KR0134089B1

KR0134089B1 - 장용필름 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR0134089B1
Application number: KR1019890013905A
Authority: KR
Inventors: 슌이찌 이또오; 히로요시 고야마; 도시오 가시하라; 신이찌로 히라이
Original assignee: 우메모또 요시마사; 다께다야꾸힝고오교 가부시끼가이샤
Priority date: 1988-09-27
Filing date: 1989-09-27
Publication date: 1998-04-22
Also published as: KR900004324A; IE893074L; CA1337274C; EP0361873A3; AU619047B2; NZ230764A; AU4233089A; EP0361873A2; ES2058545T3; DK473989D0; IE64124B1; DE68908320T2; EP0361873B1; ATE92753T1; DE68908320D1; DK473989A

Abstract

내용없음.

Description

장용필름 및 그의 제조방법

본 발명은 개선된 강도를 가지므로 식품 및 약품 분야에 유용한 장용필름에 관한 것이다.

일반적으로, 약학제제의 장용피복은 위액의 산 및 약제방출 조절계로부터 활성성분을 보호할 목적으로 수행되고 있다. 장용피복 약학제제의 경우, 지금까지는 정제의 표면을 피복함으로써 목적을 성취하고 있다. 그러나 최근에 생약학적인 관점에서 장용피복정과 비교할때 장용피복과립이 위공복비 및 흡수량에 있어 개인적인 차이를 나타내지 않으며, 음식물에 의해 거의 영향을 받지 않는다는 것이 보고되었다. 이러한 과립의 예로는 아스피린 제제가 있다[C. Bogentoft, et al. ; Eur. J. Clin. Pharmacol., 14, 351-355(1978) 및 A. Anslow et al. : Current Therapeutic Research, 36(5), 811~818(1984)].

그럼에도 불구하고, 통상의 장용필름 자체는 강도가 변질되며, 장용피복이 제공된 과립이 예를 들면 정제 또는 캡슐로 약학적으로 가공될때, 이 장용피복필름은 많은 경우에 가공동안의 기계적 충격으로 인해 파괴되어 결과적으로 장용피복의 기능을 수행하지 못하게 된다. 이러한 문제점을 방지하기 위해, 가소제를 첨가하여야 하나, 이러한 가소제의 첨가는 장용피복의 효과를 저하시킨다. 예를 들어, 히드록시 프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트에 폴리에틸렌글리콜을 가하며 장용피복의 성능이 변질된다는 것은 공지이다(예를 들어 신에스가가꾸고오교 가부시끼가이샤의 카탈로그, 1985년판 HPMCP 참조). 이러한 상황하에서, 증가된 필름 강도 및 적절히 유지되는 장용피복성을 갖는 장용필름의 개발이 강력히 요구되고 있다.

이러한 상황을 고려하여 본 발명자들은 증가된 필름 강도를 갖는 장용과립 및 장용분말의 가공 및 제조에 사용할 수 있는 피복기재에 대하여 광범위하게 연구하였으며, 그 결과 특정 특성을 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트, 쉘락 및 폴리에틸렌글리콜을 특정비율로 배합하여 장용피복을 수행할때, 예기치 않게 필름 강도가 증가된 장용 약학제제를 얻을 수 있으며, 더우기, 정제 및 캡슐과 같은 다른 종류의 약학 제제로 가공할때, 기계적 쇼크 또는 충격을 견딜 수 있다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

그러므로, 본 발명은 (a) 약 136~204센티스토크의 점도를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트, (b) 주변온도에서 고체 상태로 존재하는 폴리에틸렌글리콜 및 (c) 쉘락으로 구성되며 (a)에 대한 (b) 및 (c)의 혼합비가 각각 0.1~20중량% 및 5~40중량%인 장용필름에 관한 것이다.

본 발명에 사용되는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트(이후 HPMCP로 약칭할 수 있다)는 18.0~22.0%의 메톡실기 함량, 5.0~9.0%의 히드록시프로폭실기 함량 및 27.0~35.0%의 카르복시벤조일기 함량, 및 약 240의 평균 중합도를 가지며, 10% 용액(메탄올/디클로로메탄 1 : 1중량비)으로 약 136~204센티스토크의 점도(20℃에서)를 나타낸다(일본 약전, 제11개정판, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트 200731을 언급한 섹션).

