KR850000625B1 - 판크레아틴 환제의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

판크레아틴 환제의 제조방법

본 발명은 판크레아틴 환제의 제조방법과 본 방법에 따라 제조된 판크레아틴환제 및 이러한 환제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

약학적 환제는 일반적으로 하나 또는 2의서로 다른 방법에 의해 제조된다. 이들 방법중 하나는 환제용접시, 유동상장치 또는 제피용기와 같은 알맞은 장치를 이용하여 소위 시이드그레인(seed grain)으로 불리우는 것을 회전시키면서 액체 및 고체 물질을 교대로 가하여 다수 또는 소수의 구형과립형태를 제조하는 것이고 두번째 방법은 시이드그레인 대신에 당의정을 사용하고 이 당의정에 활성물질을 정착시키는 것이었다. 그러나, 궁극적으로 어느 방법도 판크레아틴 환제를 제조하는데는 바람직하지 못하다.

과립형태의 형성방법에 있어서, 물 또는 다양한 용매로 구성되는 다량의 액상을 사용하여 환제를 만든다. 그러나, 판크레아틴 환제를 제조하기 위해서는 물을 제거할 필요가 있는데, 이는 판크레아제 효소가 극단적으로 습기에 민감하고 과립 형성에 사용된 대부분의 액체가 어느정도 효소에 해를 주기 때문이다.

이소프로판올이나 아세톤과 같이 효소에 어떠한 악영향을 주지 않으면서 부합될 수 있는 액체(이하 "효소부합성 액체"라 칭하여짐 ; enzyme-compatible liquid)가 사용되는 경우 액체 중량의 수배가 환제의 제조에 요구되는바, 이것은 약물안정성을 고려해 볼 때 비경제적이고 문제점이 있다. 흔히 이러한 방법으로 제조된 환제는 기계적 안정성이 거의 없다.

두번째 방법에 의하면, 당의정의 표면에 소량의 활성물질이 칠하여지며 따라서, 비교적 다량의 액상을 사용하여야 한다. 그러나, 판크레아틴 제제는 1회 투여용량으로 200mg 이상이 투여되어야 하기 때문에 상기 방법은 판크레아틴 환제의 제조방법으로는 사용될 수 없다. 따라서 본 발명의 목적은 기존 방법의 불편한 점을 배재시킨 판크레아틴환제의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에 따르는 판크레아틴환제의 제조방법은 판크레아틴 분말과 효소부합성 액체로 구성되는 변형물질을 형성하고 상기 물질을 압출프레스에서 압출하고, 압출물질을 단편으로 세분하고, 상기 단편을 건조시킨 후 종래의 약학적 기술에 따라 처리하는 단계로 구성된다. 또한, 본 발명은 본 방법에 의해 생성된 판크레아틴환제를 제공하는 것으로 이들 환제는 판크레아틴을 80중량%, 바람직하게는 85중량% 이상을 포함하고 있다.

또한, 본 발명은 이들 판크레아틴 환제를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 방법으로 판크레아틴의 함량이 높으며 경제적으로 양호한 기계적 성질을 갖는 판크레아틴 환제를 제조할 수 있다는 것을 알게 되었다.

본 방법을 실시하기 위해서, 판크레아틴 분말과 효소부합성 액체를 상업용 표준 혼합기로 혼합하여 변형물질, 즉 판크레아틴 분말로서 사용되고 있는 상업적으로 유용한 표준 건조물질을 만든다. 효소부합성 액체는 판크레아틴 분말에 포함된 효소의 활성에 대해 어떠한 활성감소도 야기시키지 않는 액체를 의미하는 것으로 바람직한 액체는 이소프로판올, 아세톤 및 이들의 혼합물이다. 판크레아틴 분말과 효소부합성액체의 혼합비는 생성 물질이 압출프레스에서 압출될 수 있을 정도의 비율로 선택되어야 하는데, 판크레아틴 분말 1000g당 70-200ml의 액체가 사용되는 것이 바람직하다. 결합제, 윤활제 등과 같은 공지의 약학적으로 알맞은 부형제가 상기 물질에 가해져 변형되기도 한다.

