CN110787130A - 一种18β-甘草次酸固体分散体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种18β‑甘草次酸固体分散体的制备方法,该18β‑甘草次酸固体分散体是由18β‑甘草次酸、亲水性载体和键合剂的两种或三种混合后通过固体分散体技术处理所得,其载药量为5%~20%。本发明通过抑制药物重结晶、减小药物粒径,增加药物电离度,改善药物粒子润湿性和离子对配合物、氢键的共同作用来提高药物的体外溶出速率,并改善弱酸性药物18β‑甘草次酸pH依赖性的溶解度。本发明不使用有机溶剂,安全高效,获得的18β‑甘草次酸固体分散体提高了18β‑甘草次酸溶出速率和溶出程度,载药量较高,稳定性好,为18β‑甘草次酸的其他口服固体制剂提供了良好的中间体,且制备工艺简单、高效、安全,适应工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,特别是涉及一种18β-甘草次酸固体分散体及其制备方法。
背景技术
甘草在中医药实践中应用广泛,被喻为国老,俗称十药九草。《神农本草经》记载:“甘草,主五脏六腑寒邪气,坚筋骨,长肌肉,倍气力,金疮肿,解毒。”甘草次酸是中药甘草的主要有效成分之一,是一种齐墩果烷型五环三萜化合物,又名18β-甘草次酸。现代药理学研究发现,甘草次酸具有抗炎、抗溃疡、抗病毒、抗肿瘤、抗肝毒素以及调节免疫功能等广泛的生理活性。但是,甘草次酸的水溶性和油溶性均比较差,导致治疗指数降低,其在水中的溶解度仅为10.6μg/mL(37℃)。
通过制剂工艺提高药物的溶出速率或表观溶解度使目前人们解决难溶性药物溶解度低的主要措施,为了解决甘草次酸溶出度差的问题,研究者采用了诸多方法,如中国发明专利CN101366698A(公开号)公开了“具有长循环作用的甘草次酸前体脂质体及其制备方法”,该技术利用甘草次酸、磷脂、胆固醇、表面活性剂和水溶性材料,采用乙醇注入法或薄膜分散法制备甘草次酸脂质体混悬液,经冷冻干燥法或喷雾干燥法制备固体脂质体粉末以达到静脉注射给药降低药物毒性并延长药效的作用,但是,由于该制剂不稳定、包封率低且引入乙醇等有机溶剂,不易去除,容易造成工业污染;且该制剂为注射剂,制备工艺复杂且不能消除其在注射时对血管的刺激性,导致患者顺应性差。中国发明专利CN102085186A(公开号)公开了“一种甘草次酸乳剂及其制备方法”,该技术无需对甘草次酸结构改造,保持了原有的疗效同时也避免了有机溶剂的使用,减少了安全性隐患,但是因为该制剂为水针剂,不稳定,制备工艺复杂且不能消除其在注射时对血管的刺激性,导致患者顺应性差。中国发明专利CN1022552982A(公开号)公开了“一种甘草次酸温敏凝胶及其制备方法”,该技术可以克服口服给药存在的吸收差、肝肠首过效应和生物利用度低和传统酶解法对细胞功能造成的损伤等问题,但是因为该制剂为凝胶剂,使用不便且容易存在药物残留,导致患者顺应性差。
由于结构特性,18β-甘草次酸在一定条件下可以被电离,且溶解性具有pH依赖性,其特点是不溶于胃的酸性pH环境中,并且随着pH的升高,在小肠中的溶解度显著增加。如何实现在18β-甘草次酸的溶解不受外部环境影响的条件下,显著增加18β-甘草次酸的溶解度,使其应用不受到限制。
发明内容
针对上述技术问题,本发明的提供一种显著改善18β-甘草次酸溶解度和体外溶出特性,进而提高其生物利用度,且技术可行、制备工艺简单的18β-甘草次酸固体分散体,并具体公开了其制备方法。具体技术方案如下:
一种18β-甘草次酸固体分散体,由18β-甘草次酸和药学上可接受的载体材料组成,所述的18β-甘草次酸固体分散体还含有键合剂,所述的键合剂能够与18β-甘草次酸原料药形成离子对,与亲水性载体 VA64形成分子间氢键,从而促进18β-甘草次酸的溶解,扩散。
