JPS63501684A

JPS63501684A - こぶ胃で安定なペレット

Info

Publication number: JPS63501684A
Application number: JP61506299A
Authority: JP
Inventors: ウ，スティーブン・ホン‐ウェイ; ミラー，エドワード・ジフォード，ジュニアー
Original assignee: ローヌ―プーラン・ニュトリション・アニマル
Priority date: 1985-11-25
Filing date: 1986-11-17
Publication date: 1988-07-14
Also published as: EP0246310A1; ES2007027A6; WO1987003173A1; CA1282701C; EP0246310B1; DE3668409D1; US4780315A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】こぶ胃で安定なペレット技術分野本発明は、一般に、第−胃を通過して第四胃および／または腸に到達したあと反す５動物に有益な、反すう動物への経口投与に適したペレットに関する。更に詳しく述べると、本発明は、構造の点で栄養剤または医薬などのコア材料と、第− 胃の環境内でコアを保護するが、第四胃および／または腸のより酸性の条件下では一体性を失なって、コア材料を動物の利用に供せしめるコア材料上の被覆を有するペレットに関する。

背景技術反すう動物では、摂取された飼料は先ず第−胃に入シ、そこで醗酵によシ予備消化乃至分解される。この醗酵期には、摂取された飼料は口に戻され、そこで唾液の分泌をうけて咀しやくされる。醗酵期は自然の過程で制御されるもので、動物および飼料によって変化するが、そのあと消化管の次の部分で消化された栄養の吸収が開始され継続される。この過程はチャーチ（Ｄ　、　Ｃ、Ｃｈｓｒｃｈ　）の「反すう動物の消化生理学と栄養（Ｄｉｑａｓｔ’ｉｖｇ　Ｐｈｙｓ−ｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｎ５ｃｔｒｉｔｉｏ％ｏｆ　Ｒｕｍ１ｎａｎｔｓ　）　Ｊ第１巻（オレゴン州立大プレス）に詳細に記載されている。

第−胃は、その中に存在する微生物の作用により、摂取された飼料を代謝分解するための重要な位置として機能する。

反すう動物に投与するための栄養剤および医薬を調製する際には、第−胃の環境条件すなわち微生物分解と約５．５のｐＨの影響に対して活性成分を保護し、吸収の生起する特定位置に達するまで貯蔵することが重要である。

成長を支配する必須アミノ酸源および／または医薬を第一胃内に滞在する微生物による変性から保護し、あとの胃腸管内で動物が直接吸収できるようにすれば、食肉、ウールおよびミルクの生産速度を増大させ得ることは周知である。

第一胃内容物による分解に対してコアを保護する材料は、酵素または微生物を含有する第一胃液の攻撃に耐えるものでなければならないが、正常な生理学的ｐＨ範囲の約２乃至約３．５である更に酸性の第四胃液中では、活性成分を急速に放出させるものでなげればならない。性性成分を保護材料中に更に容易に被覆乃至封入するには、保護材料は被覆用のある種の溶剤に可溶でなければならない。

蛋白質は第−胃で分解されるので、微生物分解を受けずに第−胃を経て第四胃に到達できるよう、反すう動物に与える蛋白質含有栄養を処理することが提案された。

提案された方法には、蛋白質材料を例えば脂肪および植物油で被覆すること；蛋白質材料を熱処理するとと：蛋白質材料をホルムアルデヒド、アセチレン性エステル、不飽和脂肪酸または酸無水物の重合物およびホスホニトリルハライドなど各種の化合物と反応させることが含まれている。

医薬が第−胃の環境から保護されると更に効果的となることは周知である。例えば米国特許第３，０４１，２４３号および同第３，６９７．６４０号を参照されたい。

第−胃で安定な調合剤を飼料に補足する手段にょシ、第−胃よシあとで栄養剤および医薬を放出する必要性となる書籍（ルイス（Ｈ，Ｌｇｗｔｇ　）ｌａｓニューヨーク州ニューヨーク、プレナムプレス（ｐｔ−％％ｔｍＰｒａａａ）、１９８１、第３１９頁）のウー（Ｗｓ）らによる［反すう動物用の調節放出添加剤：第−胃で安定な栄養剤にするためのセルロース系被覆組成物（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ　Ａｄｄｉｔｉ−ｖａａ　ｆｏｒ　Ｒｓｍｔｎａｓｔａ　：　Ｃａｌｌｓｌｏｓｍ−Ｅａｓｅｄ　ＣｏａｔｉｎｇＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｆｏｒ　Ｒｓｔｎａｒ−８ｔａｂｌｅ　Ｎｓｔｒｉｍｓｔａ　）　Ｊなる標題の論文で議論されている。

ダネリー（ＤａｓａＬｌａｙ）らの米国特許第４，１１７，８０１号、同第４，１７７，２５５号、同第４，１８１，７０８号、同第４，１８１，７０９号、同第４，１８１，７１０号および同第４．１９６，１８７号は、各種の栄養剤および医薬用の第−胃で安定な被覆を配合する技術を教示している。

