KR20080089653A - 남용 약물의 전달을 위한 투여형 및 방법 - Google Patents

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요르크 브라이텐바흐
우테 란더
요르크 로젠베르크
마르쿠스 마에게를라인
게르트 뵈를레
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애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게
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Abstract

본 발명은 용매 추출, 변조, 파쇄 또는 분쇄에 대한 내성을 특징으로 하고, 약물이 초기에 폭발적으로 방출되고 나서 제어가능한 약물 방출을 장기간 동안 제공하는, 약물, 특히 남용 약물의 전달을 위한 투여형 및 방법에 관한 것이다.
용매 추출, 변조(tampering), 분쇄, 연마에 대한 내성, 약물 방출, 제거 가능한 약물 방출, 남용 약물의 전달

Description

남용 약물의 전달을 위한 투여형 및 방법{Dosage form and method for the delivery of drugs of abuse}
본 발명은 경구 투여용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 바람직하게는 남용 가능성이 있는 약물의 전달을 위한 하나 이상의 남용 방지성 약물 전달 조성물, 이러한 투여형의 제조와 관련된 방법, 및 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 당해 환자를 치료하는 방법을 포함한다.
처방 약물의 남용은 많은 지역사회에서 공중 보건 문제가 되어 왔다. 남용되기 쉬운 한 가지 일반적인 약물 계열은 오피오이드(opioid) 계열이다. 오피오이드는 유효성, 적정의 용이함 및 유리한 위험 대 효과비(risk-to-benefit ratio)로 인하여 미국에서 보통 내지 중증 통증의 관리에 사용되는 진통제의 주요 계열이다.
오피오이드 투여의 효과 중 하나는 치료적 개선 효과로부터 분리된 바람직한 "웰빙(well-being)"의 감각을 제공하는 방식으로 일부 사람에서 기분과 감정을 변화시키는 약물의 능력이다. 일부 사람은 이러한 기분 변화 효과가 매우 기분 좋다는 것을 인지하며, 상기 효과는 일부 사용자들이 불법적으로 약물을 사용할 위험성 이 높고 오피오이드에 중독되고 있다는 사실과 관련될 수 있다.
오피오이드 남용의 세 가지 기본적인 패턴이 미국에서 확인되었다. 한 가지는 치료와 관련하여 약물 사용을 시작하여 초기에는 의료적 경로를 통해 약물을 받은 사람이 포함된다. 다른 하나는 시험적 또는 "오락적" 약물 용도로 약물 사용을 시작하여 보다 집중적인 약물 사용으로 진행된 사람이 포함된다. 마지막으로는, 의료적 경로로부터 또는 오락적 약물 경로를 통해 얻은 약물을 사용하기 시작하였지만 나중에는 체계적인 중독 치료 프로그램으로부터 얻은 경구 오피오이드로 전환한 사용자들이 있다.
경구 경로에 의한 오피오이드의 남용은 중요하다. 하지만, 오피오이드 남용의 또 다른 중요한 문제는 비경구 투여에 의한, 특히 주사에 의한 약물의 남용인 것으로 보인다. 오피오이드 효능제(agonist)를 신속하게 주사하면 피부가 따뜻하게 붉어지고 감각을 주는 것으로 공지되어 있다. "러쉬(rush)", "킥(kick)" 또는 "스릴(thrill)"로도 알려져 있는 상태는 통상적으로 약 45초 동안만 지속되지만 중독자는 매우 기분 좋다고 인지한다. 중독된 사람은 오피오이드의 고체 투여형을 추출해서 이를 주사하여 상기와 같은 상태를 달성할 것이다. 오피오이드는 잠재적인 남용 약물을 파쇄하고 분쇄하여 비강으로 흡입하는 비강 투여를 통해 남용되는 것으로도 알려져 있다.
경구 오피오이드의 추출을 단념시키는 현재 제안된 일부 약리학적 방법에서는 하나 이상의 오피오이드 길항제, 혼합된 오피오이드 효능제-길항제 및 다른 기피성 약제를 치료용 오피오이드 효능제와 함께 혼입시킨다. 대부분의 제안된 시스 템에서, 오피오이드 길항제의 투여는 경구적으로 활성이 없지만, 약물을 용해시켜 효능제(또는 혼합된 효능제-길항제 약물)을 수득하고 나서 오피오이드를 비경구 투여하는 경우, 효능제 약물 또는 혼합된 효능제-길항제 약물의 남용자들이 원하는 효과를 차단할 것이다. 하지만, 이러한 경우에, 의사는 기피성 약물의 부적당한 방출이 해가 될 수 있고 일부는 기피성 제제와 공동제형된 오피오이드를 처방하는 데 대하여 반감을 나타내었다는 것을 염려할 수 있다.
예를 들면, 오피오이드 길항제를 오피오이드 제제 속으로 혼입시켜 남용을 단념시키는 접근법의 단점은 오피오이드 길항제 자체에 불리할 수 있는 부작용이 있다는 것이다. 예를 들면, 날로르핀(nalorphine)은 불안, 비이성적인 감정, 환각, 호흡 저하 및 동공축소와 같은 불쾌한 반응을 일으킨다. 날록손(naloxone)의 경우 드물기는 하지만 발작이 보고되었고, 수술후 환자에서는, 고용량에서 폐부종 및 심실세동을 보였다. 날트렉손(naltrexone)은 치료 용량의 5배 이하의 낮은 용량으로 투여되는 경우 간세포 손상을 일으키는 능력이 있는 것으로 보고되었다. 날메펜(nalmefene)은 통상적으로 충분히 용인되지만, 일부 사람에서 오심, 구토 및 빈맥을 일으키는 것으로 보고되었다. 적은 용량의 임의의 이러한 오피오이드 길항제는 저용량에서도 오피오이드에 중독된 사람에서 금단증상을 촉진시킬 수도 있는데, 이러한 현상은 중독된 사람이 어디에서 약물을 사용하는지에 따라 매우 위험할 수 있다.
오피오이드와 유사하게, 많은 다른 약물 계열도 남용의 패턴 및 효과는 어느 정도 상이하지만 남용되기 쉽다.
국제공개공보 제WO 2005/079760호(Euroceltique)에는 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체 및 활성 성분을 함유하는 용융-압출된, 다중미립자화된, 제어 방출 제형이 공개되어 있다. 상기 제형은 고무-유사 성질을 보여 향상된 변조 내성(tampering resistance)을 나타낸다고 한다.
미국특허원 제2003/0118641호(Boehringer Ingelheim)는 통상적으로 구할 수 있는 가정용 용매에 의해 추출가능한 오피오이드의 경구 투여형의 남용 가능성을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료학적 유효량의 오피오이드 화합물, 매트릭스 형성 중합체 및 이온 교환 수지를 배합함을 포함한다. 강한 산성인 이온 교환 수지가 바람직하다.
국제공개공보 제WO 00/041481호(Knoll)는 아크릴레이트 중합체를 기제로 한 매트릭스에 높은 수용성의 활성 물질을 함유하는 약제 형태에 관한 것이다.
미국특허원 제2006/0002860호(Bartholomaus et al.)는 남용 약물과 관련하여 유용한 변조 내성 약물 제형에 관한 것이다.
약물 남용을 해결하기 위한 많은 조성물, 제형 및 방법론이 존재하지만, 모든 조성물, 제형 및 방법은 어느 정도 한계를 갖는다. 따라서, 남용 가능성이 있는 약물의 남용을 예방하는 새롭고/새롭거나 개선된 제형, 조성물 및 방법을 제공해야할 필요가 있다.
본 배경 정보는 출원인이 생각하는 공지된 일부 정보를 본 발명과 관련시키기 위한 목적으로 제공된다. 상기의 어떠한 정보도 본 발명에 대하여 선행 기술을 구성한다는 것을 인정하는 것이 아니며, 그렇게 해석되어서도 안된다.
발명의 요약
본 발명의 특정한 바람직한 양태는 용매 추출, 변조, 파쇄 또는 분쇄에 대한 내성을 특징으로 하고, 약물이 초기에 폭발적으로 방출되고 나서 제어가능한 약물 방출을 장기간 동안 제공하는, 약물, 특히 남용 약물의 전달을 위한 투여형 및 방법을 제공한다.
본 발명의 한 가지 대표적인 양태는 a) 하나 이상의 남용 관련 약물, b) 하나 이상의 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르, 및 c) 하나 이상의 알킬 알크아크릴레이트 중합체, 알크아크릴레이트 중합체 또는 이의 조합물의 용융처리된 혼합물을 포함하는 남용 방지성 약물 제형을 제공한다. 상기 양태에서, 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양은 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 2배 이하이고; 약물 제형은 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하는 데 유용하도록 조절된다.
본 발명의 또 다른 대표적인 양태는 a) 진통 유효량의 하나 이상의 남용 관련 약물, b) 하나 이상의 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르, 및 c) 하나 이상의 알킬 알크아크릴레이트 중합체, 알크아크릴레이트 중합체 또는 이의 조합물의 용융처리된 혼합물을 포함하는 일체형(monolithic)의 서방성 경구 투여 제형을 제공한다. 당해 양태에서, 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양은 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 2배 이하이고; 약물 제형은 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여 하는 데 유용하도록 서방출용으로 조절된다.
본 발명의 또 다른 대표적인 양태는 다음의 특징 중의 2개 이상을 갖는 약물의 경구 지속 방출 투여 제형을 제공한다: a) 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물이 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 2배 이하임, b) 제형이 "Pharma Test PTB 501" 경도 시험기에 의해 측정된 바에 의하면 150뉴턴, 바람직하게는 300뉴턴, 보다 바람직하게는 450뉴턴, 보다 더 바람직하게는 500뉴턴의 힘에서 파괴되지 않음, 및 c) 제형이 시험관내 용해 검사 및 바람직하게는 생체내에서도 처음 1시간 동안 하나의 약물을 15% 이상 45% 이하 방출함.
본 발명의 또 다른 대표적인 양태는 남용 가능성이 있는 약물을 포함하는 비-밀링된(non-milled) 용융-압출된 약물 제형을 제공한다.
본 발명의 대표적인 양태는 또한 직경이 적어도 약 5.1mm 내지 약 10mm이고 길이가 약 5.1mm 내지 약 30mm인 남용 가능성이 있는 약물을 포함하는 일체형, 비-밀링된, 비-다중미립자화된, 용융-압출된 약물 제형을 제공한다.
본 발명의 또 다른 대표적인 양태는 하나 이상의 치료용 약물을 포함하는 제형을 용융 압출시킴을 포함하고 (중간) 밀링 단계 또는 다중미립자화 단계 없이 압출물을 투여형으로 직접 성형함을 추가로 포함하는, 남용 방지성 약물 투여 제형의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 대표적인 양태는 일체형 제형의 파쇄된 형태와 실질적으로 유사한 약물 방출 프로파일을 갖고, 스테인리스강 칼날, 약 150와트 모터 및 약 90ml(즉, 약 3온스)의 커피콩 용량을 갖는 분쇄기에서 약 60초 동안 커피 분쇄기에서 약 20,000rpm 내지 약 50,000rpm에서 파쇄되는, 남용 가능성이 있는 약물을 포함하는 일체형의 비-밀링된 용융-압출된 약물 제형을 제공한다.
본 발명의 또 다른 대표적인 양태는 a) 하나 이상의 남용 관련 약물, b) 하나 이상의 속도-변화 약제학적으로 허용되는 중합체, 공중합체 또는 이의 조합물의 용융처리된 혼합물을 포함하는 남용 방지성 약물 제형을 제공한다. 당해 양태에서, 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양은 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 2배 이하이고; 약물 제형은 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하는 데 유용하도록 조절된다.
본 발명의 또 다른 대표적인 양태는 a) 하나 이상의 남용 관련 약물(여기서, 당해 약물은 하이드로코돈(또는, 예를 들면 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 같은 약제학적으로 허용되는 염)이다), b) 하나 이상의 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르, 및 c) 하나 이상의 아크릴성 중합체, 메타크릴성 중합체 또는 이의 조합물의 용융처리된 혼합물을 포함하는 남용 방지성 약물 제형을 제공한다. 당해 양태에서, 약물 제형은 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하는 데 유용하도록 조절되고, 1일 3회 투여되도록 조절된 경우에는 약 4 내지 6시간에, 1일 2회 투여되도록 조절된 경우에는 약 6 내지 10시간에, 및 1일 1회 투여되도록 조절된 경우에는 약 16 내지 22시간에 시험관내에서 약 90%의 하이드로코돈이 방출된다.
본 발명의 또 다른 대표적인 양태는 또한 a) 하나 이상의 오피오이드, 및 b) 하나 이상의 속도-변화 약제학적으로 허용되는 중합체, 공중합체 또는 이의 조합물의 용융처리된 혼합물을 포함하는 남용 방지성 약물 제형을 제공한다. 당해 양태에서, 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양은 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 약 70% 내지 약 110%이고; 약물 제형은 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하는 데 유용하도록 조절된다. 상기 양태 및 기타 양태는 바람직한 약동학적 프로파일을 갖는다.
또 다른 대표적인 양태에서, 본 발명은 상기 양태 중의 어느 하나로부터의 제형을 사람 환자에게 경구 투여함을 포함하여, 사람 환자에서 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 및 기타 목적, 장점 및 특징은 아래에 보다 상세히 기술된 본 발명의 방법 및 본원에서 사용되는 조성물의 상세한 설명을 통해 당업자에게 명백해질 것이다.
도 1은 0.01N 염산 중에서 다양한 약물 투여형 1 내지 6의 용해율을 나타낸다.
도 2는 20% 수성 에탄올 중에서 다양한 약물 투여형 1 내지 6의 용해율을 나타낸다.
도 3은 0.01N 염산 중에서 하이드로코돈의 다양한 약물 투여형 7 내지 9의 용해율을 나타낸다.
도 4는 0.01N 염산 중에서 아세트아미노펜(APAP; 파라세타몰로도 공지되어 있음)의 다양한 약물 투여형 7 내지 9의 용해율을 나타낸다.
도 5는 40% 수성 에탄올 중에서 하이드로코돈의 다양한 약물 투여형 7 내지 9의 용해율을 나타낸다.
도 6은 40% 수성 에탄올 중에서 아세트아미노펜(APAP)의 다양한 약물 투여형 7 내지 9의 용해율을 나타낸다.
도 7은 정제의 파단 강도를 측정하는 데 사용되는, 힘 변환기(force transducer) 및 정제를 갖는 대표적인 정제 홀더(tablet holder)를 나타낸다.
도 8은 정제의 경도를 측정하기 위한 "Pharma Test PTB 501"을 수행하는 데 유용한 특정한 대표적인 치수를 갖는 웨지-형 팁(wedge-shaped tip)을 갖는 실린더를 나타낸다.
도 9A는 아세트아미노펜(APAP)의 화학 구조를 나타내고, 도 9B는 수컷 미니피그(minipig)[괴팅엔(Goettingen)]에서 본 발명의 제형(30)를 경구 투여한 후 당해 제형(30)의 일부 양태에 대한 반감기, Cmax, Tmax 및 AUC를 나타내고, 도 9C는 수컷 미니피그(괴팅엔)에서 본 발명의 제형(30)의 양태를 경구 투여한 후 아세트아미노펜의 평균(±SEM) 혈장 농도를 나타낸다.
도 10A는 수컷 미니피그(괴팅엔)에서의 본 발명의 제형의 특정 양태(형태 26, 27, 28, 29, 30), 대조군 1 및 대조군 2 및 사람에서의 대조군 1 제형에 대한 반감기, Cmax, Tmax 및 AUC를 나타내고, 도 10B는 수컷 미니피그(괴팅엔)에서 본 발명의 제형의 특정 양태(형태 26, 27, 28, 29, 30), 대조군 1 및 대조군 2 및 사람에서 대조군 1 제형을 경구 투여한 후 아세트아미노펜의 평균(±SEM) 혈장 농도를 나타낸다.
도 11은 수컷 미니피그(괴팅엔)에서 본 발명의 제형의 특정 양태(형태 26, 27, 28, 29 및 30), 대조군 1 및 대조군 2 및 사람에서 대조군 1 제형을 경구 투여한 후 아세트아미노펜의 평균(±SEM) 혈장 농도를 나타낸다.
도 12A는 수컷 미니피그(괴팅엔)에서의 본 발명의 제형의 특정 양태(형태 26, 27, 28 및 29), 대조군 1 및 대조군 2 및 대조군 1 제형에 대한 반감기, Cmax, Tmax 및 AUC를 나타내고, 도 12B는 수컷 미니피그(괴팅엔)에서 본 발명의 제형의 특정 양태(형태 26, 27, 28 및 29), 대조군 1 및 대조군 2 및 대조군 1 제형을 경구 투여한 후 아세트아미노펜의 평균(±SEM) 혈장 농도를 나타낸다.
도 13A는 하이드로코돈의 화학 구조를 나타내고, 도 13B는 수컷 미니피그(괴팅엔)에서 본 발명의 제형의 특정 양태(형태 26, 27, 28 및 29), 대조군 1 및 대조군 2 및 대조군 1 제형을 경구 투여한 후 반감기, Cmax, Tmax 및 AUC를 나타내고, 도 13C는 수컷 미니피그(괴팅엔)에서 본 발명의 제형의 특정 양태(형태 26, 27, 28 및 29), 대조군 1 및 대조군 2 및 대조군 1 제형을 경구 투여한 후 하이드로코돈의 평균(±SEM) 혈장 농도를 나타낸다.
도 14는 20% 수성 에탄올 중에서 하이드로코돈에 대한 다양한 약물 투여형 32 내지 37의 용해율을 나타낸다.
도 15는 0.01N 염산 중에서 하이드로코돈에 대한 다양한 약물 투여형 32 내지 37의 용해율을 나타낸다.
도 16은 제조 직후 및 25℃/60% 상대 습도에서, 40℃/75% 상대 습도에서 및 60℃ 무수상태에서 각각 1개월 동안 보관한 후 0.01N 염산 중에서 하이드로코돈에 대한 약물 투여형 31의 용해율을 나타낸다.
도 17은 제조 직후 및 25℃/60% 상대 습도에서, 40℃/75% 상대 습도에서 및 60℃ 무수상태에서 각각 1개월 동안 보관한 후 0.01N 염산 중에서 아세트아미노펜(APAP)에 대한 약물 투여형 31의 용해율을 나타낸다.
도 18은 0.01N 염산 + 5% NaCl 중에서 아세트아미노펜(APAP)에 대한 다양한 약물 투여형 32, 34 및 36의 용해율을 나타낸다.
도 19는 0.05M 인산염 완충액(pH 6.78) 중에서 아세트아미노펜(APAP)에 대한 다양한 약물 투여형 32, 34 및 36의 용해율을 나타낸다.
도 20은 0.01N HCl 및 0.09% NaCl 중에서 아세트아미노펜(APAP)에 대한 다양한 약물 투여형 32, 34 및 36의 용해율을 나타낸다.
도 21은 0.01N HCl 중에서 아세트아미노펜(APAP)에 대한 다양한 약물 투여형 32, 34 및 36의 용해율을 나타낸다.
도 22는 0.01N HCl 중에서 하이드로코돈에 대한 다양한 약물 투여형 38 내지 40의 용해율을 나타낸다.
도 23은 0.01N HCl 중에서 아세트아미노펜(APAP)에 대한 다양한 약물 투여형 38 내지 40의 용해율을 나타낸다.
도 24는 40% 수성 에탄올 중에서 하이드로코돈에 대한 다양한 약물 투여형 38 내지 40의 용해율을 나타낸다.
도 25는 40% 수성 에탄올 중에서 아세트아미노펜(APAP)에 대한 다양한 약물 투여형 38 내지 40의 용해율을 나타낸다.
도 27은 형태 45 및 대조군 1에 대한 평균 아세트아미노펜 농도-시간 프로파일을 나타낸다.
도 28A 및 28B는 형태 45 및 대조군 1 각각에 대한 개개의 피험체의 경우의 하이드로코돈 농도-시간 프로파일을 나타낸다.
도 29A 및 29B는 형태 45 및 대조군 1 각각에 대한 개개의 피험체의 경우의 아세트아미노펜 농도-시간 프로파일을 나타낸다.
도 30A 및 30B는 형태 45 및 대조군 1 각각에 대한 기간 1 및 2의 경우의 평균 하이드로코돈 농도-시간 프로파일을 나타낸다.
