DE68908320T2

DE68908320T2 - Enterische Beschichtung und ihre Herstellung.

Info

Publication number: DE68908320T2
Application number: DE89309801T
Authority: DE
Inventors: Shin-Ichiro Hirai; Shunichi Itoh; Toshio Kashihara; Hiroyoshi Koyama
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-09-27
Filing date: 1989-09-26
Publication date: 1994-02-24
Anticipated expiration: 2009-09-27
Also published as: ATE92753T1; AU4233089A; DK473989A; DK473989D0; AU619047B2; NZ230764A; KR0134089B1; CA1337274C; IE893074L; IE64124B1; KR900004324A; EP0361873B1; EP0361873A3; ES2058545T3; DE68908320D1; EP0361873A2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft enterische Filme mit verbesserter Festigkeit, die somit auf Gebieten wie bei Nahrungsmitteln und Pharmazeutika verwendet werden können.
Im allgemeinen ist die enterische Beschichtung pharmazeutischer Präparate für die Zwecke des Schutzes der Wirkbestandteile, die für Säureangriff vom Magensaft anfällig sind, und des Systems der regulierten Arzneimittelfreisetzung (oder des Arzneimittelabgabesystems) durchgeführt worden. Bei den enterisch beschichteten pharmazeutischen Präparaten ist der beabsichtigte Zweck bisher erreicht worden, indem Tablettenoberflächen mit der Beschichtung überzogen wurden. In den letzten Jahren wurden jedoch Berichte dahingehend veröffentlicht, daß das enterisch beschichtete Granulat im Vergleich zu den enterisch beschichteten Tabletten vom biopharmazeutischen Standpunkt aus nicht zu einer individuellen Schwankung bei der Geschwindigkeit der Entleerung aus dem Magen und Absorption führt und beinahe unbeeinflußt von Nahrungsaufnahme ist; als Beispiel für solches Granulat kann das Aspirinpra.parat genannt werden [C. Bogentoft, et al.: "Eur.J.Clin.Pharmacol.", 14, 351-355 (1978) und A.Anslow et al., "Current Therapeutic Research", 36 (5), 811-818 (1984)].
Die WO 87/05505 offenbart einen enterischen Überzug, der Hydroxpropylmethylzellulosephthalat, Polyathylenglykol und Schellack umfaßt.
Jedoch weisen die herkömmlichen enterischen Filme selbst beeinträchtigte Festigkeit auf, und wann Granulat, das mit dem enterischen Überzug versehen ist, beispielsweise pharmazeutisch in Tabletten oder Kapseln verarbeitet wird, werden solche enterischen Beschichtungsfilme in vielen Fällen aufgrund von mechanischem Schock während der Verarbeitung zerstört und erfüllen folglich nicht mehr die Funktion des enterischen Überzugs. Um derartige Schwierigkeiten zu verhindern, ist es erforderlich, Plastifikatoren hinzuzufügen, aber die Hinzufügung von Plastifikatoren führt oft zu einer verringerten Wirkung des enterischen Überzugs. Beispielsweise ist bekannt, daß das Hinzufügen von Polyäthylenglykolen zu Hydroxypropylmethylzellulosephthalat zu einer Beeinträchtigung der Funktion des enterischen Überzugs führt (siehe beispielsweise den Katalog der Shin-etsu Chem.Ind., Ltd., Ausgabe 1985 HPMCP). Unter diesen Umständen besteht dringender Bedarf an der Entwicklung eines enterischen Films, der erhöhte Filmfestigkeit aufweist und die enterische Beschichtungseigenschaft adäquat beibehält.
In Anbetracht dieser Umstände haben die Erfinder des vorliegenden Anmeldungsgegenstandes intensive Untersuchungen bezüglich der Beschichtungsbasis durchgeführt, die bei der Bearbeitung und Herstellung von enterischem Granulat einsetzbar ist, und als Ergebnis festgestellt, daß, wenn Hydroxypropylmethylzellulosephthalat mit spezifisch definierten Eigenschaften, Schellack und Polyathylenglykol in einem spezifischen Verhältnis kombiniert werden, um enterische Beschichtung durchzuführen, dies unerwarteterweise zu enterischen pharmazeutischen Präparaten mit erhöhter Filmfestigkeit führt, und weiters, daß in Fällen, in denen sie in andere Typen pharmazeutischer Präparate, wie Tabletten und Kapseln, verarbeitet werden, derartige Präparate gegen mechanischen Schock und Stoß widerstandsfähig sind, und sie haben dadurch die vorliegende Erfindung abgeschlossen.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung den enterischen Film, der aus (a) Hydroxypropylmethylzelluloseophthalat mit einer Viskosität von 1,36x10&supmin;&sup4; bis 2,04x10&supmin;&sup4; m²/s (136 bis 204 cSt), (b) Polyäthylenglykol, das bei 15 bis 25ºC in festem Zustand vorliegt und (c) Schellack besteht, wobei das Mischungsverhältnis von (b) und (c) zu (a) im Bereich von 0,1 bis 20 Gew.-% bzw. von 5 bis 40 Gew.-% liegt.
Hydroxypropylmethylzellulosephthalat (in der Folge als "HPMCP" bezeichnet), wie gemäß vorliegender Erfindung verwendet, weist einen Methoxylgruppengehalt von 18,0 bis 22,0%, einen Hydroxypropoxygruppengehalt von 5,0 bis 9,0% und einen Carboxybenzoylgruppengehalt von 27,0 bis 35,0 % auf, wobei sein mittlerer Polymerisationsgrad etwa 240 beträgt, und hat als 10%ige wässerige Lösung in Methanol/Dichlormethan (Gewichtsverhältnis 1:1) (bei 20ºC) eine Viskosität von 1,36x10&supmin;&sup4; bis 2,04x10&supmin;&sup4; m²/s (136 bis 204 cSt) (siehe japanische Pharmakopöe, 11. überarbeitete Auflage, Abschnitt über Hydroxypropylmethylzellulosephthalat 200731). Zu seinen spezifischen Beispielen gehört HP-55S (hergestellt von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Tokio, Japan).
