية والربتية ‎«(tapped‏ مؤشر ‎Carr‏ (مؤشر التوافق)؛ قابلية التدفق (يتم قياس معدل التدفق خلال فتحة على هيئة الكتلة في الزمن والمتدفقة من قمع؛ طريقة دستور الادوية ‎١‏ لامريكي) ؛ (1.01. يتم توضيح ملخص النتائج في الجدول 6.

_- بج — جدول 4. تدفق الكتلة جم/ثائية ‎٠٠١(‏ ‏الكثافة جمإثانية ( ‎LoD‏ 7 جم) 7 ‎vt 2‏ لال ال 0 مجر ساعة/درجة الدفعة ‎Carr‏ 10 156 306206 © ساعة/درجة ساعة/درجة| ساعة/درجة ‎ola.‏ _ حرارة 2 غير ربتية | ربتية | 7 | هم | هم اهم | هم |1-0) حرارة الغرقة حرارة أحرارة الغرفة؛ ‎Ed‏ * = > 2 قه؛ جم/ث إجم/ث ‎pal‏ |جم/ث الغرفة؟ | لي الغرقة؛ | قارورة )313 قارورة مغلقة قارورة مغلقةا مفتوحة مفتوحة ‎A 3 2‏ سليولوز دقيق لا 1 ‎١,171 ety | vA Le 3 hol)‏ 7 ألا تدفق ألا تدفو م م0 5 / / ‎Cbs‏ ص تدفق ‎A‏ ‏سليولوز دقيق كر ‎|٠١68 YY‏ / / / لقلا حرا ‎YY‏ / / البلورات 2 ‎lactose‏ فى لاعل_ن “نكا ل | / | / | / ‎vg‏ الاب | ‎GAY‏ / / ‎monohydrate‏ ‏كالسيوم ‎A‏ ‏لسيوم كك | يجتب لصم انقفتا تق | 7 | 7 | / اا / / 8" م القاعدة ال ا اما ات ‎bo‏ ب ‎Co or‏ سليولوز دقيق كب ‎vi‏ لمحف ار 76 | / / / ‎[vA‏ بح 7 / / البلورات ‎Al‏ ‏خلائط سليولوز لا يوجد قيق ‎£Y ١6 [+ BZ alll‏ خفن 1ق خخ ‎١‏ / / ١للر‏ | الملا 4 ‎١‏ / / تدفق ‎):١(‏ ‏سليولوز دقيق لا يوجد البلورات آم + ‎of 6 [C3‏ احتف ‎Yo, ov‏ مك / ‎١‏ / لحت | الألئ 7 / / تدفق

تدفق الكتلة جم/ثائية ‎Yoo)‏ ‎oP | 1‏ جم) 7 ‎vy 7 0‏ ال ِ مور ساعة/درجة الدفعة ‎Carr‏ 20015010 306 © ساعة/درجة اساعة/درجة| ساعة/درجة د .هأ ‎i _ ola.‏ حرارة 2 غير ربتية | ربثية | * مم | مم | مم | مم |10 | حرارة الغرفة حرارة احرارة الغرفة؛ م »= ‎x =» El‏ £43 جم/ث | جم/ث ‎ea!‏ اجم/ث الغرفة؟ | الغرفة؛ | قارورة 11 قارورة مغلقةا ‎[ety ff‏ مفتوحة مفتوحة سليولوز دقيق 3 لا يوجد البلورات ‎HC‏ | روم مسن دما اليا 7 | / ‎oie (YYAl‏ 8,1 / / ‎G trehalose‏ تدفق )11 ( سليولوز دقيق لا يوجد البلورات قث + را ‎Yo, lo va) wove‏ 8 / / || حرا ‎YAN‏ / / تدفق ‎)١:1( proline‏ سليولوز دقيق البلورات 3ج + لا يوجد لبلورات “2 ذكار ‎Y, YY OLY, / / ١7 > YALA‏ به / / ‎lactose‏ لا ماثي تدفق (: 0( سليولوز دقيق ‎ell‏ ثح + لا يوجد ‎Yee TT YOY tev] ey uy |‏ / انثا ‎١ OYOA‏ ات" / / ‎actose‏ , , , ثدفة 1 , , , ‎monohydrate‏ ف ال 0( سليولوز دقيق البلورات ‎C3‏ + لا يوجد لبلورات ‎c‏ نفب لخلاب ‎٠‏ و ‎١ | / / veo‏ افلا 5 / / كالسيوم ثنائي تدفق القاعدة )1 0( ‎i‏ ‏سليولوز دقيق لا يوجد ‎CF eal‏ + مم لقنت ‎YULY‏ 8 / انض غعص بن / / تدفق ‎(YY) isomalt‏ سليولوز دقيق لا يوجد البلورات 3ج + كم ‎Tey]‏ 71,77 3 / / ارلا / / 271 ‎YY‏ ‏تدفق ‎)١ :١( inositol‏ ‎duc +‏ مرجعية: ‎pancrelipase‏ (790)؛ ‎(LY, +) croscarmellose sodium‏ زيت خروع مهدرج ‎hydrogenated castor oil‏ )+,} 7( سيليكون دايوكسيد غرواني ‎colloidal silicone dioxide‏