所述键合剂能够降低解离常数(pKa),提高18β-甘草次酸在溶解溶出介质中的电离程度,促进18β-甘草次酸的溶解和体外溶出。
所述的键合剂为碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钙、氢氧化镁、磷酸氢二钠、氧化镁、L-精氨酸和葡甲胺中的一种或几种,占18β-甘草次酸固体分散体总质量的5%~35%,所述的18β-甘草次酸固体分散体的载药量为5%~20%。
优选的,所述的键合剂为L-精氨酸和葡甲胺。
优选的,所述的载体材料为聚乙二醇、乙烯基吡咯烷酮—醋酸乙烯酯的共聚物、泊洛沙姆、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或几种,用量为18β-甘草次酸固体分散体总质量的50%~80%。
优选的,所述的载体材料为乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯的共聚物,与18β-甘草次酸的比例为1:2~1:4。
优选的,所述的18β-甘草次酸固体分散体可通过热熔挤出法、喷雾冷凝法、喷雾干燥法、熔融法或者溶剂法制备。
一种18β-甘草次酸固体分散体的制备方法,所述的制备方法包括如下步骤:
(1)将18β-甘草次酸、载体材料和键合剂真空干燥,过筛,混合,得混合物;
(2)将所述步骤(1)所得混合物投入到双螺杆挤出机中,经混合、熔融、挤压,得到条带状挤出物,室温或低温冷却后粉碎,即得18β-甘草次酸固体分散体粉末。
优选的,所述步骤(2)中双螺杆挤出机挤出温度为130℃~180℃,螺杆转速控制在10~50rpm。
优选的,所述的步骤(2)中双螺杆挤出机挤出温度为160℃。
优选的,制备得到的18β-甘草次酸固体分散体加入药学上可接受的辅料制备成微丸、片剂、干混悬剂、胶囊剂或者其他药学上可实现的剂型。
本发明的有益效果是:
本发明优选热熔挤出法制备18β-甘草次酸固体分散体,将18β-甘草次酸、键合剂和载体材料真空干燥后过筛,均匀混合后投入到双螺杆挤出机中,经混合、熔融、挤压,得到条带状挤出物,室温或低温冷却后粉碎,即得18β-甘草次酸固体分散体粉末。所述的制备方法不需使用任何有机溶剂,避免了有机溶剂残留。同时,本发明保护的18β-甘草次酸三元固体分散体改善了18β-甘草次酸pH依赖性的溶解度和体外溶出特型,且载药量高,稳定性好,为口服固体制剂提供了良好的中间体,且制备工艺简单、高效、安全,适应工业化生产。
附图说明
图1为本发明18β-甘草次酸固体分散体的扫描电镜图
a,b为18β-甘草次酸原料药,c,d为18β-甘草次酸- VA64二元固体分散体,e,f为L-精氨酸-18β-甘草次酸- VA64三元固体分散体,g,h为葡甲胺-18β-甘草次酸- VA64三元固体分散体。
图2为本发明18β-甘草次酸固体分散体在不同pH介质中的溶出曲线图
a.pH=1.2,b.pH=4.5,c.pH=6.8,d.pH=7.4;API:18β-甘草次酸原料药,BSD:18β-甘草次酸- VA64二元固体分散体,MG-TSD:葡甲胺-18β-甘草次酸-VA64三元固体分散体,LA-TSD:L-精氨酸-18β-甘草次酸- VA64三元固体分散体。
图3为本发明18β-甘草次酸固体分散体在不同pH介质中的溶解度图
API:18β-甘草次酸原料药,BSD:18β-甘草次酸- VA64二元固体分散体,MG-TSD:葡甲胺-18β-甘草次酸- VA64三元固体分散体,LA-TSD:L-精氨酸-18β-甘草次酸- VA64三元固体分散体。
图4为本发明18β-甘草次酸固体分散体的红外光谱图
GA:18β-甘草次酸原料药,BSD:18β-甘草次酸- VA64二元固体分散体,L-arginine:L-精氨酸,LA-TSD:L-精氨酸-18β-甘草次酸- VA64三元固体分散体,meglumine:葡甲胺,MG-TSD:葡甲胺-18β-甘草次酸- VA64三元固体分散体。