도 31A 및 31B는 형태 45 및 대조군 1 각각에 대한 기간 1 및 2의 경우의 평균 아세트아미노펜 농도-시간 프로파일을 나타낸다.
도 32A 및 32B는 시험관내 형태 45, 시험관내 대조군 1, 생체내 대조군 1에 대한 평균 하이드로코돈 및 아세트아미노펜 농도 및 형태 45에 대한 시험관내-생체내 농도 예상을 나타낸다.
도 33A 및 33B는 형태 45 및 대조군 1에 대한 평균 하이드로코돈 및 아세트아미노펜 시험관내 용해 프로파일을 나타낸다.
본 발명은 기술된 특정 방법론, 프로토콜, 동물 연구 및 시약에 제한되지 않고 달라질 수 있다. 또한, 본원에서 사용된 용어는 단지 특정 양태를 기술하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하는 의미가 아니며, 본 발명은 첨부된 청구항에 의해서만 제한될 것이라는 것을 이해하여야 한다.
본원 및 첨부된 청구항에서 사용되는 단수 형태 "하나" 및 "상기"는 문맥에서 달리 명확하게 명시되지 않으면 복수의 언급을 포함한다는 점을 유의하여야 한다. 따라서, 예를 들면, "화합물"에 대한 언급에는 당업자에게 공지된 다수의 이러한 화합물 및 이의 동등물 등이 포함된다. 마찬가지로, "하나", "하나 이상" 및 "적어도 하나"라는 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. "포함하는" 및 "갖는"이라는 용어도 상호교환적으로 사용될 수 있다는 점을 유의하여야 한다.
달리 정의되지 않으면, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 검사에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질을 곧 기술한다. 본원에서 언급된 모든 문헌은 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 문헌에 보고된 화학물질, 동물, 장치, 통계적 분석 및 방법론을 기술하고 공개하기 위한 목적으로 본원에 참조로서 인용된다. 본원에서 어떤 것도 본 발명이 선행 기술에 의해 이러한 문헌보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
익히 공지된 물질의 경우에는 편리한 약어로서 상표를 본 설명에서 사용한다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 다음의 상표명은 명시된 물질을 나타낸다:
유드라깃(EUDRAGIT®): 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르로부터 유도된 중합체;
메토셀(METHOCEL®): 메틸 또는 메톡실 셀룰로즈
콜리코트(KOLLICOAT®): 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜-그래프트(graft) 공중합체
플라스돈(PLASDONE®): 폴리비닐피롤리돈 중합체 또는 -공중합체
라우로글리콜(LAUROGLYCOL®): 프로필렌 글리콜 라우레이트 에스테르
스팬(SPAN®): 소르비탄 지방산 에스테르
케모포르(CREMOPHOR®): 폴리에톡실화된 피마자유
폴록사머(POLOXAMER®): 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌글리콜
트윈(TWEEN®): 폴리에톡실화된 소르비탄 에스테르
클루셀(KLUCEL®): 하이드록시프로필셀룰로즈
콜리돈(KOLLIDON®): 폴리비닐피롤리돈 단독중합체 또는 공중합체
크실리톨(XYLITOL®): (2,3,4,5)테트라하이드록시-펜탄올
이소말트(ISOMALT®): 6-O-α-D-글루코피라노시도-D-소르비톨(1,6-GPS) 및 1-O-α-D-글루코피라노시도-D-만니톨-디하이드레이트(1,1-GPM-디하이드레이트)의 등몰 조성물.
폴리옥스(POLYOX®): 폴리에틸렌옥사이드를 기제로 한 수용성 수지
크실리트(XYLIT®): (2,3,4,5)테트라하이드록시-펜탄올
플루롤 올레이퀘(PLUROL OLEIQUE®): 폴리글리세롤의 올레산 에스테르
루트롤(LUTROL®): 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌글리콜
에토셀(ETHOCEL®): 에틸셀룰로즈
프리모젤(PRIMOJEL®): 나트륨 전분 글리콜레이트
본 발명은 남용되기 쉽게 하거나 빈번하게 남용되는 것으로 밝혀진 성질을 갖는 약제학적 활성 화합물("약물")의 생체내 서방출을 제공하는 개선된 고체 또는 고체 용액, 경구 투여 제형 뿐만 아니라, 이의 염, 에스테르, 프로드러그 및 기타 약제학적으로 허용되는 등가물을 제공한다.
"AUC"라는 용어는 사다리꼴 법칙 및 Clast/k를 사용하여 계산되는 농도 시간 곡선 아래의 면적을 말하고, 여기서 Clast는 마지막으로 관찰된 농도이고 k는 계산된 제거율 상수이다.
"AUCt"라는 용어는 사다리꼴 법칙을 사용하여 계산된 마지막으로 관찰된 농도에 대한 농도 시간 곡선 아래의 면적을 말한다.
"Cmax"라는 용어는 본 발명의 조성물의 경구 섭취에 의해 생성된 언급한 남용 관련 약물의 Tmax에서의 ng/mL 및 ㎍/mL로 각각 표현되는 혈장 농도를 말한다. 구체적으로 명시하지 않으면, Cmax는 전체에서 관찰된 최대 농도를 말한다.
"Cmin"이라는 용어는 연속 투여 간격으로 5회 투여되는 본 발명의 투여형의 의도된 투여 간격(예: 12시간 마다 또는 필요에 따라 투여하는 데 적당하다고 표지된 제형의 경우 12시간 투여 간격) 내에서 관찰된 최소 농도를 말한다.
"ng*hr/mL/mg"이라는 용어는 (나노그램) * (시간) / (혈액의 밀리리터) / (동물 또는 사람에게 투여된 남용 관련 약물의 밀리그램)으로 측정된 물질의 양을 말한다.
본원에서 사용되는 "상승하는 방출율"이라는 말은 일반적으로 시간에 따라 증가하는 용해율을 말하는 것으로서, 투여형에서 약 80%의 약물이 고갈될 때까지, 약물이 일정하게 유지되거나 감소하지 않고 일반적으로 시간에 따라 증가하는 속도로 사용 환경에서 유체 중에 용해되는 것을 말한다.
한 가지 바람직한 양태에서, 본 발명은 증류된 수성 에탄올과 같은 비제한적인 통상적인 용매에 의해 제형으로부터 약물이 추출되는 것을 억제하는 투여형을 제공한다. 상기 제형은 사람이 제형으로부터 (고의적으로 또는 비고의적으로) 오피오이드를 추출할 수 없게 제한하여 오피오이드가 비경구 투여용으로 쉽게 농축될 수 없게 함으로써 남용을 단념시킨다. 또한 이러한 남용 방지성 제형은 비강 흡입에 의해 쉽게 남용되는 작은 입자 또는 분말 형태로 쉽게 파괴될 수 없다. 이러한 남용 방지성 제형은 오피오이드 길항제의 혼입을 필요로 하지 않는다(하지만, 오피오이드 길항제를 제제에 첨가하여 남용을 보다 단념시킬 수 있다). 어떠한 특정 이론에도 구속되기를 바라지 않으면서, 하이드록시메틸셀룰로즈, 및 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈와 같은(비제한적인) 알킬셀룰로즈의 혼입은 알콜, 특히 20% 또는 40% 수성 에탄올 중에 제형이 추출되지 않게 방지하는 데 기여하는 것으로 생각된다. 알킬셀룰로즈는 바람직하게는 알킬 치환기로 12% 이상 치환되고, 보다 바람직하게는 알킬 치환기로 16% 이상 치환되고, 가장 바람직하게는 알킬 치환기로 19% 이상 치환된다. 셀룰로즈의 알킬 치환은 약 40% 미만, 및 보다 바람직하게는 약 30% 미만인 것이 본 발명과 관련하여 바람직하다. 또한, 알킬 치환기는 바람직하게는 C1-C6, 보다 바람직하게는 C1, C2 또는 C4, 및 가장 바람직하게는 C3이고, 알킬 치환기의 탄소수가 3 이상인 경우에는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에서, 투여형은 임의로 절단, 분쇄, 분말화 등을 견뎌낸다. 본 발명의 당해 양상을 위한 편리한 측정법은 "Pharma Test PTB 501" 경도 시험기에 의해 측정되는 "파단 강도"이다. 본 발명의 제형은 바람직하게는 150뉴턴(150N) 이상의 파단 강도를 갖는다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 제형은 300N 이상, 보다 바람직하게는 450N 이상, 및 보다 더 바람직하게는 600N 이상의 파단 강도를 갖는다.
본 발명에 따른 파단 강도는 직경이 10mm이고 폭이 5mm인 정제를 사용하여 문헌[참조: European Pharmacopoeia 1997, page 143, 144, method no. 2.9.8.]에 기재된 정제의 파단 강도 측정 방법에 따라 측정할 수 있다. 파단 강도를 측정하는 데 사용되는 바람직한 장치는 칼럼 및 스핀들(spindle)(100mm의 유격 및 0.1800mm/min의 시험 속도)을 포함하여 설치된 "Zwick Z 2.5" 재료 시험기(Fmax = 2.5 kN, draw max. 1150mm)이다. 측정은 스크류-인 인서트(screw-in insert) 및 실린더(직경 10mm)를 갖는 압력 피스톤, 힘 변환기(Fmax. 1kN, 직경 = 8mm, 10N으로부터 ISO 7500-1 클래스 0.5, 2N으로부터 클래스 1, Zwick 전체 힘 Fmax = 1.45kN)를 사용하여 수행할 수 있다. 상기 장치는 임의로 판매원[Zwick GmbH & Co. KG, Ulm, Germany]으로부터 구입할 수 있다.
임의의 적당한 수단을 사용하여 본 발명의 조성물을 제조할 수 있다. 바람직한 양태에서, 제형은 바람직하게는 용융처리되고, 보다 바람직하게는 용융-압출되고 나서, 두 경우에 제형을 밀링 또는 분쇄하지 않고 직접 성형한다. 이러한 방법에도 불구하고, 제형의 직접 성형된 정제를 임의로 젤라틴 피복과 같은 비제한적인 연하 보조제(swallowing aid)로 피복할 수 있다는 것이 고려된다. 어떠한 특정 이론에도 구속되기를 바라지 않으면서, 중간 분쇄 단계 없이 직접 성형하여 제형 에 바람직하지 않은 예리한 특징을 방지하는 것은 제형의 우수한 파단 강도에 기여한다고 생각된다. 또한, 본 발명의 제형의 양태는 임의로 2개 이상의 용융처리된 중합체를 사용하여 추가적인 파단 강도를 얻는다. 어떠한 특정 이론에도 의존하지 않으면서, 제2의 용융처리된 중합체는 제1의 용융처리된 중합체와 선택적으로 상호작용하여 정제의 형성 동안 전반적으로 조성물의 유리 전이 온도를 유리하게 조절한다고 생각된다.
한 가지 양태에서, 제형은 중합체 또는 공중합체 또는 이의 조합물을 사용하여, 용융처리되고, 보다 바람직하게는 용융-압출된, 직접 성형된 제형을 생성할 수 있다. 약리학적으로 불활성이고 제형에 대해 장용 피복 또는 서방성 프로파일을 제공하는 중합체도 사용될 수 있다. 한 가지 양태에서, 적당한 중합체/공중합체에는, 예를 들면, 약리학적으로 불활성인 유드라깃 L- 또는 S-형과 같은 폴리(메트)아크릴레이트가 포함된다.
유드라깃은 본 발명에 사용하는 데 적당하고 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르로부터 유도된 일부 바람직한 중합체에 대한 상표명이다. 유드라깃 중합체의 특성은 유드라깃 중합체의 단량체 속으로 혼입된 작용성 그룹에 의해 주로 결정된다. 개개의 유드라깃 등급은 중성, 알칼리성 또는 산성 그룹의 비율이 상이하고 따라서 물리화학적 특성 면에서 상이하다. 다음의 화학식을 갖는 암모니오알킬 메타크릴레이트 공중합체 또는 메타크릴레이트 공중합체가 사용될 수 있다:
Figure 112008059362883-PCT00001
2007년 미국 약전에 따라 유드라깃은 USP 30/NF 25에 의해 정의된다
메타크릴산 공중합체, A형 NF = 유드라깃 L-100
메타크릴산 공중합체, B형 NF = 유드라깃 S-100
메타크릴산 공중합체, C형 NF = 유드라깃 L-100-55(소량의 세제를 함유함)
암모니오 메타크릴레이트 공중합체, A형 NF = 유드라깃 RL-100(과립)
암모니오 메타크릴레이트 공중합체, A형 NF = 유드라깃 RL-PO(분말)
암모니오 메타크릴레이트 공중합체, B형 NF = 유드라깃 RS-100(과립)
암모니오 메타크릴레이트 공중합체, B형 NF = 유드라깃 RS-PO(분말)
폴리아크릴레이트 분산액 30% Ph. Eur. = 유드라깃 NE30D(= 30% 수성 분산액)
염기성 부틸화된 메타크릴레이트 공중합체 Ph. Eur. = 유드라깃 E-100
상기 화학식에서, 작용성 그룹은 4급 암모늄(트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트) 잔기 또는 R = COOCH2CH2N+(CH3)3Cl-[유드라깃(RL 또는 RS)으로서 시판됨]를 갖거나, 작용성 그룹은 카복실산 또는 R = COOH[유드라깃(L)으로서 시판됨]이다. 작용성 그룹이 카복실산 잔기인 경우, 유드라깃(L) 중합체는 위내성(gastroresistant)이고 장용해성(enterosoluble)이다. 따라서, 유드라깃(L)을 사용하는 제형은 위액을 견뎌낼 것이고 결장에서 활성 제제를 방출할 것이다. 작용성 그룹이 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 잔기인 경우, 유드라깃(RL 또는 RS) 중합체는 불용성이고, 투과성이고, 분산성이고 pH-비의존성이다. 그러므로, 이러한 유드라깃(RL 또는 RS) 중합체는 서방성 제형을 위한 지연된 약물 방출에 사용될 수 있다. 유드라깃은 고체 형태(유드라깃 L100/ S100/ L-100-55, 유드라깃 E PO, 유드라깃 RL PO, 유드라깃 RS PO), 과립(유드라깃 E100, 유드라깃 RL 100/RS 100), 분산액(L 30 D-55/FS 30D 30%, 유드라깃 NE 30 D/40 D 30%/40% 중합체 함량, 유드라깃 RL 30 D RS 30 D 30%) 및 유기 용액(유드라깃 L 12.5, 유드라깃 E12.5, 유드라깃 RL 12.5/RS 12.5 - 12.5% 유기 용액)과 같은 다양한 형태로 판매된다.
2개 이상의 용융처리된 중합체가 사용되는 경우, 하나는 바람직하게는 셀룰로즈 유도체, 보다 바람직하게는 하이드록시알킬셀룰로즈 유도체, 및 임의로 하이드록시프로필메틸셀룰로즈이고, 독립적으로, 다른 중합체는 바람직하게는 (메트)아크릴레이트 중합체(예: 임의의 적당한 유드라깃 중합체)이다. (메트)아크릴레이트 중합체 중에서 본 발명과 관련하여 바람직한 중합체는 유드라깃 L 및 유드라깃 RS이다. 본 발명과 관련하여 바람직한 추가의 하나의 중합체는 유드라깃 RL이다. 유드라깃 중합체는 함께 사용될 수 있고, 유드라깃 RS 및 RL의 혼합물이 바람직하다.
의사 처방 약제를 복용하는 경우, (비록 비고의적이지만) 상당량의 알콜 음료를 마시는 사람은 위 내에 함유된 위액의 조성이 상당히 변화될 수 있고, 극단적인 경우에 이러한 위액은 최대 40%의 알콜을 포함할 수 있다. 유리하게, 본 발명의 남용 방지성 제형의 양태는 임의로 하나 이상의 남용 관련 약물, 하나 이상의 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르 및 하나 이상의 (메트)아크릴성 중합체의 용융처리된 혼합물을 포함하고, 여기서 37℃에서 1시간 이내에 20% 수성 에탄올 또는 40% 수성 에탄올 또는 둘 다에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양은 37℃ 또는 25℃ 또는 둘 다에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 2배 이하이다. 40% 에탄올에 의해 추출되지 않는 것은 남용 관련 약물을 함유하는 약제로부터 개인이 남용 관련 약물을 의도적으로 추출하려고 시도하는 경우에 유리하다.
20% 또는 40% 수성 에탄올 또는 0.01N 염산 각각에 의한 추출 프로토콜은 다음의 실험 부문에 제시되어 있다. 보다 바람직한 양태에서, 20% 또는 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양은 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 1.5배 이하이다. 보다 바람직한 양태에서, 20% 또는 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양은 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양 이하이다. 보다 더 바람직한 양태에서, 20% 또는 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양은 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 0.9배 이하이다.
본 발명은 또한 이소프로필 알콜, 증류된 알콜, 예를 들면 보드카, 백초(white vinegar), 물 및 수성 에탄올(예: 20% 에탄올)과 같은 시판되는 가정용 추출 용매를 사용하여 용매 추출에 의해 추출하는 경우 제형으로부터의 약물의 추출을 방해하는 하나 이상의 남용 관련 약물의 서방성 제형을 제공한다. 상기 제형은 주로 용매 추출에 대해 내성이지만, 여전히 위액과 같은 수성 용액 중에서 적당한 약물 방출을 제공한다. 상기 제형은 파쇄되거나 분쇄되는 경우에도 위액과 같은 수성 용액 중에서 적당한 약물 방출을 제공한다. 다행히, 본 발명의 특정한 바람직한 양태에서, 3 온스의 하나 또는 2개 또는 3개 또는 3개 이상의 위에 열거한 가정용 용매 중에 넣은 시간(즉, 0시간) 부터 1시간까지 방출되는 남용 관련 약물의 양은 보통 사람이 삼키는 경우와 동일한 시간에 걸쳐 방출되는 양의 15% 이하이거나, 1시간 이상부터 약 4시간까지 방출되는 양이 보통 사람이 삼키는 경우와 동일한 시간에 걸쳐 방출되는 양의 15% 이하이거나, 둘 다이다.
본 발명의 대표적인 바람직한 조성물에는 다음이 포함된다:
본 발명에서 단독으로 또는 함께 사용될 수 있는 셀룰로즈 에테르 및 셀룰로즈 에스테르는 50,000 내지 1,250,000달톤(dalton) 범위의 바람직한 분자량을 갖는다. 셀룰로즈 에테르는 바람직하게는 알킬셀룰로즈, 하이드록시알킬셀룰로즈, 하이드록시알킬 알킬셀룰로즈 또는 이의 혼합물, 예를 들면 에틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈(NF), 하이드록시에틸 셀룰로즈(NF) 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(USP) 또는 이의 조합물로부터 선택된다. 유용한 셀룰로즈 에스테르로는 셀룰로즈 아세테이트(NF), 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프로피오네이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 및 이의 혼합물이 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 가장 바람직하게는, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈와 같은 비-이온성 중합체가 사용될 수 있다.
셀룰로즈의 무수글루코스 단위 상의 치환 그룹의 양은 환에 부착된 치환 그룹의 평균 개수에 의해 정해질 수 있고, 이는 셀룰로즈 화학자에게 "치환도(D.S.; Degree of Substitution)"로서 공지된 개념이다. 각각의 단위 상의 모든 3개의 사용가능한 위치가 치환된 경우, D.S.는 3으로 정해지고, 각각의 환에서 평균 2개가 반응한 경우, D.S.는 2로 정해진다.
바람직한 양태에서, 셀룰로즈 에테르는 알킬 치환도가 1.3 내지 2.0이고 하이드록시알킬 몰 치환은 최대 0.85이다.
바람직한 양태에서, 알킬 치환기는 메틸이다. 또한, 바람직한 하이드록시알킬 치환기는 하이드록시프로필이다. 상이한 치환도의 메톡시- 및 하이드록시프로폭시-치환을 갖는 이러한 종류의 중합체는 약전(예: USP)에 "하이프로멜로스"라는 명칭으로 요약 열거되어 있다.
메틸셀룰로즈는 상표명 메토셀 A 하에 구할 수 있다. 메토셀 A는 메틸(또는 메톡시) D.S.가 1.64 내지 1.92이다. 이러한 종류의 중합체는 약전(예: USP)에 "메틸셀룰로즈"라는 명칭으로 열거되어 있다.