Polyäthylenglykol (in der Folge in manchen Fällen als "PEG" bezeichnet), wie gemäß vorliegender Erfindung verwendet, liegt bei Umgebungstemperatur (15 bis 25ºC) in fester Form vor und weist normalerweise ein mittleres Molekulargewicht von 1200 bis 25000, vorzugsweise 2000 bis 10000, mehr bevorzugt 7000 bis 9500 auf. Spezifische Beispiele dafür sind PEG 1500, PEG 4000, PEG 6000 und PEG 20000.
Bei Schellack, wie gemäß vorliegender Erfindung verwendet, handelt es sich um ein harzartiges Material, das durch Reinigung/Bleichung von Ausscheidungen von Coccus lactis erzeugt wird.
Das Verfahren zur Herstellung enterischer Filme gemäß vorliegender Erfindung wird im folgenden beschrieben. So wird der enterische Film gemäß vorliegender Erfindung erhalten, indem ein pharmazeutisches Präparat, das mit enterischer Eigenschaft versehen werden soll, mit einem enterischen Beschichtungsmittel überzogen wird, das aus HPMCP, PEG und Schellack im obengenannten Verhältnis formuliert besteht.
Das pharmazeutische Präparat, das mit dem genannten enterischen Film zu überziehen ist, ist nicht spezifisch eingeschränkt, solange es sich dabei um Pulver, Feingranulat, Granulat, Pillen, Tabletten, Kapseln und pharmazeutisch bearbeitete Produkte davon handelt (beispielsweise jene Produkte, die durch das Verarbeiten von enterischem Granulat in Tabletten oder Kapseln erzeugt werden). Des weiteren ist der Wirkbestandteil, der in diesen pharmazeutischen Präparaten enthalten sein soll, nicht spezifisch eingeschränkt, solange er in die Präparate eingeschlossen werden kann, um enterische Eigenschaft zu erreichen, und es gehören beispielsweise Arzneimittelsubstanzen für das Zentralnervensystem dazu, die Diazepam, Idebenon, Aspirin, Ibuprofen, Paracetamol, Naproxen, Piroxicam, Dichlofenac, Indomethacin, Sulindak, Lorazepam, Nitrazepam, Phenytoin, Acetaminophen, Ethenzamid und Ketoprofen; Arzneimittel für das Herzkreislaufsystem, wie Molsidomin, Vinpocetin, Propranolol, Methyldopa, Dipyridamol, Furosemid, Triamteren, Nifedipin, Atenolol, Spironolakton, Metoprolol, Pindolol, Captopril und Isosobiddinitrat; Arzneimittel für Atmungsorgane, wie Amlexanox, Detromethorphan, Theophyllin, Pseudoephedrin, Salbutamol und Guaifenecin; Arzneimittel für die Verdauungsorgane, wie Arzneimittelsubstanzen auf Benzimidazolbasis mit geschwürhemmender Wirkung, wie beispielsweise 2-([3-Methyl-4-(2,2,2-trifluoräthoxy)2- pyridyl]methylsulfinyl)benzimidazol (in der Folge manchmal als "Verbindung A" bezeichnet), und 5-Methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2- pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazol, Cimetidin, Ranitidin, Pancreatin, Bisacodyl und 5-Aminosalicylsäure, Antibiotika und Chemotherapiemittel, wie Cepralexin, Cefaclor, Cefradin, Amoxicillin, Pivampicillin, Bacampicillin, Dicloxacillin, Erythromycin, Erythromycinstearat, Lincomycin, Doxycyclin und Trimethoprim/Sulfamethoxazol; Arzneimittel für das Stoffwechselsystem, wie Serrapeptase, Lysozymchlorid, Adenosinphosphat, Glibenclamid und Kaliumchlorid; und Vitaminmittel, wie Vitamin B&sub1;, Vitamin B&sub2;, Vitamin B&sub6;, Vitamin C und Fursulthiamin. Bei der Herstellung der genannten pharmazeutischen Präparate können Additive eingeschlossen werden, die im allgemeinen bei der Verarbeitung in pharmazeutische Präparate verwendet werden, und die Additive alleine können mit dem erfindungsgemäßen enterischen Film überzogen werden, ohne daß der Wirkbestandteil eingeschlossen ist. Als die genannten Additive können beispielsweise Exzipienten (beispielsweise Laktose, Maisstärke, Saccharose, Talk, kristalline Zellulose, Mannit, leichte wasserfreie Kieselsäure, Magnesiumkarbonat, Kalziumkarbonat, L-Cystein usw.), Bindemittel (beispielsweise vorgelatinierte Stärke, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Polyvinylpyrrolidon, Pullulan, Dextrin, Gummi arabicum, niedrigsubstituierte Hydroxypropylzellulose (in der Folge manchmal als "L-HPC" bezeichnet), usw.), Desintegrationsmittel (beispielsweise Kalziumcarboxymethylzellulose, Stärken, vernetzte Natriumcarboxymethylzellulose (in der Folge manchmal als "Ac-Di-Sol" bezeichnet), vernetztes unlösliches Polyvinylpyrrolidon, Färbungsmittel (beispielsweise Titanoxid, Ferrioxid, Teerfarbstoffe usw.) und ähnliche genannt werden.
Diese können in mehr als zwei Arten verwendet werden.
