JPS63275519A

JPS63275519A - 難溶性薬物含有顆粒の製造方法

Info

Publication number: JPS63275519A
Application number: JP62110340A
Authority: JP
Inventors: Shusei Ito; 修正伊藤; Tetsuo Yamaguchi; 哲夫山口; Masami Nemoto; 根本　正美; Shozo Kouchiwa; 小団扇　省三
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-05-06
Filing date: 1987-05-06
Publication date: 1988-11-14

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、難溶性薬物含有経口投与製剤の吸収促進技術
に関する。

［従来の技＃ｔ］従来の経口投与製剤における難溶性薬物の吸収促進法と
しては以下の方法が知られている。

り１）薬物の粒子径を小きくする。

［在野　学、仲井　由宣著　製剤学（南山堂）コ（２）
界面活性剤を添加する。

［在野　学、仲井　由宣著　製剤学（南山堂）コ（３）
固溶体を製する。

［特開昭５４−４６８３７１り４）包接体を製する。

しかし、難溶性薬物を真空造粒することにより難溶性薬
物の吸収促進を計ったものは知られていない。

［発明が解決しようとする問題点］これらの従来の技術には、（１）収率が悪くなる。

（２）界面活性剤と配合禁忌の薬物には使用できない。

（３）処理工程を必要とする。

（４）コストがかかりすぎる。

などの不都合な点が認められた。

［問題点を解決するための手段］本発明者らは、上記目的に鑑み、鋭意研究した結果、難
溶性薬物を賦形剤と混合し、減圧下、結合液をスプレー
し、練合を行ない　、次いで真空乾燥することにより、
吸収促進の効果を生ずることを見出し、この知見にもと
すいて本発明を完成するに至った。

本発明の難溶性薬物とは、インドメタシン、フルフェナ
ム酸、フェノバルビタール、スルファメトキサゾール、
バルミチン酸クロラムフェニコール、グリセオフルビン
、フェニトイン、ジゴキシンなどが挙げられる。

また、賦形剤は、生薬の安定性、物性に影響を与えない
ものであれば良く、例えば、結晶セルロース、乳糖、ト
ウモロコシ澱粉、バレイシＥ１１１粉などを用いること
が出来る。ただ、本発明の効果をより明確にするために
は水溶性の賦形剤を併用することが好ましい。

結合液としては、生薬の安定性および顆粒などの物性に
影響を与えないものであれば良い０例えば、精製水、エ
タノール、イソプロパツールなどの溶媒のみで良いが、
適宜、結合剤として、メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルアルコールなどを加えることができる。

以下、本発明の造粒方法を各工程ごとに述べる。

まず、混合工程は、難溶性薬物を賦形剤と共に、通常用
いられるＶ字型混合機、リボン型混合機等が使用できる
が、攪拌羽根とクロススクリューを装備した全体が揺動
する減圧可能な球体容器を使用することが後の工程から
考えて望ましい。

この球体容器とは、球体上部に減圧のための吸引口と結
合液を注入できる流体用のスプレー装置が装備されてお
り、さらにその機能を助けるために、加熱、冷却用のジ
ャケット装置、および溶媒回収装置が装備されているも
のであり、底部には容器壁にそって回転するように半月
板状に成形された大型の攪拌羽根と攪拌羽根のシャフト
にある角度を持って挿入されたスクリュー羽根（以下、
クロススクリューと称す。）が装備きれた容器である。

この大型の攪拌羽根は、通常動力部とシャフトにより接
続されている。この攪拌羽根により、薬剤および賦形剤
を循環混合する。このクロススクリューは、容器底部の
大型の攪拌用の回転範囲より上部に位置しており、薬剤
および賦形剤上部層の循環混合を円滑にするものである
。