米国特許第４１８１７０８号は、第−胃の穏かな酸性環境に耐える２−メチル− ５−ビニルピリジンとスチレンの共重合物（コポリ（２Ｍ５ＶＰ／５Ｔ））のような重合体材料と、該重合体重量の約５乃至５０％の疎水性物質および該重合体重量の約１０乃至２００％のフレーク材料を連続マトリックスに隈なく分散させたものからなる第−胃で安定な被覆の三元組成物を詳細に教示している。米国特許第４，１８１．７０９号は、コポリ（２Ｍ５ＶＰ／ＳＴ）のような重合体材料、該重合体重量の約２乃至約４０％の疎水性材料および該重合体重量の約５乃至約４０％の反応性脂肪酸を含有する、第−胃で安定な被覆の四元組成物を詳細に教示している。米国特許第４．１８１，７１０号は、重合体マトリックスと該重合体重量の５〜５０％の量で存在する疎水性材料からなる、第−胃で安定な被覆の二元組成物を詳細に教示している。

米国特許第４，１７７，２５５号は、酸に耐える重合体マトリックスとその内部に分散された物質からなり、該物質は第四胃の環境内ではマトリックスから浸出可能であるが、第−胃ではそうでないような第−胃で安定な被覆用の組成物を詳細に教示している。

その他の関連特許は下記の通シである。

米国特許第３，６１９，２００号は、ペレットを化学的に変性することおよび／またはそのために表面被覆を使用することに関する。本特許には、ビニルピリジンとスチレンの共重合体を包含する各種重合体が開示されている。

カナダ国特許第９１１，６４９号は、蛋白質と反応して材料表面上に蛋白質重合体コンプレックスを形成できるよ５な物質で蛋白質材料を処理するとと、あるいは塩基性ビニル単量体またはアクリル単量体の重合体または共重合体で蛋白質材料を処理することを開示している。本特許は、第−胃で安定な被覆として、塩基性基置換アクリレートまたはメタクリレート単量体と一種以上のエチレン性不飽和化合物から本質的に誘導される共重合体および三元共重合体を使用することも開示している。米国特許第３，８８０，９９０号および英国特許第１，３４６，７３９号は、通常は固体の生理学的に容認できる塩基性重合体に医薬物質を封入乃至埋置した経口投与可能な反すう動物用組成物に関する。この組成物は、第一溶剤に医薬物質を分散させ、それに第一溶剤には混和するが、重合体および医薬物質を実質的に溶解しない第二溶剤を添加して製造される。米国特許第３，０４１，２４３号は、経口医薬用の被覆に関する。これらの被覆は、水不溶性であるが、酸には可溶なフィルム形成能ある重合体である。本特許には、２−メチル− ５−ビニルピリジント酢酸ビニル、アクリロニトリル、アクリル酸メチルまたはスチレンとの共重合体が例示されている。

米国特許第３，６９７，６４０号は、窒素含有セルロース材料たとえばセルロースプロピオネートモルホリノブチレートなどで被覆された、反すう動物用の医薬）よび栄養剤に関する。米国特許第３，９８８，４８０号は、酢酸で処理して第 −胃で安定なものにした、反すう動物用の蛋白質飼料に関する。

米国特許第３，３８３，２８３号は、溶融物または溶液状の脂肪酸を多数回装填して医薬ペレツ）ｆ被覆するととに関する。続いてタルクなどの微細な不活性粉末を脂肪酸にまぶすのである。

米国特許第３，２７５，５１８号は、フィルム形成能ある樹脂またはプラスチックと硬質の水溶性または水分散性物質からなるタブレット被覆組成物に関する。

ステアリン酸が任意選択的な水不溶性ワックスとして示されており、添加剤として含有される。染料、顔料、水不溶性ワックス、可塑剤などの追加材料を被覆に添加してもよい。

米国特許第３，６２３，９９７号は、微小カプセルの重合体材料壁をシールする方法に関するものであシ、カプセルをワックス状材料で処理することによりなされる。

米国特許第３，０７３，７４８号は、両性のフィルム形成重合体の溶液で被覆されたタブレットに関する。この重合体は、（α）ビニルピリジンと（ｂ）３乃至４炭素原子の低級脂肪族、α、β−不飽和モノカルポン酸との共重合体オよび（ａ）、（ｂ）とアクリル酸メチル、アクリロニトリル、酢酸ビニル、メタクリル酸メチルおよびスチレンからなる群から選択される中性共単量体との共重合体からなる群から選択されると記されている。

英国特許第１，２１７，３６５号およびそれに対応するカナダ国特許第８５１，１２８号は、反すう動物用の微粒状飼料添加組成物に関するものであり、各粒子は１種以上のアミノ酸を含有して全体的に保護材料の連続フィルムに収納され、該保護材料は第−胃を経由して、実質上その中で分解されることなく輸送可能であるが、第四胃以降では活性物質を放出するようなものである。保護材料として提案されているのは、水素化された植物および動物脂肪などの脂肪酸トリグリセリド、米ぬか油ワックスや樹脂ワックスブレンドなどのワックス類であシ、これらは腸管内で乳化および／または溶解される。

米国特許第４，０６０，５９８号も関連があシ、該特許は、活性材料のコアに、フィルム形成能ある水性合成樹脂分散物と水またはアルカリに可溶な材料から調製された被覆組成物ｆ、塗付して調製される被覆タブレットに関する。

本発明は、重合体と１種以上の無機物質からなる二元被覆組成物につき記載しており、メチオニン、グルコースおよびリジンなどの栄養剤および医薬の第−胃安定性調合剤用に好適なものである。