Als Lösungsmittel, das gemäß vorliegender Erfindung zum Auflösen von HPMCP, PE und Schellack verwendet wird, können beispielsweise Mischungen aus Aceton und Äthanol und Mischung aus Aethanol und Wasser und Alkohole, wie Isopropanol und n-Propanol, hinzugefügt werden, falls erforderlich.
HPMCP wird wünschenswert in Aceton aufgelöst, wobei das Mischungsverhältnis von HPMCP gegenüber Aceton normalerweise 3 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 6 bis 10 Gew.-% beträgt. Ein Mischungsverhältnis von weniger als 3% erfordert wegen der verringerten HPMCP-Konzentration einen verlängerten Zeitraum zur Durchführung der Beschichtung in ausreichenden Mengen, um adäquate enterische Eigenschaft zu gewährleisten, und ist nicht vorzuziehen. Ein Mischungsverhältnis von nicht weniger als 20% führt zu erhöhter Viskosität der Lösung, was zu Schwierigkeiten während des Auftragens führt.
PEG und Schellack werden wünschenswert in Äthanol aufgelöst, und wenn notwendig, wird Erwärmung durchgeführt, um die Auflösung zu beschleunigen. Was das Mischungsverhältnis dieser Substanzen betrifft, wird PEG normalerweise in einem Verhältnis von 0,1 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 1,5 Gew.-% aufgelöst, während Schellack normalerweise in einem Verhältnis von 1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 6 Gew.-%, aufgelöst wird.
Die enterische Beschichtungslösung wird vorzugsweise hergestellt, indem eine Acetonlösung von HPMCP mit einer Äthanollösung von PEG und Schellack gemischt wird. Wenn die genannte Äthanollösung mit der genannten Acetonlösung in einem Verhältnis von 10 bis 100 Gew.-%, insbesondere 10 bis 70 Gew.-%, gegenüber der Acetonlösung gemischt wird, kann die Lösungsmischung frei von unlöslichem Material erhalten werden. Die so gemischte enterische Beschichtungslösung wird auf die Zielpräparate aufgesprüht, was enterisch beschichtete pharmazeutische Präparate ergibt. Was die Zusammensetzung der drei Substanzen im enterischen Film des resultierenden enterisch beschichteten Präparats betrifft, ist PEG normalerweise in einem Anteil von 0,1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 2 bis 10 Gew.-% enthalten, während Schellack üblicherweise in einem Anteil von 5 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 35 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht von HPMCP enthalten ist. Die Zusammensetzungen auf drei Bestandteilen sind in einer Mischung löslich, die aus 75 bis 85 Gew.-% Alkohol und 15 bis 25 Gew.-% Wasser besteht, insbesondere in einer Mischung, die aus 78 bis 82 Gew.-% Alkohol und 18 bis 22 Gew.-% Wasser besteht, und wenn der HPMCP-Gehalt in der genannten Mischung normalerweise einen Anteil von 1 bis 10 Gew.-% ausmacht, wobei PEG und Schellack in den obengenannten Anteilen enthalten sind, können hervorragende enterische Beschichtungslösungen erhalten werden.
Um detaillierter auf das Verfahren zur Beschichtung mit der zuvor genannten enterischen Beschichtungslösung einzugehen, werden die enterisch beschichteten Tabletten beispielsweise erhalten, indem unbeschichtete Tabletten in ein belüftetes Beschichtungsgerät gegeben werden, gefolgt vom Besprühen mit der Beschichtungslösung, wobei die Art der pharmazeutischen Präparate zur Verwendung zum Beschichten keiner Einschrankung unterliegt. Dabei ist nicht erforderlich, die Temperatur der Beschichtungslösung während der Herstellung speziell einzustellen, und sie kann üblicherweise bei Raumtemperatur (1 bis 30ºC) liegen. Weiters werden im Fall von Granulat beispielsweise Granulatkerne in ein Fließbett-Beschichtungsgerät gegeben und mit der Beschichtungslösung besprüht, ohne daß die Temperatur der Lösung reguliert wird, wie das beim Beschichten von Tabletten der Fall ist. Die nach diesem Verfahren erhaltenen enterisch beschichteten Präparate können weiters nach an sich bekannten Verfahren behandelt werden, um sie zu bedrucken oder zu polieren. Auch kann das/die enterisch beschichtete(n) Granulat und Pulver pharmazeutisch in Tabletten und Kapseln (harte oder weiche Kapseln) verarbeitet werden. Außerdem können sie mit anderen Arten pharmazeutischer Präparate gemischt werden, die nach dem an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise mit Granulat, das mit einem Überzug versehen ist, der einen unterschiedlichen Auflösungs-pH-Wert hat, was pharmazeutische Präparate mit verzögerte Freisetzung ergibt, die auf den Magen-Darm-Trakt abzielen.
Nachstehend werden Beispiele, Bezugsbeispiele und Testbeispiele beschrieben, um die vorliegende Erfindung detaillierter zu veranschaulichen.
Der enterische Film gemäß vorliegender Erfindung weist hervorragende Filmfestigkeit und Säurebeständigkeit auf, und folglich können pharmazeutische Präparate, wie Granulat, Pulver und Tabletten, mit den genannten enterischen Filmen beschichtet werden, um enterisch beschichtete pharmazeutische Präparate mit erhöhter Filmfestigkeit zu erzeugen.

