MXPA06002530A - Forma de dosificacion oral, en forma de multiples particulas, formulada mediante fusion. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una forma de dosificacion oral, en forma de multiples particulas, formulada mediante fusion, que contiene acido clavulanico y/o al menos una de sus sales compatibles fisiologicamente asi como tambien uno o mas esteres grasos de sacarosa y opcionalmente otros adyuvantes adicionales aceptables fisiologicamente, asi como a un metodo para su preparacion y asi como a su utilizacion.

Description

FORMA DE DOSIFICACIÓN ORAL, EN FORMA DE MÚLTIPLES PARTÍCULAS, FORMULADA MEDIANTE FÜSIÓN. CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una forma de dosificación oral, en forma de múltiples partículas, formulada mediante fusión, que contiene ácido clavulánico y/o una de sus sales aceptables fisiológicamente así como también uno o más ésteres grasos de sacarosa y opcionalmente otros adyuvantes adicionales aceptables fisiológicamente, a un método para su preparación y a su utilización.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Ácido clavulánico, especialmente en forma de clavulanato potásico, se utiliza frecuentemente en combinación con un antibiótico ß-lactámico, como por ejemplo Amoxicilina para el tratamiento de infecciones bacterianas producidas por agentes patógenos gram positivos y gram negativos resistentes a las ß-lactamas. Por medio de la combinación con ácido clavulánico, que secesiona las ß-lactamasas, los agentes patógenos, a pesar de su resistencia inicial, vuelven a ser sensibles al tratamiento con amoxicilina. Esta combinación se utiliza entre otros para el tratamiento de la Otitis media en niños. Para la terapia se utilizan diferentes combinaciones de dosis de ácido clavulánico en relación a la dosis de amoxicilina, siendo las relaciones más frecuentes 1:4, 1:7 o 1:8. Un gran problema para la fabricación de preparaciones farmacéuticas con clavulanato, preferiblemente clavulanato potásico, lo representa la alta susceptibilidad a la hidrólisis de este compuesto. Ya durante la preparación y almacenamiento del compuesto bajo condiciones normales (temperatura ambiente de 25°C y 60% de humedad . relativa ambiental) se produce en un intervalo de tiempo de pocas horas a días una hidrólisis creciente del ácido clavulánico, la cual tiene lugar acompañada de una decoloración intensa y una liberación de C02. La degradación del compuesto se acelera a temperaturas y niveles de humedad elevados y ocurre continuamente de manera autocatalítica, pudiendo originar una cascada de productos de degradación diferentes. Esta degradación se describe más detalladamente en WO 94/16696. Como consecuencia de esta susceptibilidad a la hidrólisis, se mantiene un ambiente sin humedad (humedad relativa ambiental del entorno inferior al 20%) y una temperatura ambiente por debajo de los 20°C durante el procesado del clavulanato potásico, que frecuentemente es asequible comercialmente en forma de una mezcla con celulosa microcristalina de una calidad especial por su sequedad y con dióxido de silicio seco. Los ya conocidos jarabes secos y comprimidos cubiertos están basados por lo tanto o bien en mezclas en polvo con óxido de silicio o en una compresión en seco del clavulanato, debiendo haber sido secados también los adyuvantes previamente a su utilización. Durante el proceso de recubrimiento de los comprimidos con una cubierta se recurre a un método especial caracterizado por la ausencia de humedad, como los descritos por ejemplo en WO 95/28927.

Puesto que la preparación de pellets se lleva a cabo convencionalmente mediante la utilización de soluciones acuosas o con la ayuda de materiales formadores de matriz lipofílieos, un proceso de formulación de este tipo no es adecuado para la formulación en forma de pellets de mezclas que contienen clavulanato. A causa de la sensibilidad a la humedad del clavulanato no pueden utilizarse soluciones acuosas y a causa del consecuente efecto de retardo en la liberación de principio activo no pueden utilizarse materiales formadores de matriz lipofílicos. Esto está especialmente en contra del fin terapéutico perseguido, según el cual debe conseguirse una liberación y biodisponibilidad rápidas en el cuerpo.