특히 바람직한 셀룰로즈 에테르는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈이다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈는 상표명 메토셀 E(메틸 D.S.: 약 1.9, 하이드록시프로필 몰 치환: 약 0.23), 메토셀 F(메틸 D.S.: 약 1.8, 하이드록시프로필 몰 치환: 약 0.13) 및 메토셀 K(메틸 D.S.: 약 1.4, 하이드록시프로필 몰 치환: 약 0.21) 하에 구할 수 있다. 메토셀 F 및 메토셀 K는 본 발명에 사용하는 데 바람직한 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈이다.
아크릴성 중합체에는 적절하게 아크릴산 및/또는 알크아크릴산 및/또는 알킬 (알크)아크릴레이트의 단량체를 포함하는 단독중합체 및 공중합체가 포함된다(상기 용어에는 2개 이상의 상이한 반복 단위를 갖는 중합체가 포함된다). 본원에서 사용되는 "알킬 (알크)아크릴레이트"라는 용어는 일반적으로 상응하는 아크릴산 또는 알크아크릴산으로부터 각각 형성된 상응하는 아크릴레이트 또는 알크아크릴레이트 에스테르를 말한다. 달리 말하면, "알킬 (알크)아크릴레이트"라는 용어는 알킬 알크아크릴레이트 또는 알킬 아크릴레이트를 말한다.
바람직하게는, 알킬 (아크)아크릴레이트는 (C1-C22)알킬 ((C1-C10)알크)아크릴레이트이다. 알킬 (알크)아크릴레이트의 C1-C22 알킬 그룹의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 이소-프로필, 펜틸, 헥실, 사이클로헥실, 2-에틸 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 이소데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코실, 베헤닐 및 이의 이성체가 포함된다. 알킬 그룹은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 바람직하게는, (C1-C22)알킬 그룹은 위에서 정의한 (C1-C6)알킬 그룹, 보다 바람직하게는 위에서 정의한 (C1-C4)알킬 그룹을 나타낸다. 알킬 (알크)아크릴레이트의 C1-C10 알크 그룹의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 사이클로헥실, 2-에틸 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 이의 이성체가 포함된다. 알크 그룹은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 바람직하게는, (C1-C10)알크 그룹은 위에서 정의한 (C1-C6)알크 그룹, 보다 바람직하게는 위에서 정의한 (C1-C4) 알크 그룹을 나타낸다.
바람직하게는, 알킬 (알크)아크릴레이트는 (C1-C4)알킬 ((C1-C4)알크)아크릴레이트, 가장 바람직하게는 (C1-C4)알킬 (메트)아크릴레이트이다. (C1-C4)알킬 (메트)아크릴레이트라는 용어는 (C1-C4)알킬 아크릴레이트 또는 (C1-C4)알킬 메타크릴레이트를 말한다는 것이 인식될 것이다. (C1-C4)알킬 (메트)아크릴레이트의 예에는 메틸 메타크릴레이트(MMA), 에틸 메타크릴레이트(EMA), n-프로필 메타크릴레이트(PMA), 이소프로필 메타크릴레이트(IPMA), n-부틸 메타크릴레이트(BMA), 이소부틸 메타크릴레이트(IBMA), 3급-부틸 메타크릴레이트(TBMA), 메틸 아크릴레이트(MA), 에틸 아크릴레이트(EA), n-프로필 아크릴레이트(PA), n-부틸 아크릴레이트(BA), 이소프로필 아크릴레이트(IPA), 이소부틸 아크릴레이트(IBA) 및 이의 조합물이 포함된다.
바람직하게는, 알크아크릴산 단량체는 (C1-C10)알크아크릴산이다. (C1-C10)알크아크릴산의 예에는 메타크릴산, 에타크릴산, n-프로파크릴산, 이소-프로파크릴산, n-부타크릴산, 이소-부타크릴산, 3급-부타크릴산, 펜타크릴산, 헥사크릴산, 헵타크릴산 및 이의 이성체가 포함된다. 바람직하게는, (C1-C10)알크아크릴산은 (C1-C4)알크아크릴산, 가장 바람직하게는 메타크릴산이다.
특정 양태에서, 알킬 그룹은 아릴 그룹에 의해 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 "알킬"그룹은 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭, 포화되거나 불포화된 지방족 탄화수소를 말한다. 알킬 그룹의 탄소수는 1 내지 16이고, 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 알콕시 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복실, 티오 및 티오알킬로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다. "하이드록시" 그룹은 OH 그룹을 말한다. "알콕시" 그룹은 --O-알킬 그룹을 말하고, 여기서 알킬은 위에서 정의한 바와 같다. "티오" 그룹은 --SH 그룹을 말한다. "티오알킬" 그룹은 --SR 그룹을 말하고, 여기서 R은 위에서 정의한 알킬이다. "아미노" 그룹은 --NH2 그룹을 말한다. "알킬아미노" 그룹은 --NHR 그룹을 말하고, 여기서 R은 위에서 정의한 알킬이다. "디알킬아미노" 그룹은 -NRR' 그룹을 말하고, 여기서 R 및 R' 그룹은 모두 위에서 정의한 바와 같다. "아미도" 그룹은 --CONH2를 말한다. "알킬아미도" 그룹은 --CONHR 그룹을 말하고, 여기서 R은 위에서 정의한 알킬이다. "디알킬아미도" 그룹은 --CONRR' 그룹을 말하고, 여기서 R 및 R'은 위에서 정의한 알킬이다. "니트로" 그룹은 NO2 그룹을 말한다. "카복실" 그룹은 COOH 그룹을 말한다.
특정 양태에서, 알킬 그룹은 아릴 그룹에 의해 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 "아릴"에는 모노사이클릭 및 융합된 폴리사이클릭인 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 방향족 환이 포함되고, 여기서 방향족 환은 5원환 또는 6원환일 수 있다. 대표적인 모노사이클릭 아릴 그룹에는 페닐, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 융합된 폴리사이클릭 아릴 그룹은 융합된 환 시스템에서 하나 이상의 환으로서 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 환을 포함하는 방향족 그룹이다. 대표적인 융합된 폴리사이클릭 아릴 그룹에는 나프탈렌, 안트라센, 인돌리진, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘, 프테리딘, 카바졸, 아크리딘, 페나진, 페노티아진, 페녹사진 및 아줄렌이 포함된다. 또한 본원에서 사용되는 아릴 그룹에는 아릴알킬 그룹도 포함된다. 또한, 본원에서 사용되는 "아릴알킬"은 방향족이 알킬 그룹에 연결된 벤질과 같은 잔기를 말한다.
바람직하게는, 아크릴성 중합체는 아크릴 공중합체이다. 바람직하게는, 아크릴 공중합체는 본원에서 앞서 정의한 알킬 (알크)아크릴레이트 및/또는 아크릴산 및/또는 알크아크릴산으로부터 유도된 단량체를 포함한다. 가장 바람직하게는, 아크릴 공중합체는 알킬 (알크)아크릴레이트로부터 유도된 단량체, 즉 본원에서 앞서 정의한 공중합체성 알킬 아크릴레이트 및 알킬 알크아크릴레이트 단량체를 포함한다. 특히 바람직한 아크릴 공중합체에는 (C1-C4)알킬 아크릴레이트 단량체 및 공중합체성 (C1-C4)알킬 (C1-C4)알크아크릴레이트 공단량체, 특히 메틸 메타크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트 및/또는 에틸 아크릴레이트 및/또는 n-부틸 아크릴레이트의 공중합체성 공단량체로부터 형성된 공중합체가 포함된다.
바람직하게는, (메트)아크릴성 중합체는 이온성 (메트)아크릴성 중합체, 특히 양이온성 (메트)아크릴성 중합체이다. 이온성 (메트)아크릴성 중합체는 이온성 그룹을 보유하는 (메트)아크릴 단량체를 중성 (메트)아크릴 단량체와 함께 공중합시켜 제조한다. 이온성 그룹은 바람직하게는 4급 암모늄 그룹이다.
(메트)아크릴성 중합체는 일반적으로 비수용성이지만, 수성 용액 및 소화액 중에서 팽창성이고 투과성이다. 양이온성 그룹 대 중성 (메트)아크릴 에스테르의 몰비는 제형의 물 투과성 조절을 가능하게 한다. 바람직한 양태에서, (메트)아크릴성 중합체는 양이온성 그룹 대 중성 (메트)아크릴 에스테르의 몰비가 평균적으로 약 1:20 대 1:35의 범위인 공중합체 또는 공중합체의 혼합물이다. 상기 비는 적당한 시판되는 양이온성 (메트)아크릴성 중합체를 선택하거나 양이온성 (메트)아크릴성 중합체를 적당량의 중성 (메트)아크릴성 중합체와 혼합하여 조절할 수 있다.
적당한 (메트)아크릴성 중합체는 판매원[Rohm Pharma]으로부터 상표명 유드라깃, 바람직하게는 유드라깃 RL 및 유드라깃 RS 하에 시판된다. 유드라깃 RL 및 유드라깃 RS는 4급 암모늄 그룹의 함량이 낮은 아크릴 및 메타크릴 에스테르의 공중합체이고, 암모늄 그룹 대 나머지 중성 (메트)아크릴 에스테르의 몰비가 유드라깃 RL의 경우 1:20이고 유드라깃 RS의 경우 1:40이다. 평균 분자량은 약 150,000이다.
(메트)아크릴성 중합체 외에도, 추가적인 약제학적으로 허용되는 중합체를 본 발명의 제형에 혼입시켜 제형의 성질을 조절하고/하거나 이의 제조 용이성을 개선시킬 수 있다. 이러한 중합체는 다음을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다:
N-비닐 락탐의 단독중합체, 특히 폴리비닐피롤리돈(PVP),
N-비닐 락탐 및 이와 공중합 가능한 하나 이상의 공단량체의 공중합체(여기서, 공단량체는 질소-함유 단량체 및 산소-함유 단량체로부터 선택된다); 특히 N-비닐 피롤리돈 및 비닐 카복실레이트의 공중합체(여기서, 바람직한 예는 N-비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체 또는 N-비닐 피롤리돈 및 비닐 프로피오네이트의 공중합체이다);
폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜-그래프트 공중합체 [예: 판매원(BASF AG, Ludwigshafen, Germany)으로부터 콜리코트 IR로서 구할 수 있음];
폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드와 같은 고분자량 폴리알킬렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체;
폴리아크릴아미드;
비닐 아세테이트 및 크로톤산의 공중합체와 같은 비닐 아세테이트 중합체, 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트(부분적으로 비누화된 "폴리비닐 알콜"이라고도 함);
폴리비닐 알콜;
폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(3-하이드록시부티레이트) 및 폴리(3-하이드록시부티레이트-코-3-하이드록시발레레이트)와 같은 폴리(하이드록시 산);
또는 이들 중 하나 이상의 혼합물.
"남용 관련 약물"은 분포가 조절 제한되어야 하는 임의의 생물학적으로 유효한 성분을 의미한다. 본 발명과 관련하여 유용하게 제형화될 수 있는 남용 약물에는 슈도에페드린, 항우울제, 강력한 자극제, 식이요법 약물, 스테로이드 및 비-스테로이드성 항염증제가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 강력한 자극제의 범주에서, 메트암페타민은 최근에 남용 약물로서 대중적인 주목을 받은 한 가지 약물이다. 현재에 아트로핀, 히오스시아민, 페노바비탈, 스코폴라민 등의 남용 가능성에 대한 약간의 걱정이 있다. 다른 주요 계열의 남용 관련 약물은 진통제, 특히 오피오이드이다.
"오피오이드"라는 용어는 엔케팔린, 엔돌핀 및 다이노르핀과 같은 내인성 오피오이드 펩티드에 의해 결합된 하나 이상의 수용체 부위와 반응하는 효능제, 길항제 또는 혼합된 효능제-길항제인 물질을 의미한다. 오피오이드에는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질몰핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르판올, 클로니타젠, 코데인, 사이클라조신, 데소몰핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디하이드로코데인, 디하이드로몰핀, 디멘옥사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸몰핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로몰폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로판, 레보페나실몰판, 레보판올, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 몰핀, 미로핀, 날불핀, 나르세인, 니코몰핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시몰폰, 팝브레튬, 펜타조신, 페나독손, 페나조신, 페노몰판, 페노페리딘, 피미노딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘 및 트라마돌, 및 이의 염 및 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
몇몇 바람직한 양태에서, 본 발명의 제형은 하나 이상의 추가적인 치료용 약물을 포함한다. 보다 바람직한 양태에서, 추가적인 치료용 약물은 비-스테로이드성, 비-오피오이드성 진통제로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니고, 임의로 아세트아미노펜, 아스피린, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 수펜타닐, 선린닥 및 인터페론 알파로 이루어진 그룹으로부터 추가로 선택된다. (예를 들면) 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)과 같은 적합한 국가 또는 지역 규제 기관의 허가 하에 고정 용량 조합으로 일반 대중에게 현재 시판되는 약물의 조합이 특히 바람직하다. 이러한 약물에는 하이드로코돈 및 아세트아미노펜의 (고정 용량) 조합, 또는 하이드로코돈 및 이부프로펜의 (고정 용량) 조합이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
남용 관련 약물(들)은 바람직하게는 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르 및 하나의 아크릴성 또는 메타크릴성 중합체 뿐만 아니라 제형의 다른 임의의 성분에 의해 형성된 매트릭스 전체에 고르게 분산된다. 이러한 설명은 매트릭스상 중에 통상적으로 직경이 1 ㎛ 미만인 작은 입자의 약물을 갖는 시스템도 포함하는 의미이다. 이러한 시스템은 바람직하게는 열분석(thermal analysis)(DSC) 또는 X선 회절 분석(WAXS)에 의해 증명되는 바와 같이 결정질 또는 미세결정질 상태에서 상당량의 활성 오피오이드 성분을 함유하지 않는다. 약물의 총량의 98(중량)% 이상이 바람직하게는 비정질 상태로 존재한다. 예를 들면, 아세트아미노펜과 같은 추가적인 비-남용 관련 활성 약물이 본 발명에 따른 제형 중에 추가적으로 존재하는 경우, 이러한 추가적인 활성 약물(들)은 제형 중에 임베딩된(embedded) 결정질 상태일 수 있다.
시스템이 전체적으로 화학적 및 물리적으로 균일하거나 실질적으로 균질해지도록, 또는 하나의 열역학적 상으로 이루어지도록 성분이 분산된 경우, 이러한 분산액을 "고체 용액"이라고 한다. 남용 관련 활성 약물의 고체 용액이 바람직하다.
제형은 당 알콜 또는 이의 유도체, 말토덱스트린; 약제학적으로 허용되는 계면활성제, 유동 조절제(flow regulator), 붕해재, 증량제 및 윤활제로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 포함할 수도 있다. 유용한 당 알콜의 예로는 만니톨, 소르비톨, 자일리톨이 있고; 유용한 당 알콜 유도체에는 이소말트, 수소화된 축합된 팔라티노스 및 유사하거나 상이한 기타 등등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
약제학적으로 허용되는 계면활성제는 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 비이온성 계면활성제이다. 계면활성제의 혼입은 수용성이 낮은 활성 성분을 함유하는 매트릭스의 경우 및/또는 제형의 습윤성(wettability)을 개선시키는 데 특히 바람직하다. 계면활성제는 투여형으로부터 방출되는 활성 성분의 순간적인 유화를 달성하고 위장관의 수성 유체 중에서 활성 성분의 침전을 방지할 수 있다.
일부 바람직한 첨가제에는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌(3) 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(5) 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(5) 스테아릴 에테르; 폴리옥시에틸렌 알킬아릴 에테르, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌(2) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌(3) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌(4) 노닐페닐 에테르 또는 폴리옥시에틸렌(3) 옥틸페닐 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들면, PEG-200 모노라우레이트, PEG-200 디라우레이트, PEG-300 디라우레이트, PEG-400 디라우레이트, PEG-300 디스테아레이트 또는 PEG-300 디올레에이트; 알킬렌 글리콜 지방산 모노에스테르, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 모노- 및 디라우레이트(라우로글리콜); 수크로스 지방산 에스테르, 예를 들면, 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 모노라우레이트 또는 수크로스 디라우레이트; 소르비탄 지방산 모노- 및 디에스테르, 예를 들면 소르비탄 모노 라우레이트(스판 20), 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트(스판 40) 또는 소르비탄 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀레에이트 또는 폴리옥실 35 피마자유(크레모포르 EL; BASF Corp.) 또는 폴리옥시에틸렌글리세롤 옥시스테아레이트, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜 40 수소화된 피마자유(크레모포르 RH 40) 또는 폴리에틸렌글리콜 60 수소화된 피마자유(크레모포르 RH 60); 또는 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체(폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌글리콜로도 공지되어 있음), 예를 들면 플루로닉 F68, 플루로닉 F127, 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 388, 또는 폴록사머 407(BASF Wyandotte Corp.); 또는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄, 예를 들면 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트(트윈 80), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트(트윈 60), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트(트윈 40), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트(트윈 20)의 모노 지방산 에스테르 등 뿐만 아니라, 이들 중 2개, 3개, 4개, 5개 이상의 혼합물이 포함된다.
다양한 다른 첨가제, 예를 들면, 콜로이드성 실리카와 같은 유동 조절제; 윤활제, 충전재, 붕해제, 가소제, 안정화제, 예를 들면 항산화제, 광 안정화제, 라디칼 스캐빈저(radical scavenger) 또는 미생물 공격에 대한 안정화제가 용융물 중에 포함될 수 있다.
본 발명의 제형은 임의의 적당한 용융 방법을 통해, 예를 들면 열압축을 사용하여 수득할 수 있고, 바람직하게는 용융 압출에 의해 제조된다. 약물의 균질한 분포 및 충분한 정도의 분산을 위하여, 약물-함유 용융물을 충분한 체류 시간 동안 용융 압출기의 가열된 통에서 유지시킬 수 있다. 용융은 액체 또는 고무같은 상태로 변화될 때 일어나고, 그동안 하나의 성분이 다른 성분 중에 균질하게 임베딩되는 것이 가능하다. 용융은 일반적으로 셀룰로즈 에테르/에스테르 또는 (메트)아크릴성 중합체의 연화점 이상의 가열을 필요로 한다. 용융물의 제조는 다양한 방법으로 실시할 수 있다.
일반적으로, 용융 온도는 70 내지 250℃, 바람직하게는 80 내지 180℃, 가장 바람직하게는 100 내지 140℃의 범위이다.
용융 과정이 용융 압출을 포함하는 경우, 용융 및/또는 혼합은 이러한 목적을 위하여 통상적으로 사용되는 장치에서 실시할 수 있다. 압출기 또는 안마기가 특히 적당하다. 적당한 압출기에는 1축(single screw) 압출기, 인터메싱(intermeshing) 스크류 압출기 및 멀티스크류 압출기, 바람직하게는 2축 압출기가 포함되고, 이는 같은 방향 또는 반대 방향으로 회전할 수 있고, 임의로 니딩 디스크(kneading disk)가 장착된다. 작동 온도는 사용되는 압출기의 종류 또는 압출기 내의 구성의 종류에 의해서도 결정될 것이라는 것이 인식될 것이다. 압출기에서 성분을 용융, 혼합 및 용해시키는 데 필요한 에너지의 일부는 발열체에 의해 제공될 수 있다. 하지만, 압출기에서 물질의 마찰 및 전단이 상당량의 에너지를 혼합물에 제공하고 성분의 균질한 용융물의 형성에 도움이 될 수도 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 다음의 특징 중의 2개 이상을 갖는 경구 서방성 투여형을 제공한다: (a) 교반의 존재 또는 부재 하에서 37℃에서 1시간 이내에 에탄올성 용매, 예를 들면 40% 또는 20% 수성 에탄올 또는 둘 다에 의해 제형으로부터 추출되는 약물은 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 2배 이하이다, (b) 투여형은 변조 내성이고 "Pharma Test PTB 501" 경도 시험기에 의해 측정된 바에 의하면 300뉴턴, 바람직하게는 600뉴턴, 보다 바람직하게는 1200뉴턴의 힘에서 파괴되지 않는다, 및 (c) 투여형은 시험관내 용해 시험에서 및 임의로 생체내에서도(즉, 동물 또는 사람의 소화관에서도) 30분, 처음 1시간 또는 처음 2시간 동안 15% 이상, 보다 바람직하게는 18% 이상, 및 임의로 24% 이상의 약물, 그러나 45% 이하, 보다 바람직하게는 38% 이하 및 임의로 34% 이하의 약물을 방출한다. 어떠한 특정 이론에도 구속되기를 바라지 않으면서, 제형으로부터의 약물의 높은 초기 방출율은 제형 내에 높은 약물 로딩을 제공하여 달성된다고 생각된다. 본 발명의 제형의 일부 양태에서 아세트아미노펜과 같은 단일 활성 성분에 대한 약물 로딩은 약 60중량%, 70중량%, 75중량%, 80중량%, 85중량% 이상일 수 있다. 아세트아미노펜의 약물 로딩은 80%로 제한될 수 있다.
