JPS63280025A - 吸収促進製剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野］ 本発明は、２，６−ジメチル−４−（３−二トロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３゜５−ジカルボン
酸−３−（２−ニトラトプロピル）エステル−５−（３
−ニトラトプロピル）エステルの吸収促進をはかった製
剤の製造方法に関する。

【従来の技術］ ２．６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−（
２−ニトラトプロピル）エステル−５−（３−ニトラト
プロピル）エステルは、特開昭６０−８９４２０号公報
にその循環器用剤としての薬効およびその製造方法が示
きれている。

［発明が解決しようとする問題点］ しかし、２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル
）−１、４−ジヒドロピ°リジンー３．５−ジカルボン
酸−３−（２−ニトラトプロピル）エステル−５−（３
−ニトラトプロピル）エステルは製剤中で極めて不安定
で、且つ経口投与した場合その吸収率は低い、従って、
製品化に際しては大量に、安定に製造することができ、
且つ吸収促進をはかった製剤の開発が必要であった。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、上記問題点を解決するために２．６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−（２−ニトラ
トプロピル）エステル−５−（３−ニトラトプロピル）
エステル（以下、ＣＤ−３４９と略称する。）が安定に
、大量に製造でき、且つ吸収促進をはかった製剤の製造
方法について鋭意検討を重ねた結果、ＣＤ−３４９およ
び賦形剤を減圧可能な球体容器内で、減圧下、攪拌させ
ながら結合液を加え、練合を行ない、次いで、同一容器
内で真空乾燥を行なうことにより、ＣＤ−３４９の吸収
促進をはかった製剤を安定に、大量に製造できることを
見出し、本発明を完成するに至った。

本発明に用いることの出来る賦形剤は、リン酸水素カル
シウム、澱粉、マンニトール、乳糖、低置換ヒドロキシ
プロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナ
トリウム、硬化油、タルクなどである。その添加量は、
ＣＤ−３４９１重量部に対し　０６０１重量部〜１００
０重量部用いることができ、好ましくは０．１重量部〜
４００重量部である。

また、本発明に用いることの出来る溶媒は、水、エタノ
ール、アセトン、イソプロピルアルコール、塩化メチレ
ン、クロロホルムなどである。その添加量は特に制限す
る必要はないが、好ましくは、ＣＤ−３４９１重量部に
対し、５０重量部〜７００重量部である。

以下、本発明の造粒方法を各工程ごとに述べる。

まず、混合工程は、ＣＤ−３４９を賦形剤と共に、通常
用いられるＶ字型混合機、リボン型混合機等が使用でき
るが、攪拌羽根とクロススクリューを装備した全体が揺
動する減圧可能な球体容器を使用することが後の工程か
ら考えて望ましい。

この球体容器とは、球体上部に減圧のための吸引口と結
合液を注入できる流体用のスプレー装置が装備されてお
り、さらにその機能を助けるために、加熱、冷却用のジ
ャケット装置、および溶媒回収装置が装備きれているも
のであり、底部には容器壁にそって回転するように半月
板状に成形された大型の攪拌羽根と攪拌羽根のシャフト
にある角度を持って挿入されたスクリュー羽根（以下、
クロススクリューと称す、）が装備きれた容器である。