本発明は、生理学的に容認できるｐＨ感受性のフィルム形成能ある１合物質と無機物質からなる、或いは無機物質を重合体材料に隈なく分散させた混合物の被覆組成物を提供するものである。これら被覆組成物は、第−冑の環境条件には耐えるが、第四胃および／または腸の環境条件下ではコア材料を放出し、栄養剤または医薬を含有するコアの第−胃安定性調合剤用に特に好適である。

発明の開示本発明の被覆に有用な重合物質は、後記の無機物質と組み合せて、生理学的に容認可能、かつ、反すう動物の正常体温（３７℃）で約５よυ大なるｐＨには耐えるが、約３．５未満のｐＨではペレットのコアを放出できるものを包含する。重合物質は、その中の窒素含量が約２乃至約１４％となる量の塩基性アミン基を有し、かつ、代表的重量平均分子量が９０，０００以上である重合体、共重合体および重合体および／または共重合体の混合物を包含する。重合物質は、それを溶液から沈着させた際および溶剤、分散媒体を除去したあと、あるいは溶融物から冷却した際にフィルム形成性質を有するために十分な分子量を有する。ここで規定した諸特性を有する重合物質は、ある種の変性された天然重合体、付加重合法にて得られる単独重合体および共重合体、縮合重合法にて得られる単独重合体および共重合体およびそれらの混合物を包含する。重合物質は、セルロースプロピオネートモルホリノブチレートなどのセルロース誘導体：アクリロニトリル、ピリジンのビニル化誘導体、スチレン、メチルスチレンおよびビニルトルエン；アルキル基が１乃至６炭素原子を含有するアクリル酸ジアルキルアミンエチルまたはメタクリル酸ジアルキルアミノエチルなどメタクリル酸またはアクリル酸のエステルおよびアミド：エチレン、プロピレンまたはブタジェンなどの重合可能なエチレン性不飽和脂肪族炭化水素単量体；酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルまたはステアリン酸ビニルなどのビニルエステル：メチル、エチル、プロピルまたはステアリルなどのビニルエーテル；ビニルカルバゾール、ビニルキノリン、Ｎ− ビニルピロールおよび５−ビニルピロゾリンなどの塩基性窒素を含有するビニル置換複素環または縮合環化合物；などの付加型単量体部分を含有する重合体；７タル酸、テレフタル酸またはコハク酸などの二重を多価アルコールと組み合せてポリエステルを形成し、但し酸またはグリコール部分のいずれかが、重合過程では反応せぬが、ｐＨ環境の変化に反応する塩基性窒素を含有するものおよび同一もしくは類似の二重が多価アミンと反応して、重合過程では反応せぬ塩基性窒素を含有するポリアミド型重合体を形成するものなどの縮合型の重合体；ポリブタジェンの残存二重結合にアンモニアを反応させたものなど、予かしめ形成された重合体に有機または無機部分を含有する窒素を反応させて形成される、その他の塩基性窒素含有重合体；からなる群から選択される１種以上の重合体、共重合体または重合体のブレンド（本願では集合的に重合体または重合物質と称することもある）からなる。特に好適なものは、ポリビニルピリジン、すなわちビニルピリジンの重合誘導体およびビニルピリジンの各種異性体および誘導体を前記の付加型単量体の１種以上と共重合させた共重合体である。これら重合体は多くのものが市販されており、当該技術分野で周知の通常技術により調製することも可能である。

マタ、セルロースプロピオネートモルホリノブチレートなラヒにビニルピリジン、スチレン、アクリロニトリル、メタクリレートおよびメタクリル酸メチルからなる群から選択される重合物、共重合物および重合物ブレンドも特に好適である。最も好適なものは、ビニルピリジンとスチレンの共重合体、たとえば２−ビニルピリジン／スチレン共重合体（約６５／３５　）である。

無機物質は、例えば、脂肪酸アルカリ土類金属塩、粘土、ケイ酸塩、酸化ケイ素、金属フレーク材料およびアルカリ土類金属炭酸塩から選択される。脂肪酸アルカリ土類脂肪酸塩には、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどが包含される。無機粘土には、例えば、メルク、ベントナイト、カオリンおよびゼオライトが包含される。無機ケイ酸塩には、例えば、ケイ酸マグネシウムが包含される。アルカリ土類金属炭酸塩には、例えば、炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシウムが包含される。金属フレーク材料には、例えば、アルミニウムフレークが包含される。酸化ケイ素には、例えば二酸化ケイ素が包含される。被覆中の無機物質の量は、被覆重量の約２０乃至約８４％である。

無機物質は粒径を減少させ、かつ、被覆内での分散性を向上させるために微粉砕処理を施してもよく、そうすることによって被覆の有効性は更に改善される。微粉砕は、無機物質の粒径を破砕乃至減少させる任意の手段により実施することができる。このような手段にはボールミル粉砕、グラインダー粉砕などがある。粒子の１５％以上の粒径は５ミクロン未−満でなければならず、粒子の８５％以上は１０ミクロン未満でなければならない。この指定粒径は、最大寸法たとえば球または小板ならば最大径で測定された値である。