당해 투여형의 바람직한 양태는 일체형 형태 또는 고체 용액이다. "일체형"이라는 용어는 "단일(single)" 및 "돌(stone)"을 의미하는 어근으로부터 유래된 것이다. 일체형 형태 또는 고체는 바람직하게는 5mm 이상인 하나 이상의 치수를 갖는다. 본 발명의 일체형 양태에서, 남용 관련 약물은 바람직하게는 단일 고체 또는 단일 고체 용액, 구성요소 내에 함유된다. 일체형 고체 또는 고체 용액은 임의로 다른 물질로 피복되거나 다른 물질과 함께 배합될 수 있다. 이러한 다른 물질은 바람직하게는 상당량의 남용 관련 약물을 함유하지 않고, 이러한 물질은 바람직하게는 생체내 또는 시험관내에서 남용 관련 약물의 용해 또는 분산 속도에 실질적으로 영향을 미치지 않는다. 처음 약 1시간후 남용 관련 약물(들)의 시험관내 및/또는 생체내 방출율은 바람직하게는 약 6, 8, 10, 12 또는 16시간 이상 동안 실질적으로 일정하다. 따라서, 본 발명의 양태는 남용 관련 약물(들)의 방출을 제공하도록 조절되어, 치료학적 수준의 약물이 환자 또는 동물의 혈액 중에 빠르게 달성되고, 약 8, 12 또는 24시간 이상 동안 치료학적 양이 제공되도록 유지될 수 있는 단일상 약물 제형을 제공한다. 또한, 약물 제형은 바람직하게는 사람 또는 동물에게 1일 1회, 2회 또는 3회 반복 투여하는 데 적당하다.
유리하게, 본 발명의 투여형의 바람직한 양태는 투여형 속에 혼입된 남용 관련 약물의 전체 양을 실질적으로 방출한다. 예를 들면, 본 발명의 투여형은 시험관내 용해 검사에서 약 16, 및 임의로 12 또는 9시간 이내에 90% 이상, 및 바람직하게는 95% 이상의 약물을 전달하도록 조절될 수 있다. 누적 혈중 농도 또는 AUC는 90%의 약물이 제형으로부터 방출되는 시간으로부터 직접 알 수 없지만, 일반적으로 남용 관련 약물의 mg 당 더 높은 AUC는 환자(또는 동물)의 혈액계 속으로 약물을 흡수할 수 있는 소화관의 일부에서 남용 관련 약물의 실질적인 전부 또는 전부를 약물 제형이 방출하는 경우 달성될 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 치료용 약물을 포함하는 제형을 용융 압출함을 포함하고, (중간) 밀링 단계 없이 압출물을 투여형으로 직접 성형함을 추가로 포함하여, 남용 방지성 약물 투여 제형을 제조하는 방법을 제공한다. 용융 압출물은 바람직하게는 셀룰로즈 유도체를 포함하고, 바람직하게는 유드라깃 중합체도 포함한다. 바람직한 유드라깃 중합체에는 유드라깃 L 또는 유드라깃 RS 또는 둘 다가 포함되고, 유드라깃 RL 또는 유드라깃 RL과 유드라깃 RS의 조합이 특히 바람직하다.
용융물은 풀 같은 용융물 내지 점성 용융물의 범위일 수 있다. 용융물을 응고시키기 전, 용융물을 임의로 사실상 임의의 바람직한 모양으로 성형할 수 있다. 편리하게, 삼출물의 성형은 임의로 캘린더(calender)에 의해, 바람직하게는 표면상에 상호 매치되는 함몰부가 있는 반대방향으로 회전하는 2개의 롤러가 있는 캘린더에 의해 수행할 수 있다. 광범위의 정제 형태는 상이한 형태의 함몰부가 있는 롤러를 사용하여 수득할 수 있다. 대안으로, 삼출물을 응고 전에 또는 응고 후에 조각들로 절단("핫-컷(hot-cut)" 또는 "콜드-컷(cold-cut)")하거나, 다이 사출(die injection) 과정에서 사용할 수 있다. 열압축을 포함하는 용융 과정도 임의로 캘린더를 사용할 수 있다.
형성된 용융물을 남용 가능성이 있는 약물을 상당량 함유하지 않는 물질로 임의로 피복할 수 있다. 예를 들면, 남용 약물을 함유하는 일체형 투여형을 칼라 피복, 연하보조제 또는 다른 층의 약제학적으로 허용되는 물질로 피복할 수 있다. 일체형 형태상에 층을 이룬 물질은 바람직하게는 투여형으로부터 활성 물질의 방출율을 실질적으로 변화시키지 않는다.
포유동물에 의한 이러한 투여형의 섭취를 용이하게 하기 위하여, 투여형에 적당한 모양을 부여하는 것이 유리하다. 그러므로, 쉽게 삼킬 수 있는 큰 정제는 둥근 모양이기보다는 바람직하게는 긴(elongated) 모양이다.
투여형 상의 필름 피복은 삼키기 쉽게 하는 데 추가로 기여한다. 필름 피복은 또한 미감을 개선시키고 보기 좋은 외관을 제공한다. 경우에 따라, 필름 피복은 장용 피복일 수 있다. 필름 피복은 일반적으로 중합체 필름-형성 물질, 예를 들면 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈 및 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 필름-형성 중합체 외에도, 필름 피복은 가소제(예: 폴리에틸렌 글리콜), 계면활성제(예: 트윈 종류), 및 임의로 색소(예: 이산화티타늄 또는 산화철)를 추가로 포함할 수 있다. 필름 피복은 항접착제로서 활석을 포함할 수도 있다. 피복은 일반적으로 투여형의 약 5중량% 미만을 차지한다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 a) 하나 이상의 남용 관련 약물, b) 하나 이상의 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르, 및 c) 하나 이상의 알킬 알크아크릴레이트 중합체, 알크아크릴레이트 중합체 또는 이의 조합물의 용융처리된 혼합물을 포함하는 남용 방지성 약물 제형을 제공한다. 당해 양태에서, 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양은 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 2배 이하이고; 약물 제형은 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하는 데 유용하도록 조절된다.
바람직하게는, 당해 양태에서, 셀룰로즈 에테르는 알킬 치환도가 1.3 내지 2.0이고 하이드록시알킬 몰 치환이 최대 0.85이다. 보다 바람직하게는, 알킬 치환기는 메틸이다. 가장 바람직하게는, 하이드록시알킬 치환기는 하이드록시프로필이다. 당해 양태의 다른 양상에서, 바람직하게는, 셀룰로즈 에테르는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈이다.
당해 양태의 또 다른 양상에서, 알킬 알크아크릴레이트 또는 알크아크릴레이트 중합체는 (C1-C22)알킬 ((C1-C10)알크)아크릴레이트 또는 (C1-C10)알크아크릴레이트의 단량체 단위를 갖는다. 보다 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 아크릴성 중합체 또는 메타크릴성 중합체이다. 또한 보다 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 이온성 아크릴성 중합체 또는 이온성 메타크릴성 중합체이다. 또한, 보다 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 양이온성 아크릴성 중합체 또는 양이온성 메타크릴성 중합체이다. 가장 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 4급 암모늄 그룹을 함유하는 아크릴성 중합체 및 메타크릴성 중합체 에스테르의 공중합체이다. 가장 바람직한 양태에서, 알크아크릴레이트 중합체는 양이온성 그룹 대 중성 에스테르의 몰비가 평균적으로 약 1:20 내지 1:35인 공중합체 또는 공중합체의 혼합물이다.
당해 양태의 한 가지 양상에서, 남용 관련 약물은 아트로핀, 히오스시아민, 페노바비탈 및 스코폴라민, 및 이의 염, 에스테르, 프로드러그 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 양상에서, 남용 관련 약물은 진통제이고, 또 다른 양상에서, 남용 관련 약물은 오피오이드이다. 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질몰핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르판올, 클로니타젠, 코데인, 사이클라조신, 데소몰핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디하이드로코데인, 디하이드로몰핀, 디멘옥사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸몰핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로몰폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로판, 레보페나실몰판, 레보판올, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 몰핀, 미로핀, 날불핀, 나르세인, 니코몰핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시몰폰, 팝브레튬, 펜타조신, 페나독손, 페나조신, 페노몰판, 페노페리딘, 피미노딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘 및 트라마돌, 및 이의 염, 에스테르, 프로드러그 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 또 다른 양상에서, 남용 관련 약물은 슈도에페드린, 항우울제, 강력한 자극제, 식이요법 약물 및 비-스테로이드성 항염증제, 이의 염, 에스테르, 프로드러그 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 강력한 자극제는 메트암페타민 또는 암페타민이다. 앞서 언급한 제형은 또한 하나 이상의 추가적인 약물을 추가로 포함한다. 한 가지 양상에서, 추가적인 치료용 약물은 비-스테로이드성, 비-오피오이드성 진통제로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 임의로 아세트아미노펜, 아스피린, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 수펜타닐, 선린닥 및 인터페론 알파로 이루어진 그룹으로부터 추가로 선택된다.
이러한 제형에서, 남용 관련 약물은 바람직하게는 제형 중에 고체 용액의 상태로 분산된다. 한 가지 양상에서, 모든 이러한 제형은 계면활성제, 유동 조절제, 붕해재, 증량제, 윤활제, 발포제, 착색제, 착향제 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 11% 내지 47%의 남용 관련 약물이 37℃에서 2시간 이내에 0.01N 염산 중에 방출된다. 다른 양태에서, 20% 미만의 남용 관련 약물이 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올 중에 방출된다.
다른 양태에서, 본 발명은 일체형의 서방성 경구 투여형을 제공한다. 이러한 약물 제형은 a) 진통 유효량의 하나 이상의 남용 관련 약물, b) 하나 이상의 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르, 및 c) 하나 이상의 알킬 알크아크릴레이트 중합체, 알크아크릴레이트 중합체 또는 이의 조합물의 용융처리된 혼합물을 포함한다. 당해 제형에서, 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양은 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 2배 이하이고; 약물 제형은 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하는 데 유용하도록 서방출용으로 조절된다. 또한, 당해 양태에서, 바람직하게는, 셀룰로즈 에테르는 알킬 치환도가 1.3 내지 2.0이고 하이드록시알킬 몰 치환이 최대 0.85이다. 다른 양상에서, 알킬 치환기는 메틸이다. 다른 양상에서, 하이드록시알킬 치환기는 하이드록시프로필이다. 바람직하게는, 셀룰로즈 에테르는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈이다.
당해 양태의 다른 양상에서, 알크아크릴레이트 중합체는 아크릴성 중합체 또는 메타크릴성 중합체이다. 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 이온성 아크릴성 중합체 또는 이온성 메타크릴성 중합체이다. 보다 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 양이온성 아크릴성 중합체 또는 양이온성 메타크릴성 중합체이다. 가장 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 4급 암모늄 그룹을 함유하는 아크릴성 중합체 및 메타크릴성 중합체 에스테르의 공중합체이다. 또한, 보다 바람직하게는, 아크릴성 중합체 또는 메타크릴성 중합체는 양이온성 그룹 대 중성 에스테르의 몰비가 평균적으로 약 1:20 내지 1:35인 공중합체 또는 공중합체의 혼합물이다.
당해 양태의 다른 양상에서, 남용 관련 약물은 아트로핀, 히오스시아민, 페노바비탈 및 스코폴라민, 및 이의 염, 에스테르, 프로드러그 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 남용 관련 약물은 진통제이다. 보다 바람직하게는, 남용 관련 약물은 오피오이드이다. 가장 바람직하게는, 오피오이드는 하이드로코돈, 이의 염 및 에스테르이다. 또한 앞서 기술된 바와 같이, 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질몰핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르판올, 클로니타젠, 코데인, 사이클라조신, 데소몰핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디하이드로코데인, 디하이드로몰핀, 디멘옥사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸몰핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로몰폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로판, 레보페나실몰판, 레보판올, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 몰핀, 미로핀, 날불핀, 나르세인, 니코몰핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시몰폰, 팝브레튬, 펜타조신, 페나독손, 페나조신, 페노몰판, 페노페리딘, 피미노딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘 및 트라마돌, 및 이의 염, 에스테르, 프로드러그 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또한, 남용 관련 약물은 슈도에페드린, 항우울제, 강력한 자극제, 식이요법 약물 및 비-스테로이드성 항염증제, 이의 염, 에스테르, 프로드러그 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 강력한 자극제는 메트암페타민 또는 암페타민이다. 상기 제형의 다른 양태는 하나 이상의 추가적인 약물을 제공한다. 당해 양태에서, 추가적인 치료용 약물은 비-스테로이드성, 비-오피오이드성 진통제로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 임의로 아세트아미노펜, 아스피린, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 수펜타닐, 선린닥 및 인터페론 알파로 이루어진 그룹으로부터 추가로 선택된다. 바람직하게는, 남용 관련 약물은 제형 중에 고체 용액의 상태로 분산된다. 다른 양태에서, 상기 제형은 계면활성제, 유동 조절제, 붕해재, 증량제, 윤활제, 발포제, 착색제, 착향제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함한다. 당해 양태의 한 가지 양상에서, 11% 내지 47%의 남용 관련 약물이 37℃에서 2시간 이내에 0.01N 염산 중에 방출된다. 다른 양상에서, 투여형은 또한 20% 미만의 남용 관련 약물이 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올 중에 방출되는 제형을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 다음의 특징 중의 2개 이상을 갖는 약물의 경구 서방성 투여 제형을 제공한다: a) 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물은 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 2배 이하이다, b) 제형은 "Pharma Test PTB 501" 경도 시험기에 의해 측정된 바에 의하면 150뉴턴, 바람직하게는 300뉴턴, 보다 바람직하게는 450뉴턴, 보다 더 바람직하게는 500뉴턴의 힘에서 파괴되지 않는다, 및 c) 제형은 시험관내 용해 시험에서 및 바람직하게는 생체내에서도 처음 1시간 동안 15% 이상의 하나의 약물 및 45% 이하의 하나의 약물을 방출한다. 바람직하게는, 당해 양태에서, 제형은 비강 투여를 통해 흡입가능하지 않은데, 이는 커피 분쇄기에서(본원에서 앞서 정의한 바와 같이) 60초 동안 처리하는 경우, 물질이 흡입하기에 곤란하다는 것을 의미하거나, 물 또는 20% 수성 에탄올 또는 40% 수성 에탄올과 함께 삼키는 경우보다 40% 포인트 이상 빠르게, 보다 바람직하게는 약 30% 포인트 미만 빠르게, 및 보다 더 바람직하게는 약 20% 포인트 미만 빠르게 남용 관련 약물을 방출하지 않는다는 것을 의미하거나, 둘 다를 의미한다. 또한 바람직하게는, 약물은 오피오이드, 암페타민 또는 메트암페타민이다. 보다 바람직하게는, 제형은 a) 하나 이상의 남용 관련 약물, b) 하나 이상의 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르, 및 c) 하나 이상의 알킬 알크아크릴레이트 중합체, 알크아크릴레이트 중합체 또는 이의 조합물의 용융처리된 혼합물에 의해 생성된 남용 방지성 약물 제형을 포함한다. 당해 제형에서, 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양은 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 2배 이하이고; 약물 제형은 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하는 데 유용하도록 조절된다. 당해 양태에서, 바람직하게는, 셀룰로즈 에테르는 알킬 치환도가 1.3 내지 2.0이고 하이드록시알킬 몰 치환이 최대 0.85이다. 보다 바람직하게는, 알킬 치환기는 메틸이다. 보다 더 바람직하게는, 하이드록시알킬 치환기는 하이드록시프로필이다. 가장 바람직하게는, 셀룰로즈 에테르는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈이다. 또한, 당해 양태에서, 알킬 알크아크릴레이트 또는 알크아크릴레이트 중합체는 (C1-C22)알킬 ((C1-C10)알크)아크릴레이트 또는 (C1-C10)알크아크릴레이트의 단량체 단위를 갖는다. 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 아크릴성 중합체 또는 메타크릴성 중합체이다. 보다 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 이온성 아크릴성 중합체 또는 이온성 메타크릴성 중합체이다. 보다 더 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 양이온성 아크릴성 중합체 또는 양이온성 메타크릴성 중합체이다. 가장 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 4급 암모늄 그룹을 함유하는 아크릴성 중합체 및 메타크릴성 중합체 에스테르의 공중합체이다. 당해 가장 바람직한 양태에서, 또한, 알크아크릴레이트 중합체는 양이온성 그룹 대 중성 에스테르의 몰비가 평균적으로 약 1:20 내지 1:35의 범위인 공중합체 또는 공중합체의 혼합물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 남용 가능성이 있는 약물을 포함하는 비-밀링된, 용융-압출된 약물 제형을 제공한다. 당해 바람직한 양태에서, 제형은 비강 투여를 통해 흡입가능하지 않다. 또한, 바람직하게는, 약물은 오피오이드, 암페타민 또는 메트암페타민이다. 가장 바람직하게는, 제형은 (중간) 밀링 단계 없이 용융 압출물로부터 투여형으로 직접 성형한다. 또한, 보다 바람직하게는, 제형은 (중간) 다중미립자화 단계 없이 용융 압출물로부터 투여형으로 직접 성형한다. 가장 바람직하게는, 제형은 캘린더링 과정에 의해 용융 압출물로부터 투여형으로 직접 성형한다.
본 발명의 또 다른 양태는 직경이 약 5.1mm 이상 내지 약 10mm이고 길이가 약 5.1mm 내지 약 30mm이며 남용 가능성이 있는 약물을 포함하는 일체형, 비-밀링된, 비-다중미립자화된, 용융-압출된 약물 제형을 제공한다. 당해 양태에서, 바람직하게는, 제형은 (중간) 밀링 단계 없이 용융 압출물로부터 투여형으로 직접 성형한다. 보다 바람직하게는, 제형은 (중간) 다중미립자화 단계 없이 용융 압출물로부터 투여형으로 직접 성형한다. 상기 양태에서, 가장 바람직하게는, 제형은 캘린더링 과정에 의해 용융 압출물로부터 투여형으로 직접 성형한다. 또한, 상기한 바와 같이, 바람직하게는, 제형은 a) 하나 이상의 남용 관련 약물, b) 하나 이상의 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르, 및 c) 하나 이상의 알킬 알크아크릴레이트 중합체, 알크아크릴레이트 중합체 또는 이의 조합물의 용융처리된 혼합물에 의해 생성된 남용 방지성 약물을 포함한다. 당해 양태에서, 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양은 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 2배 이하이고; 약물 제형은 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하는 데 유용하도록 조절된다. 바람직하게는, 당해 양태에서, 셀룰로즈 에테르는 알킬 치환도가 1.3 내지 2.0이고 하이드록시알킬 몰 치환이 최대 0.85이다. 또한 바람직하게는, 알킬 치환기는 메틸이다. 보다 더 바람직하게는, 하이드록시알킬 치환기는 하이드록시프로필이다. 가장 바람직하게는, 셀룰로즈 에테르는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈이다. 또한, 당해 양태에서, 알킬 알크아크릴레이트 또는 알크아크릴레이트 중합체는 (C1-C22)알킬 ((C1-C10)알크)아크릴레이트 또는 (C1-C10)알크아크릴레이트의 단량체 단위를 갖는다. 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 아크릴성 중합체 또는 메타크릴성 중합체이다. 보다 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 이온성 아크릴성 중합체 또는 이온성 메타크릴성 중합체이다. 가장 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 양이온성 아크릴성 중합체 또는 양이온성 메타크릴성 중합체이다. 당해 가장 바람직한 양태에서, 알크아크릴레이트 중합체는 4급 암모늄 그룹을 함유하는 아크릴성 중합체 및 메타크릴성 중합체 에스테르의 공중합체이다. 또한, 바람직하게는, 당해 양태에서, 알크아크릴레이트 중합체는 양이온성 그룹 대 중성 에스테르의 몰비가 평균적으로 약 1:20 내지 1:35의 범위인 공중합체 또는 공중합체의 혼합물이다.