图5为本发明18β-甘草次酸固体分散体的粉末X射线衍射图
GA:18β-甘草次酸原料药,BSD:18β-甘草次酸- VA64二元固体分散体,L-arginine:L-精氨酸,LA-TSD:L-精氨酸-18β-甘草次酸- VA64三元固体分散体,meglumine:葡甲胺,MG-TSD:葡甲胺-18β-甘草次酸- VA64三元固体分散。
图6为本发明18β-甘草次酸固体分散体中离子对配合物及分子间氢键的最佳分子对接构象图
A为18β-甘草次酸分子间氢键,B为去质子化的18β-甘草次酸和质子化的葡甲胺,C为去质子化的18β-甘草次酸和质子化的L-精氨酸,D为 VA64和质子化的葡甲胺,E为 VA64和质子化的L-精氨酸。
图7为本发明18β-甘草次酸固体分散体分子动力学模拟图。
具体实施方法
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清晰,通过以下实施例,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明,但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例,本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
若无特殊说明,本发明所使用的实验方法为本领域的常规实验方法。
实施例1
处方:
称取 VA64 80.0g,18β-甘草次酸原料药10.0g,L-精氨酸10.0g置三维立体混合机中混合15分钟,然后转移至双螺杆热熔挤出机中,于160℃,50rpm条件下进行挤出。挤出物于室温冷却10分钟后,使用小型粉碎机进行粉碎,过200目药典筛,即得18β-甘草次酸固体分散体。
实施例2
处方:
称取 VA64 70.0g,18β-甘草次酸原料药10.0g,L-精氨酸20.0g置三维立体混合机中混合15分钟,然后转移至双螺杆热熔挤出机中,于160℃,50rpm条件下进行挤出。挤出物于室温冷却10分钟后,使用小型粉碎机进行粉碎,过200目药典筛,即得18β-甘草次酸固体分散体。
实施例3
处方:
分类 | 组分 | 含量/g |
原料药 | 18β-甘草次酸 | 10.0 |
载体材料 | 聚乙二醇4000 | 70.0 |
键合剂 | L-精氨酸 | 20.0 |
称取聚乙二醇4000 70.0g,18β-甘草次酸原料药10.0g,L-精氨酸20.0g置三维立体混合机中混合15分钟,然后转移至双螺杆热熔挤出机中,于140℃,30rpm条件下进行挤出。挤出物于室温冷却10分钟后,使用小型粉碎机进行粉碎,过200目药典筛,即得18β-甘草次酸固体分散体。
实施例4
处方
分类 | 组分 | 含量/g |
原料药 | 18β-甘草次酸 | 20.0 |
载体材料 | soluplus | 50.0 |
键合剂 | L-精氨酸 | 30.0 |
称取soluplus 50.0g,18β-甘草次酸原料药20.0g,L-精氨酸30.0g过80目筛混合均匀,然后转移至热熔挤出机中经混合、熔融、挤压得到条带状挤出物,控制参数:挤出温度150℃,螺杆转速50rpm。挤出物于-80℃冷冻10分钟后,进行粉碎,过200目药典筛,即得18β-甘草次酸固体分散体。
实施例5
处方:
称取 VA64 70.0g,18β-甘草次酸原料药10.0g,葡甲胺20.0g置三维立体混合机中混合15分钟,然后转移至双螺杆热熔挤出机中,于150℃,50rpm条件下进行挤出。挤出物于室温冷却10分钟后,使用小型粉碎机进行粉碎,过200目药典筛,即得18β-甘草次酸固体分散体。
实施例6
处方:
分类 | 组分 | 含量/g |
原料药 | 18β-甘草次酸 | 20.0 |
载体材料 | 泊洛沙姆 | 40.0 |
键合剂 | 磷酸氢二钠 | 40.0 |