본 발명에 사용되는 폴리에틸렌글리콜(이후 PEG로 약칭하기도 한다)은 주변온도(15~25℃)에서 고형이며, 보통 1200~25000, 바람직하게는 2000~10,000, 더욱 바람직하게는 7000~9500의 평균 분자량을 나타낸다. 그의 특정예로는 PEG 1500, PEG 4000, PEG 6000 및 PEG 20000이 있다.

본 발명에 사용되는 쉘락은 코코스 락티스(Coccus lactis)의 분비물을 정제/표백함으로써 제조된 수지상 물질이다.

본 발명에 따른 장용필름의 제조방법을 하기에 설명한다. 본 발명의 장용필름은 장용성을 제공할 약학제제를 상술한 비율로 조제된 HPMCP, PEG 및 쉘락으로 이루어진 장용피복제로 피복함으로써 수득된다.

장용필름으로 피복될 약학 제제는 특별히 제한되지 않으며, 분말, 미세과립, 과립, 환약, 정제, 캡슐 및 그의 약학적으로 가공된 제품(예를 들면, 장용 과립을 정제 또는 캡슐로 가공함으로써 제조된 제품)이 있다. 더우기, 이들 약학 제제에 배합되는 활성성분은 특별히 제한되지 않으며, 장용성을 필요로 하는 제제에 배합 될 수 있는 것, 예를 들면 디아제팜, 이데베논, 아스피린, 이부프로펜, 파라세타몰, 나프록센, 피록시캄, 디클로페낙, 인도메타신, 술린닥, 로라제팜, 니트라제팜, 페니토인, 아세타미노펜, 에텐자미드, 및 케토프로펜과 같은 중추신경계용 약제; 몰시도민, 빈포세틴, 프로프라놀롤, 메틸도파, 디피리다몰, 푸로세미드, 트리암테렌, 니페디핀, 아테놀롤, 스피로놀락톤, 메토프롤롤, 핀돌롤, 캅토프릴 및 이소소비드 디니트레이트와 같은 심장 혈관계 약제; 암렉사녹스, 데트로메토르판, 테오필린, 슈도-에페드린, 살부타몰 및 구아이페네신과 같은 호흡기관용 약제; 항궤양성을 갖는 벤드이미다졸 기재의 약제물질, 예를 들면 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸술피닐 벤즈이미다졸(이후 화합물 A로 약칭한다) 및 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸술피닐]벤즈이미다졸, 시메티딘, 라니티딘, 판크레아틴, 비스아코딜 및 5-아미노살리실산과 같은 소화기관용 약제; 세프랄렉신, 세파클로르, 세프라딘, 아목시실린, 피밤피실린, 바캄피실린, 디크록사실란, 에리트로마이신, 에리트로마이신스테아레이트, 린코마이신, 독시시클린 및 트리메토프림/술파메톡사졸과 같은 항생제 및 화학 요법제; 세라펩타제, 리소자임클로라이드, 아데노신포스페이트, 글리벤클라미드 및 염화칼슘과 같은 대사계용 약제; 비타민 B₁, 비타민 B₂, 비타민 B₆, 비타민 C 및 푸르술티아민과 같은 비타민약제 등이다.

상기 약학 제제의 제조에 있어서, 약학 제제로 가공하는데 일반적으로 사용되는 첨가제를 배합할 수 있으며, 활성성분을 배합하지 않고 첨가제만을 본 발명의 장용필름으로 피복할 수도 있다. 첨가제로는 예를 들면 부형제(예. 락토오즈, 옥수수전분, 슈크로오즈, 활석, 결정성셀룰로오즈, 만니톨, 경성 무수규산, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, L-시스테인 등), 결합제(예, 전젤라틴화녹말, 메틸셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 풀룰란, 덱스트린, 아라비아고무, 저치환 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 (이후 L-HPC로 약칭한다)등), 분해제(예, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오즈, 녹말, 가교 소듐카르복시메틸셀룰로오즈(이후 Ac-Di-Sel로 약칭한다), 가교 불용성 폴리비닐피롤리돈, 착색제(예. 산화티타늄, 산화제 2철, 타르염료 등), 등이 있다. 이들은 두 종류 이상을 사용할 수도 있다.

