DE3234331C2

DE3234331C2 - Verfahren und Lösungen zum Beschichten von Gelatinekapseln mit magensaftresistenten Überzügen

Info

Publication number: DE3234331C2
Application number: DE19823234331
Authority: DE
Inventors: Kurt-Heinz Prof. Dr. 7800 Freiburg Bauer; Karl-Friedrich 7637 Ettenheim Jäger; Hermann Dr. 5024 Pulheim Osterwald; Gabriele 7530 Pforzheim Reich
Original assignee: A Nattermann & Cie 5000 Koeln De GmbH
Current assignee: A Nattermann & Cie 5000 Koeln De GmbH
Priority date: 1982-09-16
Filing date: 1982-09-16
Publication date: 1986-06-05
Also published as: DE3234331A1

Abstract

Verfahren zum Beschichten von Gelatinekapseln mit magensaftresistenten Überzügen und die dafür verwendeten Lösungen von Filmbildnern.

Description

1—20 Gew.-°/o Filmbildner
10—60 Gew.-% aliphatische Alkohole mit I —5 Kohlenstoffatomen

5—30 Gew.-% Lösungsvermittler
10—50Gew.-% Wasser
0,2— 10 Gew.-% Weichmacher

0—20 Gew.-% weitere Hilfsstoffe

enthalten.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Beschichten von Gelatinekapseln mit magensaftresistenten Überzügen sowie Lösungen zur Durchführung des Verfahrens.

Die Gelatinekapseln haben einen hohen Anteil am Markt der Arzneiformen erreicht. Dies verdanken sie ihrem Hauptvorteil, der schnellen Freigabe der Wirkstoffe. Denn nach einem schnellen Sichlösen oder Erweichen der Gelatinehülle geben Kapseln den Wirkstoff in lockerer oder gelöster fein verteilter und gut resorbierbarer Form frei. Ihr Einsatzgebiet liegt also vorwiegend bei solchen Arzneistoffen, die sofort nach Einnahme freigesetzt werden sollen.

In einigen Fällen aber sollen die oral applizierten Arzneistoffe erst im Darm freigegeben werden und müssen deshalb magensaftresistent verkapselt werden. Hierzu bieten sich prinzipiell drei Wege an:

• - nachträgliches Härten der Gelatinehülle mit Formaldehyd;
— Überziehen der Kapseln mit magensaftresistenten Überzügen;

— Einarbeiten von die Auflösung der Kapselwand verzögernden Stoffen in die Kapselhülle oder Verwendung anderer HüMmateriaiien.

Die Härtung mit Formaldehyd ist allerdings problematisch. Es können Nachhärtungen eintreten (Boymond, P, Sfiris, J., Amacker, P, Pharm. Ind, 28, 836, 1966), und die Löslichkeit der gehärteten Kapsel ist vom Gehalt des Darmsaftes an Verdauungsfermenten abhängig. Auch bringt die Härtung mit Formaldehyd keine echte Magensaftresistenz (European Pharmacopeia, Sed. Edition, Part II, 16-3 (1980)), sondern es handelt sich vielmehr um eine Löslichkeitsverschlechterung durch Quervernetzung der Gelatinemoleküle.

Zum Aufbringen von Überzügen, vor allem von magensaftresistenten Überzügen auf Gelatinekapseln, können im Prinzip die gleichen Verfahren wie bei der Herstellung der sogenannten Filmtabletten verwendet

werden. Es ist aber auch bekannt, daß die aus organischer Lösung applizierten Überzüge entscheidende Nachteile aufweisen. Überzieht man nämlich die Kapseln aus organischer Umhüllungszubereitung, so werden in der Regel zwar Überzüge erhalten, die sich jedoch wegen der geringen Porosität der Kapseloberfläche nur schwer verankern können. Wegen der hierauf basierenden geringen Haftung und wegen unterschiedlicher Dehnbarkeit der Filmschicht und der Kapselhülle bei Quellung unter Feuchtigkeitseinfluß besteht bereits nach Kurzer Zeit die

so Gefahr des Absplitterns (Bohnenschaleneffekt).