Beispiel 1

Ein Zentrifugal-Fließbett-Beschichtungsgranulator (CF-360, hergestellt von Freund Co., Japan) wurde mit 2100 g Nonpareil (20 bis 28 Mesh) beladen, und bei einer Rotorgeschwindigkeit von 200 UpM wurde Beschichtung durch Aufstäuben von Aufstäubungspulver der nachstehend beschriebenen Zusammensetzung, wie zuvor durch Mischen erhalten, mit einer Rate von 20 g/Minute durchgeführt, während mit 2000 ml Hydroxypropylzelluloselösung (3 Vol-%) mit einer Rate von 25 ml/Minute besprüht wurde, gefolgt von Vakuumtrocknen bei 40ºC für 16 Stunden und Sieben durch ein Rundsieb, was kugelförmiges Granulat mit einem Kern von 12 bis 32 Mesh ergab.

[Aufstäubungspulver]

Verbindung A : 400 g
Magnesiumkarbonat : 400 g
Saccharose : 400 g
Maisstärke : 400 g
L-HPC : 60 g
(Grad der Hydroxypropxylsubstitution: 10,0 bis 13,0 Gew.-%; durchschnittliche Teilchengröße: nicht mehr als 30 um. L-HPC mit dem/der gleichen Substitutionsgrad und durchschnittlichen Teilchengröße wie oben beschrieben wurde in den im Folgenden angeführten Beispielen verwendet.
Vom resultierenden kugelförmigen Granulat mit Kern wurden 3800 g als Probe ausgewogen und in ein Fließbett-Beschichtungsgerät (hergestellt von Okawara Co, Japan) gegeben, und Besprühen wurde mit der enterischen Beschichtungslösung mit nachstehender Zusammensetzung bei einer Rate von 50 ml/Minute durchgeführt, wobei die Einlaßlufttemperatur und die Produkttemperatur auf 60ºC bzw. 45ºC reguliert wurden, was enterisch beschichtetes Granulat ergab. Es wurde festgestellt, daß das resultierende Granulat beinahe frei von Zerbrechen der Körnchen und Aneinanderbinden der Körnchen während der Beschichtung war, wobei sie gleichmäßig mit enterischen Filmen beschichtet waren, und daß sie den Teilchengrößentest bestehen (die in der Japanischen Pharmakopöe, 11. überarbeitete Auflage, angegegebene Teilchengröße; das gleiche Testverfahren wurde in den nachstehend beschriebenen Beispielen angewandt), ebenso wie den Säurebeständigkeits- (die erste Lösung) und Desintegrationseigenschafts- (die zweite Lösung) Test nach dem in der Japanischen Pharmakopöe, 11. überarbeitete Auflage, beschriebenen Verfahren (die gleichen Testverfahren wurden in den nachstehend zu beschreibenden Beispielen angewandt).

[Enterische Beschichtungslösung]

HP-55S 780 g
Polyäthylenglykol 6000 8 g
Schellack 120 g
Aceton 13000 g
Äthanol 2400 g
240 mg des enterisch beschichteten Granulats, wie nach dem obigen Verfahren erhalten, wurde unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine (hergestellt von Parke-Davis Co., USA) in eine harte Gelatinekapsel Nr. 2 (Gewicht 65 mg) gefüllt, was eine Kapsel ergab. Das enterisch beschichtete Granulat in der Kapsel wurde herausgenommen, um seine Säurebeständigkeit zu untersuchen, mit dem Ergebnis, daß es bezüglich dieser Eigenschaft keine Probleme gab.

Beispiel 2

In einen CF-Granulator (hergestellt von Freund Co.) wurden 42 g Nonpareil (24 bis 32 Mesh) geladen, und Granulation wurde bei einer Rotorgeschwindigkeit von 60 UpM durchgeführt, während mit der zuvor hergestellten Beschichtungslösung nachstehender Zusammensetzung mit einer Rate von 200 ml/Minute x 2 Pistolen gesprüht wurde. Das granulierte Material wurde bei 40ºC 16 Stunden lang vakuumgetrocknet und durch ein Sieb gesiebt, was kugelförmiges Granulat mit Kern mit 12 bis 32 Mesh ergab.

[Beschichtungslösung]

Serrapeptase 3000 g
L-HPC 1600 g
Laktose 160 g
Zucker 1600 g
Talk 1600 g
Äthanol 11500 g
Wasser 9700 g
Vom resultierenden kugelförmigen Granulat mit Kern wurden 48 kg ausgewogen und in ein Fließbett-Beschichtungsgerät (FL0-60, Freund/Okawara Co.) gegeben, und Besprühen wurde mit der enterischen Beschichtungslösung nachstehender Zusammensetzung mit einer Rate von 170 g/Minute x 3 Pistolen durchgeführt, wobei die Zulufttemperatur und die Ablufttemperatur mit 60ºC bzw. etwa 40ºC reguliert wurden, um enterisch beschichtetes Granulat mit Kern zu erzeugen. Es wurde festgestellt, daß das resultierende Granulat frei von Zerbrechen der Körnchen während der Beschichtung war und sie gleichmäßig mit enterischen Filmen beschichtet waren, und daß sie die in der Japanischen Pharmakopöe ausgeführten Teilchengrößen-, Säurebeständigkeits- und Zersetzungstests bestanden.

[Enterische Beschichtungslösung]

HP-55S 11600 g
Schellack 2800 g
Polyäthylenglykol 6000 660 g
Äthanol 56300 g
Aceton 131500 g
In einem Trommelmischer (TM-15, hergestellt von Showa Kagaku-Kikai Manufacturing Co.) wurden 420 g des enterisch beschichteten Granulats mit Kern, wie nach obigem Verfahren erhalten, 270 g Aluminiumhydroxid/Natriumhydrogenkarbonat-Kopräzipitationsprodukt, 580 g kristalline Zellulose, 150 g vernetzte Natriumcarboxymethylzellulose, 20 g Magnesiumstearat und 1440 g anderes Granulat mit 10 UpM gemischt. Die resultierende Mischung wurde unter Verwedung von Pure Press Correct 19K (hergestellt von Kikusui Seisakusho Ltd.) mit einem Preßdruck von 1 t/cm² in Tabletten gepreßt, wobei ein länglicher Stößel verwendet wurde, um einfache weiße Tabletten mit einem Gewicht von 480 mg und einer 15 mm langen Hauptachse, einer 6,5 mm langen Nebenachse, einer Dicke von 6,4 mm und einer Zersetzungszeit von 1,2 Minuten herzustellen.

[Granulat zum Tablettenpressen]

Eine Mischung aus 900 g Acetaminophen, 7,5 g Chlorpheniraminmaleat, 48 g Noscapin, 75 g wasserfreiem Koffein, 24 g Dihydrokodeinphosphat, 60 g dl-Methylephedrinhydrochlorid, 72 g Ac-Di-Sol und 72 g Maisstärke wurde mit kristalliner Zellulose gemischt, bis das Gesamtgewicht 1389,6 g betrug, und die Mischung wurde adäquat in einem Vertikalgranulator gemischt (Typ FM-G 25, hergestellt von Fuji Sangyo Co.) (Mischungsbedingungen: 400 UpM 10 Minuten lang) und mit einer wässerigen Lösung aus 50,4 g Hydroxypropylzellulose geknetet. Das resultierende weiße geknetete Material wurde in einem Fließbett-Trockner (FD-3S, hergestellt von Fuji Sangyo Co.) bei einer Gebläselufttemperatur von 60ºC getrocknet und durch eine Kraftmühle mit einem Durchstoßsieb mit 1,5 mm Durchmesser (Typ P-3, hergestellt von Showa Kagaku-Kikai Seisakusho Co.) geschickt, um Granulat für Tabletten herzustellen.

Beispiel 3

In einen Multiplexgranulator (Typ MP-25, hergestellt von Fuju Sangyo Co.) wurden 500 g Serrapeptase, 3000 g Saccharose, 150 g kristalline Zellulose, 1050 g Maisstärke, 150 g Ac-Di-Sol und 150 g Hydroxypropylzellulose geladen, und es wurden 1450 g Wasser hinzugefügt, um Granulierung durchzuführen (Granulierungsbedingungen: 400 UpM, 15 Minuten lang). Das granulierte Material wurde Fließbetttrocknung in einem Multiprocessor (Typ FD-MX-1, hergestellt von Fuji Sangyo-Aeromatic Co.) bei einer Einlaßlufttemperatur von 55ºC unterworfen und durch ein Sieb gesiebt, wodurch das getrocknete Material mit 32 bis 60 Mesh abgetrennt wurde. 2000 g des getrockneten Materials wurden ausgewogen und in den obengenannten Multiprocessor (vom Aerocoater-Typ) gegeben, und Besprühen wurde mit der enterischen Beschichtungslösung nachstehender Zusammensetzung mit einer Rate von 50 g/Minute durchgeführt, wobei die Einlaßlufttemperatur und die Produkttemperatur auf etwa 43ºC bzw. etwa 20ºC reguliert wurde, was enterisch beschichtetes Granulat ergab. Es wurde festgestellt, daß das Granulat frei von Zerbrechen der Körnchen während der Beschichtung und gleichmäßig mit enterischen Filmen beschichtet war. Das enterisch beschichtete Granulat wurde durch ein Sieb mit 24 bis 32 Mesh gesiebt, um die Säurebeständigkeit zu untersuchen, mit dem Ergebnis, das es den in der japanischen Pharmakopöe angegebenen Test bestand.

