DK158932B - Fremgangsmaade til fremstilling af pancreatinpiller - Google Patents

Description

i

DK 158932 B

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af pancreatinpiller.

Fremstillingen af farmaceutiske piller foregår i hoved-5 sagen efter to forskellige teknologier. Enten opbygges i et egnet anlæg, som f.eks. pelletteringstallerken, hvirvellagsanlæg eller drageringskedel en mere eller mindre sfærisk partikelform ud fra et såkaldt podekorn ved skiftevis påføring af flydende og faste stoffer på 10 det rullende eller hvirvlende podekorn (opbygningsgranulation), eller der foreligger, sukkerglobuli, på hvis overflade det aktive stof fikseres.

Begge metoder er næppe anvendelige til fremstilling af pancreatinpiller.

15 Ved opbygningsgranulationen kræves til pillernes opbygning en stor mængde flydende fase bestående af vand og/eller diverse opløsningsmidler. Til fremstilling af pancreatinpiller er vand udelukket på grund af de yderst fugtighedsfølsomme pancreasenzymer og også de 20 fleste ved opbygningsgranulation anvendte opløsningsmidler er mere eller mindre enzymskadelige. Hvis der anvendes et enzymforligeligt opløsningsmiddel, såsom 2-propanol eller acetone, så kræves til fremstilling af pillerne mange gange vægtmængden af opløsningsmidler, 25 hvad der i almindelighed er urentabelt, og er problematisk med henblik på bestemmelser om beskyttelse mod udslip. Ofte er således fremstillede piller mekanisk meget lidt stabile.

Ifølge den anden metode kan der som regel kun anbringes 30 relativt små mængder aktivt stof på overfladen af de forelagte sukkerglobuli, hvad der ligeledes kun er muligt under anvendelse af relativt store mængder af en flydende fase. Da pancreatinpræparater imidlertid må indgives i enkeltdoser på betydeligt mere end 200 mg, er også 2

DK 158932 B

denne metode til fremstilling af pancreatinpiller udelukket.

Fra DE offentliggørelsesskrift nr. 26 26 109 er det kendt at fremstille en blanding, som indeholder pancrea-5 tiske enzymer, bindemiddel og sprængmiddel og med fordel også en stabilisator, under tilsætning af inerte opløsningsmidler (f.eks. 2-propanol eller acetone). Denne blanding bliver så strengpresset til segmenter, som afrundes, tørres og påføres mavesaftresistent overtræk.

10 Selv i den fordelagtige variant ifølge eksempel 1 i DE 26 26 109, hvor der anvendes et bindemiddel og med 2-propanol anvendes det bedste opløsningsmiddel, frigøres i tarmsaften kun 62 % af den oprindelige aktivitet af lipase, pancreatinets hovedenzym, dvs. at over 1/3 af 15 den oprindelige aktivitet går tabt.

Opfindelsens formål er derfor at angive en fremgangsmåde til fremstilling af pancreatinpiller, ved hvilken de bestående fremgangsmåders ulemper undgås.

Dette opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som 20 går ud fra en formbar masse indeholdende pancreatinpul-ver og 2-propanol' eller acetone og omfatter trinnene blanding, ekstrudering, deling, tørring, afrunding og påføring af mavesaftresistent overtræk, og som er ejendommelig ved, at den formbare masse kun indeholder pan-25 creatinpulver og 2-propanol, acetone eller en blanding af et af disse opløsningsmidler med flydende chlorfluor-carbonhydrider samt eventuelt et glittemiddel.

Det har overraskende vist sig, at der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan fremstilles pancreatinpiller 30 med høje pancreatinindhold og gode mekaniske egenskaber under økonomiske og miljøvenlige betingelser.

Til gennemførelse af fremgangsmåden blandes pancreatin- 3

DK 158932 B

pulver med 2-propanol, acetone eller en blanding af et af disse opløsningsmidler med flydende chlorfluor-carbonhydrider i en kommerciel blander til en formbar masse. Som pancreatinpulver anvendes kommercielt, tørt materiale. Blandingsforholdet mellem pancreatinpulver og opløsningsmiddel vælges således, at den resulterende masse kan ekstruderes på en strengpresse; fortrinsvis anvendes pr. 1000 g pancreatinpulver 70-200 ml opløsningsmiddel. Massen, som skal formes, kan desuden tilsættes glittemiddel.