この大型の攪拌羽根は、通常動力部とシャフトにより接
続されている。この攪拌羽根により、ＣＤ−３４９およ
び賦形剤を循環混合する。

このクロススクリューは、容器底部の大型の攪拌層の回
転範囲より上部に位置しており、ＣＤ−３４９および賦
形剤上部層の循環混合を円滑にするものである。

次に混合工程終了後、減圧が可能な造粒機中で結合液を
スプレーし、造粒する。造粒機としては減圧が可能であ
り、スプレー装置、加温装置を装備したものであれば良
く、例えば、万能混合攪拌機［三英製作所（株）］、パ
ン型の真空造粒コーテイング機であるＶＧフーター［菊
水製作所（株）］を使用することもできる。また、これ
らの造粒機の他に、より造粒機構の優れた前記の球体容
器を用いた場合、球体容器内の減圧度を１０〜１００ト
ル（ｔｏｒｒ）とし、次いで結合液を加えながら、数分
から３０分程度攪拌羽根を羽根先端の移動距離２０００
〜５０００１１ｉＩｌ／秒の速さで高速回転すれば湿顆
粒を製造することができる。この湿顆粒は容器よりとり
だすことなく、真空度も１０〜１００トルのまま連続し
て乾燥することができる。この時、攪拌羽根およびクロ
ススクリューを停止状態から造粒時の１７２の速さ程度
回転許せ、容器自体を揺動させる。また、使用した結合
液の種類により温度を調整してもよいが、３０分〜２時
間程度で終了する。

このようにして得た顆粒剤は常法により、錠剤、カプセ
ル剤などの経口製剤を調製することができる。

［発明の効果］ 本発明により、ＣＤ−３４９の消化管への吸収促進をは
かった製剤が、安定に、且つ大量に製造できる。

［実施例］ 以下、実施例、比較例および試験例を挙げて本発明を具
体的に説明する。

実施例ｌ ＣＤ−３４９１２，５ｇ、マンニトール３０００ｇ。

低置換ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＬＨＰＣ
と略称する。　）　　１５００ｇ、炭酸カルシウム４３
７．５ｇ、を内容量２５Ｎの真空式球体容器（富土産業
製スフエリックグラニュレター）に投入し大型の攪拌羽
根を３０００ｒｐｍで５分間回転させる。

均一に混合したものを同一容器内で２０トルまで減圧し
た後、減圧バルブを開けたまま、ヒドロキシプロピルセ
ルロース２００ｇを溶解したエタノール溶液２０００　
ｇを容器上部のスプレー装置により、１０分間噴霧した
。この時大型の攪拌羽根は１１００ｒｐ小型の整粒用攪
拌羽根は１２００ｒｐｍで回転させ、ジャケット４０°
Ｃに加温しておき、溶媒添加開始後、１０分間で練合造
粒を行なった。

次いで、ジャケット温度４０°ｃ２０トルで小型の整粒
用攪拌羽根は停止し、大型の攪拌羽根を１ｏ分おきに３
分間１５ｒｐｍで回転させ容器自体を揺動させ乾燥する
と、２時間で乾燥顆粒が得られた。

本品にタルク５０ｇを添加混合し、打錠し、直径１０ｍ
、重量４００ｍ　ｇの錠剤を得た。

実施例２ ＣＤ−３４９５００ｇ、乳糖２７００ｇ　、ヒドロキシ
プロピルセルロース２００ｇ、リン酸水素カルシウム１
５００ｇ、をＶ字型、混合機に投入し、１５５分間置し
、これを内容量２５１の真空式球体容器（富土産業製ス
フエリックグラニュレター）に投入し、２０トルまで減
圧した後、減圧バルブを開けたまま、精製水１５００ｇ
を容器上部のスプレー装置により、１５分間噴霧した。

この時大型の攪拌羽根は２００ｒｐｍ小型の整粒用攪拌
羽根は１５００ｒｐａ＋で回転させ、ジャケット４０°
Ｃに加温しておき、溶媒添加開始後、１５分間で練合造
粒を行なった。

次いで、ジャケット温度４０℃、２０トルで小型の整粒
用攪拌羽根は停止し、大型の攪拌羽根を１５分おきに１
分間６０ｒｐｍで回転させ容器自体を揺動させ乾燥する
と、３時間で乾燥顆粒が得られた。