본 발명에서 HPMCP, PEG 및 쉘락을 용해시키는데 사용되는 용매로는 예를 들면 아세톤과 에탄올의 혼합물 및 에탄올과 물의 혼합물이 있으며, 필요하다면 이소프로판올 및 n-프로판올과 같은 알콜을 가할 수 있다.

HPMCP는 아세톤에 대한 HPMCP의 혼합비가 보통 3~15중량%, 바람직하게는 6~10중량%일때 아세톤에 용해되는 것이 바람직하다. HPMCP의 농도 저하로 인한 3% 이하의 혼합비의 경우에는 적당한 장용성을 보장하기에 충분량의 피복이 수행되기 위해서는 장시간이 요구되므로 바람직하지 못하다. 20% 이상의 혼합비는 용액의 점도를 증가시켜 피복의 어려움이 있다.

PEG 및 쉘락을 에탄올에 용해시키는 것이 바람직하며, 필요하다면 용해를 촉진하기 위해 가온할 수 있다. 이들 물질의 혼합비에 있어서는, PEG는 보통 0.1~5중량%, 바람직하게는 0.5~1.5중량%의 비율로 용해시키고, 쉘락은 보통 1~10중량%, 바람직하게는 3~6중량%의 비율로 용해시킨다.

장용피복용액은 바람직하게는 HPMCP의 아세톤 용액을 PEG 및 쉘락의 에탄올 용액과 혼합함으로써 제조된다. 상기 에탄올용액을 아세톤용액에 대해 10~100중량%, 특히 10~70중량%의 비율로 아세톤 용액과 혼합할때, 불용물이 없는 용액 혼합물을 수득할 수 있다. 이렇게 혼합된 장용피복용액을 목적 제제에 분무하여 장용피복 약학제제를 수득한다. 생성된 장용피복제제의 장용필름에서 3물질의 조성에 대해서는, HPMCP를 기준으로 PEG는 보통 0.1~20중량%, 바람직하게는 2~10중량%의 비율이고, 쉘락은 보통 5~40중량%, 바람직하게는 15~35중량%의 비율이다. 3성분 조성물은 75~85중량%의 알콜 및 15~25중량%의 물의 혼합물, 특히 78~82중량%의 알콜 및 18~22중량%의 물의 혼합물에 가용이며, 이들 혼합물중의 HPMCP의 함량이 보통 1~10중량%이고, PEG 및 쉘락이 상술한 비율로 포함되어 있을때, 우수한 장용피복용액을 수득할 수 있다.

상술한 장용피복용액으로 피복하는 방법에 대한 상세한 설명으로는, 예를 들면 평평한 정제를 배기 피복기에 놓고, 피복 용액으로 분무함으로써 장용피복 정제를 제조한다. 피복에 사용되는 약학 제제의 종류는 제한이 없다. 이경우에 제조동안 피복용액의 온도는 특별히 조절될 필요는 없으며 보통은 실온(1~30℃)이다. 더우기, 캡슐의 경우 예를 들면 중심과립을 유동피복기에 놓고 정제피복의 경우와 마찬가지로 용액의 온도 조절없이 피복용액으로 분무한다. 이 공정에 의해 수득된 장용피복제제를 인쇄 또는 광택을 위한 공지의 방법에 의해 더 처리할 수 있다. 또한 장용피복과립 및 분말을 정제 및 캡슐(경성 또는 연성 캡슐)로 약학적 가공할 수 있다. 덧붙여 공지의 방법에 의해 제조된 다른 종류의 약학 제제, 예를 들면 변화되는 용해 pH값을 갖는 피복이 제공된 과립과 혼합하여 서방 또는 위장로 표적 약학제제를 수득할 수 있다.

하기의 실시예, 참고예 및 시험예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하는 것이며, 본 발명의 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 다른 장용필름은 필름강도 및 내산성이 우수하며, 따라서 과립, 분말 및 정제와 같은 약학제제를 장용필름으로 피복하여 필름강도가 증가된 장용피복 약학제제를 제조할 수 있다.

[실시예 1]

원심분리형 유동 피복 과립기(CF-360, 일본 프로인드사 제품)에 2100g의 논파레일(Nonpareil)(20~28메시)을 채우고, 25ml/분의 속도로 2000ml의 히드록시프로필메틸셀룰로오즈용액(3%(v/v))을 분무하면서 20g/분의 속도로 혼합하고, 40℃에서 16시간 동안 진공 건조시킨후 라운드 시이브로 시프트하여 12~32메시의 코어를 갖는 구형 과립을 수득함으로써 미리 수득된 하술하는 조성의 분진으로 더스팅하여 200rpm 회전속도로 피복한다.