)0,+%(« سليولوز دقيق البتورات ‎Avicel® PH101) (©) microcrystalline cellulose‏ (¢ ‎magnesium stearate‏ )°,+%( جدول 0 أنواع من السليولوز دقيق البلورات ‎microcrystalline cellulose‏ ‎mi [min]‏ | 77 (ميكرو متر) المُحتجّز 7 ‎a3 ٠‏ - مدهت إن البلورات أ ‎Fag‏ = ‎YA‏ ‎Ca‏ ‎pag‏ - ليك + © يتم تسويق السليولوز البلوري أ باسم 1770800:6912؛ ويتم تسويق السليولوز البلوري ب باسم ‎¢Avicel® LM200‏ ويتم تسويق السليولوز البلوري ج باسم 111101 ‎Avicel®‏ . من الجدول ؛ أعلاه يمكن إثبات أن السليولوز دقيق البلورات ‎microcrystalline cellulose‏ ج (به محتوى رطوبة يساوي أو يقل عن 10« متوسط حجم جسيمات اسمي ‎٠٠‏ ميكرو متر؛ حجم مش ‎:٠‏ مقدار محتجز > ‎EE 7٠,٠‏ مش ‎:٠09‏ مقدار محتجز ‎Vo, o>‏ %( له تدفق كتلي منخفض ‎٠‏ والذي يعد إشارة إلى مشاكل خطيرة أثناء عملية الانضغاط المباشر. لتجنب تلك المشكلات مع المواد الحاملة التي يكون لها قابلة منخفضة للتدفق؛ فسوف تتم خطوة علاج إضافية (مثل التحبيب في الحالة الرطبة) بصورة نمطية لزيادة التدفق الكتلي. غير أنه تلك الخطوات الإضافية تكون ضارة

ام — للفعالية الإنزيمية في صيغة إنزيم ‎pancrelipase‏ وبناء على ذلك ينبغي تجنبها لتقليل خطورة التحلل. مثال ‎LY‏ قياس الصلابة لأقررص من خلائط إنزيم ‎pancrelipased)‏ - المادة الحاملة يتم خلط مادة خام من إنزيم ‎pancrelipase‏ (مثلًاء يتم الحصول ‎Lele‏ من ‎(Nordmark‏ وذلك مع © مواد حاملة ‎carrier‏ مختلفة لتشكيل سبعة خلائط مختلفة: خليط ‎:١‏ إنزيم ‎pancrelipase‏ ؛ خليط : إنزيم ‎pancrelipase‏ وسليولوز ب دقيق البلورات؛ خليط ؟: إنزيم ‎pancrelipase‏ و ‎trehalose‏ ¢ خليط 6 : إنزيم ‎isomalt s pancrelipase‏ ؛ خليط 10 إنزيم ‎pancrelipase‏ وكالسيوم ثنائي القاعدة؛ خليط ‎:١‏ إنزيم ‎inostol 5 pancrelipase‏ ؛ خليط 7: إنزيم ‎pancrelipase‏ وسليولوز أ دقيق البلورات. يتم تصنيع تلك الخلائط على هيئة ‎Galil‏ بواسطة الضغط المباشر ويتم قياس الصلابة ‎Yo‏ لكل عينة. يتم توضيح النتائج في الشكل ‎A‏ ‏تعتبر قيم الصلابة المناسبة هامة جدًا )3 أن الصلابة المنخفضة تعتبر ضارة أثناء الخطوة التالية في عملية التغليف. مثال ؛. تحضير أقراص دقيقة من إنزيم ‎pancrelipase‏ مخف ‎7١١‏ ‏يتم خلط المادة الخام من إنزيم ‎a) pancrelipase‏ يتم الحصول عليه من ‎(Nordmark‏ مع مادة ‎(ssa) ٠‏ حاملة والمزيد من السواغات ‎excipients‏ لتشكيل خلائط مختلفة. يتم تحضير ثلاثة خلائط يشمل الخليط الأول (خليط ‎71٠ :)١‏ من إنزيم ‎pancrelipase‏ » 77080 من سليولوز دقيق البلورات ‎i microcrystalline cellulose‏ (محتوى رطوبة ‎Jil‏ من 75؛ متوسط حجم جسيمات اسمي ‎٠٠١‏ ‏ميكرو متر ؛ حجم مش : مقدار محتجز > مم ؛» حجم مش 94: مقدار محتجز < ‎Joon , ٠‏

- sy -

حجم مش 300: مقدار محتجز > 70.0 7)؛ 70 سواغات ‎Croscarmellose ( excipients‏ magnesium 47 0,2 ‏من سيليكون دايوكسيد غرواني؛‎ 7٠١ ‏77,0؛ زيت خروع مهدرج؛‎ «sodium

‎stearate‏ © 7)؛ حيث تعتمد كل نسبة ‎sie‏ بالوزن مذكورة على الوزن الكلي للخليط.

‏يشمل الخليط الثاني (خليط ؟) 7219 من إنزيم ‎pancrelipase‏ + 750 من سليولوز دقيق البلورات ‎i microcrystalline cellulose ©‏ (محتوى رطوبة أقل من 75 متوسط حجم جسيمات اسمي ‎٠6١‏

‏ميكرو متر؛ حجم مش ‎(VA‏ مقدار محتجز > ‎of ٠,١‏ حجم مش 14: مقدار محتجز > 50.6 7

‏حجم مش ‎:٠00‏ مقدار محتجز 2 ‎«(Trehalose G) trehalose /£+ 4 (7% 7٠٠٠0‏ 5 سواغات

‎Croscarmellose sodium) excipients‏ « +,¥/¢ زيث خروع مهدرج؛ ‎٠‏ من سيليكون

‏دايوكسيد غرواني؛ د $7 ‎magnesium stearate‏ 74,0( حيث تعتمد كل نسبة ‎Ashe‏ بالوزن ‎٠‏ مذكورة على الوزن الكلي للخليط. ‎Jody‏ الخليط الثالث (خليط “) : 215 من إنزيم ‎pancrelipase‏ » 740 من سليولوز دقيق البلورات

‎٠86 ‏(محتوى رطوبة أقل من 10 ؛ متوسط حجم جسيمات اسمي‎ microcrystalline cellulose

‏ميكرو متر؛ حجم مش ‎:٠١‏ مقدار محتجز > ‎of ٠٠0‏ حجم مش ‎:٠٠١‏ مقدار محتجز 2 5050

‎«(Trehalose G) trehalose 7 ¢ + (7%‏ 70 سواغات ‎Croscarmellose sodium) excipients‏ « ا 2 ؛ زيت خروع مهدرج؛ 04 من سيليكون دايوكسيد غرواني « 0,+/¢ ‎magnesium stearate‏

‏10( حيث تعتمد كل نسبة مثوية بالوزن مذكورة على الوزن الكلي للخليط.