압출시에는, 압출열이 효소에 손상을 입히지 않도록 주의해야 한다. 이러한 목적을 위해서, 압출될 혼합물을 사전에 냉각하거나 압출 프레스에 냉각수단을 설치하여 압축열을 제거하기도 한다. 변형된 방법으로서, 저비점성분을 액체에 첨가하여 증발로 야기된 에너지의 방출을 이용하여 압출물질이나 압출물질의 단편을 냉각시키는 방법을 이용하기도 한다. 특히 적합한 저비점 성분은 클로로 플루오로 히드로카본으로서, 사용된 액체총량의 0-50, 바람직하게는 15-35부피%로 첨가된다. 이러한 모든 성분들은 분리적으로 사용되거나 서로 혼합하여 사용될 수 있다.

본 공정에서, 변형물질은 1 이상의 다이호울(die hole)로 구성된 다공판을 통해 압출되는데, 다이호울로서 특히 바람직한 것은 원형단면의 다이호울이다. 호울직경은 그다지 중요하지 않으나 환제의 약학적 용도에 의해 결정된다.

호울직경이 0.5-4mm, 바람직하게 1-2.5mm인 다이호울을 사용하면, 양호한 결과가 얻어지는데, 이는 이러한 직경의 환제가 다음 단계의 가공처리상 특히 알맞고, 위속의 음식에 균일하게 분포되어 양호하고 균일한 작용을 하기 때문이다. 환제의 단면은 공지방법에 의해 압출된 물질로부터 제조된다.

양호한 실례에 따르면, 단편은 직경대길이가 약 1 : 1의 비율로 제조되는바, 이러한 종류의 단편이 용이하게 가공처리될 수 있다. 더 이상의 가공처리를 위해서, 단편을 건조한 후 직접 가공 처리하거나 둥글게하여 구형환제를 만들기도 한다. 둥글게된 구형환제의 크기 또는 둥글게될 단편의 디멘젼은 제시되는 투여형태에 의해 결정된다. 만약 환제가 젤라틴 캡슐이라면, 그 디멘젼은 캡슐의 크기로 조절되어야 한다.

성형, 드럼처리와 같은 모든 공지방법들은 둥글게하는 (라운딩) 조작에 사용할 수 있다. 이러한 방식에 대한 특별한 실례를 보면, 환제는 과립화 형성방법, 표면의 습윤처리 및 판크레아틴 분말의 살수에 의해 둥글게 된다.

원료 또는 둥글게된 환제의 후속처리를 위해, 상기 환제를 종래 처리방법에 따라 처리하기도 한다. 특히, 제피제를 환제에 바르는 방법이 이용되고 있다. 예를 들면, 위내에서의 산작용으로부터 효소를 보호하기 위해 내위액성제피제를 사용하는 것이 바람직하며, 또한 응집력을 부여하거나 윤활제로서 작용하도록 하기 위해서 하나 이상의 부가제피제를 제공하는 것도 바람직하다. 수개의 제피제를 사용할 경우, 초기제피제만을 바르거나 효소 부합성 액체에 있는 제피제 용액이나 현탁액으로 제피제들을 적용하는 것이 바람직한데, 이는 후속의 제피제가 수용성상으로 적용되기 때문이다.

본 발명의 방법에 따라 생성된 환제는 직접 포장되거나 젤라틴 캡슐 형태의 다른 약학적으로 알맞은 형태로 포장된다.

본 발명의 방법은 환경적으로 만족스러운 방법으로 또한 경제적인 조작 방법으로 제조되는 장점이 있으며, 환제의 직경은 다양하다. 이러한 환제는 판크레아틴 함량을 80 이상 , 바람직하게는 85중량% 이상을 함유해야 상기 환제를 포함하는 약학적 조성물로서 높은 효율을 나타낸다. 상기 환제들은 기계적 강도가 양호하므로 본 단계에서 파괴되지 않고 위내의 음식물에 바르고 균일하게 분포되는데, 이러한 방식이 판크레아틴 효소의 최적 작용을 얻을 수 있는 조건이며, 특히 환제가 내위액성 제피제로 제피되고, 효소가 위산에 의한 화학적 공격으로부터 보호되는 경우 판크레아틴 효소의 작용은 우수해진다.

본 발명의 방법은 다음 실시예로 설명된다.