SUMARIO DE LA INVENCION El objeto de la presente invención era por lo tanto, poner a disposición una forma de dosificación, que contiene clavulanato, que es estable durante el almacenamiento, y que está presente en forma de múltiples partículas, preferiblemente en forma de pellets, la cual, preferiblemente en forma de pellets, no tiene influencia sobre el perfil de liberación del principio activo en comparación por ejemplo con un comprimido preparado por compresión directa del polvo de principio activo; así como también un método correspondiente para la preparación de dicha forma de dosificación. Dicho objeto se alcanzó mediante la preparación de una forma de dosificación oral, en forma de múltiples partículas, formulada mediante fusión, según la invención, que contiene ácido clavulánico y/o una de sus sales aceptables fisiológicamente así como también al menos un éster graso de sacarosa y opcionalmente al menos un adyuvante adicional aceptable fisiológicamente. Dichas formas de dosificación según la invención formuladas mediante fusión están en forma de múltiples partículas, preferiblemente en forma de gránulos o pellets, y consecuentemente no se obtienen hilando una mezcla fundida que contenga el principio activo. Por consiguiente las formas de dosificación según la invención se, formulan mediante fusión con excepción de un proceso de formulación mediante fusión con hilado.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Las formas de dosificación según la invención no muestran ningún efecto retardante sobre la liberación de principio activo debido a la utilización del componente de éster graso de sacarosa. Debido a la utilización del componente de éster graso de sacarosa, no se aprecia por lo tanto ningún retardo o ningún retardo adicional en la liberación de principio activo a partir de la forma de liberación según la invención. Preferibles son formas de dosificación que contienen clavulanato potásico o clavulanato sódico, en particular preferiblemente clavulanato potásico, como sal fisiológicamente aceptable del ácido clavulánico. El principio activo así como todos los demás componentes de la forma de dosificación se utilizan en forma anhidra debido a la sensibilidad a la humedad del ácido clavulánico. También la forma de dosificación en sí debe protegerse de la humedad. En las formas de dosificación según la invención el clavulanato, estimado en base al ácido libre, está presente preferiblemente en una cantidad de 1 a 90% (% en peso) , muy en particular preferiblemente en una cantidad de 30 a 80% (% en peso) , en relación al peso total de la composición de la forma de dosificación. Los ésteres grasos de sacarosa a utilizar son preferiblemente mono-, di-, tri- o poliésteres de sacarosa con al menos un ácido graso, preferiblemente un ácido graso saturado o insaturado, con C12 -C22 , en particular preferiblemente un ácido graso saturado con C12-C22, o una mezcla de al menos dos de los ésteres de sacarosa con ácidos grasos citados anteriormente, en particular preferiblemente una mezcla de mono- a poliésteres de sacarosa con ácidos grasos. Particularmente adecuados son ésteres de sacarosa con ácidos grasos, los cuales se derivan del ácido palmítico y/o del ácido esteárico. De los ésteres grasos de sacarosa citados, se adecúan especialmente aquellos ésteres, los cuales tienen un índice HLB (índice del balance hidrofílico - lipofílico) de 1 a 3, preferiblemente de 1 a 2, muy en particular preferiblemente de aproximadamente 1. El índice HLB está determinado por la relación entre las cantidades de mono-, di-, tri- y/o poliésteres en el componente de ésteres grasos de sacarosa. Los ésteres grasos de sacarosa a utilizar se caracterizan por tener intervalos de fusión en el intervalo de 50 a 80 °C, preferiblemente intervalos de fusión en el intervalo de 55 a 65 °C. Dependiendo de la relación entre las cantidades de mono-, di-, tri- y/o poliésteres en el componente de esteres grasos de sacarosa, varían los intervalos de fusión en el intervalo dado anteriormente. El uso de los ésteres grasos de sacarosa a utilizar según la invención no tiene influencia sobre la liberación de el (los) principio(s) activo(s) a partir de la forma de dosificación según la invención. Los ésteres de grasos de sacarosa son admitidos en todo el mundo como aditivos alimenticios y para la preparación de medicamentos para uso oral . Son productos accesibles comercialmente. En las formas de dosificación según la invención el componente de los ésteres grasos de sacarosa está presente preferiblemente en una cantidad de 1 a 50% (% en peso) , en particular preferiblemente 5 a 30% (% en peso) , muy en particular preferiblemente 10 a 25% (% en peso) , en relación al peso total de la composición de la forma de dosificación. Para la persona experta en el estado de la técnica es por supuesto conocido, que todos los componentes de la forma de dosificación según la invención deben adicionarse siempre para dar el 100%. Las formas de dosificación según la invención muestran un perfil de liberación del principio activo ácido clavulánico, el cual se corresponde con el perfil de liberación a partir de un comprimido preparado por compresión de una mezcla seca. Esto es sorprendente, puesto que el estado de la técnica, en particular WO 01/66081 (página 12 y siguientes) , enseña, que la utilización de ásteres grasos de sacarosa con un índice HLB bajo, a saber con un índice HLB < 3, para la preparación de formas de dosificación en forma de múltiples partículas, que contienen otros principios activos distintos del ácido clavulánico o sus sales, da lugar a una liberación retardada del principio activo. Por lo que es todavía más sorprendente, que esto no ocurra en el caso de las formas de dosificación según la invención, que contienen ácido clavulánico o una de sus sales aceptables fisiológicamente. La forma de dosificación según la invención puede contener preferiblemente al menos un adyuvante aceptable fisiológicamente, preferiblemente en estado anhidro, seleccionado del grupo que comprende lactosa, celulosa microcristalina, óxido de silicio (Aerosil o Syloid) , caolín, talco, dióxido de titanio, manitol, CaHP04, reguladores de pH, como ácido cítrico anhidro, Na2HP04, y ácido ascórbico. Particularmente preferible es caolín, CaHP04 y/o Syloid. Tanto de los adyuvantes como del principio activo debe eliminarse los restos de agua y deben ser utilizados en un estado tan seco como sea posible.