次に混合工程終了後、減圧が可能な造粒機中で結合液を
スプレーし、造粒する。造粒機としては減圧が可能であ
り、スプレー装置、加温装置を装備したものであれば良
く、例えば、万能混合攪拌機（三英製作所（株））、パ
ン型の真空造粒コーテイング機であるＶＧフーター（菊
水製作所（株））を使用することもできる。また、これ
らの造粒機の他に、より造粒機構の優れた前記の球体容
器を用いた場合、球体容器内の減圧度を１０〜１００ト
ル（ｔｏｒｒ）とし、次いで結合液を加えながら、数分
から３０分程度攪拌羽根を羽根先端の移動圧ｍ　ｚｏｏ
ｏ〜５０００１１１　／秒の速さで高速回転すれば湿顆
粒を製造することができる。この湿顆粒は容器よりとり
だすことなく、真空度も１０〜１００トルのまま連続し
て乾燥することができる。この時、攪拌羽根およびクロ
ススクリューを停止状態から造粒時の１７２の速さ程度
回転きせ、容器自体を揺動させる。また、使用した結合
液の種類により温度を調整してもよいが、３０分〜２時
間程度で終了する。

このようにして得た顆粒剤は常法により、錠剤、カプセ
ル剤などの経口製剤を調製することができる。

［発明の効果コ本発明の造粒方法により難溶性薬物の吸収性が著しく高
まった。

［実施例］以下、実施例および試験例を挙げて本発明を具体的に説
明する。

実施例１インドメタシン１０ｋｇ、カルボキシメチルセルロース
カルシウムｉ、ｓｋｇ、結晶セルロース７゜５７１■ｇ
、トウモロコシデンプン５７ｋｇを内容積６００１のＶ
字型混合機中に入れ、３０分間回転感せ混合した。これ
を内容積６００１の上部に減圧のための吸引口と結合液
を注入できる流体用のスプレー装置が装備され、攪拌羽
根とクロススクリューを装備した全体が揺動する減圧可
能な球体容器に入れ、２０トルまで減圧した後、減圧バ
ルブを開けたまま、ヒドロキシプロピルメチルセルＴ：
Ｉ−ス、４ｋｇヲ溶解り、たエタノール：水（８：２）
混液３８ｋｇを溶解上部のスプレー装置により、１０分
間で噴霧した。この時大型攪拌羽根は５０　ｒｐｒｒｒ
、クロススクリューは１１０００ｒｐで回転させた。ジ
ャケットは加熱せず溶媒添加開始後２５分間で練合、造
粒を行なった。

次いで、ジャケット温度６５℃、２０トルでクロススク
リューは停止し、大型攪拌羽根を５分おきに１分間１５
ｒｐｍで回転させ、容器自体を揺動させ乾燥すると１時
間で乾燥顆粒が得られた。

水晶にステアリン酸マグネシウム４ｋｇを添加混合後、
１号カプセルに３４５■（インドメタシンとして２５■
）充填した。

実施例２フルフェナム酸アルミニウム１００ｋｇ、乳糖１５ｋｇ
、カルボキシメチルセルロースカルシウム６驕、ヒドロ
キシプロピルセルロース２３ｋｇ，結晶セルロース２２
ｋｇをｖ字型混合機に投入し、１５分間混合した。

これを、内容：１６００ｆの前記の球体容器に入れ、２
０トルまで減圧した後、減圧バルブを開いたまま精製水
３０ｋｇを容器上部のスプレー装置により２０分間で噴
霧した．この時大型攪拌羽根５０　ｒｐｍ，クロススク
リューは１　０　０　０　ｒｐｒテ１Ｍ１転させ、ジャ
ケット温度４０℃にしておき、溶媒添加開始後３０分間
で練合、造粒を行なった次いで、球体容器のジャケット
温度６５°Ｃ，球体容器内の減圧度２０トルでクロスス
クリューは停止し、大型攪拌羽根を１０分おきに３分間
１５ｒｐｍで回転啓せ、容器自体を揺動させ乾燥すると
２時間で乾燥顆粒が得られた。