微粉砕の一好適方法は、無機物質をボールミル粉砕することである。本発明の実施に有用な一好適ボールミルは、水平に配置されてセラミックボールが部分的に充填された円筒容器からなる。フレーク材料のアセトン中での表面変性は、ボールミルとその内容物ヲミルの水平軸の周シに回転させ、その際ボールを一方側に持ち上げたあともう一方の下側に転がし、滑らせかつ混転させる（カスケード）のに十分な速度で回転させることにより達成される。

本発明を実験室で実施する方法は以下の通りである。

１、約５７０２のセラミックボールを秤量し、それをボールミルに加える。ボールの全容積は、円筒容器の容積の約１５〜２５％である。

２、フレーク材料１３７ｆとアセトン３２０ゴの混合物ヲボールミルに加え、操作時のアセトンの蒸発を極力減少させるために容器を密封する。

３、　ローラー上、〜９０　ｒｐｍの速度でボールミルを約１６時間回転させる。

４、内容物をデカンテーションにより取シ出し、容器とボールをア七トン洗浄する。分散物は、このままで被覆ドープの調製に使用できるが、５０℃でアセトンを蒸発させて乾燥してもよい。乾燥製品は、被覆ドープ調製のため重合体溶液に再分散される。

ペレットコアは、第−胃を通過して第四胃および／または腸に入った際に宿主反すう動物に有益となる材料から形成される。このような材料は、麻酔剤（ｄｒｓｃｇｓ　）、抗生物質、砂糖、蛋白質、デンプン、アミノ酸などである。

コアの一調製方法は、コア材料のドウ（ｄｏ町ｒＡ）ｆ：調製し、そのドウを円筒状ペレットに押し出すことである。

続いてこのペレットヲ、ロール操作その他の適当な手段で丸め、乾燥してドウ形成の際に使用した水または稀釈剤を除去する。

次にこのペレットに被覆を施こすのである。ペレット被覆用に好都合な一方法は、適当な溶剤または溶剤混合物中でペレットを被覆材料と接触させる方法である。重合体材料を溶剤に溶かすのが便利である。しかし、この溶剤は、溶剤蒸発の際に残渣が残った場合にも、生理学的に容認できるものでなければならない。次に、無機物質を該溶液に混合する。被覆材料は、浸漬、散布など何等かの便宜的手段にて塗付される。被覆溶剤を蒸発させると、被覆材料はコアの周囲に連続なフィルムを形成する。この被覆操作を所望の被覆重量となるまで継続する。

好適な被覆装置は米国特許第４，１１７，２０１号に開示されている。

発明を実施するための最良の形態本発明を、その好適実施態様である以下の実施例により更に説明することができる。但し、これらの実施例は単に説明の目的で提示されるものである。実施例中、無機微粒材料をボールミル粉砕したと記載した場合、粒子０１５％以上が５ミクロン未満であり、かつ、８５％以上が１０ミクロン未満であることを意味する。

リジン・ＨＣ１約４５０ｒ（９０重量％）と微結晶質セルロース５（１（１０重量％）の混合物を完全に混合したあと、約１１０２の水を混ぜた。ドウの湿分含量を約１８％に調整した。次にこのドウを、５．０８０（２インチ）径のダイスとダイス表面に回転チョッパーブレードを備えた押出機を用い、押し出してペレット化した。ダイスの開口は直径１．６１冨であり、チョッパープレードは、円筒ロンドの長さ／径比が約１乃至１．５となるように調節された。この湿った粗ペレットに丸みを付け、あるいは研磨して平均アスペクト比を約１．３にした。

次にこの丸みを帯びたペレツ）１乾燥し、湿分含量を１％以下にした。

乾燥ペレットの一部を、２−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０　）共重合体６０重食％とボールミル粉砕タルク４０重量％を含有する被覆組成物で、約１４重量％の被覆重量まで被覆した。このボールミル粉砕タルクは、数平均粒径１０μの粒子が５０％を占めるタルクを２４時間にわたυボールミルで粉砕し、指定範囲（５μ未満が１５％で１０μ未満が８５％）の平均粒径にして調製された。粒径分布の測定にはコールタ−カウンターを使用した。

被覆されたペレットの試料を、合成緩衝筒−胃試験液で３９℃、２４時間抽出した。Ｘ線エミッション分光法を用いて、上澄液のリジン・ＨＣｌを分析した。

インビトロの第−胃保護値は、２４時間後における全アミノ酸の保護百分率として測定された。保護率の計算には次式を用いた。

被覆ペレット試料の第−胃での保護率は９０％以上であった。

乾燥ペレットの他の部分に、１４％被覆に用いたものと同一の被覆組成物を用い、約１２および１０％の被覆重量まで被覆した。これらの被覆ペレットの第−胃での保護率は夫々、約８５％および７０％であった。

次にこの第−胃で安定な試料を、合成第四胃試験液に３９℃で１時間にわたり配置した。抽出液はＸ線エミッション分光法で分析した。放出値を次式で計算した。

第−胃で安定なペレットの第四胃液中での放出率は約９３％であった。

本実施例は、共重合体と４０重量％のボールミル粉砕メルクから構成される二成分被覆が、良好な第−胃での保護率および卓越した第四胃での放出率を与えることを示すものである。

リジン・ＨＣ１約４５０ｆ（９０重量％）と微結晶質セルロース５０？（１０重量％）の混合物を完全に混合したあと、水を混ぜて押出し、丸形付与または研磨を施し、実施例１に従って乾燥した。