称取泊洛沙姆140.0g,磷酸氢二钠40.0g置加热罐内于110℃熔化。在机械搅拌作用下(转速200rpm)缓缓加入18β-甘草次酸原料药20.0g,然后持续搅拌15分钟。将上述熔融液置于预热的喷雾装置中,在雾化喷嘴温度60℃、雾化压力0.8MPa、冷冻室温度为-6℃(制冷剂为冷空气)条件下喷入喷雾冷凝机的冷冻室内,固化3~5分钟,即得18β-甘草次酸固体分散体。
对比例1
具体制备方法同实施例1。
对比例2
具体制备方法同实施例1。
对比例3
具体制备方法同实施例1。
对比例4
具体制备方法同实施例1。
对比例5
具体制备方法同实施例1。
对比例6
具体制备方法同实施例1。
实施例7、载体和键合剂对不同pH值下18β-甘草次酸溶解度的影响分析
1.实验分组及药物制备方法
根据实验目的,分为纯药物组, VA64组、泊洛沙姆407组、泊洛沙姆188组、乙基纤维素组、Soluplus组、AFFINISOLTM组、羟丙甲纤维素组、L-精氨酸组、葡甲胺组、柠檬酸钠组、碳酸钙组、氢氧化镁组、氧化镁组、磷酸氢二钠组、碳酸钠组。将键合剂或聚合物(400mg)加入到含有40ml各种介质(pH 1.2、pH 4.5、pH 6.8或pH 7.4)的离心管中,以制备1%的水溶液。将过量的18β-甘草次酸加入到含有每种水溶液的离心管中。
2.实验过程及检测方法
在37℃下,以75转/分钟的速度将水溶液剧烈涡流并置于振荡水浴中72小时。于25℃、8500rpm离心10min,分离未溶解的18β-甘草次酸。使用0.45μm的水系滤膜过滤上清液并用相应的介质稀释。用紫外-可见分光光度计(UV-1780,岛津,中国苏州)对18β-甘草次酸进行定量,测定252nm处的吸光度,所有试验重复三次。
3.实验结果
表1 聚合物对不同pH值下18β-甘草次酸溶解度的影响(72h)
**表明纯药物与各组在相同pH值下存在极显著差别(p<0.01)
表2 键合剂对不同pH值下18β-甘草次酸溶解度的影响(72h)
**表明纯药物与各组在相同pH值下存在极显著差别(p<0.01)
根据表1和表2的结果,可以发现,在载体材料 VA64中,18β-甘草次酸的溶解度最高,在键合剂L-精氨酸、葡甲胺中,18β-甘草次酸的溶解度较好;综上,本发明选择的载体材料和键合剂为 VA64、L-精氨酸、葡甲胺,并进行后续实验。
实施例8、18β-甘草次酸固体分散体的表征
1.18β-甘草次酸固体分散体的扫描电镜表征
(1)实验分组
a,b为18β-甘草次酸原料药:
c,d为18β-甘草次酸- VA64二元固体分散体:
(2)扫描电镜图结果分析
18β-甘草次酸晶体的尺寸为5~20μm,清晰地分布在图1a,b中,呈棒状立方体的形状。相比之下,除了所有固体分散体中的大颗粒外,我们没有发现任何18β-甘草次酸晶体(图1c-h)。这些现象表明,三种原材料紧密均匀地结合在TSD颗粒中,配方颗粒的表面被 VA64大分子覆盖。
2.18β-甘草次酸固体分散体的红外光谱表征
(1)实验分组及各组制备方法
GA:18β-甘草次酸原料药;
L-arginine:L-精氨酸;
LA-TSD:L-精氨酸-18β-甘草次酸- VA64三元固体分散体,制备方法见实施例2
meglumine:葡甲胺;
MG-TSD:葡甲胺-18β-甘草次酸- VA64三元固体分散体,制备方法见实施例3。
(2)红外光谱图结果分析
3.18β-甘草次酸固体分散体的X射线衍射表征
(1)实验分组及各组制备方法
GA:18β-甘草次酸原料药;
L-arginine:L-精氨酸;
meglumine:葡甲胺;
(2)X射线衍射结果分析
在所有固体分散体配方中均未观察到18β-甘草次酸的特征峰,表明18β-甘草次酸在固体分散体制备过程中发生了晶型转变。
实施例9、18β-甘草次酸固体分散体的pKa值和溶出度测定
1.18β-甘草次酸固体分散体的pKa值测定