본 발명은 하나 이상의 치료용 약물을 갖는 제형을 용융 압출시키고 (중간) 밀링 단계 또는 다중미립자화 단계 없이 압출물을 투여형으로 직접 성형함을 포함하는 과정에 의해 형성된 남용 방지성 약물 제형을 기술하는 다른 양태를 제공한다. 당해 양태에서, 바람직하게는, 치료용 약물은 a) 하나 이상의 남용 관련 약물, b) 하나 이상의 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르, 및 c) 하나 이상의 알킬 알크아크릴레이트 중합체, 알크아크릴레이트 중합체 또는 이의 조합물을 갖는 남용 방지성 약물을 포함한다. 당해 제형에서, 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양은 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 2배 이하이고; 약물 제형은 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하는 데 유용하도록 조절된다. 당해 제형의 경우, 셀룰로즈 에테르는 알킬 치환도가 1.3 내지 2.0이고 하이드록시알킬 몰 치환이 최대 0.85이다. 바람직하게는, 알킬 치환기는 메틸이다. 보다 바람직하게는, 하이드록시알킬 치환기는 하이드록시프로필이다. 그리고 가장 바람직하게는, 셀룰로즈 에테르는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈이다. 또한, 당해 양태에서, 알킬 알크아크릴레이트 또는 알크아크릴레이트 중합체는 (C1-C22)알킬 ((C1-C10)알크)아크릴레이트 또는 (C1-C10)알크아크릴레이트의 단량체 단위를 갖는다. 보다 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 아크릴성 중합체 또는 메타크릴성 중합체이다. 또한, 보다 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 이온성 아크릴성 중합체 또는 이온성 메타크릴성 중합체이다. 보다 더 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 양이온성 아크릴성 중합체 또는 양이온성 메타크릴성 중합체이다. 그리고 가장 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 4급 암모늄 그룹을 함유하는 아크릴성 중합체 및 메타크릴성 중합체 에스테르의 공중합체이다. 당해 바람직한 양태에서, 알크아크릴레이트 중합체는 양이온성 그룹 대 중성 에스테르의 몰비가 평균적으로 약 1:20 내지 1:35의 범위인 공중합체 또는 공중합체의 혼합물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하나 이상의 치료용 약물을 포함하는 제형을 용융 압출시킴을 포함하고 (중간) 밀링 단계 또는 다중미립자화 단계 없이 압출물을 투여형으로 직접 성형함을 추가로 포함하여, 남용 방지성 약물 투여 제형을 제조하는 방법을 제공한다. 당해 방법에서, 바람직하게는, 용융 압출물은 셀룰로즈 유도체를 포함한다. 보다 바람직하게는, 당해 셀룰로즈 유도체는 시판되는 유드라깃 중합체를 포함한다. 보다 더 바람직하게는, 용융 압출물은 유드라깃 L 또는 유드라깃 RS 또는 둘 다를 포함한다. 가장 바람직하게는, 용융 압출물은 유드라깃 RL, 또는 유드라깃 RS 및 유드라깃 RL을 모두 함유하는 혼합물을 포함한다.
다른 양태에서, 용융 압출물은 a) 하나 이상의 남용 관련 약물, b) 하나 이상의 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르, 및 c) 하나 이상의 알킬 알크아크릴레이트 중합체, 알크아크릴레이트 중합체 또는 이의 조합물을 갖는 남용 방지성 약물을 포함한다. 당해 양태에서, 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양은 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 2배 이하이고; 약물 제형은 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하는 데 유용하도록 조절된다. 바람직하게는, 당해 양태에서, 셀룰로즈 에테르는 알킬 치환도가 1.3 내지 2.0이고 하이드록시알킬 몰 치환이 최대 0.85이다. 보다 바람직하게는, 알킬 치환기는 메틸이다. 보다 더 바람직하게는, 하이드록시알킬 치환기는 하이드록시프로필이다. 가장 바람직하게는, 셀룰로즈 에테르는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈이다. 또한 상기한 바와 같이, 당해 양태에서, 알킬 알크아크릴레이트 또는 알크아크릴레이트 중합체는 (C1-C22)알킬 ((C1-C10)알크)아크릴레이트 또는 (C1-C10)알크아크릴레이트의 단량체 단위를 갖는다. 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 아크릴성 중합체 또는 메타크릴성 중합체이다. 보다 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 이온성 아크릴성 중합체 또는 이온성 메타크릴성 중합체이다. 그리고 가장 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 양이온성 아크릴성 중합체 또는 양이온성 메타크릴성 중합체이다. 당해 가장 바람직한 양태에서, 알크아크릴레이트 중합체는 4급 암모늄 그룹을 함유하는 아크릴성 중합체 및 메타크릴성 중합체 에스테르의 공중합체이다. 또한, 당해 가장 바람직한 양태에서, 알크아크릴레이트 중합체는 양이온성 그룹 대 중성 에스테르의 몰비가 평균적으로 약 1:20 내지 1:35의 범위인 공중합체 또는 공중합체의 혼합물이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 일체형 제형의 파쇄된 형태와 실질적으로 유사한 약물 방출 프로파일을 갖고, 약 60초 동안 커피 분쇄기에서 약 20,000rpm 내지 약 50,000rpm에서 파쇄되는, 남용 가능성이 있는 약물을 포함하는 일체형의 비-밀링된 용융-압출된 약물 제형을 제공한다. 바람직하게는, 당해 양태에서, 용융 압출물은 a) 하나 이상의 남용 관련 약물, b) 하나 이상의 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르, 및 c) 하나 이상의 알킬 알크아크릴레이트 중합체, 알크아크릴레이트 중합체 또는 이의 조합물을 갖는 남용 방지성 약물을 포함한다. 당해 제형에서, 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양은 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 2배 이하이고; 약물 제형은 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하는 데 유용하도록 조절된다. 바람직하게는, 셀룰로즈 에테르는 알킬 치환도가 1.3 내지 2.0이고 하이드록시알킬 몰 치환이 최대 0.85이다. 보다 바람직하게는, 알킬 치환기는 메틸이다. 또한 보다 바람직하게는, 하이드록시알킬 치환기는 하이드록시프로필이다. 가장 바람직하게는, 셀룰로즈 에테르는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈이다. 또한, 당해 양태에서, 알킬 알크아크릴레이트 또는 알크아크릴레이트 중합체는 (C1-C22)알킬 ((C1-C10)알크)아크릴레이트 또는 (C1-C10)알크아크릴레이트의 단량체 단위를 갖는다. 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 아크릴성 중합체 또는 메타크릴성 중합체이다. 보다 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 이온성 아크릴성 중합체 또는 이온성 메타크릴성 중합체이다. 보다 더 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 양이온성 아크릴성 중합체 또는 양이온성 메타크릴성 중합체이다. 가장 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 4급 암모늄 그룹을 함유하는 아크릴성 중합체 및 메타크릴성 중합체 에스테르의 공중합체이다. 당해 가장 바람직한 양태에서, 알크아크릴레이트 중합체는 양이온성 그룹 대 중성 에스테르의 몰비가 평균적으로 약 1:20 내지 1:35의 범위인 공중합체 또는 공중합체의 혼합물이다. 또한, 특정한 바람직한 양태에서, 약물 제형은 남용 관련 약물 또는 제형에 포함된 다른 약제학적 활성 성분으로부터 유도된 0.5% 이상의 유전독성(genotoxic) 화합물을 포함하지 않는다. 예를 들면, 폴리에틸렌 옥사이드는 일부 오피오이드를 산화시켜 유전독성일 수 있는 N-옥사이드 유도체를 형성시킨다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 오피오이드, 다른 남용 관련 약물 또는 산화가능한 비-남용 관련 약물의 상당한 산화를 일으키는 폴리에틸렌 옥사이드 또는 다른 중합체 또는 물질을 함유하는 본 발명의 양태에서, 본 발명의 제형은 바람직하게는 충분한 양의 항산화제를 포함하여, 제형 속에 혼입된 약물의 총 중량에 대하여 잠재적으로 유전독성인 유도체, 바람직하게는 1중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.5중량% 미만, 보다 더 바람직하게는 0.3중량% 미만, 보다 더 바람직하게는 0.1중량% 미만, 및 가장 바람직하게는 0.05중량% 미만의 유전독성 화합물의 축적을 방지한다.
본 발명의 또 다른 양태는 a) 하나 이상의 남용 관련 약물, b) 하나 이상의 속도-변화 약제학적으로 허용되는 중합체, 공중합체 또는 이의 조합물의 용융처리된 혼합물을 포함하는 남용 방지성 약물 제형을 제공한다. 당해 양태에서, 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양은 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 2배 이하이고; 약물 제형은 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하는 데 유용하도록 조절된다. 바람직하게는, 속도 변화 중합체는 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르 중합체이다. 또 다른 양태에서, 속도 변화 중합체는 N-비닐 락탐의 단량체, 질소 함유 단량체, 산소 함유 단량체, 비닐 알콜, 에틸렌 글리콜, 알킬렌 옥사이드, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 아크릴아미드, 비닐 아세테이트, 하이드록시 산의 단독중합체, 공중합체 또는 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 속도 변화 중합체는 과산화수소 폴리비닐피롤리돈 중합체이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 속도 변화 중합체, 공중합체 또는 이의 조합물은 하나 이상의 알킬 아크아크릴레이트 중합체, 알크아크릴레이트 중합체 또는 이의 조합물을 포함한다. 보다 바람직하게는, 셀룰로즈 에테르는 알킬 치환도가 1.3 내지 2.0이고 하이드록시알킬 몰 치환이 최대 0.85이다. 또한, 보다 바람직하게는, 알킬 치환기는 메틸이다. 보다 더 바람직하게는, 하이드록시알킬 치환기는 하이드록시프로필이다. 가장 바람직하게는, 셀룰로즈 에테르는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈이다. 또 다른 양태에서, 알킬 알크아크릴레이트 또는 알크아크릴레이트 중합체는 (C1-C22)알킬 ((C1-C10)알크)아크릴레이트 또는 (C1-C10)알크아크릴레이트의 단량체 단위를 갖는다. 보다 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 아크릴성 중합체 또는 메타크릴성 중합체이다. 보다 더 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 이온성 아크릴성 중합체 또는 이온성 메타크릴성 중합체이다. 가장 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 양이온성 아크릴성 중합체 또는 양이온성 메타크릴성 중합체이다. 또한, 가장 바람직한 양태에서, 알크아크릴레이트 중합체는 4급 암모늄 그룹을 함유하는 아크릴성 중합체 및 메타크릴성 중합체 에스테르의 공중합체이다. 당해 가장 바람직한 양태에서, 알크아크릴레이트 중합체는 양이온성 그룹 대 중성 에스테르의 몰비가 평균적으로 약 1:20 내지 1:35의 범위인 공중합체 또는 공중합체의 혼합물이다. 속도 변화 중합체는 약제학적으로 허용되는 지속-방출 중합체의 매트릭스를 형성하는 데 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 a) 하나 이상의 남용 관련 약물(여기서, 당해 약물은 하이드로코돈이다); b) 하나 이상의 점성 변화제, 및 c) 하나 이상의 서방성 중합체, 공중합체 또는 이의 조합물의 용융처리된 혼합물을 포함하는 남용 방지성 약물 제형을 제공한다. 당해 양태에서, 0.01N 염산 중에 37℃에서 약 1시간에 제형으로부터 30% 이상의 하이드로코돈이 추출되고; 약물 제형은 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하는 데 유용하도록 조절된다. 당해 양태에서, 점성 변화제는 서방성 제형에 사용되는 중합체 용융물의 점성 또는 유리 전이 온도를 변화시키는 데 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 중합체이다. 한 가지 바람직한 양태에서, 점성 변화제는 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 서방성 중합체, 공중합체 또는 이의 조합물은 하나 이상의 알킬 알크아크릴레이트 중합체, 알크아크릴레이트 중합체 또는 이의 조합물을 포함한다. 또한, 바람직하게는, 당해 양태에서, 셀룰로즈 에테르는 알킬 치환도가 1.3 내지 2.0이고 하이드록시알킬 몰 치환은 최대 0.85이다. 보다 바람직한 양태에서, 알킬 치환기는 메틸이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 하이드록시알킬 치환기는 하이드록시프로필이다. 가장 바람직하게는, 셀룰로즈 에테르는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈이다. 또한, 본 발명의 또 다른 양태에서, 알킬 알크아크릴레이트 또는 알크아크릴레이트 중합체는 (C1-C22)알킬 ((C1-C10)알크)아크릴레이트 또는 (C1-C10)알크아크릴레이트의 단량체 단위를 갖는다. 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 아크릴성 중합체 또는 메타크릴성 중합체이다. 또한 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 이온성 아크릴성 중합체 또는 이온성 메타크릴성 중합체이다. 보다 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 양이온성 아크릴성 중합체 또는 양이온성 메타크릴성 중합체이다. 가장 바람직하게는, 알크아크릴레이트 중합체는 4급 암모늄 그룹을 함유하는 아크릴성 중합체 및 메타크릴성 중합체 에스테르의 공중합체이다. 당해 가장 바람직한 양태에서, 알크아크릴레이트 중합체는 양이온성 그룹 대 중성 에스테르의 몰비가 평균적으로 약 1:20 내지 1:35의 범위인 공중합체 또는 공중합체의 혼합물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 a) 하나 이상의 남용 관련 약물(여기서, 당해 약물은 하이드로코돈 또는 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트이다), b) 하나 이상의 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르, 및 c) 하나 이상의 아크릴성 중합체, 메타크릴성 중합체 또는 이의 조합물의 용융처리된 혼합물을 포함하는 남용 방지성 약물 제형을 제공한다. 당해 양태에서, 약물 제형은 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하는 데 유용하도록 조절되고; 여기서 1일 3회 투여되도록 조절된 경우에는 약 4 내지 6시간에, 1일 2회 투여되도록 조절된 경우에는 약 6 내지 10시간에, 및 1일 1회 투여되도록 조절된 경우에는 약 16 내지 22시간에 시험관내에서 약 90%의 하이드로코돈이 방출된다. 본 발명의 한 가지 양상에서, 0.01N 염산 중에 37℃에서 약 1시간에 제형으로부터 30% 이상의 하이드로코돈이 추출된다. 제형의 또 다른 양상에서, 0.01N 염산 중에 37℃에서 약 1시간에 제형으로부터 30% 미만의 하이드로코돈이 추출된다.
본 발명의 또 다른 양태는 a) 하나 이상의 남용 관련 약물(여기서, 당해 약물은 오피오이드이다), 및 b) 하나 이상의 속도-변화 약제학적으로 허용되는 중합체, 공중합체 또는 이의 조합물의 용융처리된 혼합물을 포함하는 남용 방지성 약물 제형을 제공한다. 당해 양태에서, 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양은 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 약 70% 내지 약 110%이고; 약물 제형은 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하는 데 유용하도록 조절된다. 또한, 또 다른 양상에서, 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양은 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 약 70% 내지 약 100%이다. 또 다른 양상에서, 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양은 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 약 70% 내지 약 90%이다. 또 다른 바람직한 양상에서, 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양은 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 약 75% 내지 약 90%이다. 바람직하게는, 당해 양태에서, 남용 관련 약물은 비-오피오이드 진통제를 추가로 포함한다. 비-오피오이드 진통제는 비-스테로이드성 진통제일 수도 있고, 임의로 아세트아미노펜, 아스피린, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 수펜타닐, 선린닥 및 인터페론 알파로 이루어진 그룹으로부터 추가로 선택된다. 또 다른 양태에서, 비-오피오이드 진통제는 바람직하게는 아세트아미노펜 또는 이부프로펜이다. 또한, 당해 양태에서, 가장 바람직하게는, 오피오이드는 하이드로코돈, 또는 이의 염 또는 에스테르이다.
본 발명의 제형은 바람직하게는 USP 제2형 장치에서 시험관내에서 적당한 수성 매질에 노출되는 경우에 남용 약물의 2상(biphasic) 방출율을 제공하도록 조절된다. 2상 시험관내 방출율의 각각의 상은, 보다 바람직하게는, 제형이 사람에게 8시간 마다(즉, 1일 3회) 투여하는 데 적당하도록 조절된 경우에는 약 4시간 이상 동안, 제형이 사람에게 12시간 마다(즉, 1일 2회) 투여하는 데 적당하도록 조절된 경우에는 약 7시간 이상 동안, 및 제형이 사람에게 24시간 마다(즉, 1일 1회) 투여하는 데 적당하도록 조절된 경우에는 16시간 이상 동안, 0차(zero order)이거나 상승한다.
본 발명의 제형은, 특히 제형이 사람에게 12시간 마다(즉, 1일 2회) 투여하는 데 적당하도록 조절된 경우, 바람직하게는 시험관내에서 약 1시간에 30 내지 45% 이상의 오피오이드를 방출한다. 유사하게, 제형은 바람직하게는 시험관내에서 USP 제2형 장치에서, 또는 생체내에서(평균과 관련하여) 건강한 북아메리카인 또는 서유럽인의 집단에게 투여되는 경우, 특히 제형이 필요에 따라 사람에게 12시간 마다 투여하는 데 적당하도록 조절되거나 의도된 경우, 약 6시간 내지 약 9 또는 약 10시간에 90% 이상의 오피오이드를 방출한다. 하지만, 제형이 필요에 따라 사람에게 24시간 마다 투여하는 데 적당하도록 조절되거나 의도된 경우, 제형은 바람직하게는 시험관내에서(USP 제2형 장치에서) 또는 평균적으로 건강한 북아메리카인 또는 서유럽인의 집단에게 투여한 후 생체내에서 관찰되는 경우, 특히 제형이 필요에 따라 사람에게 24시간 마다 투여하는 데 적당하도록 조절되거나 의도된 경우, 90% 이상의 오피오이드를 약 15시간 내지 약 20시간에 제형으로부터 방출한다.
본 발명의 제형은 바람직하게는 남용 관련 약물의 상대적으로 완전한 전달을 제공한다. 한 가지 양태에서, 본 발명의 제형은 USP 제2형 장치에 도입된 후 약 6시간 또는 7시간 내지 약 9시간 또는 10시간에 95% 이상의 오피오이드를 방출한다. 본 발명의 제형은 임의로 약 12시간 미만에, 및 임의로 약 10시간 내지 약 11시간에 99% 이상의 오피오이드를 전달한다.
본 발명의 제형은 또한 바람직하게는 상대적으로 신속한 진통의 시작을 제공하고, 이는 사람에서 보통 내지 중증 통증의 치료에 바람직하다. 따라서, 제형은 바람직하게는 남용 관련 약물에 대해, 투여 후 처음 1시간에 약 0.22 내지 약 0.51, 투여 후 2시간에 약 1.07 내지 약 1.76, 투여 후 3시간에 약 2.06 내지 약 3.08, 및 투여 후 4시간에 약 3.12 내지 약 4.44의 AUC를 제공하도록 조절되고, 여기서 AUC는 15명 이상의 건강한 북아메리카인 또는 서유럽인의 집단에서 관찰되는 평균값으로서 측정된다. AUC의 값은 ng*h/(혈장 ml)/(하이드로코돈 mg)으로 측정된다. /(하이드로코돈 mg)의 값은 염 및 수화물의 중량을 고려하지 않고, 하이드로코돈 잔기의 중량만을 말하며, 참고로 15mg의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트는 9.08mg의 유리 하이드로코돈과 같다. 또한 1시간에 하이드로코돈의 농도는 약 0.70 내지 약 1.21ng/(혈장 ml)/(하이드로코돈 mg)이다. 2시간에 하이드로코돈의 농도는 약 0.91 내지 약 1.30ng/(혈장 ml)/(하이드로코돈 mg)이다. 3시간에 하이드로코돈의 농도는 약 0.99 내지 약 1.35ng/(혈장 ml)/(하이드로코돈 mg)이다. 4시간에 하이드로코돈의 농도는 약 1.07 내지 약 1.43ng/(혈장 ml)/(하이드로코돈 mg)이다.