‏يتم تحديد أنواع السليولوز دقيق البلورات ‎microcrystalline cellulose‏ أ وب في الجدول ‎٠‏ للمثال

‎LY‏ يتم بناء على ذلك عمل ‎Gall‏ من ‎ADE‏ خلائط من لإنتاج أقراص دقيقة )1,0 ‎٠,85 X‏ مم).

‏يتم اختبار الأقراص الدقيقة لتحديد فعالية إنزيم ‎elipase‏ زمن الانحلال» ‎LoD‏ ويتم أيضًا قياس . ‎٠‏ أوزانها وسمكها وقابليتها ‎cll]‏ في كل دفعة يتم إنتاجها (جدول 1).

جدول ‎.١‏ ‏الاختبار قرص دقيق )| قرص دقيق | قرص دقيق ‎Y| (2 Bi)‏ (خليط ؟) !© (خليط 7( إن سما يسك ‎poi‏ ‎ya‏ ‎rim‏ ‎Fr‏ ‎[i vi‏ لي ‎{ei el‏ طريقة دستور | لادوية ‎J‏ لامريكي ‎Yo ) USP‏ جم من ‎٠١ MT‏ دقيقة عند ‎Yo‏ لفة في الدقيقة) يشتمل القرص الدقيق السابق على تجانس عالي من حيث محتوى إنزيم ‎pancrelipase‏ (707 © أدنى من ‎(Fo‏ ‏مثال ©. تحضير أقررص صغيرة من إنزيم ‎pancrelipase‏ مخف ‎12٠١‏ ‏يتم خلط المادة الخام من إنزيم ‎pancrelipase‏ (مثلاء يتم الحصول عليه من ‎(Nordmark‏ مع مادة حاملة (سليولوز دقيق البلورات ‎microcrystalline cellulose‏ ( وسواغات ‎Sli) excipients‏ ‎Croscarmellose sodium‏ « زيت خروع مهدرج؛ سيليكون دايوكسيد غرواني؛ سليولوز دقيق ‎٠‏ البلورات ‎microcrystalline cellulose‏ » ومجنسيوم ستيارات) ؛ لتشكيل خليط. يتم توضيح تركيبة الخليط في الجدول التالي (جدول )؛ ويكون لها كثافة تبلغ ‎VIVO‏ جم/ مللي لتر.

جدول 7. ا لاد ‎a‏ ‏م ‎soci‏ ‎Croscameloe sodium‏ ‎CT sea‏ ‎Tw ahha‏ ‎magnesium stearate‏ ¥ ,= € ,+ جم/مللي لتر ‎Y,A%‏ ‏وس اا يتم توضيح نوعي السليولوز دقيق البلورات ‎microcrystalline cellulose‏ أ وج في الجدول © ‎Jal‏ ‏© يتم عمل أقراص من الخليط السابق باستخدام ثاقبات مشطوفة الحافة ومستديرة بقطر ‎١١‏ مم؛ يتم ضبط متغيرات الانضغاط (جدول ‎(A‏ للحصول على أقراص صغيرة من إنزيم ‎pancrelipase‏ ‎(MTs)‏ لها السمات الفيزيائية التالية: وزن بين لا 6 جم و ‎ban <8 AT‏ مع قابلية للتفثت أدنى من 77,5 ‎pfp‏ (طريقة ‎(USP‏ وسمك بين ‎Es 7,٠‏ مم.

جدول ‎A‏ ‎MT‏ من إنزيم ‎ancrelipase‏ ‏تغير الانضغاط من إنزيم ‎p‏ 0 ‎"٠‏ ‎ETT pe‏ ‎fo 40 os‏ ‎fo) Sot 5‏ اموس قل ‎i‏ )5 ‎ee aehasom on‏ يتم إنتاج ؛ فعات من ال ‎MTs‏ الخاصة بإنزيم ‎pancrelipase‏ المخقف + ‎ZY‏ ل - د) باستخدام تلك الخلائط؛ ويكون لها الخواص الفيزيائية التالية (جدول 4). 2 جدول 9 . سمه ان ‎Cn [ea [cea‏ ‎AT‏ ‏اده ‎oo i‏ ‎bo ci i‏ طريقة ‎٠١( USP‏ جم من ‎١ (MT‏ دقيقة عند ‎Yo‏ لفة في الدقيقة مثال 1 تجانس المحتوي في ال ‎MTs‏ الخاصة بإنزيم ‎ZY + pancrelipase‏ يتم توضيح تجانس وحدات الجرعة بواسطة قياس تجانس المحتوى. يتم تحضير كل دفعة كما في ‎٠‏ المثال ؛ ويتم اختبارها بواسطة قياس محتوى إنزيم ‎lipase‏ وفقًا لخلاصات طرق قياس فعالية إنزيمات الهضم (مثلًا: دستور الأدوية ‎١‏ لأمريكي» إنزيم ‎pancrelipase‏ : تجربة فعالية ‎«(lipase‏ يتم : تكرار التجربة ‎٠١‏ مرات لكل دفعة ويتم تسجيل نتائج 7017 في الجدول ‎.٠١‏