[분진 분말]

화합물 A 400g

탄산마그네슘 400g

슈크로오즈 400g

옥수수 전분 400g

L-HPC 60g

(히드록시프로폭실 치환도 : 10.0~13.0%(w/w). 평균입경 : 30㎛이하. 상술한 것과 같은 치환도 및 평균 입경을 갖는 L-HPC를 하기 실시예에 사용한다.)

코어를 갖는 생성된 구형과립으로부터, 3800g을 시료로 취하여 유동식 피복기(일본국 오까와라사 제품)에 넣고, 50ml/분의 속도에서 입구기온 및 생성물의 온도를 각각 60℃ 및 45℃로 조절하면서 하기의 조성을 갖는 장용피복 용액으로 분무하여 장용피복과립을 수득한다. 생성된 과립은 피복동안 과립의 분쇄 및 과립끼리의 결합이 거의 없으며 장용필름으로 균일하게 피복되어 있어, 입자크기시험(일본 약전 11개정판에 정의된 과립으로서의 입자크기 하기에 설명되는 실시예에서도 동일한 시험 공정을 채택한다), 및 일본 약전 11개정판에 정의된 분해 시험 방법중 내산성(제1용액) 및 분해성(제2용액)시험(하기에 설명되는 실시예에서도 동일한 시험공정을 채택한다)을 통과한다.

[장용피복 용액]

HP-55S 780g

폴리에틸렌글리콜 6000 8g

쉘락 120g

아세톤 13000g

에탄올 2400g

상기 공정에서 수득된 장용피복과립 240mg을 캡슐 충전기(Parke-Davis Co. USA)를 사용하여 No.2 경성젤라틴 캡슐(중량 : 650mg)에 채워 캡슐을 수득한다. 캡슐속의 장용피복과립을 취하여 내산성을 시험한 결과 특성에 문제가 없었다.

[실시예 2]

CF 과립화기(푸로인드사 제품)에 42g의 논파레일(24~32메시)를 채우고, 200ml/분×2건의 속도로 미리 제조된 하기의 조성을 갖는 피복용액을 분무하면서 60rpm 회전속도하에 과립화를 수행한다. 과립화된 물질을 40℃에서 16시간 동안 진공건조시키고, 시이브로 걸러 12~32메시의 구형 유핵과 립을 수득한다.

[피복 용액]

세라펩타제 3000g

L-HPC 1600g

락토오즈 160g

당 1600g

활석 1600g

에탄올 11500g

물 9700g

생성된 코어를 갖는 구형 과립으로부터, 48kg을 칭량하여 유동식 피복기(FLO-60, Freund/Okawara Co.)에 넣고, 170g/분×3건의 속도로 입구 기온 및 출구 기온을 각각 60℃ 및 약 40℃로 조절하면서 하기의 조성을 갖는 장용피복용액으로 분무를 수행하여 코어를 갖는 장용피복과립을 제조한다. 생성된 과립은 피복 동안 과립의 분쇄가 없으며, 장용필름으로 균일하게 피복되어, 일본국 약전에 정의된 입자 크기, 내산성 및 분해 시험에서 통과된다.

[장용피복용액]

HP-55S 11600g

쉘락 2800g

폴리에틸렌글리콜 6000 660g

에탄올 56300g

아세톤 131500g

텀블링믹서(TM-15, 쇼와가가꾸기까이 가부시끼가이샤 제품)에서 상기 공정에서 수득된 코어를 갖는 장용피복과립 420g, 수산화알루미늄/탄산수소나트륨 공침 생성물 270g, 결정성 셀룰로오즈 580g, 가교 소듐카르복시메틸셀룰로오즈 150g, 마그네슘스테아레이트 20g 및 다른 과립 1440g을 10rpm의 혼합조건하에 3분 동안 혼합한다. 생성된 혼합물을 1톤/cm²의 압축압력하에 퓨어프레스코렉트 19K(기꾸스이세이사꾸쇼 제품)를 사용하여 오블롱 타입펀치로 타정하여 중량 480mg, 주축 15mm, 부축 5.6mm, 두께 6.4mm 및 분해시간 1.2분인 백색 평평정제를 수득한다.