取相同浓度的18β-甘草次酸、18β-甘草次酸- VA64二元固体分散体、葡甲胺-18β-甘草次酸- VA64三元固体分散体和L-精氨酸-18β-甘草次酸-VA64三元固体分散体样品制备三种溶液(溶液1、2和3)进行测试。通过调节pH值,溶液1中的药物部分以分子形式存在,部分以离子形式存在。溶液2中的药物以分子形式存在。并且溶液3中的药物以离子形式存在。然后,用紫外分光光度计在252nm处测量吸光度(A,AHB,AB-),并计算其解离常数(PKa)如下:
2.对18β-甘草次酸原料药和18β-甘草次酸三元固体分散体粉末进行溶出度测定,方法如下:
采用《中国药典》2015版四部溶出度与释放度测定法(第二法),分别以900mL的pH1.2盐酸溶液、pH 4.5磷酸缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液和pH 7.4磷酸盐缓冲液作为漏槽条件下的溶出介质。量取经过脱气处理的溶出介质900mL,分别注入各溶出杯中,桨法,转速为75rpm,温度为(37±0.5)℃,分别于5,10,15,20,30,45,60,90,120min取样10mL,使用0.45μm的水系滤膜过滤,同时补加10mL的新鲜介质(37±0.5℃)以保持溶出杯内总体积不变,取续滤液作为供试品溶液。
3.结果分析
表3 18β-甘草次酸和18β-甘草次酸固体分散体的pKa值
从图4中可以看出,与原料药相比,在pH1.2、pH4.5、pH6.8和pH7.4的介质中其72h溶解度分别提高了66.2、176.1、28.8和23.8倍;其2h溶出度分别提高了6.0、7.7、9.0和9.71倍;所述18β-甘草次酸三元固体分散体由18β-甘草次酸、亲水性载体和键合剂组成,显著地提高了原料药的溶解度和体外溶出特性,与原料药相比,其在pH1.2、pH4.5、pH6.8和pH7.4的介质中其72h溶解度分别提高了79.91、320.44、150.65、67.24倍;其2h溶出度分别提高了24.2、38.9、12.5和13.3倍。
所述18β-甘草次酸固体分散体的解离常数(pKa)显著降低,其中18β-甘草次酸以无定形态存在且电离程度显著提高,明显著改善18β-甘草次酸原料药的溶解度和体外溶出特性,结果见图5、表3。
实施例10、18β-甘草次酸固体分散体中离子对配合物及分子间氢键的影响
药物和辅料的晶体结构从剑桥晶体数据中心(CCDC)获得。Materials Studio2017(Accelrys,San Diego,USA)用于分子建模,并使用COMPASS力场描述分子间相互作用。使用Forcite模块执行几何优化。然后,在Blends模块中使用默认参数进行分子对接。结合能得分作为选择最佳对接类型的依据。
表4 离子对配合物及分子间氢键的键长与结合能
表5 18β-甘草次酸和18β-甘草次酸固体分散体的扩散系数及内聚能密度
所述的18β-甘草次酸固体分散体,其特征在于所用键合剂与18β-甘草次酸原料药形成离子对,与亲水性载体 VA64形成分子间氢键,结果见表4、图6。键合剂可以与18β-甘草次酸原料药之间通过强的库仑力形成一种离子对配合物,这种离子作用力可以破坏18β-甘草次酸分子之间原有的较强的氢键作用力,而这种分子间的氢键作用往往是限制难溶性药物如18β-甘草次酸溶解度和体外溶出特性的关键因素;此外,所述键合剂还可以与亲水性载体乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯的共聚物之间形成分子间氢键,由于载体的亲水性,18β-甘草次酸固体分散体尤其是18β-甘草次酸的润湿性得以显著提高。这种18β-甘草次酸原料药与键合剂以离子对形式相互作用,键合剂又与亲水性载体以分子间氢键相互作用的独特机制,使得所述18β-甘草次酸固体分散体形成一个完整统一的体系,进而获得显著改善的溶解度和体外溶出特性。上述离子对配合物和氢键的键长及结合能分别见表4,较短的键长和较低的结合能意味着更强的分子间作用。