Ved ekstruderingen må man passe på, at den optrædende kompressionsvarme ikke skader enzymerne. Til dette formål kan blandingen, som skal ekstruderes, f.eks. for-køles, eller kompressionsvarmen kan bortledes ved hjælp af yderligere køleindretninger på strengpressen. I en anden fremgangsmådevariant tilsættes opløsningsmidlet et chlorfluorcarbonhydrid som lavtkogende komponent,^og- det af dennes fordampning fremkaldte energiforbrug udnyttes til køling af ekstrudatet eller streng-snitstykkerne. Chlorfluorcarbonhydrider kan tilsættes i andele på 0-50 vol.-%, fortrinsvis 15-35 vol.-% af det ialt anvendte opløsningsmiddel. Alle disse foranstaltninger kan anvendes hver for sig eller i valgfri kombination med hverandre.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ekstruderes den formbare masse gennem en hulplade med en matriceboring eller flere sådanne boringer. Særlig foretrukne er ma-triceboringer med kredsformigt tværsnit. Boringernes diameter er principielt ukritisk og fastlægges kun af den senere farmaceutiske anvendelse af pillerne. Særligt gode erfaringer er f.eks. gjort med diametre på 0,5-4 mm, fortrinsvis 1-2,5 mm9 da piller med denne diameter på den ene side er meget gode at videreforarbejde og på den anden side allerede i maven kan fordeles meget regelmæssigt i maveindholdet og derfor er særlig godt og regelmæssigt virksomme.

4

DK 158932 B

Af ekstrudatet fremstilles ved i sig selv kendte metoder strerlgsnitstykker. En fordelagtig udførelse er at fremstille strengsnitstykker, hvis diameter og længde står i forholdet omkring 1:1, da -sådanne strengsnitstykker 5 er lette at videreforarbejde.

Til videreforarbejdning tørres strengsnitstykkerne og videreforarbejdes enten direkte eller efter afrunding til i det væsentlige kugleformede piller. Størrelsen af de afrundede piller eller målene af de til afrunding 10 anvendte strengsnitstykker bestemmes blandt andet af den påtænkte indgivningsform. Skal pillerne f.eks. fyldes i gelatinekapsler, så skal målene naturligvis afstemmes med kapselstørrelsen.

Til afrunding kan anvendes alle i sig selv kendte frem-15 gangsmåder, som f.eks. omformning, tromling osv. I en særlig fremgangsmådevariant afrundes pillerne efter opbygningsgranulationsprincip ved skiftevis overfladisk befugtning og indstrøning af pancreatinpulver.

Til videreforarbejdning af de rå eller afrundede piller 20 kan disse underkastes alle kendte videreforarbejdningstrin. Især kan pillerne f.eks. påføres overtræk. Således er det f.eks. til beskyttelse af enzymerne mod indvirkningen af mavesyre· hensigtsmæssigt at påføre et mave- saftresistent overtræk, hvorved det i nogle tilfælde kan 25 være fordelagtigt at anvende et eller flere yderligere overtræk, f.eks. til fasthæftning, glitning osv. I tilfælde af at der skal påføres flere overtræk er det fordelagtigt kun at påføre det eller de første overtræk fra en opløsning eller suspension af overtræksmidlet i et 30 enzymforligeligt opløsningsmiddel; følgende overtræk kan så forarbejdes fra vandig fase.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede piller kan konfektioneres direkte som sådanne eller i

’ DK 158932 B

5 anden galenisk form, f.eks. i form af gelatinekapsler.

Følgende fordele udmærker fremgangsmåden ifølge opfindelsen: a) den arbejder miljøvenligt og økonomisk; 5 b) fremgangsmådeprodukternes diameter kan varieres inden for et bredt område; c) fremgangsmadeprodukterne kan fremstilles med paneres-tinindhold på over 80 %, fortrinsvis over 85 %, hvorved der opnås en høj effektivitet af lægemidler inde- 10 holdende sådanne piller; d) fremgangsmådeprodukterne fordeler sig allerede i maven hurtigt og regelmæssigt i maveindholdet, uden allerede at nedbrydes der, da de har en god mekanisk styrke; på denne måde kan der opnås en optimal virkning 15 af pancreasenzymerne, især når pillerne - som forudset i en fordelagtig variant - er forsynet med et mavesaftresistent overtræk, og enzymerne således også beskyttes mod mavesyrens kemiske angreb.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved 20 de følgende eksempler.