[Enterische Beschichtungslösung]

HP-55S 720 g
Schellack 240 g
Polyäthylenglykol 6000 40 g
Äthanol 3000 g
Aceton 7000 g

Beispiel 4

In ein Gratt WSG-15-Fließbett-Beschichtungsgerät (hergestellt von Gratt Co., BRD) wurden 3300 g des kugelförmigen Granulats mit Kern, wie in Beispiel 2 verwendet, eingeladen, und Besprühen wurde mit nachstehender enterischer Beschichtungslösung mit einer Rate von 55 g/Minute durchgeführt, wobei die Einlaßlufttemperatur und Produkttemperatur auf etwa 55ºC bzw. etwa 43ºC reguliert wurden, was enterisch beschichtetes Granulat ergab. Es wurde festgestellt, daß das resultierende enterisch beschichtete Granulat frei von Zerbrechen der Körnchen und Aneinanderbinden der Körnchen während der Beschichtung war, wobei sie gleichmäßig mit enterischen Filmen bedeckt waren, und daß es die in der japanischen Pharmakopöe angegebenen Teilchengrößen-, Säurebeständigkeits- und Desintegrationstests bestand.

[Enterische Beschichtungslösung]

HP-55S 770 g
Schellack 187 g
Polyäthylenglykol 6000 44 g
Äthanol 3750 g
Aceton 8770 g

Beispiel 5

In ein Fließbett-Beschichtungsgerät (FD-3S, hergestellt von Fuji Sangyo Co.) wurden 550 g des in Beispiel 2 verwendeten kugelförmigen Granulats gegeben, und Besprühen wurde mit der nachstehend beschriebenen enterischen Beschichtungslösung mit einer Geschwindigkeit von 12 g/Minute durchgeführt, während das Granulat bei einer Lufteinlaßtemperatur von 60ºC fluidisiert wurde, was enterisch beschichtetes Granulat ergab. Es wurde festgestellt, daß das resultierende Granulat frei von Zerbrechen der Körnchen während des Beschichtens und gleichmäßig mit enterischen Filmen beschichtet war. Auch wurde das enterisch beschichtete Granulat durch ein Sieb mit 24 bis 32 Mesh gesiebt, um seine Säurebeständigkeit zu untersuchen, mit dem Ergebnis, daß es den in der japanischen Pharmakopöe angeführten Test bestand.

[Enterisch beschichtete Lösung]

HP-55S 140 g
Schellack 34 g
Polyäthylenglykol 60000 8 g
Äthanol 3350 g
Wasser 840 g

Bezugsbeispiel 1

Bei dem Verfahren nach Beispiel 4 wurden anstelle von HP-55S HP-55 oder HP-50 [hergestellt von Shinetsu Chemical Ind. Co., Japan; HP-55 und HP-50 weisen (als 10%ige Lösung in Methanol/Dichlormethan) eine Viskosität von etwa 32 bis 48 cSt bzw. etwa 44 bis 66 cSt auf] verwendet, um enterische Beschichtungslösungen herzustellen, und es wurde Besprühen mit den enterisch beschichteten Lösungen durchgeführt, um enterisch beschichtetes Granulat herzustellen (Kontrollabschnitte 1 und 2). Es wurde festgestellt, daß das enterisch beschichtete Granulat frei von Zerbrechen der Körnchen und Aneinanderbinden der Körnchen während der Beschichtung war, die gleichmäßig mit enterischen Filmen beschichtet waren, und daß es die in der japanischen Pharmakopöe angeführten Teilchengrößen-, Säurebeständigkeits und Desintegrationstests bestand.

Bezugsbeispiel 2

Bei dem Verfahren nach Beispiel 4 wurde anstelle von Schellack und Polyäthylenglkyol 6000 Rizinusöl verwendet, um die nachstehende enterische Beschichtungslösung herzustellen, die aufgesprüht wurde, um enterisch beschichtetes Granulat herzustellen (Kontrollabschnitt 3). Es wurde festgestellt, daß das resultierende enterisch beschichtete Granulat frei von Zerbrechen der Körnchen und Aneinanderbinden der Körnchen während der Beschichtung war und sie gleichmäßig mit enterischen Filmen beschichtet waren, und daß es die in der japanischen Pharmakopöe angeführten Teilchengrößen-, Säurebeständigkeits- und Desintegrationstests bestand.

[Enterische Beschichtungslösung]

HP-55S 770 g
Rizinusöl 90 g
Äthanol 1980 g
Aceton 7880 g

Bezugsbeispiel 3

Bei dem Verfahren nach Beispiel 5 wurden anstelle von Polyäthylenglykol 6000 Polyäthylenglykol 400 oder acetyliertes Monoglycerid (Mybarset 9-40T), ein flüssiger Plastifikator, verwendet, um die enterische Beschichtungslösung herzustellen, und die Lösung wurde aufgesprüht, was enterisch beschichtetes Granulat ergab. Es wurde festgestellt, daß das resultierende mit enterischer Beschichtung versehene Granulat frei von Abschälen des Films und Oberflächenrauhigkeit ist und gleichmäßig mit enterischen Filmen beschichtet war.