Si al menos un adyuvante aceptable fisiológicamente está presente en la forma de dosificación según la invención, dicho adyuvante puede utilizarse preferiblemente en una cantidad de 1 a 60% (% en peso) , en particular preferiblemente en una cantidad de 3 a 45% (% en peso) , muy en particular preferiblemente en una cantidad de 5 a 15% (% en peso) , en relación al peso total de la composición de la forma de dosificación. Las formas de dosificación en forma de múltiples partículas, según la invención están presentes preferiblemente en forma de granulado, en particular preferiblemente como pellets, como granulado o pellets formulados mediante fusión, y pueden hallarse dentro de cápsulas, bolsitas (sachets) , en una botella y en una pajita con una barrera y un controlador, como se describe por ejemplo en WO 00/45888. La divulgación correspondiente en el texto WO citado se valora aquí como parte de la presente divulgación y se introduce de esta manera como referencia. Además las formas de múltiples partículas citadas se pueden someter a un proceso de compresión para dar lugar a comprimidos . Las formas de dosificación según la invención pueden sorprendentemente prepararse utilizando un método de formulación mediante fusión preferiblemente en condiciones de sequedad a partir de la composición correspondiente, sin influenciar por ello la estabilidad de la forma de dosificación según la invención durante el almacenamiento. Era de temer que debido a la aplicación de calor necesaria para la formulación mediante fusión se iniciase una degradación del ácido clavulánico. Pero con un almacenamiento en condiciones de sequedad, las formas dosificación según la invención son tan estables como las composiciones secas citadas anteriormente. Las formas de dosificación en forma de múltiples partículas, según la invención, formuladas mediante fusión, preferiblemente granulados o pellets correspondientes, pueden ser almacenadas por lo tanto a una temperatura ambiente o a temperaturas elevadas, como por ejemplo 30°C o 40°C bajo condiciones de estabilidad ICH, sin que se produzca una decoloración de la forma de dosificación o una reducción del contenido de principio activo debido a la degradación del ácido clavulánico. Este es el caso por ejemplo con la utilización de otros agentes aglutinantes convencionales para una formulación por fusión, como por ejemplo polietilenglicol . Otro objeto de la presente invención es por , lo tanto un método para la preparación de la forma de dosificación en forma de múltiples partículas, según la invención por medio de una formulación mediante fusión preferiblemente en condiciones de sequedad a partir de una mezcla que contiene ácido clavulánico y/o uno de sus sales aceptables fisiológicamente así como al menos un éster graso de sacarosa y opcionalmente al menos otro adyuvante aceptable fisiológicamente, utilizando todos los componentes en estado seco, a saber si es posible en estado anhidro. De acuerdo con la invención, el proceso de formulación de la composición fundida, no deberá interpretarse como un hilado de la composición fundida de la forma de dosificación según la invención. Una formulación mediante fusión comprende únicamente un ablandamiento del componente aglutinante, es decir del éster graso de sacarosa, sin que se produzca una fundición completa, de tal manera que la forma de dosificación según la invención se puede preparar, es decir formular, por medio de una sinterización. Preferiblemente se lleva a cabo la preparación de la forma de dosificación en forma de múltiples partículas, según la invención, de tal manera que se ablanda el componente de éster graso de sacarosa al menos parcialmente mediante aplicación de energía hasta el punto en que se desarrolle el efecto aglutinante, opcionalmente se enfría, se mezcla con el ácido clavulánico y/o con al menos una de sus sales aceptables fisiológicamente y al menos otro adyuvante aceptable fisiológicamente presente opcionalmente, se granula la mezcla, opcionalmente se redondea y se enfría, pudiendo llevarse a cabo los procesos de mezclado de los componentes y el ablandamiento o fundición en la secuencia deseada. El método según la invención se lleva a cabo preferiblemente en condiciones de sequedad (humedad relativa ambiental del entorno inferior al 20%) y a una temperatura ambiente o del entorno por debajo de los 25°C. Si otro adyuvante está presente en la composición de la forma de dosificación según la invención, se mezcla este adyuvante, preferiblemente caolín o Syloid, con el componente de éster graso de sacarosa, la mezcla se funde, se enfría, se mezcla dicha mezcla con ácido clavulánico o la sal correspondiente opcionalmente calentados, se granula la mezcla resultante manteniendo una temperatura de preferiblemente 60 a 70°C y se enfría rápidamente el granulado de fusión o las pellets de fusión resultantes . Para el ablandamiento o fusión del componente de éster graso de sacarosa, se mezcla dicho componente opcionalmente con otros componentes, se calienta a una temperatura de 50 a 80°C, preferiblemente 55 a 75°C, en particular preferiblemente de 60 a 65°C, y preferiblemente se enfría, antes de que se inicie y se lleve a cabo la granulación de la mezcla completa preferiblemente a esas temperaturas .

Ventajosamente se enfrían rápidamente el granulado que contiene ácido clavulánico o los pellets resultantes de un redondeado de los grnulos justo después de su preparación, por ejemplo por adición directa de hielo seco o por introducción de nitrógeno líquido en los productos de reacción, preferiblemente a una temperatura por debajo de la temperatura de fusión del éster graso de sacarosa a utilizar, preferiblemente a una temperatura por debajo de 35°C. El enfriamiento se realiza preferiblemente mediante la introducción de nitrógeno líquido, el cual se disipa por contacto con el granulado o los pellets calientes- mediante evaporación a través de la masa total de granulado y así da lugar a un enfriamiento instantáneo, es decir a un enfriamiento en menos de un minuto, que lleva el granulado o los pellets a temperaturas de 30°C como máximo. Esta manera de proceder favorece adicionalmente un procesado del ácido clavulánico lo más suave posible. Mezcladoras rápidas con doble pared pueden ser utilizadas para todo el proceso de preparación de la forma de dosificación según la invención, de tal manera que en dicho aparato se mezclan todos los componentes unas detrás de otras o al mismo tiempo y se llevan a cabo el calentamiento, la granulación, así como opcionalmente la peletización subsecuente y así como el enfriamiento. Como aparatos de mezclado se usan mezcladoras rápidas convencionales, accesibles comercialmente, las cuales preferiblemente funcionan a una velocidad periférica de 7- 15 m/seg. Para ello durante el mezclado de los componentes y/o granulación en la mezcladora se mantienen preferiblemente velocidades de rotación en el intervalo de 800 a 2000 rotaciones por minuto, en particular preferiblemente de 950 a 1050 rotaciones por minuto, y se mantiene preferiblemente en funcionamiento el sistema de cortado al menos hasta que aparece un granulado. Las velocidades de rotación necesarias dependen del tamaño del aparato de granulación y deben ser elegidas de manera tal, que se alcanza la velocidad periférica dada anteriormente. La duración hasta que aparece un granulado o pellets depende del tamaño de la mezcladora, de la velocidad de rotación y de la carga y esto es algo corriente para el experto en el estado de la técnica. El proceso de redondeado de los granulos puede llevarse a cabo con ayuda de la mezcladora con el sistema de cortado desconectado. Los granulados, que contienen ácido clavulánico y/o clavulanato, obtenidos de acuerdo con el método según la invención son sorprendentemente ya prácticamente esféricos sin un proceso de redondeado separado en serie y se caracterizan por una distribución de tamaños de partícula relativamente estrecha, a saber un 80% de las partículas se hallan en el intervalo de 250 a 710 µta. Por ello caen estos granulados dentro de la clasificación de pellets, de tal manera que no es necesario ningún redondeado consiguiente. La clasificación de las partículas por tamaños se evalúa mediante tamizado. También es posible, preparar comprimidos a partir de las formas de múltiples partículas formuladas mediante fusión según la invención, de tal manera que los granulados obtenidos según la invención se someten a un proceso de compresión dando lugar a comprimidos; o colocar las formas de múltiples partículas en bolsitas o cápsulas o en una pajita, como la que se halla descrita en WO 00/54888. Además es posible con ayuda de extrusores de fusión calentar la mezcla de los componentes, la cual se ha mezclado fuera del extrusor o ya en el extrusor, o los granulados, los cuales fueron preparados como se indica anteriormente, al menos hasta el punto de ablandamiento o hasta la fusión; realizar la extrusión y enfriar rápidamente el filamento extruido, como se ha indicado anteriormente, y cortar este de forma convencional.