EKSEMPEL 1 4400 g pancreatin blandes i en laboratorieblander med 150 g magnesiumstearat og gennemfugtes med 400 ml 2- propanol. Blandingen komprimeres på en strengpresse med 25 boringer på 1,6 mm lysning og skæres i strenglængder på 1,5-1,7 mm.

Efter tørring afrundes de cylindriske råpiller i en drageringskedel med skiftevis påføring af en 1%’s opløsning af polyvinylpyrrolidon i 2-propanol ("Kollidoii^ K 25) og pancreatin til kugleformede piller. Hertil kræves ca.

30 6

DK 158932 B

1 liter opløsning og 1800 g pancreatin.

De runde piller glittes ved påføring af en opløsning af 50 g polyethylenglycol 6000 i 100 ml 2-propanol.

Efter tørring overtrækkes pillerne i et GLATT-hvirvel-5 lagsapparat (WSGD 5) med et mavesaftresistent overtræk.

Hertil kræves for 6,3 kg pancreatinpiller 7200 g af en opløsning af 590 g hydroxypropylcellulosephthalat (type "HP 55" fremstillet af SHINETSU, Japan) og 150 g dibutylphthalat ,i en blanding af 3230 g methylenchlorid 10 og 3230 g 2-propanol.

Udbytte: ca. 7000 g mavesaftresistente piller med en diameter på 1,6-2,,0 mm og et indhold på ca. 86% pancreatin.

EKSEMPEL 2 15 4400 g pancreatin gennemfugtes i en laboratorieblander med en blanding af 400 ml 2-propanol og 200 g syrn. tetrafluordichlorethan ("Kaltron® 114" fremstillet af Kali-Chemie AG). Blandingen komprimeres på en strengpresse med boringer på 1,6 mm lysning og snittes til 20 strenglængder på 1,5-1,7 mm.

Efter tørring afrundes de cylindriske råpiller i en drageringskedel med skiftevis påføring af en 1%'s opløsning (p) af polyvinylpyrrolidon ("Kollidon^ K 25") og pancreatin til kugleformede piller. Hertil kræves ca. 1 liter op-25 løsning og 1800 g pancreatin.

De runde piller glittes ved påføring af en opløsning af 30 g "Kollidon^ K 25" i 100 ml 2-propanol.

Efter tørring overtrækkes pillerne i et GLATT-hvirvel- 7

DK 158932 B

lagsapparat (WSGD 5) med et mavesaftresistent overtræk.

Hertil kræves til 6,1 kg pancreatinpiller 7200 g af en opløsning af 590 g "HP 55" og 150 dibutylphthalat i en blanding af 3230 g methylenchlorid og 3230 g 2-pro-5 panol.

Udbytte ca. 6800 g mavesaftresistente piller med et indhold på ca. 89% panereatin.

I en fremgangsmådevariant foregår afrundingen som følger: 10 250 g polyethylenglyeol 6000 opløses ved 40-50°C i 375 g acetone. I den varme opløsning suspenderes 150 g panereatinpulver. Denne suspension påføres ved 40°C i drageringskedel på de ligeledes til 40°C opvarmede råpiller (5000 g) i flere trin. Kedelindholdet får lov 15 at løbe til afkøling til stuetemperatur. Der opnås afrundede piller, som allerede uden tørring er udmærket håndterbare og - som beskrevet - forsynes med yderligere overtræk.

8

DK 158932 B

FORSØGSRAPPORT

Mavesaftresistens, nedbrydning og enzymfrigivelse af pancreatin-piller, fremstillet ifølge eksempel 1 5

Forsøgsapparatur:

Mavesaftresistensen og enzymfrigivelsen undersøges i USP-nedbrydningsprøveapparatet ("Erweka"). I et kammer af 10 målekolben stikkes en én-stavs-glaselektrode, som er tilsluttet et pH-stat-apparatur, for til enhver tid at kunne korrigere pH-værdien. Radiometer, København: ABU1 3/TTT60/PHM61/REC612 hhv. ABU80/TTA80/PHM61/REC80/REA160. Forsøgstemperaturen er 37 °C, slaglængden 55 mm.

15

Prøveopløsninger: A) 0,1 n HC1, pH 1,0.

20 B) 2 g NaCl og 1/15 mol Na^PO^.^O opløses i 900 ml dob-beltdestilleret vand. Med HC1 indstilles til pH 3,0, og der fyldes efter med dobbeltdestilleret vand, pH

3.0, til 1000 ml.