본 발명의 제형은 하이드로코돈을 함유할 수 있고, 이러한 경우에는, 바람직하게는 10명 이상의 건강한 북아메리카 또는 서유럽 거주자의 정상적인 집단에서, 약 12시간 동안 보통 내지 중증 통증의 치료에 적당한 1회 투여 후, 하이드로코돈의 Cmax가 약 0.4ng/mL/mg 내지 약 1.9ng/mL/mg이고, 보다 바람직하게는 약 0.6ng/mL/mg 내지 약 1.4ng/mL/mg이고, 및 임의로 약 0.6ng/mL/mg 내지 약 1.0ng/mL/mg임을 특징으로 하는 평균 혈장 프로파일을 제공하도록 조절된다. 본 발명의 제형이 하이드로코돈을 함유하는 경우, 제형은 바람직하게는 또한, 약 12시간 동안 보통 내지 중증 통증의 치료에 적당한 1회 투여 후, 하이드로코돈의 Cmin이 약 0.6ng/mL/mg 내지 약 1.4ng/mL/mg임을 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공한다. 또한, 본 발명의 제형은, 하이드로코돈을 함유하는 양태에서, 하이드로코돈에 대한 환자의 혈장의 바람직한 총 노출을 제공할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 제형은 약 7.0ng*hr/mL/mg 또는 임의로 약 9.1ng*hr/mL/mg의 최소 하이드로코돈 AUC 내지 약 19.9ng*hr/mL/mg 또는 임의로 약 26.2ng*hr/mL/mg의 최대 하이드로코돈 AUC를 제공하도록 조절될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 임의의 상기 양태 또는 아래에 제공된 실시예에 기술된 제형을 사람 환자에게 경구 투여함을 포함하여, 사람 환자에서 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
다음의 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 추가로 설명하는 역할을 할 것이다. 다음의 실시예에서, "UpM" 또는 "rpm"은 분당 회전수를 말하고, "h"는 시간을 말한다. 상이한 제형 조성물의 실시예에서 "하이드로코돈"이라는 용어는 다음의 모든 제형 조성물 실시예에서 원료로서 사용된 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트를 말한다.
실시예 I: HCl 및 수성 에탄올 중에 용해
다음은 HCl 및 20% 수성 에탄올 중에서 특정 조성물의 용해율을 연구하기 위한 예시적인 방법론에 대한 설명이다. 유사한 방법론은 40% 수성 에탄올 중에서 용해율을 연구하기 위해 사용될 수 있다.
(i) 방법 설명: 0.01N HCl 중에 용해
장치: USP 용해 장치 II(패들)
회전 속도: 50rpm
매질: 0.01N HCl
매질 용적: 900mL
온도: 37℃
샘플링 시간: 1 / 2 / 3 / 4 / 6 / 8시간
샘플 용적: 10mL(용적 대체물 없음)
샘플 제조: 있는 그대로 사용된다
분석 완료: UV 검출, 파장 280nm
(ii) 방법 설명: 20 또는 40% 수성 에탄올 중에 용해
장치: USP 용해 장치 II(패들)
회전 속도: 50rpm
매질: 20 또는 40% 수성 에탄올
매질 용적: 500mL
온도: 37℃
샘플링 시간: 15 / 30 / 45 / 60 / 90 / 120 / 180 / 240 / 360 / 420 / 480분
샘플 용적: 10mL(용적 대체물 없음)
샘플 제조: 20% 또는 40% 수성 에탄올을 사용한 1+1 희석
분석 완료: UV 검출, 파장 280nm
실시예 II:
특정 제형의 다양한 조성은 다음 단락에서 논의된다.
(i) 조사된 특정 형태 1 내지 6의 조성은 표 1에 기재한다. 제형은 남용되기 쉬운 약물을 포함하지 않으며; 이는 개념 검증으로서 제시된다:
Figure 112008059362883-PCT00002
본 발명의 양태에서, 성분들의 분쇄된 다중미립자화 또는 분말화된 혼합물은 동시회전 2축 압출기로 공급될 수 있다. 한 가지 바람직한 양태에 있어서, 성분들의 균질한 분말상 혼합물은 동시회전 2축 압출기(스크류 직경 18mm)로 공급되었다. 압출은 134℃(압출기 다이 과도 구간에서의 융점)에서 회전 스크류 114rpm 및 생산량 1.5kg/hour에서 수행되었다. 약간 비착색된(off-colored) 압출물이 수득되었고 이러한 압출물은 캘린더(calendar)로 공급되어 대략 910mg의 긴 정제를 형성하였다. 정제는 실온, 즉 약 25℃로 냉각되었다.
정제의 용해 거동은 위에서 제공된 프로토콜에 따라 0.01N HCl 및 20% 수성 에탄올 속에서 시험되었다.
0.01N 염산(도 1) 중, 형태 1은 대략 95%가 8시간(6시간 및 8시간 값이 높은 가변성을 나타냄을 주목한다) 후 방출된 활성 성분의 가장 신속한 방출을 나타냈다. 형태 2 및 6은 처음 2시간 동안 약 20% 활성 성분이 신속한 초기 방출을 나타낸 다음, 뒤이은 6시간에 걸쳐서 또 다른 25% 활성 성분이 보다 느리지만 거의 선형인 방출을 나타냈다. 형태 2 및 6의 경우 방출된 활성 성분의 전체 백분율(%)은 각각 47% 및 44%이었다. 형태 3 및 5는 전체 8시간에 걸쳐서 각각 33% 및 36% 활성 성분이 거의 선형인 방출을 나타냈다. 활성 성분의 가장 느린 방출은 약물의 단지 13%만이 8시간 후 방출되는 형태 4(단지 매트릭스 성분으로서의 유드라깃 RS-PO)에서 발견되었다.
20% 수성 에탄올 중의 방출 프로파일은 도 2에 도시한다. 형태 1, 2 및 4는 신속하게 용해되었고, 처음 45분내에 활성 성분의 전량을 방출시켰다. 형태 6에서와 같이 클루셀 EF의 매트릭스에의 첨가는 대략 7시간 후에 활성 성분을 보다 느리지만 여전히 완전히 방출시킨다. 압출물(형태 3 및 5)을 함유하는 2개의 메토셀 K 100M은 활성 성분의 훨씬 가장 느린 방출을 나타냈다. 20% 수성 에탄올에서 8시간 후, 형태 3은 약물의 42%가 방출되었고; 형태 5는 46%가 방출되었다.
(ii) 다른 특정한 조사된 형태 7 내지 9의 조성은 표 2에 기재된다:
Figure 112008059362883-PCT00003
정제의 용해 거동은 위에서 제공된 프로토콜에 따라 0.01N HCl 및 40% 수성 에탄올 속에서 시험되었다.
추가로, 아래 표 3 및 도 3에서 나타낸 바와 같이, 0.1N HCl 중에서 하이드로코돈의 용해율은 약 480분 동안 다양한 투여 형태 7, 8 및 9에서 측정되었다.
Figure 112008059362883-PCT00004
또한, 아래 표 4 및 도 4에서 나타낸 바와 같이, 0.1N HCl 중에서 아세트아미노펜(APAP)의 용해율은 약 480분 동안 다양한 투여 형태 7, 8 및 9에서 측정되었다.
Figure 112008059362883-PCT00005
아래 표 5 및 도 5에서 나타낸 바와 같이, 40% 수성 에탄올 중에서 하이드로코돈의 용해율은 약 480분 동안 다양한 투여 형태 7, 8 및 9에서 측정되었다.
Figure 112008059362883-PCT00006
아래 표 6 및 도 6에서 나타낸 바와 같이, 40% 수성 에탄올 중에서 아세트아미노펜(APAP)의 용해율은 약 480분 동안 다양한 투여 형태 7, 8 및 9에서 측정되었다.
Figure 112008059362883-PCT00007
다양한 투여 형태 7, 8 및 9에 대한 표 3 내지 6에서 나타낸 약물 방출 프로파일은 일반적으로 하이드로코돈이 40% 수성 에탄올 속에서 서서히 방출됨을 나타낸다(약 10% 적은 약물이 0.01N HCl에서보다 8시간 후 방출된다). 추가로, 이들 제형에서 APAP의 약물 방출은 0.01N HCl에서보다 40% 수성 에탄올 속에서 더욱 신속하다.
(iii) 형태 31의 조성은 표 7에 기재된다:
Figure 112008059362883-PCT00008
아래 표 8 및 도 16에서 나타낸 바와 같이, 0.01N HCl 중에서 하이드로코돈의 용해율은 각각 제조 직후 및 25℃/60% 상대 습도, 40℃/75% 상대 습도, 및 60℃ 무수상태에서 1개월 동안 저장한 후에 약 480분 동안 투여 형태 31에서 측정되었다.
아래 표 8 및 도 16에서 나타낸 바와 같이, 0.01N HCl 중에서 하이드로코돈의 용해율은 약 480분 동안 다양한 투여 형태 31 내지 34에서 측정되었다.
Figure 112008059362883-PCT00009
아래 표 9 및 도 17에서 나타낸 바와 같이, 0.01N HCl 중에서 아세트아미노펜의 용해율은 각각 제조 직후 및 25℃/60% 상대 습도, 40℃/75% 상대 습도, 및 60℃ 무수상태에서 1개월 동안 저장한 후에 약 480분 동안 투여 형태 31에서 측정되었다.
Figure 112008059362883-PCT00010
(iv) 다른 특정한 조사된 형태 32 내지 37의 조성은 표 10에 기재된다:
Figure 112008059362883-PCT00011
정제의 용해 거동은 위에서 제공한 프로토콜에 따라 0.01N HCl 및 20% 수성 에탄올 속에서 시험되었다.
아래 표 11 및 도 14에서 나타낸 바와 같이, 20% 수성 에탄올 중에서 하이드로코돈의 용해율은 약 480분 동안 다양한 투여 형태 32 내지 37에서 측정되었다.
Figure 112008059362883-PCT00012
아래 표 12 및 도 15에서 나타낸 바와 같이, 0.01N HCl 중에서 하이드로코돈의 용해율은 약 480분 동안 다양한 투여 형태 32 내지 37에서 측정되었다.
Figure 112008059362883-PCT00013
상기 실험을 기준으로 하여, 20% 수성 에탄올 중, (i) 형태 32 정제는 매우 느리게 용해되었고, (ii) 형태 33 정제는 부분적으로 겔형 피막을 형성하는 반면, 잔류하는 부분은 변하지 않았고, (iii) 형태 34 정제는 패들 저부상에서 소형 정제 코어를 형성했고, (iv) 형태 35 정제는 둘러싸는 투명한 보풀(fluff)을 갖는 실질적으로 무손상(intact)인 정제 코어를 가졌고, (v) 형태 36 정제는 8시간 후 약 80% 무손상 정제를 가졌고, (vi) 형태 37의 경우, 정제 3, 4 및 6은 5시간 후 용해되었고, 정제 5는 6시간 후 용해되었고, 정제 2는 7시간 후 용해되었고, 정제 1의 소량은 8시간 후 남아 있는 것이 육안으로 관찰되었다. 추가로, 상기 실험을 기준으로 하여, 0.01N HCl 중, (i) 형태 32는 응집되면서 8시간 후 약 90% 무손상 정제를 가졌고, (ii) 형태 33은 응집되면서 8시간 후 90% 무손상 정제를 가졌고, (iii) 형태 34는 응집되면서 8시간 후 약 90% 무손상 정제를 가졌고, (iv) 형태 35는 응집되면서 8시간 후 약 90% 무손상 정제를 가졌고, (v) 형태 36은 8시간 후 약 80% 무손상 정제를 가졌고 정제의 외층은 응집되면서 매우 둘쭉날쭉하게(hackly) 되었고, (vi) 형태 37은 8시간 후 실질적으로 변하지 않는 것이 육안으로 관찰되었다. 상기 실험을 기준으로 한 시험 특성 결과는 아래 표 13 및 14에서 나타낸 바와 같은 굴곡 강도 및 파단 강도가 제공되었다:
Figure 112008059362883-PCT00014
Figure 112008059362883-PCT00015
(v) 형태 32, 34 및 36에 대한 정제의 용해 거동은 위에서 제공한 바와 실질적으로 유사한 프로토콜에 따라 0.01N HCl + 5% NaCl, 0.05M 인산염 완충액 pH 6.78/50rpm, 0.01N HCl + 0.9% NaCl/50rpm 및 0.01N HCl/200rpm에서 시험되었다.
추가로, 아래 표 15 및 도 18에서 나타낸 바와 같이, 0.01N HCl + 5% NaCl 중에서 아세트아미노펜의 용해율은 약 480분 동안 다양한 투여 형태 32, 34 및 36에서 측정되었다.
Figure 112008059362883-PCT00016
추가로, 아래 표 16 및 도 19에서 나타낸 바와 같이, 0.05M 인산염 완충액 pH 6.78/50rpm 중에서 아세트아미노펜의 용해율은 약 480분 동안 다양한 투여 형태 32, 34 및 36에서 측정되었다.
Figure 112008059362883-PCT00017
아래 표 17 및 도 20에서 나타낸 바와 같이, 0.01N HCl + 0.9% NaCl/50rpm 중에서 아세트아미노펜의 용해율은 약 480분 동안 다양한 투여 형태 32, 34 및 36에서 측정되었다.
Figure 112008059362883-PCT00018
아래 표 18 및 도 21에서 나타낸 바와 같이, 0.01N HCl/200rpm 중에서 아세트아미노펜의 용해율은 약 480분 동안 다양한 투여 형태 32, 34 및 36에서 측정되었다.
Figure 112008059362883-PCT00019
(vi) 다른 특정한 조사된 형태 38 내지 40의 조성은 표 19에 기재된다:
Figure 112008059362883-PCT00020
형태 38, 39 및 40의 정제의 용해 거동은 위에서 제공한 프로토콜에 따라 0.01N HCl 및 40% 수성 에탄올 속에서 측정되었다.
아래 표 20 및 도 22에서 나타낸 바와 같이, 0.01N HCl 중에서 하이드로코돈의 용해율은 약 480분 동안 다양한 투여 형태 38, 39 및 40에서 측정되었다.
Figure 112008059362883-PCT00021
아래 표 21 및 도 23에서 나타낸 바와 같이, 0.01N HCl 중에서 아세트아미노펜(APAP)의 용해율은 약 480분 동안 다양한 투여 형태 38, 39 및 40에서 측정되었다.
Figure 112008059362883-PCT00022
아래 표 22 및 도 24에서 나타낸 바와 같이, 40% 수성 에탄올 중에서 하이드로코돈의 용해율은 약 480분 동안 다양한 투여 형태 38, 39 및 40에서 측정되었다.
Figure 112008059362883-PCT00023
아래 표 23 및 도 25에서 나타낸 바와 같이, 40% 수성 에탄올 중에서 아세트아미노펜(APAP)의 용해율은 약 480분 동안 다양한 투여 형태 38, 39 및 40에서 측정되었다.
Figure 112008059362883-PCT00024
실시예 III:
정제의 파단 강도 측정방법:
직경이 약 5.1mm 내지 약 10mm이고 길이가 약 5.1mm 내지 약 30mm인 타원형(oblong) 정제를 시임이 (웨지로부터 멀리) 향하도록 정제 홀더에서 납작하게 위치시키고, 즉, 파단 강도가 시임에 대하여 측정된다. 웨지-형 실린더를 도 7에서 도시한 정제의 긴면에 대해 수직으로 밀어내고 정제가 파괴될 때까지 일정 속도로 정제로 이동시킨다. 정제를 파괴하는 데 필요한 힘을 기록한다. 이용 가능한 최대 힘은 500뉴턴이다.
측정에 사용된 장치는 "Pharma Test PTB 501" 경도 시험기, Fmax = 500N, 연신 최대 40mm, 전진 속도 ~ 3mm/s이다. 측정은 도 8에서 도시된 치수를 갖는 웨지-형 팁이 있는 실린더(직경 14mm)를 사용하여 수행되었다[모든 장치는 독일 하인부르크에 소재하는 팔마 테스트 아파라테바우(Pharma Test Apparatebau)가 제조함].
조사된 특정 형태 10 내지 18에 대한 다음 조성은 강도가 변하는 다양한 투여 형태의 예이다:
Figure 112008059362883-PCT00025
형태 10에 대한 파단 강도는 약 190N인 반면, 형태 11에 대한 파단 강도는 약 250N이다.
Figure 112008059362883-PCT00026
형태 12에 대한 파단 강도는 약 339N인 반면, 형태 13에 대한 파단 강도는 약 410N이다.
Figure 112008059362883-PCT00027
형태 14에 대한 파단 강도는 약 454N인 반면, 형태 15에 대한 파단 강도는 약 484N이다.
Figure 112008059362883-PCT00028
형태 16, 17 및 18에 대한 파단 강도는 약 500N 초과이다.
실시예 IV
조사된 특정 형태 19 내지 22의 다음 조성은 하이드로코돈에 대한 특정한 방출 프로파일을 갖는 다양한 투여 형태의 예이며, 여기서 30% 미만의 하이드로코돈이 37℃에서 0.01N HCl에서 1시간 후 방출된다.
37℃에서 0.01N HCl 에서 1시간 후 30% 미만의 하이드로코돈이 방출되는 정제
예시적인 양태에서, 방출 프로파일은 40% 수성 에탄올 및 0.01N HCl에서 무손상 및 분쇄된 정제에 대한 다양한 투여 형태가 제공된다. 아래의 다음 실시예에서 나타낸 바와 같이, 무손상 정제의 경우 한 가지 바람직한 양태에 있어서, 40% 수성 에탄올에서 처음 1시간에서의 약물 방출은 0.01N HCl에서 방출된 양의 2배 이하이다. 무손상 정제의 경우 보다 바람직한 양태에 있어서, 40% 수성 에탄올에서 처음 1시간에서의 약물 방출은 0.01N HCl에서 방출된 양의 1.5배 이하이다. 무손상 정제의 경우 가장 바람직한 양태에 있어서, 40% 수성 에탄올에서 처음 1시간에서의 약물 방출은 0.01N HCl에서 방출된 양의 0.90배 이하이다.
분쇄된 정제의 경우 또 다른 바람직한 양태에 있어서, 40% 수성 에탄올에서 처음 1시간에서의 약물 방출은 0.01N HCl에서 방출된 양의 3배 이하이다. 이러한 양태에 있어서, 완전 방출은 40% 수성 알코올 속에서 약 3시간 이상 후에 발생한다. 분쇄된 정제의 경우 보다 바람직한 양태에 있어서, 40% 수성 에탄올에서 처음 1시간에서의 약물 방출은 0.01N HCl에서 방출된 양의 2.5배 이하이다. 이러한 양태에 있어서, 완전 방출은 수성 40% 알코올 속에서 약 8시간 이상 후에 발생한다. 분쇄된 정제의 경우 가장 바람직한 양태에 있어서, 40% 수성 에탄올에서 처음 1시간에서의 약물 방출은 0.01N HCl에서 방출된 양의 2배 이하이다. 이러한 양태에 있어서, 완전 방출은 40% 수성 알코올 속에서 약 8시간 이상 후에 발생한다.
무손상 정제
a.) 37℃에서 40% 에탄올 속에서 1시간 후의 방출은 표 24에서 나타낸 바와 같이 형태 19의 경우 0.01N HCl에서 방출된 양의 2배 이하이다:
Figure 112008059362883-PCT00029
b.) 37℃에서 40% 에탄올에서 1시간 후의 방출은 표 25에서 나타낸 바와 같이 형태 20의 경우 0.01N HCl에서 방출된 양의 1.5배 이하이다:
Figure 112008059362883-PCT00030
2. 분쇄된 정제
a.) 37℃에서 40% 에탄올에서 1시간 후의 방출은 표 26에서 나타낸 바와 같이 형태 21의 경우 0.01N HCl에서 방출된 양의 3배 이하이다:
Figure 112008059362883-PCT00031
b.) 37℃에서 40% 에탄올에서 1시간 후의 방출은 표 27에서 나타낸 바와 같이 형태 22의 경우 0.01N HCl에서 방출된 양의 2.5배 이하이다:
Figure 112008059362883-PCT00032
실시예 V.
조사된 특정 형태 23 내지 25의 다음 조성은 하이드로코돈에 대한 특정한 방출 프로파일을 갖는 다양한 투여 형태의 예이며, 여기서 30% 이상의 하이드로코돈이 37℃에서 0.01N HCl에서 1시간 후에 방출된다.
37℃에서 0.01N HCl 에서 1시간 후에 30% 이상의 하이드로코돈이 방출된 정제:
예시적인 양태에서, 방출 프로파일은 40% 수성 에탄올 및 0.01N HCl에서 무손상 및 분쇄된 정제에 대한 다양한 투여 형태가 제공된다. 아래의 다음 실시예에서 나타낸 바와 같이, 무손상 정제의 경우 한 가지 바람직한 양태에 있어서, 40% 수성 에탄올에서 처음 1시간에서의 약물 방출은 0.01N HCl에서 방출된 양의 1.5배 이하이다. 무손상 정제의 경우 보다 바람직한 양태에 있어서, 40% 수성 에탄올에서 처음 1시간에서의 약물 방출은 0.01N HCl에서 방출된 양의 0.90배 이하이다.