Las formas de dosificación en forma de múltiples partículas formuladas mediante fusión según la invención pueden ser recubiertas con una cubierta, preferiblemente para enmascarar el sabor, utilizando métodos conocidos. El material de la cubierta se aplica preferiblemente disuelto en un solvente orgánico o en condiciones acuosas, como se describe en WO 95/28927, o en estado fundido. Las formas de dosificación según la invención se adecúan además de manera excelente para la preparación de preparados de combinación farmacéuticos con un antibiótico ß-lactámico, preferiblemente amoxicilina. Otro objeto de la presente invención es por lo tanto un preparado farmacéutico que comprende la combinación de la forma de dosificación según la invención, que contiene ácido clavulánico y/o al menos una de sus sales aceptables fisiológicamente, y de otra forma de dosificación oral, formulada separadamente, preferiblemente en forma de múltiples partículas, que contiene un antibiótico ß-lactámico. El antibiótico ß-lactámico es preferiblemente Amoxicilín y/o una sal correspondiente aceptable fisiológicamente y/o un solvato, preferiblemente un hidrato correspondiente, muy en particular preferiblemente amoxicilina trihidrato. De acuerdo con al invención, una formulación separada deberá interpretarse en el sentido de que el antibiótico no se formula junto con el ácido clavulánico para dar una forma de dosificación, sino que se obtiene en un proceso de preparación, es decir de formulación, separado, y para la preparación del preparado de combinación se coloca en un recipiente, como una cápsula, una bolsita o una pajita para la administración al paciente al igual que la forma de dosificación formulada separadamente que contiene ácido clavulánico. En el preparado de combinación farmacéutico según la invención, la relación de pesos entre la forma de dosificación según la invención conteniendo ácido clavulánico y la forma de dosificación conteniendo amoxicilina, calculada en cada caso tomando como base el ácido libre y la amoxicilina, corresponde a una relación en el intervalo de 1:2 a 1:14, preferiblemente de 1:4 a 1:8, en particular preferiblemente a una relación de 1:4, 1:7 o 1:8. El preparado de combinación farmacéutico según la invención se adecúa de manera excelente para el tratamiento de infecciones bacterianas. Otro objeto de la presente invención es le uso de la forma de dosificación, en forma de múltiples partículas, formulada mediante fusión, según la invención para la preparación de un preparado de combinación farmacéutico con otra forma de dosificación oral, preferiblemente sólida, en forma de múltiples partículas, de un antibiótico ß-lactámico, preferiblemente amoxicilina, para el tratamiento de infecciones bacterianas, preferiblemente de infecciones bacterianas en niños, en particular para el tratamiento de la otitis media, para el tratamiento de enfermedades de la vías respiratorias en humanos o para el tratamiento de enfermedades de las vías urinarias . El perfil de liberación de los preparados que han sido preparados en los ejemplos se determinó como a continuación: Las preparaciones se colocaron en un aparato de agitación con paleta según al farmacopea europea a una temperatura de 37°C y a una velocidad de rotación de 100 min"1 o bien de 150 min"1 en 300 mi de jugo gástrico artificial (pH 2) durante 10 minutos o en 900 mi de jugo intestinal artificial (pH 6,8) durante 15 minutos, siendo re-amortiguadas a pH>5 las muestras tomadas para la medida en el caso de los ensayos en jugo gástrico artificial con el fin de evitar una degradación del ácido clavulánico hasta el momento del análisis con HPLC. Dicho valor de pH se mantuvo hasta el momento de la determinación. La cantidad del principio activo ácido clavulánico liberada cada vez en un determinado punto en el tiempo se determina mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) .

Los valores citados son valores medios hallados cada vez a partir de 6 ensayos . A continuación se ilustra la invención por medio de ejemplos. Estas ilustraciones se dan únicamente a modo de ejemplo y no limitan la idea inventiva general.

Ejemplos : Ejemplo 1: Se prepararon pelets con la composición indicada a continuación en un ambiente con una humedad ambiental de menos de 20% y con una temperatura ambiental por debajo de los 25°C: 50 g estearato de sacarosa (di- 20% (% en peso) , tri-, poliésteres/ HLB-1) Intervalo de fusión de 51 a 61°C (éster de sacarosa S170) 187,5 g clavulanato potásico, 75% (% en peso) mezclado con celulosa microcristalina (Avicel) 1:1 12,5 g caolin 5% (% en peso) Los componentes se utilizaron en estado prácticamente anhidro resultado de un proceso de secado. Una mezcladora (Diosna) de 2 litros, equipada con un sistema de cortado, se calentó a 60°C. En dicha mezcladora se colocaron el estearato de sacarosa, el caolín y la mezcla de clavulanato potásico con celulosa microcristalina. La mezcla pulverulenta resultante se mezcló y se granuló, con aplicación de calor, a 1300 revoluciones por minuto, funcionando el sistema de cortado a 2000 revoluciones por minuto. Después de la bajada en la energía consumida por las aspas de la mezcladora, el sistema de corte se desconectó y la mezcladora se mantuvo a la velocidad de rotación indicada durante 3 minutos más. Los pellets obtenidos se enfriaron rápidamente en un cuenco enfriado con hielo seco. Los pellets tuvieron una distribución de tamaños de partícula, determinada mediante tamizado, con 3% pellets de <250µp?, 88% 250 a 710 µp?, 9% >710µp?. Para la prueba de estabilidad durante el almacenamiento de los pellets que contenían ácido clavulánico, se colocaron los pellets inmediatamente después del enfriado en bolsitas de aluminio y las bolsas cerradas se almacenaron a temperatura ambiente (25°C) o bien a 30°C o bien a 40°C. La estabilidad durante el almacenamiento se analizó determinando el contenido de clavulanato potásico mediante medidas de HPLC. Los datos de estabilidad correspondientes se encuentran en la tabla dada a continuación con el título «Estabilidad durante el almacenamiento" .