[타정용 과립]

900g의 아세트아미노펜, 7.5g의 클로르페니라민 말레에이트, 48g의 노스카핀, 75g의 무수카페인, 24g의 디히드로코데인포스페이트, 60g의 d1-메틸에페드린히드로클로라이드, 72g의 Ac-Di-Sol 및 72g의 옥수수전분으로 이루어진 혼합물을 결정성 셀룰로오즈와 혼합하여 1389.6g을 만들고, 수직 과립화기(FM-G25 타입, 후지산교 가부시끼가이샤 제품)에서 적당히 혼합하고(혼합조건 : 400rpm, 10분), 50.4g의 히드록시프로필셀룰로오즈의 수용액으로 반죽한다. 생성된 백색 반죽 물질을 유동식 드라이어(FD-3S, 후지산교 가부시끼가이샤)에서 60℃의 기풍온도에서 건조시키고, 1.5mmψ 펀칭스크린을 갖는 파워밀에 통과시켜 타정용 과립을 수득한다.

[실시예 3]

멀티플랙스 과립화기(MP-25 타입, 후지산교 가부시끼가이샤 제품)에 500g의 세라펩타제, 3000g의 슈크로오즈, 150g의 결정성셀룰로오즈, 1050g의 옥수수전분, 150g의 Ac-Di-Sol 및 150g의 히드록시프로필셀룰로오즈를 채우고, 1450g의 물을 가하여 과립화(과립화조건 : 400rpm, 15분)를 수행한다. 과립화된 물질을 55℃의 입구 온도하에 멀티-프로세서(FD-MX-1 타입, 후지산교-에어로매틱 가부시끼가이샤 제품)에서 유동건조시키고, 시이브에 걸러냄으로써 32~60메시의 건조물질을 시료로 취한다. 2000g의 건조 물질을 칭량하여 상기에 언급한 멀티-프로세서(사용된 에어로-피복기타입)에 넣고, 50g/분의 속도에서 입구기온 및 생성물의 온도를 약 43℃ 및 약 20℃로 각각 조절하면서 하기 조성을 갖는 장용피복용액으로 분무를 수행하여 장용피복과립을 수득한다. 이 과립을 피복동안 과립분쇄가 없으며, 장용필름으로 균일하게 분쇄되어 있음을 알 수 있었다. 또한 장용피복과립을 24~32메시 스크린으로 걸러서 내산성을 시험하면 일본약전에 정의된 시험에 통과함을 알 수 있다.

[장용피복용액]

HP-55S 720g

쉘락 240g

폴리에틸렌글리콜 6000 40g

에탄올 3000g

아세톤 7000g

[실시예 4]

유동식 피복기, 그라트 WSG-15(서독 그라트사 제품)에 실시예 2에 사용된 것과 같은 코어를 갖는 구형과립 3300g을 채우고, 55g/분의 속도에서 입구기온 및 생성물온도를 각각 약 55℃ 및 약 43℃로 조절하면서 하기의 장용피복용액으로 분무하여 장용피복과립을 수득한다. 생성된 장용피복과립은 피복동안 과립분쇄 및 과립끼리의 결합이 없으며, 장용필름으로 균일하게 피복되어 있어, 일본약전에 정의된 입자크기, 내산성 및 분해시험을 통과한다.

[장용피복용액]

HP-55S 770g

쉘락 187g

폴리에틸렌글리콜 6000 44g

에탄올 3750g

아세톤 8770g

[실시예 5]

유동식 피복기(FD-3S, 후지산교 가부시끼가이샤)에 실시예 2에 사용된 것과 같은 코어를 갖는 구형과립 550g을 채우고, 12g/분의 속도에서 유동과립의 입구기온을 60℃로 유지하면서 하기의 장용피복용액으로 분무하여 장용피복과립을 수득한다. 생성된 과립은 피복동안 과립분쇄가 없으며, 장용필름으로 균일하게 피복된다. 또한 장용피복과립을 24-32메시 스크린에 통과시켜 내산성을 시험하면 일본약전에 정의된 시험을 통과함을 알 수 있다.