25 C) 2 g NaCl og 1/15 mol Na^PO^^O opløses i 900 ml dobbeltdestilleret vand. Med NaOH indstilles til pH 6,0, og der fyldes efter med dobbeltdestilleret vand, pH

6.0, til 1000 ml.

30 Forsøgsgennemførelse: , . , 1) Mavesaftresistens a) 600 ml prøveopløsning A bringes i et 1 liters 35 bægerglas på nedbrydningsapparatet til 37 °C. Efter opnåelse af temperaturkonstans tilsættes 4 g pancreatin-piller i nedbrydningsapparatets glasrør og . 9

DK 158932 B

inkuberes i 120 minutter ved 37 °C. Derpå frasuges inkubationsvæsken på et filter, og remanensen (pan-creatin-piller) frysetørres. Det frysetørrede produkt homogeniseres og undersøges ved standardprøv-5 ningen for dets enzymatiske aktiviteter.

b) 600 ml prøveopløsning A .bringes i et 1 liters bægerglas på nedbrydningsprøveapparatet til 37 °C.

Efter opnåelse af temperaturkonstans tilsættes 4 g 10 pancreatin-piller i nedbrydningsprøveapparatets glasrør og. inkuberes i 120 minutter ved 37 °C. Derpå frasuges inkubationsvæsken på et filter, og remanensen (pancreatin-piller) fyldes kvantitativt i 600 ml ved 37 °C tempereret opløsning C (kunstig 15 duodenalsaft, pH 6,0) i et 1 liters bægerglas på nedbrydningsprøveapparatet. Efter 15, 30 og 45 min tages hver gang en prøve på 2 ml, som undersøges med hensyn til dens lipaseaktivitet. Den af prøve-. udtagningen og af den ved 37 °C optrædende for- .

20 dampning betingede volumenændring tages i betragt ning ved beregning af aktiviteten.

2) Nedbrydning og enzymfrigivelse ved pH 3/pH 6 25 6 00 ml prøveopløsning B bringes i et 1 liters bæger glas på nedbrydningsprøveapparatet til 37 °C. Efter opnåelse af temperaturkonstans tilsættes 4 g pancreatin-piller i nedbrydningsprøveapparatets glasrør og inkuberes i 45 minutter ved 37 °C. Efter 15, 30 og 45 30 min tages hver gang en prøve på 2 ml, som undersøges med hensyn til dens lipaseaktivitet. Efter 45 minutter indstilles inkubationsopløsningens pH-værdi på 6,0 med 1 n NaOH, og inkubationen fortsættes i 135 minutter ved pH 6,0. Hvert 15. minut udtages 2 ml til bestem-35 melse af lipaseakti vi teten. Den af prøveudtagningen og af den ved 37 °C optrædende fordampning betingede volumenændring tages i betragtning ved beregning af 10

DK 158932 B

aktiviteten.

— 3) Nedbrydning og enzymfrigivelse ved pH 6 5 600 ral prøveopløsning C bringes i et 1 liters bæger glas på nedbrydningsprøveapparatet til 37 °C. Efter opnåelse af temperaturkonstans tilsættes 4 g pancrea-tin-piller i nedbrydningsprøveapparatets glasrør og inkuberes i 180 minutter ved 37 °C. Hvert 15. minut 10 udtages 2 ml til bestemmelse af lipaseaktiviteten. Den af prøveudtagningen og af den ved 37 °C optrædende fordampning betingede volumenændring tages i betragtning ved beregning af aktiviteten.

15 Aktivitetetsbestemmelse:

Aktiviteten af lipasen bestemmes i suspensionen af de udtagne prøver efter FIP's (Federation Internationale Phar-maceutique) bestemmelsesmetoder.

20

Litteratur: Pharmaceutical Enzymes

Properties and Assay Methods

Ed. R. Ruyssen and A. Lauwers (1978) E. Story-Scientia P.V.B.A., Scientific 25 Publishing Company Gent/Belgien.