ْ داج ع _ جدول ‎.٠١‏ ‎com oi‏ تُظهر ‎MTs‏ التي تم تحضيرها تجانس عالي من حيث محتوى إنزيم ‎pancrelipase‏ . في الواقع؛ تتحقق متطلبات تجانس الجرعة في جميع دفعات العينة نظرًا لأن ‎TCV‏ يكون أقل من ‎Jo‏ ‏© مثال 7. تغليف أقراص ‎pancrelipase‏ المخففة ‎(MTs 5 uTs)‏ يتم بناء على ذلك تغليف ‎pancrelipase Jd pTs‏ المخقّف ‎MTs pancrelipase 5 ١١‏ المخقّف ‎٠‏ (المثالان © ‎oT‏ على التوالي) وذلك باستخدام طبقة مائعة مع صيغة غلاف ‎Le)‏ التركيبة الموضحة في الجدول ‎)١١‏ في وعاء تغليف. يمكن ‎Toy‏ التغليف عندما تصل درجة حرارة الأقراص 37-9 درجة مئوية. تقوم تركيبة الجسيمات ‎Add)‏ التي يتم تحضيرها وفقًا لطريقة التغليف ‎٠‏ القياسي المُستخدمة مع ‎al, i)‏ الصغيرة ‎Zenpep®‏ بإنتاج جسيمات متجانسة وملساء ومتسقة (على النحو الذي يتم تحليله بواسطة الفحص المجهري). جدول 0 > ايت ‎(HP55) Hypromellose phthalate‏ ‎(TEC) triethyl citrate‏ ‎Ey‏

‎gv —‏ - ثم يتم ملء كبسولات ‎hydroxypropylmethylcellulose‏ ذات محتوى الرطوبة المنخفض ‎a‏ ‎(jaf il,‏ دقيقة من ‎pancrelipase‏ المخقّف والمغأف. مثال ‎A‏ الفعالية الإنزيمية وتحلل صيغة ‎hal pancrelipase‏ المعوي ‎Cli)‏ ‏يتم ملء كبسولات ‎HPMC‏ (بحجم ؛ ‎OP‏ أبيض/01 أبيض) ب 15 لإنزيم ‎pancrelipase‏ مخف ‎٠‏ معوي مغلّف. يتم تخزين الكبسولات في عبوة من الزجاج مع وجود غطاء - بطانة ‎PP‏ ومواد ‎ Minipax Adis‏ يتم قياس الفعاليات الإنزيمية على الصيغ المخزَّنة في ظل ظروف مختلفة ‎vie)‏ ‎Yo‏ درجة مئوية و١771‏ رطوبة نسبية؛ وعند ‎٠‏ © درجة مثوية و 77/5 رطوبة نسبية) (الجدوال من ‎٠"‏ إلى ‎.)١8‏ يتم ‎Und‏ اختبار الثبات عند تخزين أقراص دقيقة من 000000056 حجمي ‎ie‏ ‏ميعوي ‎iin‏ عند £1 درجة مئوية و7775 رطوبة نسبية في عبوة زجاجية مع وجود غطاء - بطانة ‎PP ٠‏ ومواد مجقّفة ‎Minipax‏ (جدول ‎.)١١‏ يتم ‎Und‏ قياس تحلل الأقراص الدقيقة. تشمل الأقراص الدقيقة المعوية المغلّفة ‎١‏ (11ي): 0 ‎LV‏ من إنزيم 0800616 700 من سليولوز دقيق البلورات ‎microcrystalline cellulose‏ أ (محتوى رطوبة أقل من © 7؛ متوسط حجم جسيمات اسمي ‎٠‏ ميكرو ‎oie‏ حجم مش 8©: مقدار محتجز > ‎of ٠.١‏ حجم مش 14: مقدار محتجز > 00,0 ‎of‏ حجم مش ©©: مقدار محتجز > 70.0 7)؛ 5 0 سواغات ‎excipients‏ ‎¢/Y, + » Croscarmellose sodium) ٠‏ زيت خروع مهدرج؛ ‎٠٠‏ من سيليكون دايوكسيد غرواني» ‎٠ )7 6 magnesium stearate ¢/ +,0‏ حيث تعتمد كل نسبة ‎Aste‏ بالوزن مذكورة على الوزن الكلي ل 75م غير المغلّف. تشمل الأقراص الدقيقة المعوية المغلّفة ¥ (72م): 72715 من إنزيم ‎pancrelipase‏ + 756 من سليولوز دقيق البلورات ‎microcrystalline cellulose‏ أ (محتوى رطوبة ‎Jil‏ من 70( متوسط ‎aaa‏ جسيمات اسمي ‎٠6١‏ ميكرو مترء حجم مش ‎YA‏ مقدار محتجز < ‎oY, ٠‏ حجم مش 4: مقدار محتجز > 00.0 ‎of‏ حجم مش ‎:©٠8١‏ مقدار محتجز 2 ‎fF Yor‏ و ‎trehalose ٠‏ » 70 سواغات ‎¢4Y, + « Croscarmellose sodium) excipients‏ زيت خروع مهدرج؛ ‎٠‏ من سيليكون دايوكسيد غرواني؛ 0,+ /¢ ‎magnesium stearate‏ ف %( ¢ حيث تعتمد