この乾燥ペレットを、２−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０）共重合体６０重量％と平均粒径約１０μ以上の粒子が５０％占めるタルク約４０重量％を含有する被覆組成物で約１４重量％の被覆重量まで被覆した。

この被覆ペレットの試料を、第−胃試験液内に常温で２４時間にわたり配置した。この被覆ペレットの第−胃での保護率は、僅か約１５％にすぎなかった。次にこの第−胃で安定なペレットを、第四胃試験液内に常温で１時間にわたり配置した。この第−胃で安定なペレットの第四胃試験液における放出率は９２％であった。

本実施例は、ボールミル粉砕していないメルクを僅か４０％しか含有しない二成分被覆を、１４％の被覆重量しか塗付されていないペレットは、第−胃での安定性が極めて乏しく、かつ、第四胃液中には、もともと高度に水溶性のアミノ酸を僅か約１２％しか放出しないことを示すものである。

実施例３゜リジン・ＨＣ１約４５０ｆ（９０重量％）と微結晶質セルロース５０ｆ（１０重量％）の混合物を完全に混合したあと、水を混ぜ、押出してペレット化し、丸くするか研磨して実施例１に従って乾燥した。

この乾燥ペレットを、２−ビニルピリジン／スチレン（６５／３５）共重合体約３１．５％とボールミル粉砕タルク約６８．５重量％を含有する被覆組成物で、約１４％の被覆重量まで被覆した。

この被覆ペレットの一試料を第−胃試験液中に常温で２４時間にわたり配置した。この被覆ペレットの第−胃での保護率は約８５％であシ、第四胃での放出率は９０％以上であった。

本実施例は、ボールミル粉砕タルクを約７０重量％用いた２成分被覆は卓越した第−胃での安定性を有することを示すものである。

実　施　例　４．（対照例）リジン・ＨＣ１約４５（１（９０重量％）と微結晶質セルロース５（１（１０重量％）の混合物を完全に混合したあと、水を混ぜ、押し出してペレット化し、丸くするかまたは研磨し、実施例１に従って乾燥した。

この乾燥ペレットを、２−ビニルピリジン／スチレン（６５／３５）共重合体３１．５％と実施例２で使用したタルク約６８．５重量％を含有する被覆組成物で、約１４％の被覆重量まで被覆した。

この被覆ペレットの一試料を、第−胃試験液内に常温で２４時間にわたり配置した。この被覆ペレットの第−胃での保護率は僅か約２０％にすぎなかった。

本実施例は、ボールミル粉砕されていないタルクを含有する二成分被覆は、′ボールミル粉砕タルクを含有するものに比べて第−胃での保護率が低いことを示すものである。

グルコース約４５０ｆ（９０重量％）と微結晶質セルロース５（１（１０重量％）の混合物を完全に混合したあと、水を混ぜて押出・ペレット化し、丸くするか研磨して実施例１に従って乾燥した。

この乾燥ペレットを、２−メチル−５−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０）共重合体３１．５％と実施例１のボールミル粉砕タルク６８．５％を含有する被覆組成物で、約１４％の被覆重量まで被覆した。

この被覆ペレットの試料を、第−胃試験液内に常温で２４時間にわた９配置した。この被覆ペレットの第−胃での保護率は約９０〜９５％であり、第四胃での放出は９０％以上であった。

本実施例は、２−メチル−５−ビニルピリジン／スチレン共重合体が、２−ビニルピリジン／スチレン共重合体の代りに使用可能なることを示すものである。

タルクの代りにベントナイト、カオリ／または雲母などその他の無機質粘土を用いても同様な結果が得られた。

本実施例は、アミノ酸以外の極めて水浴性の均質のコアも、二成分被覆で被覆したならば、第−胃で安定なペレットになし得ることを説明するものである。

実施例６゜メチオニン約４５０５’（９０重量％）と、圧縮性砂糖（６重量％）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（４重量％）からなる結合剤５０２の混合物を混合したちと、水な混ぜて押出・ペレット化し、丸くするか研磨して実施例ＩＶＣ従い乾燥した。

こあ乾燥ペレットを、２−メチル−５−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０　）共重合体約３１．５％と実施例１のメルクすなわちボールミル粉砕タルク約６８．５％を含有する被覆組成物で、約４．５乃至約１４％の被覆重量まで被覆した。

この被覆ペレットの第−胃での保護率および第四胃での放出率を下表で比較する。

３〔タルクコ：１−ルミル粉砕タルク実施例７゜リジン・ＨＣ１約４０（１（８０重量％）とメチオニン１００Ｆ（２０重量％）の混合物を完全に混合したあと、水を混ぜて押出・ペレット化し、丸くするか研磨して実施例１に従い乾燥した。

この乾燥ペレットを、２−ビニルピリジン／スチレン（７０／３０　）共重合体２０％と、ボールミル粉砕タルクおよびボールミルで粉砕してないタルク８０重量％を含有する被覆組成物で、約１４％の被覆重量まで被覆した。