与18β-甘草次酸原料药相比,所述18β-甘草次酸固体分散体具有更高的扩散系数和内聚能密度,而扩散系数常用于表示药物分子的横向运动,内聚能量密度则用于表示分子间相互作用(离子对作用,氢键作用)的强度,这意味着所述18β-甘草次酸固体分散体中18β-甘草次酸有着更高的横向扩散速率。结果见表5。
Claims (10)
1.一种18β-甘草次酸固体分散体,由18β-甘草次酸和药学上可接受的载体材料组成,其特征在于,所述的18β-甘草次酸固体分散体还含有键合剂,所述的键合剂能够与18β-甘草次酸原料药形成离子对,与载体材料形成分子间氢键,从而促进18β-甘草次酸的溶解,扩散。
2.按照权利要求1所述的18β-甘草次酸固体分散体,其特征在于,所述键合剂能够降低解离常数(pKa),提高18β-甘草次酸在介质中电离程度,促进溶解与溶出。
3.如权利要求1所述的18β-甘草次酸固体分散体,其特征在于,所述的键合剂为所述的键合剂为碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钙、氢氧化镁、磷酸氢二钠、氧化镁、L-精氨酸和葡甲胺中的一种或几种,占18β-甘草次酸固体分散体总质量的5%~35%,所述的18β-甘草次酸固体分散体的载药量为5%~20%。
4.如权利要求1所述的18β-甘草次酸固体分散体,其特征在于,所述的载体材料为聚乙二醇、乙烯基吡咯烷酮—醋酸乙烯酯的共聚物、泊洛沙姆、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或几种,用量为18β-甘草次酸固体分散体总质量的50%~80%。
5.如权利要求4所述的18β-甘草次酸固体分散体,其特征在于,所述的载体材料为乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯的共聚物,与18β-甘草次酸的比例为1:2~1:4。
6.如权利要求1-5任一项所述的18β-甘草次酸固体分散体,其特征在于,所述的18β-甘草次酸固体分散体通过热熔挤出法、喷雾冷凝法、喷雾干燥法、熔融法或者溶剂法制备。
7.一种如权利要求1-5任一项所述的18β-甘草次酸固体分散体的制备方法,其特征在于,所述的制备方法包括如下步骤:
(1)将18β-甘草次酸、载体材料和键合剂真空干燥,过筛,混合,得混合物;
(2)将所述步骤(1)所得混合物投入到双螺杆挤出机中,经混合、熔融、挤压,得到条带状挤出物,室温或低温冷却后粉碎,即得18β-甘草次酸固体分散体粉末。
8.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中双螺杆挤出机挤出温度为130℃~180℃,螺杆转速控制在10~50rpm。
9.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述的步骤(2)中双螺杆挤出机挤出温度为160℃。
10.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于,制备得到的18β-甘草次酸固体分散体加入药学上可接受的辅料制备成微丸、片剂、干混悬剂、胶囊剂或者其他药学上可实现的剂型。
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孙玮玮: "妥曲珠利微环境pH改良固体分散体体内外释药及机制研究", 《中国博士学位论文全文数据库 农业科技辑》 * |
潘菲: "甘草次酸固体分散体对镉染毒大鼠肝损伤的干预作用", 《万方》 * |
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