كل نسبة ‎Asie‏ بالوزن مذكورة على الوزن الكلي ل 15م غير المغلّف. تشمل الأقراص الدقيقة المعوية المغلّفة ¥ (73م): ‎71١‏ من إنزيم ‎pancrelipase‏ + 740 من سليولوز دقيق البلورات ‎microcrystalline cellulose‏ “ب (محتوى رطوبة ‎Ji‏ من 75؛ متوسط حجم جسيمات اسمي ‎YAY‏ ‏ميكرو مثرء حجم مش ‎:٠‏ مقدار محتجز > ‎٠١ , ٠‏ ؛ حجم مش ‎:٠‏ مقدار محتجز > 560.60 ‎trehalose ٠ Lo‏ « 70 سواغات ‎Croscarmellose sodium) excipients‏ « + ,¥/¢ زيت خروع مهدرج؛ من سيليكون دايوكسيد غرواني « 0,+./¢ ‎magnesium stearate‏ ©,+ 7) حيث تعتمد كل نسبة مئوية بالوزن مذكورة على الوزن الكلي ل 15لر. يتم تعريف أنوا 2 السليولوز دقيق البلورات ‎microcrystalline cellulose‏ أ وب في الجدول ‎٠‏ للمثال ‎of‏ وتتماتل تركيبة التغليف المعوية مع التغليف الوارد ‎VELL‏ (جدول ‎.)١١‏ ‎٠‏ جدول ‎.١‏ ثبات الأقراص الدقيقة الحجمية من ‎pancrelipase‏ المخقّف المعوي المغلّف ‎(Ts)‏ ¢ ظروف التخزين: ‎٠‏ درجة مئوية + 775 رطوبة نسبية ل ‎er‏ ‏الدفعة ‎J‏ إ: الزمن ‎١‏ زمن زمن صفر أشهر مختلف

11م

(مادة حاملة: سليولوز دقيق البلورات أ) ‎1١ | ١١ | ne‏ ut2

(مادة حاملة: سليولوز دقيق البلورات أ ‎(trehalose‏ بدي لاا ‎Ve‏ uT3

(مادة حاملة: سليولوز دقيق البلورات ب 5 ‎qq 1 8 trehalose‏

جدول ‎AY‏ تحليل الأقراص الدقيقة من ‎ada) pancrelipase‏ الهعوي المغأف 1 (مادة حاملة: سليولوز دقيق البلورات ‎microcrystalline cellulose‏ { ؛ ظروف التخزين: ‎Yo‏ درجة مئوية؛ الرطوبة النسبية 77158 الاختبار المواصفات الزمن صفر | الزمن ‎١‏ الزمن ‎cM‏ ‎١‏ شهر | ؟ شهر ‏ * أشهر الشكل الخارجي | خرزات صغيرة | مُناظر ‎١ kl‏ مُناظر ‎١‏ مناظر فعالية ‎711-4٠8 | lipase‏ من | ‎vy YYo‏ عل لال (وحدات ‎[USP‏ المحدد على ‎(cps‏ الملمسق ‎-١750‏ ‎AYO‏ وحدات ‎USP‏ ‎/cps‏ ‏7 من المحدد على | 8 ‎Voy ٠١١ ٠١١‏ الملصق فعالية ‎protease‏ أ١١-‏ مل ‎٠0 ٠,‏ | مرا ‎١ ٠‏ ‎(cps [USP)‏ وحدات ‎cps[USP‏ ‏فعالية ‎١ Y,1%0 1٠ 15759-1756660١ amylase‏ متدرا | مكلا ‎(cps [USP)‏ وحدات ‎cps[USP‏ ‎١ ٠ ١ ٠ ١ ٠ ١ 7 0 1 NMT Pthalic Acid‏ ,. )%( ارق ‎ro | Tn]‏ التحلل )7( 5 ‎LAY | The | TAY 1 AE130 INLT‏ ‎(RSD (RSD (RSD | (RSD 3.6) iad‏ : )2.6 ).2 )3.0 التحلل )7( ‎LAA 795 X‏ 796 4و7 ‎(RSD (RSD (RSD | (RSD2.9) Y Yo‏ )22 )1.5 )3.0 الوزن ‎lo 10 lo lo ٠١ =n‏ (مجم)

جدول ؛٠.‏ تحليل الأقراص الدقيقة من ‎pancrelipase‏ المخفّف المعوي المغلّف 11م (مادة حاملة: سليولوز دقيق البلورات ‎microcrystalline cellulose‏ 1 ؛ ظروف التخزين: ‎٠‏ درجة مثوية؛ الرطوبة النسبية 79705 الاختبار المواصفات الزمن صفر | الزمن الزمن الزمن ‎١‏ شهر ¥ شهر ؟ أشهر الشكل الخارجي خرزات صغيرة ‎ali‏ مُناظر مُناظر ‎halk‏ ‏فعالية ‎lipase‏ | 7110-98 من لاف :عل ‎Vos Vos‏ ‎(cps [USP)‏ المحدد على الملمسسق 5 ل ب ‎USP /cps AYo‏ / من المحدد على ‎٠١١ ٠١١ ٠١١ aA‏ الملصق فعالية ‎Y, As 1, YAO =YYo. | protease‏ مدل .ا ‎(ops [USP)‏ وحدات ‎cps/USP‏ ‏فعالية ‎amylase‏ | 1179-1710 أ ‎YVio ١ Yio‏ ‎(cps /USP)‏ ا وحدات ‎cps/USP‏ ‎Pthalic Acid‏ 14 »مم ‎٠ ١ ٠ ١ ٠ ١ ٠ ١‏ )%( ‎Bio‏ ‏التحلل )7( ‎LAX LAY Ag LAE 130/75 NLT‏ دشقة ‎RD1.8) | RSD2.2 | RSD2.9 ¥ 1RSD‏ التحلل )1( ‎x‏ 795 7.94 م 93م م )2.9 ‎(RSD 1.8) | RSD23 | (RSD | (RSD‏ )2.2 الوذ ‎٠١ =n‏ 65 65 65 65 (مجم)