Ejemplo 2: Se prepararon pellets de ácido clavulánico con la composición indicada a continuación bajo las condiciones ambientales indicadas en el ejemplo 1: 457,2 g estearato de sacarosa (Mezcla de di-, tri- y 12, 70% (% en peso) poliésteres/HLB-l/ éster de sacarosa S170) 2685,6 g clavulanato potásico 74,60% (% en peso) - (puro) 457,2 g caolín 12, 70% (% en peso) 100% (% en peso) Todos los componentes se utilizaron en estado anhidro.

Los pellets con la composición arriba indicada se prepararon, de tal manera que una mezcladora Diosna de 25 litros se calentó previamente a 60°C y subsecuentemente se mezclaron el éster de sacarosa y el caolín bajo una energía de mezclado de 650 revoluciones por minuto y con una velocidad de rotación del sistema de cortado de 200 revoluciones por minuto hasta que la mezcla se había fundido. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente (25°C) y se añadió al clavulanato potásico calentado aproximadamente a 60°C y la composición resultante se granuló y redondeó a 65°C bajo una energía de mezclado de 700 revoluciones por minuto y con una velocidad de rotación del sistema de cortado de 1000 revoluciones por minuto. Los pellets preparadas se enfriaron rápidamente en menos de 3 minutos a 30 °C mediante introducción de nitrógeno líquido y se mezclaron durante ese tiempo ocasionalmente sin conectar para ello el sistema de cortado. Los pellets obtenidas de esta manera muestran una estrecha distribución de tamaños de partícula, con 18% pellets de <250µ??, 80% pellets en el intervalo de 250 a 710 µp? y 2% pellets de >710jum. Una parte de los pellets se colocó en bolsitas de aluminio y las bolsitas cerradas se almacenaron a temperatura ambiente (25°C) , a 30°C o bien a 40°C, para determinar la estabilidad de los pellets de ácido clavuláiiico . Los datos de estabilidad se encuentran en la tabla dada a continuación con el título "Estabilidad durante el almacenamiento" . La liberación de ácido clavulánico a partir de los pellets en jugo gástrico (pH 2) o bien en jugo intestinal (pH 6,8) resultó ser como se indica a continuación: E emplo 3 : Se prepararon pellets de ácido clavulánico con la composición indicada a continuación bajo las condiciones ambientales indicadas en el ejemplo 1: 21,25 g estearato de sacarosa (Mezcla de di-, tri- y 17% (% en peso) poliésteres/HLB-l/ éster de sacarosa S170) 78,25 g clavulanato potásico, 62, 6% {% en peso) mezclado con 15,4% (% en peso) . 19,25 g celulosa microcristalina (Avicel pH 113) 6,25 g caolín 5% (% en peso) 0% (% en peso) Todos los componentes se utilizaron en estado prácticamente anhidro . Los pellets con la composición arriba indicada se prepararon de acuerdo con el ejemplo 2, siendo la energía de mezclado de 1400 revoluciones por minuto y la velocidad de rotación del sistema de cortado de 300 revoluciones por minuto . Los pellets obtenidas de esta manera muestran una distribución de tamaños de partícula con más de 80% de los pellets en el intervalo de tamaños de 250 a 710 µp?. 100 g de los pellets fueron recubiertas en un sistema de lecho fluido con diestearato de glicerina, manteniendo el producto a temperaturas de 40°C, hasta alcanzar un recubrimiento del 13% (% en peso) . En bolsitas de aluminio se colocaron muestras de los pellets recubiertas y las bolsitas cerradas se almacenaron a temperatura ambiente (25°C) , a 30°C y a 40°G. Tras el almacenamiento se determinó la estabilidad de los pellets recubiertas analizando el contenido de ácido clavulánico en dichas muestras. Los valores resultantes se muestran en la tabla "Estabilidad durante el almacenamiento" .

Ejemplo 4: Se prepararon pellets de ácido clavulánico con la composición indicada a continuación bajo las condiciones ambientales indicadas en el ejemplo 1: 100% (% en peso) Todos los componentes se utilizaron en estado anhidro. Los pellets con la composición arriba indicada se prepararon, de tal manera que una mezcladora Diosna de 2 litros se calentó previamente a 60°C y a continuación el éster de sacarosa se fundió bajo una energía de mezclado de 650 revoluciones por minuto y con una velocidad de rotación del sistema de cortado de 200 revoluciones por minuto. El éster de sacarosa se añadió al clavulanato potásico y el ácido cítrico y la composición resultante se granuló y redondeó a 65°C bajo una energía de mezclado de 700 revoluciones por minuto y con una velocidad de rotación del sistema de cortado de 1000 revoluciones por minuto. Los pellets preparados se enfriaron rápidamente a <30°C mediante introducción de nitrógeno líquido y se mezclaron durante ese tiempo ocasionalmente sin conectar para ello el sistema de cortado. Los pellets obtenidos de esta manera muestran una distribución de tamaños de partícula con más de 80% de los pellets en el intervalo de tamaños de 250 a 710 µp?. La determinación de la estabilidad durante el almacenado de los pellets almacenados en bolsitas de aluminio se llevó a cabo como se indica en el ejemplo 1. Los valores resultantes se muestran en la tabla "Estabilidad durante el almacenamiento" .

Ejemplo 5 : Se prepararon pellets de ácido clavulánico con la composición indicada a continuación bajo las condiciones ambientales indicadas en el ejemplo 1: 100% (% en peso) Todos los componentes se utilizaron en estado anhidro.

Los pellets con la composición arriba indicada se prepararon, de tal manera que una mezcladora Diosna de 2 litros se calentó previamente a 60°C y subsecuentemente se mezclaron el éster de sacarosa y el caolín bajo una energía de mezclado de 650 revoluciones por minuto y con una velocidad de rotación del sistema de cortado de 200 revoluciones por minuto hasta que la mezcla se había fundido. A la mezcla se le añadió el clavulanato potásico, el ácido cítrico y el carbonato sódico y la composición resultante se granuló y redondeó a 65°C bajo una energía de mezclado de 700 revoluciones por minuto y con una velocidad de rotación del sistema de cortado de 1000 revoluciones por minuto. Los pellets preparados se enfriaron rápidamente a 30°C mediante introducción de nitrógeno líquido y se mezclaron durante ese tiempo ocasionalmente sin conectar para ello el sistema de cortado. Los pellets obtenidos de esta manera muestran una distribución de tamaños de partícula con más de 80% de los pellets en el intervalo de tamaños de 250 a 710 µ??. La determinación de la estabilidad durante el almacenamiento de los pellets almacenados en bolsitas de aluminio se encuentra representada en la tabla "Estabilidad durante el almacenamiento" .