Testbeispiel 1

Das enterisch beschichtete Granulat, wie nach Beispiel 4 und den Bezugsbeispielen 1 und 2 erhalten, wurde mit kristalliner Zellulose in einem Verhältnis (enterisch beschichtetes Granulat:kristalline Zellulose) von 1:2 und 1:5 gemischt, und die Mischung wurde bei einem Preßdruck von 1 t/cm² unter Verwendung von Autograph (IS-5000, hergestellt von Shimadzu Seisakusho Co., Japan) in Tabletten gepreßt, die jeweils ein Gewicht von etwa 200 mg und einen Außendurchmesser von 8 mm aufweisen, wobei Magnesiumstearat als Schmiermittel verwendet wurde.
Die resultierenden Tabletten wurden in ein Hilfsrohr zur Verwendung in einem Desintegrationstest für enterisch beschichtetes Granulat, wie in der japanischen Pharmakopöe, 11. überarbeitete Auflage, angegegen, gegeben, dann in der ersten Lösung 60 Minuten lang nach dem Desintegrationstest für enterisch beschichtete Präparate unterworfen, und der Gehalt im enterisch beschichteten Granulat, die im Hilfsrohr verblieben ist, wurde mit enzymatischem Assay gemessen. Bei jedem Granulat mit Ausnahme des mit enterischen Filmen gemäß vorliegender Erfindung beschichteten wurde festgestellt, daß sie eine große Abnahme des Gehalts aufwiesen und mit enterischen Filmen mit einer Festigkeit versehen waren, die jener von enterischen Filmen gemäß vorliegender Erfindung unterlegen ist. [Tabelle 1: Gehalt an enterisch beschichtetem Granulat] Versuchsabschnitt Formulierungsverhältnis Abschnitt gemäß vorliegender Erfindung Kontrollabschnitt

Testbeispiel 2

Das enterisch beschichtete Granulat, wie in den Bezugsbeispielen 1 und 2 erhalten, wurde nach dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 2 beschrieben, in Tabletten gepreßt. Die resultierenden Tabletten wurden auf die gleiche Art, wie in Testbeispiel 1 beschrieben, in ein Hilfsrohr gegeben und gemäß dem Desintegrationstest für enterisch beschichtetes Granulat in der ersten Lösung 60 Minuten lang gerüttelt. Im Fall eines Becherglases, in dem mit enterisch beschichtetem Granulat, wie in Beispiel 2 erhalten, gemischte Tabletten untersucht wurden, wurde kein Herabfallen von Granulat aus dem Hilfsrohr beobachtet, das enterisch beschichtetes Granulat enthielt, aber es wurde festgestellt, daß Tabletten, die anderes enterisch beschichtetes Granulat enthielten, ein Ausfallen von mehr als 15 enterisch beschichteten Körnchen am Boden des Becherglases vom Hilfsrohr aufweisen. Wie aus obigem hervorgeht, wurde bewiesen, daß das mit erfindungsgemäßen enterischen Filmen beschichtete Granulat eine verbesserte Säurebeständigkeit und erhöhte Filmfestigkeit aufwies.

Testbeispiel 3

Beim Verfahren nach Beispiel 4 wurde die Formulierungsmenge an Schellack alleine auf 15 g und 385 g geändert, während jene von Polyäthylenglykol 6000 allein auf 231 g geändert wurde, um drei unterschiedliche enterische Beschichtungslösungen herzustellen, und Besprühen wurde mit diesen Beschichtungslösungen durchgeführt, um enterisch beschichtetes Granulat herzustellen (Kontrollabschnitt 4, 5 und 6). Das resultierende enterisch beschichtete Granulat und das enterisch beschichtete Granulat (Abschnitt gemäß vorliegender Erfindung), wie in Beispiel 4 erhalten, wurden auf Desintegrationseigenschaft und Säurebeständigkeit untersucht, und als Ergebnis wurde festgestellt, daß die enterisch beschichteten Granulate mit Ausnahme desjenigen gemäß vorliegender Erfindung die in der japanischen Pharmakopöe angeführten Desintegrations- und Säurebeständigkeitstests nicht bestanden und somit nicht als enterisch beschichtetes Granulat verwendet werden können. [Tabelle 2: Ergebnisse der Tests der japanischen Pharmakopöe am enterisch beschichteten Granulat] Versuchsabschnitt Desintegrationseigenschaft Säurebeständigkeit Abschnitt gemäß vorliegender Erfindung Kontrollabschnitt