各調製物の被覆ペレット試料を、第−胃試験液内に３９℃で２４時間にわたυ配置した。被覆中にボールミル粉砕していないタルクを含有する被覆ペレットのリジン保護率は約１０％であったが、被覆中にボールミル粉砕タルクを含有する被覆のリジン保護率は約７５％であメチオニン（２０℃での水溶解度は水８０１当り５２未満）約４５（１（９０重量％）と微結晶質セルロース５０グ（１０重量％）を完全に混合したあと、本釣１１０２ｔ−混ぜた。ドウの水分は約１３．８％に調整した。次にこの湿ったドウを、５．０８ｃｍ（２インチ）径のダイスとダイス面に回転チッパ−プレードを備えた押出機を用いて、押出してペレットにした。ダイス開口は直径１．６　ｒａｗであり、チョッパーブレードは、円筒状ロンドの長さ／直径比が約１乃至１．５となるように調節された。この湿った粗ペレツ）ｆ丸め、あるいは研磨して鋭い隅部や端部を除去した。次にこの丸くなったペレツ）ｋ乾燥し、水含量ｔ−１％以下にした。

この乾燥ペレットの一部を、２−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０　）共重合体３１．５重量％とボールミル粉砕タルク６８．５重量％を含有する被覆組成物で、約１４重量％の被覆重量まで被覆した。

被覆ペレット試料の第−胃保護率は約９０％でちゃ、第四胃放出率は９０％以上であった。

乾燥ペレットの他の部分を、１４％被覆に用いたものと同一の被覆組成物で、約１２％および１０％の被覆重量まで被覆した。これらの被覆ペレットの第−胃保護率は夫々約８５％および７０％であった。

次に、この第−胃で安定なペレツ）１−１合成第四胃試験液内に３０℃で１時間にわたり配置した。この第−胃で安定なペレットの第四胃における放出率は約９３％で実施例８に従って調製した乾燥ペレツ）ｔ−１２−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０）共重合体８０重量％とボールミル粉砕タルク約２０重量％を含有する被覆組成物で、約１５重量％の被覆重量まで被覆した。

この被覆ペレットの試料を、第−胃試験液内に３９℃で２４時間にわたシ装置した。この被覆ペレットの第−胃保護率は約９０％であった。次に、この第−胃で安定なペレットを第四胃試験液内に３９℃で１時間配置した。

第−胃で安定なペレットの第四胃試験液内での放出率は７８％でアシ、ペレットの２２％が溶解せずに残存した。

本実施例は、タルクｔ−２０％しか含有しない二成分被覆ｔ−１４％の被覆重量で被覆したものも、良好な第−胃安定性および第四胃放出率を有するペレットを提供することを示す。

実施例１０゜実施例８の乾燥ペレットを、２−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０　）共重合体３１．５％とステアリン酸カルシウム６８．５重量％を含有する被覆組成物で、約８％の被覆重量まで被覆した。ステアリン酸カルシウム粒子の１５％は５ミクロン未満であり、その８５％は１０ミクロン未満であった。

この被覆ペレットの試料を、第−胃試験液内に３９℃で２４時間にわた勺装置した。この被覆ペレットの第−胃保護率は約９０〜９５％であシ、第四胃放出率は９０％以上であった。

本実施例は、タルクの代りにステアリン酸カルシウムを用いると、僅か８％の被覆重量で、５０％以下の被覆材料を用いた場合にも、卓越した第−冑安定性を与えることを示す。

以下の実施例１１−１４では、無機粒子の１５％が５ミクロン未満であり、８５％が１０ミクロン未満であった。

実施例１１゜実施例８の乾燥ペレットを、２−メチル−５−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０）共重合体３１，５％と炭酸カルシウ、ム微粒子６８．５重量％を含有する被覆組成物で、約１４％の被覆重量まで被覆した。

被覆ペレットの試料を第−胃試験液内に３９℃で２４時間にわたり配置した。この被覆ペレットの第−胃保護率は約８５％であシ、第四胃放出率は９０％以上であった。

本実施例は、炭酸カルシウムがタルクの代りに使用可能であり、同様な結果を与えることを示す。

実施例１２゜実施例８の乾燥ペレットを、２−メチル−５−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０）共重合体３１．５％と微粒状ペントナイ）６８．５％を含有する被覆組成物で、約１４％の被覆重量まで被覆した。

この被覆ペレットの試料を、第−胃試験液内に３９℃で２４時間にわたり配置した。この被覆ペレットの第−胃保護率は約９０％であり、第四胃放出率は９０％以上であった。

ベントナイトの代９にカオリンなとその他の無機粘土を用いても、同様な結果が得られた。

実施例１の乾燥ペレットを、２−メチル−５−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０　）共重合体３１．５％と微粒状二酸化ケイ素６８．５％を含有する被覆組成物で、約１４％の被覆重量まで被覆した。

この被覆ペレットの試料を第−胃試験液内に３９℃で２４時間にわたり配置した。この被覆ペレットの第−胃保護率は約９０〜９５％であり、第四胃放出率は９０％以上であった。

実施例８の乾燥ペレットを、２−メチル−５−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０）共重合体３１．５％と微粒状ケイ酸マグネシウム６８．５％を含有する被覆組成物で、約１４％の被覆重量まで被覆した。

この被覆ペレットの試料を、第−胃試験液内に３９℃で２４時間にわたシ装置した。この被覆ペレットの第−胃保護率は約９０〜９５％であシ、第四胃放出率は９０％以上であった。