Ejemplo 6 : Se prepararon pellets de ácido clavulánico con la composición indicada a continuación bajo las condiciones ambientales indicadas en el ejemplo 1, correspondiendo a cada dosis de 125 mg de ácido clavulánico: 75,44 mg estearato de sacarosa (Mezcla de di-, tri- y poliésteres/HLB-1/ 19% (% en peso) éster de sacarosa S170) 148,90 mg clav lanato potásico (puro) 37,5% (% en peso) 86,36 mg caolín 21,75% (% en peso) 86,36 mg hidrato de dióxido de silicio 21,75% (% en peso) (Syloid AL-l-FP) El tamaño del lote fue: 600 g Los pellets con la composición arriba indicada se prepararon, de tal manera que una mezcladora Diosna de 4 litros se calentó previamente a 60°C y subsecuentemente se mezclaron el éster de sacarosa y el caolín bajo una energía de mezclado de 650 revoluciones por minuto y con una velocidad de rotación del sistema de cortado ¦ de 1000 revoluciones por minuto hasta que la mezcla se había fundido. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente (25°C) y se añadió a la mezcla de clavulanato potásico con Si02 calentada aproximadamente a 60°C y la composición resultante se granuló y redondeó a 65°C bajo una energía de mezclado de 500-700 revoluciones por minuto y con una velocidad de rotación del sistema de cortado de 1000 revoluciones por minuto. Los pellets preparados se enfriaron rápidamente en menos de 3 minutos a 30 °C mediante introducción de nitrógeno líquido y se mezclaron durante ese tiempo ocasionalmente sin conectar para ello el sistema de cortado. Los pellets obtenidos de esta manera muestran una estrecha distribución de tamaños de partícula, con 18% pellets de <250µ??, 80% pellets en el intervalo de 250 a 710 µp? y 2% pellets de >710µp?.

Ejemplo 7: Se prepararon pellets de ácido clavulánico con la composición indicada a continuación bajo las condiciones ambientales indicadas en el ejemplo 1, correspondiendo a cada dosis de 125 mg de ácido clavulánico: (% en peso) El tamaño del lote fue 600 g Todos los componentes se utilizaron en estado anhidro.

Los pellets con la composición arriba indicada se prepararon, de tal manera que una mezcladora Diosna de 4 litros se calentó previamente a 60°C y subsecuentemente se mezclaron el éster de sacarosa y una porción del CaHP<¾ bajo una energía de mezclado de 650 revoluciones por minuto y con una velocidad de rotación del sistema de cortado de 1000 revoluciones por minuto hasta que la mezcla se había fundido. Dicha mezcla se enfrió a temperatura ambiente (25°C) y se añadió a la mezcla de clavulanato potásico con el resto del CaHP04 calentada aproximadamente a 60°C y la composición resultante se granuló y redondeó a 65°C bajo una energía de mezclado de 500 revoluciones por minuto y con una velocidad de rotación del sistema de cortado de 1000 revoluciones por minuto. Los pellets preparados se enfriaron rápidamente en menos de 3 minutos a 30 °C mediante introducción de nitrógeno líquido y se mezclaron durante ese tiempo ocasionalmente sin conectar para ello el sistema de cortado. Los pellets obtenidos de esta manera muestran una estrecha distribución de tamaños de partícula, con 18% pellets de <250µp?, 80% pellets en el intervalo de 250 a 710 µp? y 2% pellets de >710µp?.

Una parte de los pellets se colocó en pajitas según WO 00/45888 y se almacenaron en recipientes de cristal cerrados a temperatura ambiental (25°C) , a 30°C o bien a 40°C, para determinar la estabilidad de los pellets de ácido clavulánico. Los datos de estabilidad están representados en la tabla dada a continuación con el título "Estabilidad durante el almacenamiento" . La liberación de ácido clavulánico a partir de los pellets en jugo gástrico (pH 2) a 37°C con una velocidad de agitación de 100 rpm, determinada mediante HPLC, resultó ser como se indica a continuación: La liberación en jugo intestinal (pH 6,8) a 37°C con una velocidad de agitación de 150 rpm resultó ser: Minutos 1 5 10 15 % ácido 41,3 88,2 101 101 clavulánico Ejemplo 8: Se prepararon pellets de ácido clavulánico con la composición indicada a continuación bajo las condiciones ambientales indicadas en el ejemplo 1, correspondiendo a cada dosis de 125 mg de ácido clavulánico: El tamaño del lote fue 600 g Los pellets con la composición arriba indicada se prepararon, de tal manera que una mezcladora Diosna de 4 litros se calentó previamente a 60°C y subsecuentemente se mezclaron el éster de sacarosa y una porción del caolín bajo una energía de mezclado de 650 revoluciones por minuto y con una velocidad de rotación del sistema de cortado de 1000 revoluciones por minuto hasta que la mezcla se había fundido. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente (25°C) y se añadió a la mezcla de clavulanato potásico con la lactosa y el resto del caolín calentada aproximadamente a 60°C y la composición resultante se granuló y redondeó a 65°C bajo una energía de mezclado de 500 revoluciones por minuto y con una velocidad de rotación del sistema de cortado de 1000 revoluciones por minuto. Los pellets preparadas se enfriaron rápidamente en menos de 3 minutos a 30 °C mediante introducción de nitrógeno líquido y se mezclaron durante ese tiempo ocasionalmente sin conectar para ello el sistema de cortado. Los pellets obtenidos de esta manera muestran una estrecha distribución de tamaños de partícula, con 18% pellets de <250µ???, 80% pellets en el intervalo de 250 a 710 µp? y 2% pellets de >710im. Para determinar la estabilidad de los pellets de ácido clavulánico, se almacenó una parte de los pellets como se ha indicado en el ejemplo 7. Los datos de estabilidad están representados en la tabla dada a continuación con el título "Estabilidad durante el almacenamiento" . La liberación de ácido clavulánico a partir de las pellets en jugo intestinal (pH 6,8) a 37°C con una velocidad de agitación de 150 rpm, determinada mediante HPLC, resultó ser: Minutos 1 5 10 15 % ácido 41, 8 88,4 98,3 100 clavulánico Ejemplo 9: Se prepararon pellets de ácido clavulánico con la composición indicada a continuación bajo las condiciones ambientales indicadas en el ejemplo 1, correspondiendo a cada dosis de 125 mg de ácido clavulánico: Todos los componentes se utilizaron en estado anhidro.