جدول ‎Yo‏ تحليل الأقراص الدقيقة من ‎pancrelipase‏ المخقّف المعوي ‎Caled)‏ 2م (مادة حاملة: سليولوز دقيق البلورات ‎microcrystalline cellulose‏ أ 5 ‎trehalose‏ )؛ ظروف التخزين: ‎Yo‏ درجة ‎(dy sie‏ الرطوبة النسبية ‎ZY‏ ‏الاختبار المواصفات الزمن | الزمن الزمن الزمن . بلون بني فعالية ‎lipase‏ | 110-96 من | ١لا ‎Voo 77 Voo‏ (وحدات ‎[USP‏ | المحدد على الملصق ‎(cps‏ 70-70 وحدات ‎USP /cps‏ / من المحدد على ‎٠١١ YoY ٠١١ 18 ١‏ ‎ee‏ 7 ‎mee‏ | اد فعالية ‎YAo=YYo. | protease‏ كذغترا ا 1/4 1,7 ا ‎TL‏ ‏فعالية ‎ YTAA | 5 16176-15650 | amylase‏ نحخرا كلض (وحدات ‎[USP‏ | وحدات 005/1757 ‎(cps‏ ‎1١ 1١ 1 1 JNMT 1.4 Pthalic Acid‏ مص | ا 0 |7 التحلل )7( ‎LAR LAY 51 / 6 ZYo NLT‏ ال ف سم اسن ا التحلل )7( ‎٠ 85 x‏ )م 461 / 87م ‎EF‏ ‏0" "7 (مجم)

١ه‏ - جدول ‎VT‏ تحليل الأقراص الدقيقة من ‎Baal pancrelipase‏ المعوي المغلّف 12م (مادة حاملة: سليولوز دقيق البلورات ‎microcrystalline cellulose‏ أ ‎trehalose‏ )؛ ظروف التخزين: ‎5٠0‏ درجة مثوية؛ الرطوبة النسبية 7970 الاختبار المواصفات الزمن الزمن الزمن الزمن ‎ol‏ ‏الشكل الخارجي | خرزات صغيرة خفيفة | مُناظر | مُناظر | مُناظر | مُناظر أ اما ساك فعالية ‎711-9٠ | lipase‏ من | آلا ‎VAY Yoo‏ 77 (وحدات ‎[USP‏ المحدد على الملصق ‎(cps‏ 8159-70 وحدات ‎USP /cps‏ 7 من المحدد ‎Vet ٠١١ IN| le‏ 144 ‎EEE 5‏ ‎een‏ | ترا ا فعالية ‎10*١0 | protease‏ 1ح مدي 74 ‎٠8‏ ا 74 ‎in‏ ‏فعالية ‎amylase‏ | 0175-1150 4 11 لاخترا بخ متت (وحدات ‎fUSP‏ | وحدات 005/157 ‎(cps‏ ‎ON 1 1 1 7 Pthalic Acid‏ ‎ER I I il‏ 7 ‎Cr x |e [a down (uw)‏ التحلل )7( ‎YoY: JAY 7a YY ¥. /VYo NLT‏ التحلل (7) ‎JAY: 7 aA Lay JAY: X‏ 0 |" "7 (مجم)

‎oy —‏ - جدول ‎NY‏ تحليل الأقراص الدقيقة من ‎pancrelipase‏ المخقّف المعوي المغلّف 13م (مادة حاملة: سليولوز دقيق البلورات ‎trehalose s «microcrystalline cellulose‏ )؛ ظروف التخزين: ‎Yo‏ ‏درجة ‎die‏ الرطوبة النسبية 7768 ‎sy)‏ المواصفات ‎ooo | ou‏ | لزمن | الزمن ‎EEE‏ ‏الشكل الخارجي | خرزات صغيرة خفيفة | مُناظر ‎١‏ مُناظر ‎١‏ مُناظر مُناظر = فعالية ‎711-4٠ | lipase‏ ملن | ‎VET‏ لال 7/4 ‎vay‏ ‏(وحدات ‎[USP‏ | المحدد على الملصق ‎(cps‏ 80-40 وحدات ‎USP /cps‏ 7 من المحدد على 9 ‎٠١١ Yt Veg‏ ين سن اع ‎Gm‏ ‏فعالية ‎protease‏ | ١7ر٠‏ دي محرا ‎Y, VY Y 1, ١ ١١‏ فعالية ‎Y,AYA 8 1970-1565 6 | amylase‏ الا ‎Y,AYA‏ ‏(وحدات ‎[USP‏ | وحدات ‎cps/USP‏ ‎(cps‏ ‎Pthalic Acid‏ م 1 1 ‎oN‏ ١ر٠‏ ‎ee‏ | 0 7 7 7 سق ‎ow]‏ أ ‎|e a‏ ا التحلل )7( ‎NLT‏ دار ‎JAY | ٠‏ 451 4م 51 7 اها د | يرا سي ‎١‏ التحلل )1( ‎RAY bee | 7 aA x‏ ‎Te‏ "7771 (مجم)

— ov — ‏3م (مادة حاملة:‎ ala ‏المعوي‎ Cada) pancrelipase ‏تحليل الأقراص الدقيقة من‎ VA ‏جدول‎ ‎56 ‏)؛ ظروف التخزين:‎ trehalose s «microcrystalline cellulose ‏سليولوز دقيق البلورات‎ 71705 ‏درجة مئوية؛ الرطوبة النسبية‎ ‏الزمن‎ ١ ‏الزمن‎ ell | ‏الاختبار المواصفات الزمن‎ ‏لحكل‎ VIL vt vat | ‏من المحدد على‎ 2110-46 | lipase ‏فعالية‎ ‎EE ‎- USP /cps (cps

Clee Gee

Yoo 8 ‏لتلا‎ VY, 9A] ‏وحدات مرا‎ 9-8 protease ‏فعالية‎ ‎cpsfUSP | [USP ‏(وحدات‎ ‎(cps ‏تتا‎ |] VV ‏اخلكخرا‎ 140 | USP ‏رحدات‎ 1,0V0-Y,14 + | amylase ‏فعالية‎ ‎cps/ | [USP ‏(وحدات‎ ‎(cps ‏او‎ RSD| RSD| RSD ‏ا‎ ١

EECE ‏م‎ ‎RSD RSD RSD RSD Y,\Yo ١ ‏رز‎ 4 ١ "0 ea ‏(مجم)‎

ده -

تشير النتائج إلى أن ‎pancrelipase‏ المخفّف ‎Gy‏ للاختراع يكون ‎Gill‏ بدرجة كبيرة لفترة طويلة من

الوقت حتى في ظل ظروف التخزين الصعبة.