本品に硬化油１００ｇを添加混合後、ゼラチンカプセル
に２００■ずつ充填し、硬カプセル剤を得た。

実施例３ ＣＤ−３４９を１００ｇ、　　リン酸水素カルシウム８
０００ｇ、炭酸ナトリウム１１６０ｇをＶ字型混合機に
投入し、３００分間置し、粉砕したものを内容積５０２
の真空式の回転可能な円柱容器中（菊水製作所製ｖＧフ
ーター）に投入し、１ｏＯトルまで減圧した後、減圧バ
ルブを開けたまま、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス６００ｇを溶解した精製水：アセトン（１：１）混液
６０００　ｇを容器内中央部のスプレー装置により１分
間置きに１５秒間噴霧する。この時、容器を１５ｒｐｍ
回転させ、ジャケットは４０℃に加温しておき、２時間
、練合造粒を行なった。

次いで、ジャケット温度４０℃、２０トルで小型の整粒
用攪拌羽根は停止し、大型の攪拌羽根を１ｏ分おきに３
分間１５ｒｐｍで回転させ容器自体を揺動させ乾燥する
と、２時間で乾燥顆粒が得られた。

本品に硬化油１４０ｇを添加混合し、粒剤を得、１ｇず
つ分包した。

実施例４ ＣＤ−３４９５０ｇ、　　リン酸水素カルシウム８００
ｇ、カルボキシメチルセルロース９０ｇを内容量１１り
の真空式丸底容器中（三英製作所真空品用ミキサー）に
投入し、攪拌羽根を１５０ｒｐｍで５分間回転させ混合
した０次いで、同一容器内で２０トルまで減圧した。そ
の１０分後、減圧を停止し、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース４０ｇを溶解したアセトン溶液４００ｇを容
器内に加え、再び２０トルまで減圧した。次いで、攪拌
羽根を１５Ｏｒｐｍで回転移せ、５分間で練合造粒を行
なった。

次いで、ジャケット温度４０℃、２０トルで攪拌羽根を
３０ｒｐｍで回転させと、２時間で乾燥顆粒が得られた
。

本品にタルク２０ｇを添加混合し、打錠し、直径８ｍ＋
＋、重１２００ｍｇの錠剤を得た。

実施例５ ＣＤ−３４９５００ｇ、でんぷん２６００ｇ、乳糖１６
３０ｇ、炭酸力ルシュウム１５０ｇ、をＶ字型混合機に
投入し、１５５分間置し、これを内容量２５！の真空式
球体容器（富土産業製スフェリックグラニュレター）に
投入し、２０トルまで減圧した後、減圧バルブを開けた
まま、精製水１８００　ｇを容器上部のスプレー装置に
より、１５分間噴霧した。この時大型の攪拌羽根は１２
０ｒｐｍ、小型の整粒用攪拌羽根は１４０Ｏｒｐｍで回
転させ、ジャケット４０’Ｃに加温しておき、溶媒添加
開始後、１５分間で練合造粒を行なった。

次いで、ジャケット温度４０”Ｃ１２０）−ルで小型の
整粒用攪拌羽根は停止し、大型の攪拌羽根８０ｒｐｍで
回転させ容器自体を揺動させ乾燥すると、３時間で乾燥
顆粒が得られた。

本品に硬化油１２０ｇを添加混合後、打錠し、１錠重量
１００■、直径６Ｉの錠剤を得た。

実施例６ ＣＤ−３４９５０ｇ、　リン酸水素カルシウム２５００
ｇ１７ン二トール１５００ｇ　、、　Ｌ　ＨＰ　Ｃ１５
００ｇ　。

炭酸カルシウム１００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース１５０ｇをＶ字型混合機に投入し、１５５分間
置し、粉砕したものを内容量２５にの真空式球体容器（
富土産業製スフェリックグラニュレター）に投入し、２
０トルまで減圧した後、減圧バルブを開けたまま、精製
水：エタノール混液（１：１）１０００ｇを容器上部の
スプレー装置により、３０分間噴霧した。この時大型の
攪拌羽根は２５０ｒｐｍ、ノＪ′Ｓ型の整粒用攪拌羽根
は１１０００ｒｐで回転させ、ジャケット４０°Ｃに加
温しておき、溶媒添加開始後、１０分間で練合造粒を行
なった。