[장용피복용액]

HP-55S 140g

쉘락 34g

폴리에틸렌글리콜 6000 8g

에탄올 3350g

물 840g

[참고예 1]

실시예 4의 공정에서 HP-55S 대신 HP-55 또는 HP-50[일본국 신에쓰 가가꾸고오교 가부시끼가이샤 제품, HP-55 및 HP-50은 각각 약 32-48센티스토크 및 약 44~66센티스토크의 점도(10% 메탄올/디클로로메탄용액)를 나타낸다]를 사용하여 장용피복용액을 제조하고, 이 장용피복용액으로 분무하여 장용피복과립(대조 섹션 1 및 2)를 제조한다. 생성된 장용피복과립은 피복동안 과립분쇄 및 과립끼리의 결합이 없으며, 장용필름으로 균일하게 피복되어 있어, 일본약전에 정의된 입자크기, 내산성 및 분해시험을 통과함을 알 수 있다.

[참고예 2]

실시예 4의 공정에서 쉘락 및 폴리에틸렌글리콜 6000 대신에 피마자유를 사용하여 하기의 장용피복용액을 제조하고 분무하여 장용피복과립(대조섹션 3)을 수득한다. 생성된 장용피복과립은 피복동안 과립분쇄 및 과립끼리의 결합이 없으며 장용필름으로 균일하게 피복되어 있어 일본약전에서 정의된 입자크기, 내산성 및 분해 시험을 통과함을 알 수 있다.

[장용피복용액]

HP-55S 770g

피마자유 90g

에탄올 1980g

아세톤 7880g

[참고예 3]

실시예 5의 공정에서 폴리에틸렌글리콜 6000 대신에 폴리에틸렌글리콜 400 또는 아세틸화 모노글리세리드(Mybarset 9-40T), 액체 가소제를 사용하여 장용피복용액을 제조하고, 이 용액을 분무하여 장용피복과립을 수득한다. 생성된 장용피복이 제공된 과립은 필름 박리 및 표면거치름이 없으며 장용필름으로 균일하게 피복되어 있음을 알 수 있다.

[시험예 1]

실시예 4 및 참고예 1 및 2에서 수득된 장용성 과립을 1 : 2 및 1 : 5의 비(장용피복과립 : 결정성 셀룰로오즈)로 결정성 셀룰로오즈와 혼합하고, 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로 사용하는 오토그라프(IS-5000, 시마쯔 세이사꾸쇼, 일본)를 사용하여 1톤/cm²의 압축 압력하에 약 200mg씩을 외부직경이 8mmψ인 정제로 타정한다. 생성된 정제를 일본 약전 11개정판에 정의된 장용피복과립용 분해시험에 사용될 보조튜브에 넣고, 장용피복제제의 분해시험에 따라 제1용액에서 60분간 진탕한 후 보조 튜브에 남아있는 장용피복과립중의 내용물에 대해 효소분석한다. 본 발명에 따라 장용필름으로 피복된 것이외의 과립은 내용물이 크게 감소하며, 장용필름의 강도가 본 발명의 장용필름보다 열등하다.

[시험예 2]

참고예 1 및 2에서 수득된 장용피복과립을 실시예 2에 설명과 같은 방법으로 타정한다. 생성된 정제를 시험예 1과 같은 방법으로 보조튜브에 넣고, 장용피복과립의 분해시험에 따라 제1용액에서 60분간 진탕한다. 정제를 실시예 2에서 수득된 장용피복과립과 혼합한 비이커를 시험한 경우, 장용피복과립을 함유한 보조튜브에 과립의 손실이 관찰되지 않으나, 다른 장용 피복 과립과 배합한 정제는 보조튜브로부터 비이커의 바닥에 15개 이상의 장용피복과립이 떨어진다. 상기에서 명백한 바와 같이, 본 발명의 장용필름으로 피복된 과립은 개선된 내산성 및 증가된 필름강도를 갖는다.

[시험예 3]

실시예 4의 공정에서 쉘락의 조제량을 15g 및 385g으로 변화시키고, 폴리에틸렌글리콜 6000중의 하나를 231g으로 변화시켜 3개의 상이한 장용피복용액을 제조하고, 이들 피복용액으로 분무하여 장용피복과립(대조섹션 4,5 및 6)을 제조한다. 생성된 장용피복과립 및 실시예 4에서 수득된 장용피복과립(본 발명의 과립)에 대해 분해성 및 내산성을 시험한다. 그 결과 본 발명의 과립 이외의 장용피복과립은 일본약전에 정의된 분해성 및 내산성 시험을 통과하지 못하므로 장용피복과립으로 사용될 수 없다는 것을 알 수 있다.