水晶にステアリン酸マグネシウム４ｋｇを添加混合後、
１錠重量３７１ｇ（フルフェナム酸アルミニウムとして
２５０■）直径１０１１１の錠剤を０。

８トンで打錠して調製した。

実施例３ジゴキシン３５ｋｇ，リン酸水素カルシウム３５ｂ、ｉ
晶セルロース７ｋｇ，マンニラ）２４ｋｇを内容積６０
０１の前記の球体容器に入れ、大型攪拌羽根を３Ｏｒｐ
ｍで５分間回転させた。

次いで、球体容器内を２０トルまで減圧した後、減圧バ
ルブを開いたままヒドロキシプロピルセルロース３ｋｇ
を溶解した水：エタノール（１：１）混液３０ｋｇを容
器上部のスプレー装置により１０分間で噴霧した．この
時大型攪拌羽根５０ｒｐｍ，クロススクリューは１００
０ｒｐｍで回転きせ、ジャケットは加熱せず、溶媒添加
開始後３０分間で練合、造粒を行なった。

次いで、ジャケット温度６５℃、２０トルでクロススク
リューは停止し、大型攪拌羽根を１０分おきに３分間１
５ｒｐｍで回転させ、容器自体を揺動させ乾燥すると２
時間で乾燥顆粒が得られた。

水晶にステアリン酸マグネシウム４−を添加混合後、１
号カプセルに３１５■（ジゴキシンとし℃１００■）充
填した。

試験例１実施例１〜３の製剤について溶出試験を行なった．試験
法は、日本薬局方第十ー局一般試験法溶出試験第２法（
パドル法）で実施した。

試験液としては、実施例１の製剤は超音波で１０分間脱
気した日本薬局方第九局崩壊試験法第２液９００域実施
例２，３の製剤は超音波で１０分間脱気した精製水９　
０　０ｍｌを用いた．パドル回転数１　０　０　ｒｐｍ
で実施した．試験開始５分後、溶出液５ｍｌをサンプリ
ングし、直ちに３７℃に加温した同容量の試験液を補っ
た．サンプリングした溶出液５ｍｌは孔径０．４５ミク
ロンのメンブランフィルタ−で濾過し、濾液を試料溶液
とする。更に、試験開始１０．１５．２０．３０．４５
．６０分後にそれぞれ溶出液５ｍｌを取り同様に操作し
た後試料溶液とした。試料溶液は吸光度を測定し、薬物
濃度を求めた。この時、実施例１は３２０ｎｍ、実施例
２は２９０ｎｍ、実施例３は３６０および４８５ｎｍで
測定した。

対照品として、実施例１〜３と同処方で従来の造粒法、
すなわち、バーチカルグラニュレターで練合、造粒後、
流動型風乾燥機で乾燥し、実施例１〜３と同剤形とした
。これを対照品１〜３とした。

試験結果は、図１〜３に示す。

本発明方法で製した実施例１，２．３の製剤はいずれの
場合も従来法のものに比べ試験開始直後からの溶出量が
著しく良く、これら難溶性の薬物の吸収を改善している
ものと判断された。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１の方法で製したインドメタシン製剤の
溶出試験結果を示すグラフである。縦軸はインドメタシ
ンの溶出量、横軸は溶出時間を示す。第２図は実施例２の方法で製したフルフェナム酸アルミ
ニウム製剤の溶出試験結果を示すグラフである。縦軸は
フルフェナム酸の溶出量、横軸は溶出時間を示す。第３図は実施例３の方法で製したジゴキシン製剤の溶出
試験結果を示すグラフである。縦軸はジゴキシンの溶出
量、横軸は溶出時間を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

１）難溶性薬物を賦形剤と混合し、減圧下、結合液をス
プレーし、練合を行ない、次いで同一容器内で真空乾燥
することを特徴とする経口吸収促進顆粒の造粒方法。