次いで、ジャケット温度４０℃、２０トルで小型の整粒
用攪拌羽根は停止し、大型の攪拌羽根を８゜ｒｐｍで回
転させ容器自体を揺動させ乾燥すると２時間で乾燥顆粒
が得られた。

本品に硬化油１００ｇを添加混合して得られた粒剤を１
ｇずつ分包した。

実施例７ ＣＤ　−３４９４０００ｇ、　マ’ｙ＝トール５３ｏｏ
ｇ１ヒドロキシプロピルメチルセルロース６００ｇをＶ
字型混合機に投入し、３００分間置し、粉砕したものを
内容量５０１の真空式の回転可能な円柱容器中（菊水製
作所製ＶＧコーター）に投入し、１００トルまで減圧し
た後、減圧バルブを開けたまま塩化メチレン７００ｇを
容器内中央部のスプレー装置により１分間置きに３０秒
間噴霧した。この時、容器を１５ｒｐｍ回転きせ、ジャ
ケットは４０″Ｃに加温しておき、２時間、練合造粒を
行なった。

次いで、ジャケット温度３０℃、２０トルで容器を１５
ｒｐｍで回転させ乾燥すると、１時間で乾燥顆粒が得ら
れた。

本品にタルク１００ｇを添加混合し、打錠し、直径　５
ｎｎ、１錠重量８０ｍｇｃ７）錠剤を得た。

実施例８ ＣＤ−３４９を１０００ｇ、リン酸水素カルシウム４０
００ｇ、炭酸水素カルシウム２５０ｇ、乳糖４０００ｇ
をＶ字型混合機に投入し、３００分間置し、粉砕したも
のを内容積５０ｐ、の真空式の回転可能な円柱容器中（
菊水製作所製ｖＧコーター）に投入し、１００トルまで
減圧した後、減圧バルブを開けたまま、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース６００　ｇを溶解した精製水溶液
６０００　ｇを容器内中央部のスプレー装置により１分
間置きに１０秒間噴霧した。この時、容器を１５ｒｐｍ
回転させ、ジャケットは４０°Ｃに加温しておき、２時
間、練合造粒を行なった。

次いで、ジャケット温度４０℃、２０トルで容器を１５
ｒｐａ＋で回転させ乾燥すると、２時間で乾燥顆粒が得
られた。

本品にタルク１５０ｇを添加混合後、ゼラチンカプセル
に１００■ずつ充填し硬カプセル剤を得た。

比較例ｌ ＣＤ−３４９１２，５，ｇ、マンニトール３０００ｇ。

ＬＨＰＣ１５００ｇ、炭酸カルシウム４３７．５　ｇを
均一に混合したものを内容量２５２の真空式球体容器（
富土産業製スフェリックグラニュレター）に投入し、ヒ
ドロキシプロピルセルロース２００ｇを溶解したエタノ
ール溶液２０００　ｇを加え、常温常圧下で造粒した。

この時、大型の攪拌羽根を１５００ｒｐｍで３分間回転
きせ、小型の整粒用攪拌羽根は６００ｒｐｍで３分間回
転許せ練合造粒を行なった。

次いで、流動層乾燥器［フロイント産業（株）社製］を
使用し、送風温度４０°Ｃ，２時間乾燥すると、乾燥顆
粒が得られた。

本品にタルク　５０ｇを添加混合し、打錠し、直径１０
１１１１．１錠重量４００ｍ　ｇの錠剤を得た。

比較例２ ＣＤ−３４９５００ｇ、乳糖２７００ｇ　、ヒドロキシ
プロピルセルロース　２００ｇ、リン酸水素カルシウム
１５００ｇ、をＶ字型混合機に投入し、１５５分間置し
、粉砕したものを転勤造粒機の中に入れ、精製水１５０
０　ｇを加え、常温常圧下で造粒した。この時、大型の
攪拌羽根を１５００ｒｐａ＋で３分間回転させ、小型の
整粒用攪拌羽根は７００ｒｐｍで回転きせ、４分間練合
造粒を行なった。