[실시예 1]

판크레아틴 4400g과 마그네슘스테아테이트 150g을 실험실용 혼합기에서 혼합한후 이소프로판올 400ml를 가하여 습기를 부여한다. 혼합물을 1.6mm의 내부폭을 갖는 호울의 압출프레스에서 압축하고 1.5-1.7mm 길이의 원형편으로 절단한다.

건조후, 제피용기내에서 결과의 원통형단편을 둥글게하여 폴리비닐피롤리돈("콜리돈" K25)의 1% 이소프로판올용액과 판크레아틴을 교대로 칠하여 구형환제를 만든다. 이때 장액 1리터와 판크레아틴 1800g이 사용되었다. 둥근환제는 이소프로판올 100ml에 폴리에틸렌글리콜 6000을 50g 용해시킨 용액에 의해 정련된다.

건조후, 환제는 GLATT 유동상장치(WSGD5)에서 위액에 대한 내성을 얻기 위해 제피된다. 이러한 목적을 위해, 6.3kg의 판크레아틴 환제를 만드는데 3230g의 메틸렌 클로라이드와 3230g의 이소프로판올에 용해된 150g의 디부틸 프탈레이트와 590g의 히드록시프로필 셀룰로오스프탈 레이트(HP55형 : 일본의 SHINETSU에서 제조)의 총 7200g의 용액이 필요하다.

수율 : 직경이 1.6-2mm이고 대략 86중량%의 판크레아틴을 함유하는 내위액성 환제 약 7000g.

[실시예 2]

실험용 혼합기에서 판크레아틴 4400g을 이소프로판올 400ml와 sym-테트라플루오로로에탄(칼리케미사에서 만든 상품명 "칼르론"114) 200g의 혼합물을 사용해서 습기를 부여한다. 이 혼합물을 1.0mm의 내부폭을 지닌 호울을 갖는 압출프레스에서 압축한 후 1.5-1.7mm 길이의 원형편으로 절단한다. 건조시킨후, 결과의 원통형단편을 제피용기에서 둥글게 하여 폴리비닐피롤리돈"콜리돈"K25)의 1% 용액과 판크레아틴을 교대로 칠하여 구형환제를 만든다. 이때 약 1리터의 용액과 1800g의 판크레아틴이 사용되었다. 둥근환제는 이소프로판올 100ml에 "콜리돈"K25를 용해시킨 30g 용액의 부가에 의해 정련된다.

건조시킨후, 환제는 "GLATT" 유동상장치(WSGD5)에서 위액에 대한 내성을 얻기 위해 제피된다. 이러한 목적을 위해, 6.1kg의 판크레아틴 환제를 만드는데 3230g의 메틸렌 클로라이드와 3230g의 이소프로판올에 용해된 150g의 디부틸프탈레이트와 590g의 히드록시 프로필 셀룰로오스프탈레이트(HP 55형)의 총 7200g의 용액이 필요하다.

수율 : 판크레아틴을 약 89중량% 함유하는 내위액성 환제 대략 6800g.

[실시예 3]

상기 실시예 2의 방법에 따라 원통형 단편을 얻는데, 이때 40-50℃에서 아세톤 375g에 폴리에틸렌글리콜 6000을 250g 용해시킨 판크레아틴분말 150g의 현탁액을 제피용기에 첨가함으로써 둥글게(rounding) 한다. 40℃에서 상기 현탁액을 여러뱃치(batch)의 제피용기에 가하여 40℃로 가열된 조환제(5000g)에 바른다. 상기 용기의 내용물을 상온으로 냉각될 때까지 방치시킨다. 건조없이도 취급이 용이하며 상기 기술한 바와같은 부가적 제피가 수행될 수 있는 둥근환제가 산출된다.

Claims (1)

1. 판크레아틴 분말 1000g당 효소에 어떠한 악영향을 주지 않은 효소 부합성 액체를 70-200ml의 비율로 혼합하여 판크레아틴 분말과 효소부합성 액체로 구성되는 변형물질을 형성하고, 상기 변형물질을 압출프레스에서 압출시키고, 압출된 물질을 단편으로 세분하고 건조시킨후 제피, 라운딩 또는 과립 형성 방법에 의해 가공처리하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 판크레아틴 환제의 제조방법.