분쇄된 정제의 경우 또 다른 바람직한 양태에 있어서, 40% 수성 에탄올에서 처음 1시간에서의 약물 방출은 0.01N HCl에서 방출된 양의 2배 이하이다.
1. 무손상 정제
a.) 37℃에서 40% 에탄올에서 1시간 후의 방출은 표 28에서 나타낸 바와 같이 형태 23의 경우 0.01N HCl에서 방출된 양의 1.5배 이하이다:
Figure 112008059362883-PCT00033
b.) 37℃에서 40% 에탄올에서 1시간 후의 방출은 표 29에서 나타낸 바와 같이 형태 24의 경우 0.01N HCl에서 방출된 양의 0.9배 이하이다:
Figure 112008059362883-PCT00034
2. 분쇄된 정제
a.) 37℃에서 40% 에탄올에서 1시간 후의 방출은 표 30에서 나타낸 바와 같이 형태 25의 경우 0.01N HCl에서 방출된 양의 2배 이하이다:
Figure 112008059362883-PCT00035
실시예 VI.
제형(형태 26, 27, 28 및 29)의 약동학적 분석:
일련의 탐색적인 연구는 문헌[참조: Cruz et al. (U.S. Pat. Appln. Publn. No. 2005/0158382)]의 실시예 4에서 기재된 제형과 유사한 대조군 1 제형에 필적하는 본 발명의 제형(형태 26 내지 29)의 생물학적 등가성을 평가하기 위해 수행된다. 수컷 미니피그에서 경구 투여 후 본 발명의 네 가지 양태, 하나의 캡슐제 제형 및 대조군 1 제형의 PK 프로파일의 비교는 도 12 및 13에서 나타낸 바와 같이 설명된다. 이러한 제형의 PK 프로파일은 또한 표준 간 기능을 갖는 사람에게 투여되는 경우 ALZA로부터 대조군 1 제형의 PK 프로파일과 비교한다. 사람 데이타는 별도의 연구로부터 수집된다.
연구에서 사용된 6마리의 수컷 괴팅엔 미니피그(11 내지 15kg; 덴마크 엘르가드)에게 무작위 방식으로 아래에 언급한 제형을 경구 투여하였다. 동물을 투여 전에 밤새 절식시키되 물은 마음대로 허용하고 음식은 전형적으로 투여한지 12시간 후에 허용되었다. 미니피그는 연구 동안에 우리 속에 개별적으로 수용되었다. 정제의 경구 투여의 경우, 볼링 건(balling gun)에 이어서 물 50mL가 사용되었다. 투여 전에, 혈액 샘플을 각각의 동물로부터 수집하였다.
형태 26 내지 29는 아래 표 31에 기재한다:
Figure 112008059362883-PCT00036
칼륨-ETDA 혈액 샘플을 약물 투여 후 대략 0, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 32, 48 및 72시간에 각각의 동물로부터 회수하였다. 수집시에, 샘플을 약 4℃에서 원심분리하였다. 생성된 혈장 샘플을 액체 크로마토그라피 - 질량 분석법을 사용하여 아세트아미노펜, 하이드로코돈 및 하이드로몰폰에 대해 검정하였다.
관찰:
아세트아미노펜 혈장 시간 프로파일은 모든 제형에 대해 수행될 수 있다. 하이드로코돈은 단지 형태 27 및 28의 투여 후 검출되었다. 진정 징후는 투여 후 모든 동물에서 관찰되었다.
아세트아미노펜 프로파일:
형태 26(5.8시간) 및 형태 27(5.9시간) 제형의 경우에 관찰된 반감기는 유사하였다. 형태 27의 경우, 관찰된 t1 /2(반감기)는 4.9시간이었다. 반면, 형태 29 및 대조군 1 및 대조군 2 제형에 대해서는 각각 3.5시간, 3.6시간 및 3.5시간의 유사한 반감기를 나타내 나타내며, 따라서 그 밖의 세 가지 제형보다는 짧았다. 사람 대조군 1 데이타에 비하여, 세 가지 형태(26, 27 및 28)의 반감기는 약간 길지만, 형태 29, 대조군 2 및 대조군 1 제형에 대해서는 보다 짧은 반감기를 갖는다.
도 12 및 13에서 도시된 바와 같이, 미니피그에서 가장 높은 Cmax는 대조군 1 제형을 갖는 것으로 관찰되었다. 2마리의 미니피그가 대조군 1 제형을 갖는 것으로 관찰된 Cmax는 사람의 경우에 관찰된 것보다 3배 높다. 형태 26, 27, 28 및 29; 대조군 2 및 대조군 1 제형을 사용한 미니피그의 Cmax는 대조군 1 제형을 사용한 사람의 경우에 관찰된 것보다 대략 2 내지 3배 높았다.
형태 26, 27, 28 및 29; 대조군 2 및 대조군 1 제형을 사용한 미니피그의 AUC가 사람의 경우에 관찰된 것보다 대략 4배 높았다. 미니피그에서 가장 높은 AUC는 형태 29로 관찰되었다. 형태 27을 사용한 AUC(±sem)가 87567(±4504)ng*h/ml이었고, 형태 28은 98100(±9759)ng*h/ml이었고, 형태 26은 101433(±13053)ng.h/ml이었고, 형태 29는 120000(±4450)ng*h/ml이었다.
모든 동물에서, 아세트아미노펜은 투여한지 48시간 후 혈장에서 정량화될 수 없었다. 유사한 현상은 혈장에서의 아세트아미노펜 수준이 투여후 60시간까지 정량화 가능한 하나의 피험체를 제외한 사람에 대해 관찰되었다.
하이드로코돈 및 하이드로몰폰 프로파일:
하이드로코돈은 투여후 36시간까지 모든 사람 샘플에서 정량화 가능하였다. 반면, 미니피그의 경우, 하이드로코돈은 세 가지 상이한 제형(형태 27 및 28 및 대조군 2)에 투여된 2마리의 동물을 제외한 혈장에서 LOQ(1.2ng/ml) 이상으로 정량화될 수 없었다.
형태 28의 경우, 하이드로코돈 수준은 한 마리의 동물에서 투여후 8시간까지 정량화될 수 있었으며, 반면 또 다른 동물을 사용한 형태 27의 경우, 하이드로코돈 수준은 투여후 3시간까지 정량화될 수 있었다. 대조군 2 제형의 경우, 하이드로코돈 수준은 단지 투여후 2시간 내지 4시간에 관찰되었다. 단지 한 마리의 동물은 상이한 방식으로 2개의 상이한 제형, 형태 27 및 대조군 2 제형의 경우 하이드로코돈 수준을 나타냈다.
하이드로몰폰은 사람 또는 미니피그 혈장 샘플에서 관찰되지 않았다. 이러한 관찰은 사람에 필적하는 종-특이성 하이드로코돈 물질대사를 나타낸다. 아세트아미노펜 및 하이드로코돈 혈장 수준에 관하여 동물내 변이가 관찰되었다.
실시예 VII.
형태 30의 약동학적 분석:
연구에서 사용된 6마리의 수컷 괴팅엔 미니피그(11 내지 15kg; 덴마크 엘르가드)에게 형태 30을 경구 투여하였다(표 32). 동물을 투여 전에 밤새 절식시키되 물은 마음대로 허용하고 음식은 전형적으로 투여한지 12시간 후에 허용하였다. 미니피그는 연구 동안에 우리 속에 개별적으로 수용되었다. 정제의 경구 투여의 경우, 볼링 건에 이어서 물 50mL가 사용되었다. 투여 전에, 혈액 샘플이 각각의 동물로부터 수집되었다. 칼륨-ETDA 혈액 샘플을 약물 투여후 대략 0, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 32, 48 및 72시간에 각각의 동물로부터 회수하였다. 수집시에, 샘플을 약 4℃에서 원심분리하였다. 생성된 혈장 샘플을 도 9에서 도시된 바와 같이 액체 크로마토그라피 질량 분석법을 사용하여 아세트아미노펜에 대해 검정하였다.
Figure 112008059362883-PCT00037
관찰: 아세트아미노펜 혈장 시간 프로파일은 모든 동물에 대해 수행되었다.
형태 30의 경우에 관찰된 겉보기 말단 반감기(t1 /2)는 5.2시간이었다. Cmax는 7025ng/ml이고 AUC가 106000ng*h/ml인 것으로 관찰되었다.
미니피그의 형태 30, 대조군 1 및 대조군 2 제형을 사용하여 수득된 약동학적 변수의 비교는 도 10 및 11에서 설명된다.
실시예 VIII
특정한 예시적인 남용 방지성 제형은 에탄올에 불용성이거나 거의 용해되지 않는 중합체 및 지연제의 배합물에 기초하여 제형화되었다. 아래 표 32에 기재된 제형은 남용 약물의 추출을 보다 어렵게 함으로써 남용 관련 약물(예를 들면, 오피오이드)의 남용을 지연시킨다. 이는 투여 형태가 분쇄된 및/또는 연마된 후에도 제형의 조절된 방출 특성을 유지시킴으로써 달성되며, 바람직하게는 매질과는 관련이 없다. 이와 유사한 다음 실시예 및 양태에 있어서, 커피 분쇄기(상기에 언급한 바와 같음)에서 분쇄 또는 연마 후의 방출율은 바람직하게는 약물을 현저히 증가된 비율로 방출시키지 않으며, 예를 들면, 특히 수성 매질 또는 가정용 용매로의 도입 후 1 내지 4시간의 기간으로부터 측정된 바와 같이, 0.01N HCl 또는 20% 또는 40% 수성 에탄올 중에서 무손상 제형보다, 40% 미만, 보다 바람직하게는 약 30% 미만, 보다 더 바람직하게는 약 20% 미만으로 보다 신속하게 방출시킨다.
특정한 예시적인 바람직한 양태에 있어서, 남용 방지성 제형의 성분은 다음을 포함한다:
1. USP/NF 또는 Pharm. Eur.와 같은 약전에 따라 유드라깃 RS 또는 RL(암모니오 메타크릴레이트 공중합체 B형 또는 A형).
2. 카테고리 I-III의 중합체(EtOH 중 저용해도, 추가로 아래에 정의됨)
임의의 적합한 질량비가 사용될 수 있지만, 특정한 바람직한 비율은 다음을 포함한다: 유드라깃(RS, RL)/중합체(I-III) 0.6 내지 1.4:1, 보다 바람직하게는 0.8 내지 1.2:1, 임의로 약 1:1.
(a) 본 발명의 특정 제형의 조성(중량%)은 다음으로 정의된다:
1. 활성 약제학적 성분: 70% 이하
2. 중합체 A: 유드라깃(RS,RL): 20 내지 80%(A+B의 합)
중합체 B: 아래 항목으로부터 카테고리 I-III의 중합체
3. 그 밖의 부형제: 0 내지 25%
(b) 성형: 특정 양태에 있어서, 정제 성형의 바람직한 방법은 캘린더링이지만, 중합체 용융물의 직접 성형(예를 들면, 사출 성형)을 포함하지만 이로써 제한되지 않는 임의의 적합한 방법이 또한 사용될 수 있다. 다른 한편, 밀링 및 정제화는 정제 성형에 대한 바람직한 대안이 아닌데, 이는 가정용 용매(본원에 정의한 바와 같음) 또는 그 밖의 수성 용액에 노출되는 경우 제형의 조절된 방출 프로파일을 실질적으로 저하시키도록 변조(즉, 파쇄 또는 분쇄)에 대해 추가로 보정 가능한 정제로 유도되는 경향이 있기 때문이다.
(c) 특정한 중합체는 다음 카테고리를 기준으로 하여 다양한 제형에서 사용되며, 여기서 카테고리 I은 가장 바람직한 중합체를 나타내고, 카테고리 II는 바람직한 중합체를 나타내고; 카테고리 III은 본 발명의 명세서에서 유용한 추가의 중합체를 나타내고, 카테고리 IV는 추가의 부형제로서도 사용될 수 있는 중합체를 나타낸다.
몇몇 바람직한 제형은 수성 에탄올 중의 용해도, 및 중합체의 열가소성을 기준으로 하며, 이는 용융 압출 공정에서 염기성 중합체로서 사용하기에 필수적일 수 있다. 이들 중에서 비이온성 중합체가 바람직하다.
(d) 수성 에탄올 중의 용해도는 다음 기준에 기초한다:
카테고리 용해도
I: H2O/EtOH(80/20) 중에서 3중량% 미만
II: 20% 수성 에탄올 중에서 3중량% 내지 6중량%
III: 20% 수성 에탄올 중에서 6중량% 내지 10중량%
IV: 20% 수성 에탄올 중에서 10중량% 초과
가장 바람직한 양태에 있어서, 바람직한 중합체는 용해도가 20% 수성 에탄올 중에서 6중량% 미만인 열가소성 물질이어야 한다.
특정한 예시적인 남용 방지성 제형은 아래 표 33에 기재한다:
Figure 112008059362883-PCT00038
Figure 112008059362883-PCT00039
실시예 IX:
사람에서 대조군 1에 필적하는 형태 45 제형의 상대적인 생체이용률:
이러한 연구에서, 목적물을 시험 제형, 형태 45 및 참조 대조군 1의 상대적인 생체이용률과 비교하였다.
형태 45는 아래에 나타낸 바와 같이 사람 임상 시험에 대한 정제 제형으로서 제조되었다:
아세트아미노펜 1.8kg, 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트 54.0g, 유드라깃 RL 378.0g, 메토셀 K100 180.0g, 메토셀 K100M 180.0g, 크실리톨 378.0g 및 콜로이드성 실리카(유형: 에어로실 200) 29.9g을 함유하는 균질한 분말 블렌드를 공급 속도가 1.5kg/h인 6-배럴 2축 압출기(스크류 직경 18mm)로 공급하였다. 스크류의 회전 속도는 94rpm이고 융점은 140℃이었다. 다이에서 압출기에 남아 있는 백색 균질 용융물은 긴 정제로의 2개의 카운터-회전 롤러를 갖는 캘린더에 의해 직접 성형되었다. 실온에서 냉각시킨 후, 정제는 캘린더링으로부터 유도되는 정제상에서 시임을 제거하기 위해 고진탕하에 용기 블렌더에서 디버되었다(deburred). 최종 정제는 각각 정제의 500mg(아세트아미노펜) 및 15mg(하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트)의 약물 함량에 따르는 평균 정제 중량 833mg을 가졌다.
이러한 연구는 다음 변수로 정의되었다:
16명의 사람 피험체에서 단일 투여, 공복, 오픈 라벨, 기간 2, 교차 연구는 다음 요법으로 수행되었다:
형태 45: (1개의 정제, 하이드로코돈 비타르트레이트 15mg/아세트아미노펜 500mg)
대조군 1: (1개의 정제, 하이드로코돈 비타르트레이트 15mg/아세트아미노펜 500mg)
혈액 샘플을 연구 1일에 투여한지 0, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36 및 48시간 후에 수집하였다.
도 26 및 27 및 다음 표 34에서 나타낸 바와 같이, 예비적인 약동학적 예후는 형태 45 대 대조군 1에 대해 아래에 기재한다.
형태 45 및 대조군 1은 모두 하이드로코돈에 대해 유사한 Cmax 및 AUC 값을 갖는다. 그러나, 아세트아미노펜의 경우, Cmax는 약 61% 낮으며 AUCt는 약 23% 낮다. 형태 45 및 대조군 1은 모두 아세트아미노펜에 대해 유사한
Figure 112008059362883-PCT00040
를 갖는다. 아세트아미노펜의 경우, 형태 45에 대한 겉보기 t1 /2는 약 2배 긴 반면, Tmax는 덜 변한다.
임의의 특별한 이론에 구속되지 않고, t1 /2 값은 형태 45로부터의 느린 방출에 기초할 수 있으며 Tmax 값은 형태 45가 2상이 아니라는 사실에 기초할 수 있다.
Figure 112008059362883-PCT00041
실시예 IX에서의 연구의 경우, 추가의 약동학적 세목은 도 26 내지 33에서 제공된다. 도 26은 형태 45 및 대조군 1에 대한 평균 하이드로코돈 농도-시간 프로파일을 의미한다. 도 27은 형태 45 및 대조군 1에 대한 평균 아세트아미노펜 농도-시간 프로파일을 의미한다. 도 28A 및 28B는 각각 형태 45 및 대조군 1에 대한 개개의 피험체의 경우의 하이드로코돈 농도-시간 프로파일을 의미한다. 도 29A 및 29B는 각각 형태 45 및 대조군 1에 대한 개개의 피험체의 경우의 아세트아미노펜 농도-시간 프로파일을 의미한다. 도 30A 및 30B는 각각 형태 45 및 대조군 1에 대한 기간 1 및 2의 경우의 평균 하이드로코돈 농도-시간 프로파일을 나타낸다. 도 31A 및 31B는 각각 형태 45 및 대조군 1에 대한 기간 1 및 2의 경우의 평균 아세트아미노펜 농도-시간 프로파일을 의미한다. 도 32A 및 32B는 형태 45에 대한 시험관내 형태 45, 시험관내 대조군 1, 생체내 대조군 1 농도 및 시험관내-생체내 농도 예상에 대한 평균 하이드로코돈 및 아세트아미노펜 농도를 의미한다. 도 33A 및 33B는 형태 45 및 대조군 1에 대한 평균 하이드로코돈 및 아세트아미노펜 시험관내 용해 프로파일을 의미한다. 도 26은 형태 45 및 대조군 1에 대한 평균 하이드로코돈 농도-시간 프로파일을 의미한다.
상기의 상세한 설명 및 수반되는 실시예는 단순히 예시적인 것이며 단지 첨부되는 청구의 범위 및 이의 등가물에 의해 정의되는 본 발명의 범주내에서 제한되는 것으로 생각되지는 않는다. 기재된 양태에 대한 다양한 변화 및 수정은 당해 분야의 숙련가에게 명백하며 본 발명의 일부이다. 본 발명의 정신 및 범주로부터 이탈하지 않는 한, 화학 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성체, 제형 및/또는 본 발명의 사용방법에 관한 것을 포함하지만 이로써 제한되지 않는 이러한 변화 및 수정이 만들어질 수 있다.

Claims (104)

  1. a) 하나 이상의 남용 관련 약물,
    b) 하나 이상의 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르, 및
    c) 하나 이상의 알킬 알크아크릴레이트 중합체, 알크아크릴레이트 중합체 또는 이의 조합물
    의 용융처리된 혼합물을 포함하고,
    시험관내에서 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양이 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 2배 이하이고;
    사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하는 데 유용하도록 조절된, 남용 방지성 약물 제형.
  2. 제1항에 있어서, 셀룰로즈 에테르가 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈인 제형.
  3. 제1항에 있어서, 알킬 알크아크릴레이트 또는 알크아크릴레이트 중합체가 (C1-C22)알킬 ((C1-C10)알크)아크릴레이트 또는 (C1-C10)알크아크릴레이트의 단량체 단위를 갖는 제형.
  4. 제1항에 있어서, 알크아크릴레이트 중합체가 아크릴성 중합체 또는 메타크릴 성 중합체인 제형.
  5. 제1항에 있어서, 알크아크릴레이트 중합체가 이온성 아크릴성 중합체 또는 이온성 메타크릴성 중합체인 제형.
  6. 제1항에 있어서, 알크아크릴레이트 중합체가 양이온성 아크릴성 중합체 또는 양이온성 메타크릴성 중합체인 제형.
  7. 제1항에 있어서, 알크아크릴레이트 중합체가 4급 암모늄 그룹을 함유하는 아크릴성 중합체 및 메타크릴성 중합체 에스테르의 공중합체인 제형.
  8. 제1항에 있어서, 남용 관련 약물이 아트로핀, 히오스시아민, 페노바비탈 및 스코폴라민, 및 이의 염, 에스테르, 프로드러그 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형.
  9. 제1항에 있어서, 남용 관련 약물이 진통제인 제형.
  10. 제1항에 있어서, 남용 관련 약물이 오피오이드(opioid)인 제형.
  11. 제10항에 있어서, 오피오이드가 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레 리딘, 벤질몰핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르판올, 클로니타젠, 코데인, 사이클라조신, 데소몰핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디하이드로코데인, 디하이드로몰핀, 디멘옥사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸몰핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로몰폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로판, 레보페나실몰판, 레보판올, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 몰핀, 미로핀, 날불핀, 나르세인, 니코몰핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시몰폰, 팝브레튬, 펜타조신, 페나독손, 페나조신, 페노몰판, 페노페리딘, 피미노딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘 및 트라마돌, 및 이의 염, 에스테르, 프로드러그 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형.