次いで、流動層乾燥器［フロイント産業（株）社製］を
使用し、送風温度４０°Ｃ，２時間乾燥すると、乾燥顆
粒が得られた。

本品に硬化油１００ｇを添加混合後、ゼラチンカプセル
に２００■ずつ充填し、硬カプセル剤を得た。

比較例３ ＣＤ−３４９を１００ｇ、　　リン酸水素カルシウム８
０００ｇ、炭酸ナトリウム１１６０ｇをＶ字型混合機に
投入し、３００分間置し、粉砕したものを転勤造粒機の
中に入れ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース６００
ｇを溶解した精製水：アセトン（１゛：１）混液６００
０　ｇを加え、常温常圧下で造粒した。

次いで、流動層乾燥器［フロイント産業（株）社製］を
使用し、送風温度４　Ｇ　’Ｃ１２時間乾燥すると、乾
燥顆粒が得られた。

本品に硬化油１４０ｇを添加混合し、粒剤を得、１ｇず
つ分包した。

試験例１［溶出試験］ （検体） 実施例１〜３で得た製剤をそれぞれ検体１〜３とし、比
較例１〜３で得た製剤をそれぞれ対照検体１〜３とした
。

（試験方法） 日本薬局方記載のパドル法により試験した。

溶出液として、日本薬局方第１液９００ｍ１ｌを用い、
液温を３７±０．５℃に保ち、容器の底に製剤を入れ、
パドルを１１００ｒｐで回転し、一定時間毎に採取した
試料を二波長分光光度計により測定し、ＣＤ−３４９の
溶出量を測定した。

（結果） その結果を第１表に示す。

第１表 対照検体１〜３は、３０〜６０分で最高の溶出量を示す
のに比し、検体１〜３は、最高の溶出量に達する時間が
速く、対照検体１〜３に比してその溶出量は、約２倍で
あった。

試験例２［バイオアベイラビリティ−試験コ（試験動物
） ２４時間絶食させた体重１０ｋｇのピーグル大６頭を３
頭ずつ２群に分けて、使用した。

（検体） 実施例２の製剤を、検体２とし、比較例２の製剤を対照
検体２とした。

（試験方法） 検体２、対照検体２をそれぞれＣＤ−３４９として３■
／ｋｇの割合で経口投与した。投与後、１．２，３，５
．７時間後に採血してＣＤ−３４９の血中濃度を高速液
体クロマトグラフ法により測定した。

尚、投与は１週間間隔のクロスオーバー法で行なった。

その結果を第２表に示す。

第２表 検体２は、対照検体２比して高いＣ□、ＡＵＧ、ＢＡを
示した。これは良好な消化管吸収を示唆している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
   １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
   −（２−ニトラトプロピル）エステル−５−（３−ニト
   ラトプロピル）エステルおよび賦形剤を減圧可能な球体
   容器内で、減圧下、攪拌させながら結合液を加え、練合
   を行ない、次いで、同一容器内で真空乾燥を行なうこと
   を特徴とする吸収促進製剤の製造方法。 ２）賦形剤がリン酸水素カルシウム、澱粉、マンニトー
   ル、乳糖、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カル
   ボキシメチルセルロースカルシウム、炭酸水素ナトリウ
   ム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、硬化油、タルク
   からなる群のうち１種または２種以上から選択される特
   許請求範囲第１項記載の製造方法。 ３）結合液が水、エタノール、アセトン、イソプロピル
   アルコール、塩化メチレン、クロロホルムのうち１種ま
   たは２種以上から選択される特許請求範囲第１項または
   第２項記載の製造方法。