على الرغم من توضيح ووصف الاختراع الحالي بالإشارة إلى تجسيدات وأمثلة محددة بعينها؛ فإنه

لا يُقصد بالاختراع الحالي أن ينحصر على تلك التفاصيل الموضّحة. بل أنه يمكن إدخال العديد © _من التعديلات في التفاصيل ضمن مجال ونطاق مكافئات عناصر الحماية ودون البعد عن فحوى

الاختراع. يُقصد بوضح؛ على سبيل المثال؛ أن تشمل جميع النطاقات الواردة بشكل عام في هذه

الوثيقة ضمن مجالها جميع النطاقات الأقل والتي تدخل ضمن النطاقات الأشمل.

Claims (1)

1. دوه - عناصر الحماية ‎١ ١‏ - تركيبة تشتمل على إنزيم مُههضم ‎digestive enzyme‏ واحد على الأقل؛ ومادة حاملة واحدة 7 على الأقل حيث » تتزاوح إجمالي كمية الإنزيمات المهضمة في التركيبة من ؛ إلى 78 بالوزن» وحيث تُختار المادة ؛ الحاملة من المجموعة المكونة من المركبات 015راه0م؛ السكريات؛ الكحولات السكرية ‎sugar‏ ‎calcohols ©‏ السيليولوز» أملاح ‎calcium phosphate‏ ¢ الأحماض الأمينية وخليط مما سبق؛ ويكون 1 لمادة حاملة واحدة على الأقل في التركيبة حجم جسيمي أكبر من ‎٠٠١‏ ميكرو متر. ‎١‏ ؟ - التركيبة وفقاً لعنصر الحماية رقم ٠؛‏ حيث تتراوح إجمالي كمية الإنزيمات المهضمة في » التركيبة من 4 إلى ‎ells 77٠‏ وتكون مادة حاملة واحدة على الأقل عبارة عن سيليولوز دقيق ‎ ¥‏ البلوراتعومانلاءه ‎٠ microcrystalline‏ ‎١‏ * - التركيبة وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ أو ‎oF‏ حيث تكون الإنزيمات المهضمة في صورة خرزات ‎Y‏ من إنزيم 65م البنكرياسي مغلفة بغلاف معوي. ‎١‏ + - التركيبة وفقاً لعنصر الحماية رقم ؛ حيث تشتمل الخرزات المغلفة بغلاف معوي على: من " إلى ‎77٠0‏ بالوزن من إنزيم ‎lipases‏ البنكرياسي ومن ‎7١‏ إلى 7960 من مادة حاملة واحدة على © الأقل؛ حيث تكون كل نسبة مئوية بالوزن على أساس إجمالي وزن الخرزات غير المغلفة ‎uncoated‏ ‏؛ ‎beads‏ ‎٠ ١‏ - التركيبة وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎oF‏ حيث تشتمل الخرزات المغلفة بغلاف معوي على: 119 " بالوزن من إنزيم ‎lipases‏ البنكرياسي و ‎٠‏ من المادة الحاملة؛ 5 70 من سواغات ‎excipients‏

   : EC uncoated ‏أخرى؛ حيث تكون كل نسبة مئوية بالوزن على أساس إجمالي وزن الخرزات غير المغلفة‎ Y .beads ¢

   ‎١ ١‏ - التركيبة وفقاً لعنصر الحماية رقم ١؛‏ حيث تُختار المادة الحاملة من المجموعة المكونة من ‎ ¥‏ سيليولوز دقيق البلورات ‎proline - 1 » inositol » trehalose « microcrystalline cellulose‏ في ‎ Y‏ صورة لامائية ‎calcium phosphate‏ لامائي ‎AL‏ القاعدية؛ ‎lactose ؛يئثامال lactose‏ ؛ ‎mannitol » isomalt » monohydrate‏ أو خليط مما سبق.

   ‎١‏ 7 - التركيبة وفقاً لعنصر الحماية رقم ؛ حيث تكون المادة الحاملة عبارة عن سيليولوز دقيق " البلورات ‎microcrystalline cellulose‏ به محتوى رطوبة ‎Jil‏ من 75 ؛ متوسط حجم جسيمي إسمي ‎YF‏ يبلغ ‎٠6١‏ ميكور متر؛ حجم شبكي (مش) 8©: الكمية المحفوظة > 71.0 ؛ حجم شبكي (مش) £ 44: الكمية المحفوظة > 750,0 ؛ حجم شبكي (مش) ©©: الكمية المحفوظة < ‎JY‏

   ‏م

   ‎A ١‏ - التركيبة وفقاً لعنصر الحماية رقم 1 حيث تكون المادة الحاملة عبارة عن سيليولوز دقيق “ البلورات ‎microcrystalline cellulose‏ 43 محتوى رطوبة أقل من أو يساوي ‎Jo‏ متوسط حجم ‎Y‏ جسيمي إسمي يبلغ ‎VA‏ ميكور ‎«ie‏ حجم شبكي (مش) ‎:٠‏ الكمية المحفوظة > ‎71٠00‏ 2 حجم

   ‏؛ شبكي (مش) ‎:٠٠‏ الكمية المحفوظة > 790.0 .