Weitere Probleme ergeben sich durch ungleichmäßigen Lackauftrag, der sich speziell bei den gewünschten transparenten Kapsellackierungen stark auf die Mattierung, den Glanz und die Transparenz auswirkt. Denn im Gegensatz zu Filmtabletten müssen die Lacküberzüge auf Gelatinekapseln klar, transparent, absolut porenfrei und ohne Lufteinschlüsse sein. Ein zusätzlicher Nachteil ist die immer noch ungeklärte Versprödung der Gelatinehülle im Verlaufe des Trocknens und des Lagerns. Hierdurch verlieren die Kapseln so viel an mechanischer Festigkeit, daß sie bereits bei leichtem Druck zerbrechen. Auch ist hierbei noch das ganze Umfeld des Ex- und Umweltschutzes zu beachten.

Weichgelatinekapseln sind aufgrund der chemischen und physikalischen Eigenschaften der Gelatine empfindlich gegen Feuchtigkeits- und Wärmeeinfluß. Hierdurch kann es vor allem in tropischen Ländern zur Erweiehung der Hüllen und dadurch zu einem Verkleben oder Verschmelzen und Aufplatzen der Kapseln kommen. Mit Siliconharzüberzügen lassen sich Weichgelatinekapseln zwar vor Feuchte, nicht aber vor Schaden durch Wärme schützen. In der DE-OS 16 17 671 wird deshalb ein Überzug mit anionischen weichmacherhaltigen Polymerisaten aus Methacrylsäure und Methacrylsäureestern in Mengen von 5 bis 7 mg vorgeschlagen, der die Weichgelatinekapseln vor Feuchte und Wärme schützen soll. Durch den geringen Lackauftrag entstehen Kap-

sein mit einem glatten Überzug, die sich trotz des angeblich magensaftresistenten Lackes im Magen relativ schnell auflösen. Aufgebracht wird das Polymere aus alkoholischer Lösung, wobei zur besseren Haftung der Filmhülle die beim Beschichten verwendete zusätzliche Luft angefeuchtet und hierdurch die Gelatinehülle leicht angequollen wird. Für magensaftresistenve Überzüge mit großer Schichtdicke ist dieses Verfahren allerdings

nicht geeignet

Die Schwierigkeiten beim Aufbringen von dicken Überzügen auf glatte Gelatinekapseln liegen in Rißbildung, ungleichmäßiger Schichtdicke und Absplittern des Überzuges, dem sogenannten Bohnenschaleneffekt In DE-OS 19 24 647 ist angegeben, daß sich durch Aufsprühen von Wasser-Alkohol-Mischungen keine Verbesserung der Lackhaftung erreichen läßt Deshalb wird eine Vorlackierung der Gelatinekapseln mit Pclyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Hydroxymethylpropylcellulose, Carboxyvinylpolymeren, die in Ethanol/Methylenchlorid gelöst werden, vorgenommen. Der Vorlack wird in einer Menge von ca. 5—10% des Gesamtüberzugsgewichtes aufgetragen. Durch dieses Verfahren wird zwar das Absplittern und Reißen der Filmhülle verhindert, aber nie Versprödung der Kapseln nicht vermieden. Außerdem müssen chlorierte Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel mitverwendet werden, was in vielen Fällen unerwünscht ist

Auch in der DE-OS 23 40 060 wird ein Verfahren zur Verbesserung der Haftung des Filmes durch eine Zweischichtenlackierung beschrieben. Als magensaftresistenter Lack dient ein anionisches Polymerisat aus Methacrylsäure und Methacrylsäureestern in Form einer wäßrigen Dispersion. Da aber diese wäßrigen Dispersionen beim Lackieren die Kapseln erweichen und diese beim späteren Trocknen stark verspröden, muß noch eine zusätzliche Zwischenschicht eingezogen werden, die aus einem kationischen Polymerisat aus Di-niederalkylaminoniederalkylmethacrylat mit anderen neutralen Methacrylsäureestern besteht und aus wäßrig-alkoholischer Lösung aufgebracht wird. Die kationischen Copolymerisate sind magensaftlöslich und verlangen ein sehr sorgfältiges Arbeiten beim Schlußlackieren, um tatsächlich magensaftresistente Kapseln zu erhalten.