実　施　例　１５．（対照例）実施例８の乾燥ペレットを、２−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０　）共重合体３１．５％と塩化カルシウム６８．５％を含有する被覆組成物で、約１２％の被覆重量まで被覆した。

この被覆ペレットの試料を、第−胃試験液内に３９℃で２４時間にわたシ装置した。この被覆ペレットの第−胃保護率は約２０％でしかなかった。

実施例８の乾燥ペレットを、２−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０）共重合体３１．５％と硫酸カルシウム６８．５％を含有する被覆組成物で、約１２％の被覆重量まで被覆した。

この被覆ペレットの試料を、第−胃試験液内に常温で２４時間にわたり配置した。試験液から未溶解ペレットを取り出し、乾燥して秤量した。この被覆ペレットの第−胃保護率は約２０％でしかなかった。

実施例１７゜実施例８の乾燥ペレットを、２−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０）共重合体３１．５％とステアリン酸マグネシウム６８．５％を含有する被覆組成物で、約１２％の被覆重量まで被覆した。

この被覆ペレットの試料を、第−胃試験液内に３９℃で２４時間にわたり配置した。この被覆ペレットの第−胃保護率は約７０％であった。

実　施　例　１８．（対照例）実施例１の乾燥したリジン・ＨＣ１含有ペレツ）ｔ−１２−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０　）共重合体３１．５％とステアリン酸カルシウム（粒径は本発明のそれよりも大）６８．５％を含有する被覆組成物で、約１２％の被覆重量まで被覆した。

この被覆ペレットの試料を、第−胃試験液内に３９℃で２４時間にわたり配置した。この被覆ペレットの第−胃保護率は約２０％でしかなかった。

実施例１９゜フェニルアラニン（２０℃での溶解度は水１００ｃＣｆｉ＃）２ｆ未満）約４５０ｒ（９０重量％）と微結晶質セルロース５（１（１０重量％）の混合物を完全に混合したあと、約１１（）ｆの水を混ぜた。ドウの水分を約１８％に調整した。次に、この湿ったドウを押し出してペレットにし、丸くするか或いは研磨して実施例１に従い乾燥した。

この乾燥ペレットを、２−メチル−５−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０）共重合体３１．５％と微粒状ベントナイ）６８．５％を含有する被覆組成物で、約１２％の被覆重量まで被覆した。

この被覆ペレットの試料を、第−胃試験液内に３９℃で２４時間にわたシ装置した。この被覆ペレットの第−胃保護率は約９０〜９５％であり、第四胃放出率は９０％以上であった。

ベントナイトの代りにカオリンなとその他の無機粘土を用いても、同様な結果が得られた。

ロイシン（２０℃での溶解度は水１００仁当り３ｆ未満）約４５０９（９０重量％）と微結晶質セルロース５（１（１０重量％）の混合物を完全に混合したあと、約１１０ｔの水を混ぜた。ドウの水分を約１８％に調整した。続いて、この湿ったドウを押し出してペレットにし、丸くするか或いは研磨して実施例１に従い乾燥した。

この乾燥したペレット’ｌ　２−メチル−５−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０）共重合体３１．５％と微粒状二酸化ケイ素６８．５％を含有する被覆組成物で、約１２％の被覆重量まで被覆した。

この被覆ペレットの試料を、第−冑試験液内に３９℃で２４時間にわたり配置した。この被覆ペレットの第−胃保護率は約９０〜９５％でおり、第四胃放出率は９０％以上であった。

実施例２１゜トリプトファン（２０℃での溶解度は水１００ｃｃ当９２２未満）約４５Ｏｆ（９０重量％）と微結晶質セルロース５（１（１０重量％）の混合物を完全に混合したあと、約１１０ｆの水を混ぜた。ドウの水分を約１８％に調整した。続いて、この湿ったドウを押し出してペレットにし、丸くするか或いは研磨して実施例１に従い乾燥した。

この乾燥ペレットを、２−メチル−５−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０）共重合体３１．５％と微粒状二酸化ケイ素６８．５％を含有する被覆組成物で、約１２％の被覆重量まで被覆した。

実施例１の乾燥ペレットを、２−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０　）共重合体３１．５％と微粒状アルミニウムフレーク６８．５％を含有する被覆組成物で、１４％の被覆重量まで被覆した。この被覆ペレットの試料を、第−胃試験液内に３９℃で２４時間にわたシ装置した。

第−胃保護率は約８２％であシ、第四胃試験液における放出率は約９２％であった。

実施例８の乾燥ペレットを、２−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０　）共重合体３０％と微粒状アルミニウムフレーク７０％を含有する被覆組成物で、ペレット全重量基準で１２％の被覆重量まで被覆した。被覆ペレットの試料を、第 −胃試験液内に３９℃で２４時間にわたシ装置した。第−胃保護率は９３％であシ、第四胃試験液中での放出率は約９０％であった。

実施例１７および１９−２３では、無機材料粒子の１５％は５ミクロン未満であシ、８５％は１０ミクロン未満であった。

本願で［固有粘度（１，Ｖ、　）　Ｊなる用語を使用する際には、常に、フェノール６０：ｉｉ％とテトラクロロエタン４０重に％から構成される溶剤１０〇− 当＃）０．５グラムの重合体を使用し、２５℃で測定された粘度を示す。