   ‎AY ‏تشتمل على التركيبة وفقاً لعناصر الحماية‎ dosage form ‏صورة جرعة‎ - 45 ١

   _— 7 خم ‎٠١ ١‏ - صورة الجرعة وفقاً لعتصر الحماية رقم 4 حيث صورة الجرعة المذكورة تكون عبارة عن ‎Y‏ كبسولة. ‎ga - ١ ١‏ )3 الجرعة ‎Lai‏ لعنصر الحماية رقم ‎Ye‏ حيث يتراوح نشاط إنزيم ‎lipases‏ في صورة ‎Y‏ الجرعة من ‎Ove‏ إلى ‎Bang Ov vs‏ وحدة دستثور الادوية ‎١‏ لامريكي . ‎١7 ١‏ - صورة الجرعة وفقاً لعنصر الحماية رقم )1 حيث يتراوح نشاط إنزيم ‎lipases‏ في صورة " الجرعة من ‎VO‏ إلى ‎AYO‏ وحدة وحدة دستور الادوية الامريكي. ‎Y ١‏ \ - صورة الجرعة ‎La,‏ لعنصر الحماية رقم ‎١ Y‏ ¢ حيث يتراوح نشاط إنزيم ‎lipases‏ في صورة " الجرعة من 178 إلى ‎samy AYO‏ دستور الادوية الامريكي» ‎١١‏ = صورة الجرعة وفقاً لعنصر ¥ الحماية رقم ‎(VY‏ ويتراوح نشاط إنزيم ‎protease‏ من ‎١7٠١‏ إلى ‎YAS‏ وحدة وحدة دستور الادوية ؛ الامريكي ؛ ويتراوح نشاط إنزيم ‎amylase‏ من ‎٠٠١‏ إلى 1575 وحدة وحدة دستور الادوية ‎J ©‏ لامريكي . ‎١4 ١‏ — عبوة تشتمل على حاوية مغلقة بإحكام؛ حيث تشتمل الحاوية المغلقة بإحكام على ‎Bale‏ ‎Y‏ مقاومة للرطوبة ‎٠‏ عامل تجفيف؛ وصورة جرعة ‎dosage form‏ واحدة على الأقل وفقاً لعناصر ©“ الحماية 9 إلى ‎OY‏ حيث يتواجد عامل التجفيف»؛ وصورة الجرعة الواحدة على الأقل داخل الحاوية ؛ المغلقة بإحكام. ‎Vo ١‏ - العبوة وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١٠6‏ حيث تُختار المادة المقاومة للرطوبة من المجموعة " المكونة من معدن؛ زجاج؛ بلاستيك؛ وبلاستيك مغلف بمعدن.

   - oA —

   ‎١١ ١‏ - عملية لتحضير التركيبة وفقاً لعناصر الحماية ‎١‏ إلى 8؛ تتضمن الخطوات الآتية: أ) خلط " إنزيم ‎lipases‏ البنكرياسي والمادة الحاملة الواحدة على الأقل؛ وسواغات ‎excipients‏ أخرى ¥ اختيارية؛ ب) كبس الخليط لتشكيل خرزات؛ ج) تغليف الخرزات ببزليمر معوي؛ حيث يتم تنفيذ ؛ الخطوات في وسط منخفض الرطوبة » بحيث يكون محتوى الرطوبة في المادة/المواد الحاملة أقل من 0 أو يساوي 75 .

   ‎١‏ - عملية لتحضير صورةٌ الجرعة وفقاً لعناصر الحماية 9 إلى ‎(VV‏ تتضمن تحضير صورة " الجرعة من التركيبة وفقاً لعناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎oA‏ حيث يتم تنفيذ الخطوات في وسط منخفض الرطوبة؛ بحيث يكون محتوى الرطوبة في المادة/المواد الحاملة أقل من أو يساوي 75 .

   ‎٠8 ١‏ - العملية وفقاً لهنصر الحماية رقم ‎VY‏ حيث صورة الجرعة تكون عبارة عن كبسولة بها " محتوى رطوبة متبقي أقل من 78 .

   ‎١9 ١‏ - العملية وفقاً لهنصر الحماية رقم ‎OY‏ حيث صورة الجرعة تكون عبارة عن كبسولة بها " محتوى رطوبة متبقي أقل من 77 .

   ‎7١ ١‏ - التركيبة أو صورة الجرعة ‎Ty‏ لعناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎OF‏ للاستخدام في طريقة لعلاج أو " الوقاية من اضطراب أو ‎Ula‏ متعلقة بقصور إنزيم مُهضم ‎digestive enzyme‏ لدى مريض في حاجة لذلك.

   دوه - ‎7١ ١‏ - التركيبة أو صورةٍ الجرعة وفقاً لعناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎٠‏ للاستخدام في طريقة علاج ‎ Y‏ باستبدال إنزيم بنكرياسي علاج تعويض إنزيمات البنكرياس ‎pancreatic Enzyme Replacement‏ ‎Therapy‏ في طفل حديث الولادة أو رضيع مصاب بتليّف كيسي مع قصور بنكرياسي عَرّرضي أو ؛ مؤكّد؛ قصور بنكرياسي خارجي الإفراز. ‎YY ١‏ - التركيبة أو صورةٍ الجرعة وفقاً لعناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎OF‏ للاستخدام في طريقة لتحسين " النمو والمخرجات الغذائية على المدى القصير والمدى البعيد لطفل حديث الولادة أو رضيع مصاب ‎T‏ بقصور بنكرياسي عَرَضي أو مؤكّد.