Zweischichtiickierungen sind kostenaufwendiger als einfache Überzüge.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zum Beschichten von Gelatinekapseln zu schaffen, mit dem die Kapseln magensaftresistent ausgerüstet werden, das die Nachteile der bekannten Verfahren, geringe Haftung, Verspröden der Kapseln, erforderliche Vorlackierung vermeidet

Diese Aufgabe wird gelöst durch das Verfahren und die Lösung gemäß den Patentansprüchen.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Probleme bei der Beschichtung von Gelatinekapseln mit magensaftresistenten Überzügen wie Absplittern der Hülle, Versprödung der Kapseln usw. vermeidbar sind, wenn das Aufbringen der Filmbildner aus Wasser-Alkohol-Mischungen in Kombination mit einem Lösungsvermittler erfolgt

Dabei werden Gelatinekapseln mit einer Lösung behandelt, die einen magensaftresistenten Filmbildner in einem Gemisch aus hydrophilem Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Weichmacher, Wasser und üblichen Hilfsmitteln enthält Der Zusatz eines Lösungsvermittlers ist nötig, weil viele Filmbiidner, wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulosepnthalat, sich in Wasser-Alkoholmischungen bei Raumtemperatur nicht lösen. Der verwendete Lösungsvermittler muß unter den üblichen Lackierbedingungen flüchtig sein, um nicht durch Verbleiben im Film die Magensaftresister.z zu beeinträchtigen.

Als magensaftresistente Filmbildr ;r kommen z. B. in Betracht:

Anionische Polymerisate aus Methacrylsäure und Methacrylsäureestern, die unter den Handelsnamen Eudragit L, Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit L 100 erhältlich sind, Vinylacetat-Crotonsäure-Copoiymere, Styrol-Maleinsäure-Copolymere, Schellack, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Cellulosemethylphthalat, Celluloseacetylsuccinat, Carboxymethylethylpellulose, Ethylcellulose, Stärkeacetophthalat sowohl einzeln als auch in Mischungen.

Geeignete hydrophile. Lösungsmittel sind aliphatische Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol, Propanoi, Isopropanol, oder die verschiedenen isomeren Butanole und Gemische dieser Alkohole. Als Lösungsvermittler werden z. B. Mono- oder Diether des Ethylenglykols verwendet wie Ethylenglykolmonomethylether, Ethylenglykoldimethylether, Ethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykoldiethylether, Ethylenglykolmonobutylether oder deren Mischungen.

Als Weichmacher geeignet sind z. B. Triacetin, Polyethylenglykol 6000, Polyethylenglykol-400-stearat, Dibutylphthalat, Citronensäureester, Propylenglykol, Ricinusöl oder Mischungen dieser Stoffe.

Die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Lösungen zur magensaftresistenten Beschichtung von Gelatinekapseln hängt von den zu beschichtenden Kapseln und dem aufzubringenden Filmbildner ab und kann in gewissen Bereichen variieren.
ψ Im allgemeinen haben die erfindungsgemäßen Lösungen folgende Zusammensetzungen: so

Si? vorzugsweise

% Filmbildner l-20Gew.-% 5-15Gew.-%

§ Weichmacher 0,2— 10Gew.-% 0,5— 4Gew.-%

|| hydrophile Lösungsmittel 10—60Gew.-% 30—50Gew.-%

$■ Lösungsvermittler 5—30Gew.-% 10—20Gew.-%

Wasser 10-50 Gew.-% 20-40 Gew.-%

$ weitere Hilfsstoffe 0—20Gew.-% 0—10Gew.-%

wobei die Zusammensetzung jeweils 100% ergibt. so

Ganz besonders bevorzugt sind dabei Wasser-Alkoholmischungen der Zusammensetzung 9 Gew.-% Hy- : droxypropylcelluloseacetatphthalat, l,5Gew.-% Weichmacher, 36 Gew.-% Isopropanol, 17,5Gew.-% Ethylenglykolmonoethylether, 36 Gew.-% Wasser.

Bei der besonders bevorzugten speziellen Wasser-Alkohol-Mischung wird als Lösungsvermittler Ethylenglykolmonoethylether verwendet, da dies ein Lösungsvermittler ist, welcher relativ hoch siedet und deshalb relativ lange im Film verbleibt und dessen Ausbildung unterstützt, aber trotzdem unter den üblichen Dragierbedingungen flüchtig ist.
Das hohe Auflösungsvermögen des Lösungsvermittlers für die festen Lackbestandteile sorgt dann dafür, daß

sich ein klarer durchgehender kraterfreier Film bilden kann.