特記無い限シ、部数、百分率、比塞等は全く重量基準である。

好適実施態様を引用して本発明の詳細な説明してきたが、本発明の精神および範囲のなかで種々の変法および変更が可能なることは了解されよう。

国際調査報告ｍ−ｍａ−−−１１＠、ＰＣＢ／ＵＳ　８６１０２４６１ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　丁 ’ｉｂ　！ＮＴＥＲＮＡτｌ０ＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨ罠Ｅ？ＯＲ丁、ｏｈＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮ　Ｎｏ、　ＰＣＴ／ＵＳ　８６１０２４６１　（ＳＡ　１５３２６）

Claims

【特許請求の範囲】

１．（ａ）塩基性アミノ基を有する重合体、共重合体またはそれらの混合物からなり、その窒素含量が重合物質の２乃至１４重量％を占める生理学的に容認可能なフイルム形成能ある重合物質、および（ｂ）前記の重合物質に隈なく分散された無機微粒状材料、但し該無機微粒状材料の１５％以上は５ミクロン未満の径を有し、かつ、該無機微粒状材料の８５％以上は１０ミクロン未満の径を有する、から本質的になることを特徴とし、第一胃内にあってはペレットのコアを保護して第一胃よりあとではペレットのコアを放出する、反すう動物に経口投与可能なペレット用の被覆材料としての使用に適した組成物。
２．前記の重合物質が、ビニルピリジンからの繰返し単位を含有する共重合体であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の組成物。
３．前記のビニルピリジンが、２−ビニルピリジンであることを特徴とする請求の範囲第２項に記載の組成物。
４．前記の重合物質が、２−ビニルピリジンとスチレンからの繰返し単位を含有する共重合体であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の組成物。
５．２−ビニルピリジン：スチレンの繰返し単位の比が、６５：３５であることを特徴とする請求の範囲第４項に記載の組成物。
６．前記の無機微粒状材料が、脂肪酸アルカリ土類金属塩、無機粘土、無機ケイ酸塩、二酸化ケイ素および炭酸アルカリ土類金属塩から選択されることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の組成物。
７．前記の無機微粒状材料が、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ベントナイト、カオリン、ゼオライト、ケイ酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよび二酸化ケイ素から選択されることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の組成物。
８．前記の無機材料が、被覆全重量の２０〜８４％を占めることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の組成物。
９．第一胃よりあとで反すう動物に有益なコア材料と、請求の範囲第１項に記載の組成物を含有する被覆からなる、反すう動物への経口投与に適したペレット。
１０．第一胃よりあとで反すう動物に有益なコア材料と、請求の範囲第２項に記載の組成物を含有する被覆からなる、反すう動物への経口投与に適したペレット。
１１．第一胃よりあとで反すう動物に有益なコア材料と、請求の範囲第４項に記載の組成物を含有する被覆からなる、反すう動物への経口投与に適したペレット。
１２．第一胃よりあとで反すう動物に有益なコア材料と、請求の範囲第６項に記載の組成物を含有する被覆からなる、反すう動物への経口投与に適したペレット。
１３．第一胃よりあとで反すう動物に有益なコア材料と、請求の範囲第７項に記載の組成物を含有する被覆からなる、反すう動物への経口投与に適したペレット。
１４．（ａ）塩基性アミノ基を有する重合体、共重合体またはそれらの混合物からなり、その窒素含量が重合物質の２乃至１４重量％を占める生理学的に容認可能なフイルム形成能ある重合物質、および（ｂ）前記の重合物質に隈赴く分散された無機微粒状材料、但し該無機微粒状材料の１５％以上は５ミクロン未満の径を有し、かつ、該無機微粒状材料の８５％以上は１０ミクロン未満の径を有し、前記の無機微粒状材料は脂肪酸アルカリ土類金属塩、無機ケイ酸塩、二酸化ケイ素および炭酸アルカリ土類金属塩から選択される、から本質的になることを特徴とし、第一胃内にあってはペレットのコアを保護して第一胃よりあとではペレットのコアを放出する、反すう動物に経口投与可能なペレット用の被覆材料としての使用に適した組成物。
１５．（ａ）塩基性アミノ基を有する重合体、共重合体またはそれらの混合物からなり、その窒素含量が重合物質の２乃至１４重量％を占める生理学的に容認可能なフイルム形成能ある重合物質、および（ｂ）前記の重合物質に隈なく分散された無機微粒状材料、但し該無機微粒状材料の１５％以上は５ミクロン未満の径を有し、かつ、該無機微粒状材料の８５％以上は１０ミクロン未満の径を有し、前記の無機微粒状材料はステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、べントナイト、カオリン、ゼオライト、ケイ酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよび二酸化ケイ素から選択される、から本質的になることを特徴とし、第一胃内にあってはペレットのコアを保護して第一胃よりあとではペレットのコアを放出する、反すう動物に経口投与可能なペレット用の被覆材料としての使用に適した組成物。
１６．請求の範囲第１４項に記載の組成物からなる被覆を有することを特徴とし、第一胃よりあとで反すう動物に有益たコア材料を含有する、反すう動物への経口投与に適したペレット。
１７．請求の範囲第１５項に記載の組成物からなる被覆を有することを特徴とし、第一胃よりあとで反すう動物に有益なコア材料を含有する、反すう動物への経口投与に適したペレット。