Los pellets con la composición arriba indicada se prepararon, de tal manera que una mezcladora Diosna de 4 litros se calentó previamente a 60°C y subsecuentemente se mezclaron el éster de sacarosa y el caolín bajo una energía de mezclado de 650 revoluciones por minuto y con una velocidad de rotación del sistema de cortado de 1000 revoluciones por minuto hasta que la mezcla se habia fundido. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente (25°C) y se añadió a la mezcla de clavulanato potásico con CaHP04 calentada aproximadamente a 60°C y la composición resultante se granuló y redondeó a 65°C bajo una energía de mezclado de 700 revoluciones por minuto y con una velocidad de rotación del sistema de cortado de 1000 revoluciones por minuto. Los pellets preparadas se enfriaron rápidamente en menos de 3 minutos a 30 °C mediante introducción de nitrógeno líquido y se mezclaron durante ese tiempo ocasionalmente sin conectar para ello el sistema de cortado. Los pellets obtenidas de esta manera muestran una estrecha distribución de tamaños de partícula, con 18% pellets de <250µp?, 80% pellets en el intervalo de 250 a 710 µp? y 2% pellets de >710µp?. Para determinar la estabilidad de las pellets de ácido clavulánico, se almacenó una parte de las pellets como se ha indicado en el ejemplo 7. Los datos de estabilidad están representados en la tabla dada a continuación con el titulo "Estabilidad durante · el almacenamiento" . La liberación de ácido clavulánico a partir de las pelleta en jugo intestinal (pH 6,8) a 37°C con una velocidad de agitación de 150 rpm, determinada mediante HPLC, resultó ser: Estabilidad, durante el almacenamiento E emplo Concentración 25"C 30°C 40 °C inicial* % Contenido %** Contenido %** Contenido %** 1" 104 3 Meses 104,2 1 Mes 105 2 103,6 1 Mes 1 Mes 1 Mes 101,4 103,1 100,9 3 Meses 103,3 3 Meses 103,4 3 Meses 102,4 100, 6 6 Meses 102 , 8 6 Meses 1 Mes 104,7 39,8 18 Meses 98,2 6 Meses 100,2 96,4 1 Mes 95,7 5 96, 9 1 Mes 96,1 7 98,3 3 Meses 93,4 3 Meses 101,8 3 Meses 99,8 8 102 3 Meses ???,? 3 Meses S9,9 3 Meses 97,6 9 98,3 ~ - 1 Mes 103,1 * Concentración inicial de ácido clavulánico determinada mediante HPLC ** Concentración de ácido clavulánico medida con HPLC después del almacenamiento durante el período indicado a la temperatura indicada.

Ejemplo 10: Con las pellets preparados en el ejemplo 2 conteniendo 125 mg de ácido clavulánico, las cuales se colocaron en una pajita junto con pellets formulados separadamente conteniendo amoxicilina (1000 mg) , se llevó a cabo un estudio de bioegjiivalencia con relación a Augmentin®bolsitas conteniendo amoxicilina/ácido clavulánico (1000 mg/125 mg) . En este estudio tomaron parte 12 sujetos de prueba, administrando el preparado a evaluar y el preparado de referencia de acuerdo con un diseño de cruce.

Para la administración se suspendió el contenido de cada bolsita en 200 mi de agua durante 10 minutos, disolviéndose así completamente el ácido clavulánico. Esta suspensión se administró entonces a los sujetos de prueba. Los pellets colocados en las pajitas fueron tomados por los sujetos de prueba con ayuda de 200 mi. Como preparado de referencia se utilizó Augmentin® bolsita de Francia con una dosis de 1000 mg amoxicilina para 125 mg ácido clavulánico, es decir en una relación de masas de 8:1. La biodisponibilidad relativa del preparado a evaluar con relación al preparado de referencia se encuentra representada en la tableta que sigue a continuación: Pellets de ácido clavulánico (125 mg) en una pajita con relación a Augmentin®bolsitas 93% AUC 94% La biodisponibilidad del ácido clavulánico a partir de las pellets según la invención es comparable con la de la solución de ácido clavulánico del preparado de referencia, a saber, la forma de dosificación sólida en forma de pellets muestra una liberación in-vivo y una estabilidad comparable in-vivo de tal forma, que dicha forma de dosificación es bioequivalente con respecto a un preparado de ácido clavulánico de referencia administrado en forma de solución.

Claims (28)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes : REIVINDICACIONES

1. Forma de dosificación oral, en forma de múltiples partículas, formulada mediante fusión, que contiene ácido clavulánico y/o al menos una de sus sales aceptables fisiológicamente así como también al menos un éster graso de sacarosa y opcionalmente al menos otro adyuvante aceptable fisiológicamente,

2. Forma de dosificación según la reivindicación 1, caracterizada en que como sal fisiológicamente aceptable del ácido clavulánico está presente clavulanato potásico y/o clavulanato sódico, preferiblemente clavulanato potásico.

3. Forma de dosificación según la reivindicación 2, caracterizada en que contiene de 1 a 90% (% en peso) , preferiblemente de 30 a 80% (% en peso) clavulanato, estimado en base al ácido libre, en relación al peso total de la composición de la forma de dosificación.

4. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada en que contiene un mono-, di-, tri- o poliéster de sacarosa con al menos un ácido graso o una mezcla de al menos dos de los ésteres de sacarosa con ácidos grasos citados anteriormente, preferiblemente preferiblemente una mezcla de todos los ésteres de sacarosa con ácidos grasos citados.

5. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada en que los ésteres grasos de sacarosa se derivan de ácidos grasos saturados o insaturados con C12-C22, preferiblemente ácidos grasos saturados con Ci2-C22«

6. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada en que el (los) éster (ésteres) graso (s) de sacarosa se deriva (n) del ácido palmítico y/o del ácido esteárico.

7. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada en que el éster graso de sacarosa tiene un índice HLB menor o igual a 3 , preferiblemente menor o igual a 2.

8. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada en que el éster graso de sacarosa tiene un índice HLB de aproximadamente 1.

9. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada en que el (los) éster (esteres) graso (s) de sacarosa tienen intervalos de fusión en el intervalo de 50 a 80 °C, preferiblemente en el intervalo de 55 a 65 °C.

10. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada en que el (los) éster (esteres) graso (s) de sacarosa no tiene (n) influencia sobre la liberación de ácido clavulánico.

11. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada en que el porcentaje en peso del (de los) éster (ésteres) graso (s) de sacarosa, en relación al peso total de la composición de la forma de dosificación, es un porcentaje del intervalo de 1 a 50% (% en peso) , preferiblemente de 5 a 30% (% en peso) , en particular preferiblemente de 10 a 25% (% en peso)

12. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada en que contiene uno o más adyuvantes adyuvante aceptables fisiológicamente, sustancias de relleno solubles o insolubles y/o agentes inductores de nucleación.

13. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada en que contiene como adyuvantes aceptables fisiológicamente al menos un adyuvante seleccionado del grupo que comprende lactosa, celulosa microcristalina, óxido de silicio, caolín, talco, dióxido de titanio, manitol, CaHP04, reguladores de pH, preferiblemente ácido cítrico, Na2HP04 o ácido ascórbico, preferiblemente caolín, CaHP04 y/o dióxido de silicio.

14. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada en que el porcentaje en peso del (de los) adyuvante (s) aceptables fisiológicamente, en relación al peso total de la composición de la forma de dosificación, es un porcentaje del intervalo de 1 a 60% (% en peso) , preferiblemente de 3 a 45% (% en peso) , en particular preferiblemente de 5 a 15% (% en peso) .

15. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada en que la ¦ forma de dosificación está presente en forma de pellets o granulados, preferiblemente granulados de fusión o pellets de fusión.

16. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada en que se ¦ halla en una cápsula, en una bolsita, en una botella o en una pajita, o se halla comprimida en un comprimido.

17. Método para la preparación de una forma de dosificación según una o más de las reivindicaciones l a 16, caracterizado en que el componente de éster graso de sacarosa se ablanda al menos parcialmente, preferiblemente mediante aplicación de energía, hasta el punto en que se desarrolla el efecto aglutinante, se enfría opcionalmente, se mezcla con el ácido clavulánico y/o con al menos una de sus sales aceptables fisiológicamente y al menos otro adyuvante aceptable fisiológicamente presente opcionalmente, la mezcla resultante se granula, opcionalmente se redondea y se enfría, pudiendo llevarse a cabo los procesos de mezclado y la aplicación de energía en la secuencia deseada.

18. Método para la preparación de una forma de dosificación según la reivindicación 17, caracterizado en que el componente de éster graso de sacarosa mezclado opcionalmente con un adyuvante, se funde y se enfría, el componente enfriado o la mezcla se mezcla con el ácido clavulánico calentado opcionalmente, se funde parcialmente, con aplicación de energía, preferiblemente manteniendo el producto a temperaturas de 60°C a 70°C, se granula, se redondea opcionalmente y se enfría.

19. Método para la preparación de una forma de dosificación según la reivindicación 17 o 18, caracterizado en que se calienta el ácido clavulánico y opcionalmente adyuvantes antes de la granulación a una temperatura de 50°C a 80°C, preferiblemente de 55°C a 75°C, en particular preferiblemente de 60°C a 65°C.

20. Método para la preparación de una forma de dosificación según una de las reivindicaciones 17 a 19, caracterizado en que el granulado conteniendo ácido clavulánico o bien los pellets correspondientes se enfrian rápidamente, preferiblemente mediante la adición de hielo seco o por introducción de nitrógeno liquido, preferiblemente nitrógeno líquido directamente después de la preparación.

21. Forma de dosificación obtenible mediante un método de acuerdo con las reivindicaciones 17 a 20.

22. Preparado de combinación farmacéutico que contiene una forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 16 y otra forma de dosificación oral, formulada separadamente de la anterior, que contiene como principio activo farmacéutico al menos un antibiótico ß-lactámico, preferiblemente amoxicilina.

23. Preparado de combinación farmacéutico -según la reivindicación 22, caracterizado en que como antibiótico ß-lactámico está presente amoxicilina, opcionalmente en forma de una sal aceptable fisiológicamente y/o en forma de un solvato, preferiblemente en forma de un hidrato, en particular preferiblemente en forma de un trihidrato.

24. Preparado de combinación farmacéutico según la reivindicación 22 o 23 , caracterizado en que la relación de pesos entre la forma de dosificación conteniendo ácido clavulánico y la forma de dosificación conteniendo amoxicilina, calculada en cada caso tomando como base el ácido clavulánico libre y la amoxicilina, corresponde a una relación en el intervalo de 1:2 a 1:14, preferiblemente en el intervalo de 1:4 a 1:8, en particular preferiblemente a una relación de 1:4, 1:7 o 1:8.

25. Preparado de combinación farmacéutico según una de las reivindicaciones 22 a 24 para el tratamiento de infecciones bacterianas, preferiblemente de infecciones bacterianas en niños .

26. Preparado de combinación farmacéutico según la reivindicación 25 para el tratamiento de la otitis media.

27. Preparado de combinación farmacéutico según la reivindicación 25 para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.

28. Preparado de combinación farmacéutico según la reivindicación 25 para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.