  12. 제8항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 약물을 추가로 포함하는 제형.
  13. 제1항에 있어서, 남용 관련 약물이 제형 중에 고체 용액의 상태로 분산된 제형.
  14. 제1항에 있어서, 11% 내지 47%의 남용 관련 약물이 시험관내에서 37℃에서 2시간 이내에 0.01N 염산 중에 방출되는 제형.
  15. 제1항에 있어서, 20% 미만의 남용 관련 약물이 시험관내에서 37℃에서 1시간 이내에 20% 수성 에탄올 중에 방출되는 제형.
  16. 제1항에 있어서, 투여형이 일체형(monolithic)인 제형.
  17. a) 진통 유효량의 하나 이상의 남용 관련 약물,
    b) 하나 이상의 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르, 및
    c) 하나 이상의 알킬 알크아크릴레이트 중합체, 알크아크릴레이트 중합체 또는 이의 조합물
    의 용융처리된 혼합물을 포함하고,
    시험관내에서 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양이 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 2배 이하이고;
    사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하는 데 유용하도록 서방출용으로 조절된, 일체형의 서방성 경구 투여 제형.
  18. 제17항에 있어서, 셀룰로즈 에테르가 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈인 제형.
  19. 제17항에 있어서, 알크아크릴레이트 중합체가 아크릴성 중합체 또는 메타크릴성 중합체인 제형.
  20. 제17항에 있어서, 알크아크릴레이트 중합체가 이온성 아크릴성 중합체 또는 이온성 메타크릴성 중합체인 제형.
  21. 제17항에 있어서, 알크아크릴레이트 중합체가 양이온성 아크릴성 중합체 또는 양이온성 메타크릴성 중합체인 제형.
  22. 제17항에 있어서, 알크아크릴레이트 중합체가 4급 암모늄 그룹을 함유하는 아크릴성 중합체 및 메타크릴성 중합체 에스테르의 공중합체인 제형.
  23. 제17항에 있어서, 남용 관련 약물이 진통제인 제형.
  24. 제17항에 있어서, 남용 관련 약물이 오피오이드인 제형.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 약물을 추가로 포함하는 제형.
  26. 제17항에 있어서, 남용 관련 약물이 제형 중에 고체 용액의 상태로 분산된 제형.
  27. 제17항에 있어서, 11% 내지 47%의 남용 관련 약물이 시험관내에서 37℃에서 2시간 이내에 0.01N 염산 중에 방출되는 제형.
  28. 제17항에 있어서, 20% 미만의 남용 관련 약물이 시험관내에서 37℃에서 1시간 이내에 20% 수성 에탄올 중에 방출되는 제형.
  29. a) 시험관내에서 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물이 시험관내에서 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 2배 이하인 특징,
    b) 제형이 "Pharma Test PTB 501" 경도 시험기에 의해 측정된 바에 의하면 150뉴턴, 바람직하게는 300뉴턴, 보다 바람직하게는 450뉴턴, 보다 더 바람직하게는 500뉴턴의 힘에서 파괴되지 않는 특징, 및
    c) 제형이 시험관내 용해 검사 및 바람직하게는 생체내에서도 처음 1시간 동안 하나의 약물을 15% 이상 45% 이하 방출하는 특징
    중의 2개 이상의 특징을 갖는 약물의 경구 서방성 투여 제형.
  30. 제29항에 있어서, 비강 투여를 통해 흡입가능하지 않은 경구 서방성 투여 제형.
  31. 제29항에 있어서, 약물이 오피오이드, 암페타민 또는 메트암페타민인 경구 서방성 투여 제형.
  32. 제29항에 있어서,
    a) 하나 이상의 남용 관련 약물,
    b) 하나 이상의 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르, 및
    c) 하나 이상의 알킬 알크아크릴레이트 중합체, 알크아크릴레이트 중합체 또는 이의 조합물
    의 용융처리된 혼합물에 의해 생성된 남용 방지성 약물을 포함하고,
    시험관내에서 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양이 시험관내에서 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 2배 이하이고;
    사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하는 데 유용하도록 조절된, 경구 서방성 투여 제형.
  33. 제32항에 있어서, 셀룰로즈 에테르가 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈인 경구 서방성 투여 제형.
  34. 제32항에 있어서, 알킬 알크아크릴레이트 또는 알크아크릴레이트 중합체가 (C1-C22)알킬 ((C1-C10)알크)아크릴레이트 또는 (C1-C10)알크아크릴레이트의 단량체 단위를 갖는 경구 서방성 투여 제형.
  35. 제32항에 있어서, 알크아크릴레이트 중합체가 아크릴성 중합체 또는 메타크릴성 중합체인 경구 서방성 투여 제형.
  36. 제32항에 있어서, 알크아크릴레이트 중합체가 이온성 아크릴성 중합체 또는 이온성 메타크릴성 중합체인 경구 서방성 투여 제형.
  37. 제32항에 있어서, 알크아크릴레이트 중합체가 양이온성 아크릴성 중합체 또는 양이온성 메타크릴성 중합체인 경구 서방성 투여 제형.
  38. 제32항에 있어서, 알크아크릴레이트 중합체가 4급 암모늄 그룹을 함유하는 아크릴성 중합체 및 메타크릴성 중합체 에스테르의 공중합체인 경구 서방성 투여 제형.
  39. 제32항에 있어서, 알크아크릴레이트 중합체가 양이온성 그룹 대 중성 에스테르의 몰비가 평균적으로 약 1:20 내지 1:35의 범위인 공중합체 또는 공중합체의 혼합물인 경구 서방성 투여 제형.
  40. 남용 가능성이 있는 약물을 포함하는 비-밀링된(non-milled) 용융-압출된 약물 제형.
  41. 제40항에 있어서, 비강 투여를 통해 흡입가능하지 않은 제형.
  42. 제40항에 있어서, 약물이 오피오이드, 암페타민 또는 메트암페타민인 제형.
  43. 제40항에 있어서, (중간) 밀링 단계 없이 용융 압출물로부터 투여형으로 직접 성형된 제형.
  44. 제40항에 있어서, (중간) 다중미립자화 단계 없이 용융 압출물로부터 투여형으로 직접 성형된 제형.
  45. 제40항에 있어서, 캘린더링(calendaring) 과정에 의해 용융 압출물로부터 투여형으로 직접 성형된 제형.
  46. 직경이 적어도 약 5.1mm 내지 약 10mm이고 길이가 약 5.1mm 내지 약 30mm인 남용 가능성을 갖는 약물을 포함하는 일체형, 비-밀링된, 비-다중미립자화된, 용융-압출된 약물 제형.
  47. 제46항에 있어서, (중간) 밀링 단계 없이 용융 압출물로부터 투여형으로 직접 성형된 제형.
  48. 제46항에 있어서, (중간) 다중미립자화 단계 없이 용융 압출물로부터 투여형으로 직접 성형된 제형.
  49. 제46항 내지 제48항 중의 어느 한 항에 있어서, 캘린더링 과정에 의해 용융 압출물로부터 투여형으로 직접 성형된 제형.
  50. 제46항에 있어서,
    a) 하나 이상의 남용 관련 약물,
    b) 하나 이상의 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르, 및
    c) 하나 이상의 알킬 알크아크릴레이트 중합체, 알크아크릴레이트 중합체 또는 이의 조합물
    의 용융처리된 혼합물에 의해 생성된 남용 방지성 약물을 포함하고,
    시험관내에서 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양이 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 2배 이하이고;
    사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하는 데 유용하도록 조절된 제형.
  51. 제50항에 있어서, 알크아크릴레이트 중합체가 4급 암모늄 그룹을 함유하는 아크릴성 중합체 및 메타크릴성 중합체 에스테르의 공중합체인 제형.
  52. 하나 이상의 치료용 약물을 갖는 제형을 용융 압출시키고, (중간) 밀링 단계 또는 다중미립자화 단계 없이 압출물을 투여형으로 직접 성형함을 포함하는 과정에 의해 형성된 남용 방지성 약물 제형.
  53. 제52항에 있어서, 치료용 약물이
    a) 하나 이상의 남용 관련 약물,
    b) 하나 이상의 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르, 및
    c) 하나 이상의 알킬 알크아크릴레이트 중합체, 알크아크릴레이트 중합체 또는 이의 조합물
    을 갖는 남용 방지성 약물을 포함하고,
    시험관내에서 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양이 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 2배 이하이고;
    사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하는 데 유용하도록 조절된 제형.
  54. 하나 이상의 치료용 약물을 포함하는 제형을 용융 압출시킴을 포함하고 (중간) 밀링 단계 또는 다중미립자화 단계 없이 압출물을 투여형으로 직접 성형함을 추가로 포함하는, 남용 방지성 약물 투여 제형의 제조방법.
  55. 제54항에 있어서, 용융 압출물이
    a) 하나 이상의 남용 관련 약물,
    b) 하나 이상의 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르, 및
    c) 하나 이상의 알킬 알크아크릴레이트 중합체, 알크아크릴레이트 중합체 또는 이의 조합물
    을 갖는 남용 방지성 약물을 포함하고,
    시험관내에서 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양이 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 2배 이하이고;
    약물 제형이 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하는 데 유용하도록 조절된 방법.
  56. 일체형 제형의 파쇄된 형태와 실질적으로 유사한 약물 방출 프로파일을 갖고, 약 60초 동안 커피 분쇄기에서 약 20,000rpm 내지 약 50,000rpm에서 파쇄되는, 남용 가능성이 있는 약물을 포함하는 일체형 비-밀링된 용융-압출된 약물 제형.
  57. 제56항에 있어서, 용융 압출물이
    a) 하나 이상의 남용 관련 약물,
    b) 하나 이상의 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르, 및
    c) 하나 이상의 알킬 알크아크릴레이트 중합체, 알크아크릴레이트 중합체 또는 이의 조합물
    을 갖는 남용 방지성 약물을 포함하고,
    시험관내에서 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양이 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 2배 이하이고;
    사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하는 데 유용하도록 조절된, 용융-압출된 약물 제형.
  58. 제57항에 있어서, 제조 후 및 25℃/60% 상대 습도 또는 40℃/75% 상대 습도 또는 둘 다에서 최소 6개월의 보관 후 0.5% 이상의 유전독성(genotoxic) 화합물을 포함하지 않는 용융-압출된 약물 제형.
  59. 제58항에 있어서, 폴리에틸렌 옥사이드 및 항산화제를 포함하는 용융-압출된 약물 제형.
  60. 제58항에 있어서, 유전독성 화합물이 오피오이드의 N-옥사이드인 용융-압출된 약물 제형.
  61. 하나 이상의 남용 관련 약물, 및
    하나 이상의 속도-변화 약제학적으로 허용되는 중합체, 공중합체 또는 이의 조합물
    의 용융처리된 혼합물을 포함하고,
    37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양이 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 2배 이하이고;
    사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하는 데 유용하도록 조절된, 남용 방지성 약물 제형.
  62. 제61항에 있어서, 중합체가 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르 중합체인 남용 방지성 약물 제형.
  63. 제61항에 있어서, 중합체가 N-비닐 락탐의 단량체, 질소 함유 단량체, 산소 함유 단량체, 비닐 알콜, 에틸렌 글리콜, 알킬렌 옥사이드, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 아크릴아미드, 비닐 아세테이트, 하이드록시 산의 단독중합체, 공중합체 또는 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 남용 방지성 약물 제형.
  64. 제61항에 있어서, 중합체가 과산화수소 폴리비닐피롤리돈 중합체인 남용 방지성 약물 제형.
  65. 제61항에 있어서, 중합체, 공중합체 또는 이의 조합물이 하나 이상의 알킬 알크아크릴레이트 중합체, 알크아크릴레이트 중합체 또는 이의 조합물을 포함하는 남용 방지성 약물 제형.
  66. 제62항에 있어서, 셀룰로즈 에테르의 알킬 치환도가 1.3 내지 2.0이고 하이드록시알킬 몰 치환이 최대 0.85인 남용 방지성 약물 제형.
  67. 제66항에 있어서, 알킬 치환기가 메틸인 남용 방지성 약물 제형.
  68. 제67항에 있어서, 하이드록시알킬 치환기가 하이드록시프로필인 남용 방지성 약물 제형.
  69. 제62항에 있어서, 셀룰로즈 에테르가 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈인 남용 방지성 약물 제형.
  70. 제61항에 있어서, 알킬 알크아크릴레이트 또는 알크아크릴레이트 중합체가 (C1-C22)알킬 ((C1-C10)알크)아크릴레이트 또는 (C1-C10)알크아크릴레이트의 단량체 단위를 갖는 남용 방지성 약물 제형.
  71. 제61항에 있어서, 알크아크릴레이트 중합체가 아크릴성 중합체 또는 메타크릴성 중합체인 남용 방지성 약물 제형.
  72. 제61항에 있어서, 알크아크릴레이트 중합체가 이온성 아크릴성 중합체 또는 이온성 메타크릴성 중합체인 남용 방지성 약물 제형.
  73. 제61항에 있어서, 알크아크릴레이트 중합체가 양이온성 아크릴성 중합체 또는 양이온성 메타크릴성 중합체인 남용 방지성 약물 제형.
  74. 제61항에 있어서, 알크아크릴레이트 중합체가 4급 암모늄 그룹을 함유하는 아크릴성 중합체 및 메타크릴성 중합체 에스테르의 공중합체인 남용 방지성 약물 제형.
  75. 제61항에 있어서, 알크아크릴레이트 중합체가 양이온성 그룹 대 중성 에스테르의 몰비가 평균적으로 약 1:20 내지 1:35의 범위인 공중합체 또는 공중합체의 혼합물인 남용 방지성 약물 제형.
  76. a) 하나 이상의 남용 관련 약물(여기서, 당해 약물은 하이드로코돈이다),
    b) 하나 이상의 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르, 및
    c) 하나 이상의 아크릴성 중합체, 메타크릴성 중합체 또는 이의 조합물
    의 용융처리된 혼합물을 포함하고,
    사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하는 데 유용하도록 조절되고;
    1일 3회 투여되도록 조절된 경우에는 약 4 내지 6시간에, 1일 2회 투여되도록 조절된 경우에는 약 6 내지 10시간에, 및 1일 1회 투여되도록 조절된 경우에는 약 16 내지 22시간에 시험관내에서 약 90%의 하이드로코돈이 방출되는, 남용 방지성 약물 제형.
  77. 제76항에 있어서, 0.01N 염산 중에 37℃에서 약 1시간에 제형으로부터 30% 이상의 하이드로코돈이 추출되는 남용 방지성 약물 제형.
  78. 제76항에 있어서, 0.01N 염산 중에 37℃에서 약 1시간에 제형으로부터 약 12% 내지 약 25%의 하이드로코돈이 추출되는 남용 방지성 약물 제형.
  79. 하나 이상의 오피오이드;
    하나 이상의 속도-변화 약제학적으로 허용되는 중합체, 공중합체 또는 이의 조합물
    의 용융처리된 혼합물을 포함하고,
    37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양이 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 약 70% 내지 약 110%이고;
    사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하는 데 유용하도록 조절된, 남용 방지성 약물 제형.
  80. 제79항에 있어서, 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양이 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 약 70% 내지 약 100%인 남용 방지성 약물 제형.
  81. 제79항에 있어서, 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양이 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 약 70% 내지 약 90%인 남용 방지성 약물 제형.
  82. 제79항에 있어서, 37℃에서 1시간 이내에 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양이 37℃에서 1시간 이내에 0.01N 염산에 의해 추출되는 약물의 양의 약 75% 내지 약 90%인 남용 방지성 약물 제형.
  83. 제79항에 있어서, 남용 관련 약물이 비-오피오이드 진통제를 추가로 포함하는 남용 방지성 약물 제형.
  84. 제79항에 있어서, 비-오피오이드 진통제가 아세트아미노펜 또는 이부프로펜인 남용 방지성 약물 제형.
  85. 제79항에 있어서, 오피오이드가 하이드로코돈 또는 옥시코돈, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인 남용 방지성 약물 제형.
  86. 제79항에 있어서, 오피오이드가 하이드로코돈이고, 사람 환자에게 투여되는 경우, 1회 투여 후 하이드로코돈의 Cmax가 약 0.6ng/mL/mg 내지 약 1.4ng/mL/mg임을 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공하는, 남용 방지성 약물 제형.
  87. 제79항에 있어서, 오피오이드가 하이드로코돈이고, 사람 환자에게 투여되는 경우, 1회 투여 후 하이드로코돈의 Cmax가 약 0.4ng/mL/mg 내지 약 1.9ng/mL/mg임을 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공하는, 남용 방지성 약물 제형.
  88. 제79항에 있어서, 오피오이드가 하이드로코돈이고, 사람 환자에게 투여되는 경우, 1회 투여 후 하이드로코돈의 Cmax가 약 0.6ng/mL/mg 내지 약 1.0ng/mL/mg임을 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공하는, 남용 방지성 약물 제형.
  89. 제79항에 있어서, 오피오이드가 하이드로코돈이고, 사람 환자에게 투여되는 경우, 1회 투여 후 하이드로코돈의 Cmin이 약 0.4ng/mL/mg 또는 임의로 0.6ng/mL/mg 내지 약 1.4ng/mL/mg임을 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공하는, 남용 방지성 약물 제형.
  90. 제79항에 있어서, 오피오이드가 하이드로코돈이고, 사람 환자에게 투여되는 경우, 약 7.0ng*hr/mL/mg의 최소 하이드로코돈 AUC 내지 약 26.2ng*hr/mL/mg의 최대 하이드로코돈 AUC를 제공하는, 남용 방지성 약물 제형.
  91. 제79항에 있어서, 오피오이드가 하이드로코돈이고, 사람 환자에게 투여되는 경우, 약 9.1ng*hr/mL/mg의 최소 하이드로코돈 AUC 내지 약 19.9ng*hr/mL/mg의 최대 하이드로코돈 AUC를 제공하는, 남용 방지성 약물 제형.
  92. 제79항에 있어서, 시험관내 방출율이 2상(biphasic) 방출 프로파일을 갖고, 시험관내 방출율의 각각의 상이 0차(zero order)이거나 상승하는, 남용 방지성 약물 제형.
  93. 제79항에 있어서, 시험관내에서 약 1시간에 제형으로부터 30 내지 45% 이상의 오피오이드가 방출되는, 남용 방지성 약물 제형.
  94. 제79항에 있어서, 90% 이상의 오피오이드가 약 6시간 내지 약 10시간에 제형으로부터 방출되는, 남용 방지성 약물 제형.
  95. 제79항에 있어서, 90% 이상의 오피오이드가 약 15시간 내지 약 20시간에 제형으로부터 방출되는, 남용 방지성 약물 제형.
  96. 제79항에 있어서, 90% 이상의 오피오이드가 약 6시간 내지 약 9시간에 제형으로부터 방출되는, 남용 방지성 약물 제형.
  97. 제79항에 있어서, 95% 이상의 오피오이드가 약 6시간 내지 약 10시간에 제형으로부터 방출되고,
    95% 이상의 오피오이드가 약 7시간 내지 약 9시간에 제형으로부터 방출되는, 남용 방지성 약물 제형.
  98. 제79항에 있어서, 99% 이상의 오피오이드가 약 10시간 내지 약 11시간에 제형으로부터 방출되는, 남용 방지성 약물 제형.
  99. 제79항에 있어서, 99% 이상의 오피오이드가 약 12시간 미만에 제형으로부터 방출되는, 남용 방지성 약물 제형.
  100. 제79항에 있어서, 1시간에 AUC가 0.22 내지 약 0.51ng*h/ml/mg인 남용 방지성 약물 제형.
  101. 제79항에 있어서, 2시간에 AUC가 1.07 내지 약 1.76ng*h/ml/mg인 남용 방지성 약물 제형.
  102. 제79항에 있어서, 3시간에 AUC가 2.06 내지 약 3.08ng*h/ml/mg인 남용 방지성 약물 제형.
  103. 제79항에 있어서, 4시간에 AUC가 3.12 내지 약 4.44ng*h/ml/mg인 남용 방지성 약물 제형.
  104. 제1항 내지 제103항 중의 어느 한 항에 따르는 제형을 사람 환자에게 경구 투여함을 포함하여, 사람 환자에서의 통증 치료방법.
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