Testbeispiel 4

Die enterisch beschichteten Granulate, wie in Beispiel 5 und Bezugsbeispiel 3 (Kontrollabschnitte 7 und 8) erhalten, wurden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 beschrieben (wobei aber der Preßdruck auf 2 t/cm² erhöht wurde) in Tabletten gepreßt. Es wurde festgestellt, daß die einfachen weißen Tabletten alle ein Gewicht von 480 mg, eine Hauptachsenlänge von 15 mm und eine Nebenachsenlänge von 6,5 mm und eine Dicke von 6 mm und eine Desintegrationszeit von etwa 3 Minuten aufwiesen. Die resultierenden Tabletten wurden dem Desintegrationstest nach dem gleichen Verfahren unterworfen, wie in Testbeispiel 1 beschrieben, woraufhin der Gehalt an enterisch beschichtetem Granulat, das im Hilfsrohr verblieben war, durch enzymatisches Assay gemessen wurde. Mit Ausnahme des mit enterischen Filmen gemäß vorliegender Erfindung beschichteten Granulats wiesen die Granulate alle eine starke Abnahme des Gehalts und eine Filmfestigkeit auf, die jener des enterisch beschichteten Granulats gemäß vorliegender Erfindung unterlegen war, wie in nachstehender Tabelle dargestellt. [Tabelle 3: Gehalt im enterisch beschichteten Granulat] Versuchsabschnitt Gehalt Abschnitt gemäß vorliegender Erfindung Kontrollabschnitt

Claims

1. Enterischer Film, welcher umfaßt:

(a) Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, das als 10%ige Lösung in Methanol/Dichlormethan (Gewichtsverhaltnis 1:1) bei 20ºC eine Viskosität von 1,36 x 10&supmin;&sup4; bis 2,04 x 10&supmin;&sup4; m²/s (136 bis 204 cSt) aufweist.

(b) Polyäthylenglykol, das bei 15 bis 25ºC in festem Zustand vorliegt, und

(c) Schellack,

wobei die Verhältnisse von (b) und (c) zu (a) 0,1 bis 20 Gew.-% bzw. 5 bis 40 Gew.-% betragen.

2. Enterischer Film nach Anspruch 1, worin der Gehalt an Methoxyl-, Hydroxypropoxyl- und Carboxybenzoylgruppen im Hydroxypropylmethylzellulosephthalat 18,0 bis 22%, 5,0 bis 9,0% bzw. 27,0 bis 35,0% beträgt, und der mittlere Polymerisationsgrad des Hydroxypropylmethylzellulosephthalats bei etwa 240 liegt; und das Polyäthylenglykol bei 15 bis 25ºC in festem Zustand vorliegt und ein mittleres Molekulargewicht von 1200 bis 25000, vorzugsweise 2000 bis 10000, mehr vorzuziehen 7000 bis 9500 aufweist.

3. Enterischer Film nach Anspruch 1, worin das Polyäthylenglykol Polyäthylenglykol 1500, 4000, 6000 oder 20000 ist.

4. Verfahren zur Herstellung eines enterischen Filmes, welches das Aufsprühen einer gemischten Lösung aus (a) Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, das als 10%ige Lösung in Methanol/Dichlormethan (Gewichtsverhältnis 1:1) bei 20ºC eine Viskosität von 1,36 x 10&supmin;&sup4; bis 2,04 x 10&supmin;&sup4; m²/s (136 bis 204 cSt) aufweist, (b) bei 15 bis 25ºC in festem Zustand vorliegendem Polyäthylenglykol und (c) Schellack, wobei die jeweiligen Verhältnisse von (b) und (c) zu (a) 0,1 bis 20 Gew.-% bzw. 5 bis 40 Gew.-% betragen, auf ein Material und das anschließende Trocknen der Lösung umfaßt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, worin der Gehalt an Methoxyl-, Hydroxypropoxylund Carboxybenzoylgruppen im Hydroxypropylmethylzellulosephthalat 18,0 bis 22 %, 5,0 bis 9,0 % bzw. 27,0 bis 35,0 % beträgt, und der mittlere Polymerisationsgrad des Hydroxypropylmethylzellulosephthalats bei etwa 240 liegt; und das Polyäthylenglykol bei 15 bis 25ºC in festem Zustand vorliegt und ein mittleres Molekulargewicht von 1200 bis 25000, vorzugsweise 2000 bis 10000, mehr vorzuziehen 7000 bis 9500 aufweist.

6. Verfahren nach Anspruch 4, worin das Polyäthylenglykol Polyäthylenglykol 1500, 4000, 6000 oder 20000 ist.

7. Verfahren nach Anspruch 4, worin das Material Pulver, Feingranulat, Granulat, Pillen, Tabletten oder Kapseln ist.

8. Verfahren nach Anspruch 4, worin die Lösung durch Verwenden einer Mischung aus Aceton und Äthanol oder Äthanol und Wasser als Lösungsmittel und weiters zusätzlich, wenn notwendig, Isopropanol oder normalem Propanol hergestellt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 4, worin die Lösung durch Mischen einer Lösung aus Hydroxypropylmethylzellulosephthalat in Aceton und einer Lösung aus Polyäthylenglykol und Schellack in Äthanol hergestellt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, worin die Konzentration des Hydroxypropylmethylzellulosephthalats in Aceton 3 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 6 bis 10 Gew.-%, die Konzentration des Polyäthylenglykols in Äthanol 0,1 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 1,5 Gew.-%, und die Konzentration des Schellacks in Äthanol 1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 6 Gew.-%, beträgt.