[시험예 4]

실시예 5 및 참고예 3(대조섹션 7 및 8)에서 수득된 장용피복과립을 압축압력을 2톤/cm²로 상승시키는 것을 제외하고는 실시예 2와 같은 방법으로 타정한다. 백색 평평정제는 모두 중량이 480mg, 주축이 15mm, 부축이 6.5mm 및 두께가 6mm이며, 분해시간은 약 3분임이 발견된다. 생성된 정제를 시험예 1과 같은 방법으로 분해시험할때, 보조튜브내에 남아있는 장용피복과립 중의 내용물을 효소분석한다. 본 발명의 장용필름으로 피복된 과립을 제외하고, 모든 과립이 그의 많은 함량 감소 및 본 발명의 장용피복과립에 비해 열등한 필름 강도를 나타낸다. 결과는 하기표에 나타낸다.

Claims

(a) 20℃에서 10% 메탄올/디클로로메탄(1 : 1중량비)용액으로 136~204센티스토크의 점도를 나타내는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트, (b) 주변온도에서 고체상태인 폴리에틸렌글리콜, 및 (c) 쉘락으로 구성되며, (a)에 대한 (b) 및 (c)의 비율이 각각 0.1~20중량% 및 5~40중량%인 장용필름.
제1항에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트 중의 메톡실, 히드록시프로폭실 및 카르복시벤조일기의 함량이 각각 18.0~22%, 5.0~9.0% 및 27.0~35.0%이고, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트의 평균 중합도가 약 240이며; 폴리에틸렌글리콜이 15~25℃에서 고체상태로 존재하고, 1,200~25,000의 평균 분자량을 갖는, 장용필름.
제1항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜이 폴리에틸글리콜 1,500, 4,000, 6,000 또는 20,000인 장용필름.
(a) 20℃에서 10% 메탄올/디클로로메탄(1 : 1중량비)용액으로 136~204센티스토크의 점도를 나타내는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트, (b) 주변온도에서 고체상태인 폴리에틸렌글리콜, 및 (c) 쉘락으로 구성되며, (a)에 대한 (b) 및 (c)의 비가 각각 0.1~20중량% 및 5~40중량%인 혼합용액을 물질에 분무하고, 용액을 건조시킴을 특징으로 하는 장용필름의 제조방법.
제4항에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트 중의 메톡실, 히드록시프로폭실 및 카르복시벤조일기의 함량이 각각 18.0~22%, 5.0~9.0% 및 27.0~35.0%이고, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트의 평균 중합도가 약 240이며; 폴리에틸렌글리콜이 15~25℃에서 고체상태로 존재하고, 1,200~25,000의 평균 분자량을 갖는방법.
제4항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜이 폴리에틸글리콜 1500, 4000, 6000 또는 20,000인 방법.
제4항에 있어서, 물질이 분말, 미세과립, 과립, 환약, 정제 또는 캡슐인 방법.
제4항에 있어서, 용액은 용매로서 아세톤과 에탄올의 혼합물 또는 에탄올과 물의 혼합물을 이용하며, 거기에 이소프로판올 또는 보통 프로판올을 더 첨가할 수도 있는 방식으로 제조되는 방법.
제4항에 있어서, 용액이 아세톤에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트의 용액 및 에탄올에 용해시킨 폴리에틸렌글리콜 및 쉘락의 용액을 혼합함으로써 제조되는 방법.
제9항에 있어서, 아세톤 중의 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트의 농도가 3~15중량%이고; 에탄올 중의 폴리에틸렌글리콜의 농도가 0.1~5중량%이며; 에탄올 중의 쉘락의 농도가 1~10중량%인 방법.
제2항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜의 평균 분자량은 2,000~10,000인 장용필름.
제11항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜의 평균 분자량은 7,000~9,500인 장용필름.
제5항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜의 평균 분자량은 2,000~10,000인 방법.
제13항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜의 평균 분자량은 7,000~9,500인 방법.
제10항에 있어서, 아세톤 중의 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트의 농도가 6~10중량%인 방법.
제10항에 있어서, 에탄올 중의 폴리에틸렌글리콜의 농도가 0.5~1.5중량%인 방법.
제10항에 있어서, 에탄올 중의 쉘락의 농도가 3~6중량%인 방법.