30 ~ 35

DK 158932 B

.11

Bedømmelse og resultater: 1) Standardaktiviteter af pancreatin-piller 5 Eksempel på 10 charger:

Charge-nr. FIP-enh./l g piller

Amylase Lipase Protease 10 Μ 28 L 24 900 29 600 1 810 Μ 29 L 26 500 32 500 1 890 Μ 30 L 20 500 30 400 1 570 Μ 31 L 23 500 32 000 1 830 S 4 25 748 28 745 1 617 15 S 5 28 279 30 065 1 802 S 6 29 193 30 366 1 791 MP 7 28 800 28 450 2 140 MP 8 31 300 29 400 2 170 MP 9 29 300 30 200 2 080 20 Middelværdi: 26 800 30 170 1 870 2) Mavesaftresistens

Til bestemmelse af mavesaftresistensen af forskellige 25 pille-charger er det tilstrækkeligt at bestemme akti viteten af ét enzym. Da lipasen gælder som det ledende enzym i fordøjelsen, og det samtidig er det mest ustabile enzym, blev det foretrukket at bestemme dets aktivitet.

30

Standardaktiviteten af 1 g piller blev sat lig 100%, og den efter 2 timers behandling af pillerne ved 37 °C med saltsyre, pH 1,0, bestemte restaktivitet blev udtrykt i % af standardaktiviteten.

35 12

DK 158932 B

Eksempel på 6 charger: -------- Standard- Restakti- aktivitet vitet af 5 Charge-nr. af 1 g piller 1 g piller % FIP-enh. lipase/g S3 29 974 30 106 100,4 S 4 28 745 28 998 100,9 10 M 22-L 1 31 300 31 050 99,2 M 25-L 31 300 30 900 98,7

Pellet 4 31 700 30 600 96,5 M 28 L 29 600 30 100 101,7 15 Som resultaterne viser, er de producerede pancreatin-piller mavesaftresistente.

3) Mavesaftresistens og påfølgende enzymfrigivelse 20 Pancreatin-pillerne af chargen M 28 L blev også under søgt efter de ovenfor beskrevne metoder med hensyn til deres enzymfrigivelse ved pH 1 (120 min)/pH 6, pH 3 (45 min)/pH 6 og pH 6. De ved nedbrydningen med 15 min intervaller bestemte aktiviteter, beregnet for 1 g 25 pancreatin-piller, blev angivet i % af standardaktivi teten af 1 g pancreatin-piller (29 600 FIP-enh. lipase) og indført overfor forsøgstiden i diagrammet på den vedføjede tegning.

30 Sammenfatning:

Pancreatin-piller udgør et mavesaftresistent pancreatin-præparat, som ved høje standardaktiviteter på i gennemsnit 26 800 FIP-Amylase-enheder, 30 170 FIP-lipase-enhe-35 der og 1 870 FIP-protease-enheder pr. 1 g piller ved 37 °C. i en saltsyreopløsning med pH 1,0 ikke lider noget aktivitetstab i løbet af 2 timer. Frigivelseskurverne ved

DK 158932 B

13 pH 6 efter forudgående behandling i 2 timer ved pH 1,0 eller 45 minutter ved pH 3,0 eller direkte indførelse af pillerne i mediet med pH 6,0 viser et udmærket forløb. I alle tilfælde er i løbet af en opholdstid på 15-30 minut-5 ter ved pH 6 95-100% af den samlede aktivitet frigivet og står til rådighed for fordøjelsen.

10 15 20 25 30 35

Claims (6)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af pancreatinpiller ud fra en formbar masse indeholdende pancreatinpulver og 2-propanol eller acetone og omfattende trinnene blan-5 ding, ekstrudering, .deling, tørring, afrunding og påføring af mavesaftresistent overtræk, kendetegnet ved, at den formbare masse kun indeholder pancreatinpulver og 2-propanol, acetone eller en blanding af et af disse opløsningsmidler med flydende chlorfluorcarbonhydrider samt eventuelt et glittemiddel.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den formbare masse indeholder et glittemiddel, fortrinsvis magnesiumstearat.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende-I5 tegnet ved, at der til opløsningsmidlet sættes så meget chlorfluorcarbonhydrid, at andelen af denne tilsætning udgør 0-50 vol.-%, fortrinsvis 15-35 vol.-% af det ialt anvendte opløsningsmiddel.

4. Fremgangmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, k e n -20 detegnet ved, at der til fremstilling af den formbare masse pr. 1000 g pancreatinpulver anvendes 70-200 ml opløsningsmiddel.

5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at de ved deling af ekstrudatet 25 opnåede strengsnitstykker afrundes i i sig selv kendte apparater ved opbygningsgranulation under tilsætning af pancreatinpulver.

6. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-5, kendetegnet ved, at den formbare masse forarbejdes 20 til pancreatinpiller med et indhold på mere end 80 vægt-%, fortrinsvis over 85 vægt-S, pancreatin.