Zudem verbessert beispielsweise Ethylenglykolmonoethylether das Lösungsvermögen der Wasser-Alkohol-Mischungen für viele Filmbildner (Duve, G, Fuchs, O., Overbeck, H, Lösemittel Höchst, 5. Auflage, Höchst AG, Frankfurt (1975), Gnamm, H, Fuchs, O, Lösungsmittel und Weichmachungsmittel, 8. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart (1980)).

Ein großer Vorteil dieser Wasser-Alkohol-Mischungen ist auch, daß hiermit erstmals auf Gelatinekapseln transparente glänzende Oberzüge mit Eudragit L 100 herstellbar sind.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Lösungen wird der Filmbildner mit dem Weichmacher in einem Gemisch aus Alkohol, Lösungsvermittler und Wasser und evtl. anderen Hilfsstoffen gelöst.

ίο Für das Aufbringen der Lösungen auf die Gelatinekapseln stehen verschiedene Geräte zur Verfugung, z. B. für verbesserte konventionelle Dragierkesselverfahren der Driacoater®, und stellvertretend für das Wirbelschichtverfahren das Wurster-Verfahren und das Rotor-Verfahren.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1

In einer Mischung aus 1400 g Isopropanol, 600 g Ethylenglykoimonobutyiether und 1400 g Wasser werden 520 g Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP-50) sowie 35 g Dibutylphthalat gelöst

Diese Lösung wurde anschließend in einem Wirbelschicht-Gerät (Wurster-Verfahren) a^ 5 kg Weichgelatinekapseln aufgetragen. Nach einem Aufrag von 4,5 mg/cm² Lacksubstanz wurden glänzende, ti «»nsparente, gut haftende Kapselüberzüge erhalten, die magensaftresistente Kapseln ergaben.

Beispiel 2

In einer Mischung aus 6000 g Isopropanol, 3000 g Ethylenglykolmonoethylether und 6400 g Wasser werden 1500 g Eudragit L 100 sowie 250 g Citronensäureester gelöst. Die Lösung wurde in einem Wirbeischichtgerät (Rotor-Verfahren) auf 25 kg Weichgelatinekapseln bis zu einem Auftrag von 2,5 mg/cm³ aufgesprüht. Hierbei wurden magensaftresistente Kapseln erhalten, die sich durch eine glänzende, homogene Oberfläche sowie einen transparenten, gut haftenden Film auszeichneten.

Beispiel 3

In einer Mischung aus 700 g Ethylenglykolmonoethylether, 1300 g Isopropanol und 1300 g Wasser werden 300 g Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP-55) sowie 50 g Polyethyglykol-400-Stearat gelöst.
Die Lösung wurde im Verlauf von 1,5 Stunden in einem Driacoater auf 5 kg Hartgelatinekapsein bis zu einem Auftrag von 4 mg/cm² aufgesprüht.

Hierbei wurden magensaftresistente Kapseln erhalten, die sich durch eine glänzende, homogene Oberfläche sowie e'nen transparenten, gut haftenden Film auszeichneten.

B e i s ρ i e I 4

In einer Mischung aus 1400 g Ethylenglykol, 2500 g Ethanol und 2600 g Wasser werden 600 g Hydn>xypropylmethylcellulosephthalat sowie 100 g PolyethylenglycoI-400-Stearat gelöst. Die Lösung wird inne^rhalb von 1 bis 2 Stunden in einem Driacoater auf Hartgelatinekapseln bis zu einem Auftrag von 4 mg/cm² aufgesprüht.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zum Beschichten von Gelatinekapseln mit magensaftresistenten Oberzügen durch Aufbringen von Lösungen filmbildender magensaftunlöslicher Stoffe und Weichmacher und üblichen Hilfsmitteln in aliphatischen Alkoholen mit 1—5 Kohlenstoffatomen als Lösungsmittel und Verdampfen des Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel ein Gemisch aus Wasser,aliphatischen Alkoholen und Alkylenglykolen mit 2—4 Kohlenstoffatomen oder Mono- oder Diether von Alkylenglykolen mit aliphatischen Ci —Cs-Alkoholen als Lösungsvermittler verwendet.

2. Lösungen zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie