DE3233764A1 - Verfahren zur herstellung oraler dosierungseinheiten - Google Patents

Verfahren zur herstellung oraler dosierungseinheiten

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Description

  • Beschreibung: Verfahren zur Herstellung oraler Dosierungseinheiten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung oraler Dosierungseinheiten mit einem hohen Gehalt an alkalisch wirkenden Inhaltsstoffen in magensaftresistenter, dünndarmlöslicher Form.
  • Bestimmte Erkrankungen und/oder therapeutische Maßnahmen machen es erforderlich, den Patienten täglich über einen langen Zeitraum alkalisch wirkende Substanzen, z.B. Natriumcarbonat, zuzuführen. Dies gelingt nur durch parenterale Vorabreichung als Spritze oder Infusion. Eine orale Applikation ist- deshalb ausgeschlossen, weil durch den Salzsäuregehalt des Magensaftes der alkalisch reagierende Inhaltsstoff sofort neutralisiert wird. Bei Zugabe sehr großer Mengen der oral zugeführten, alkalisch reagierenden Substanz würde schließlich die gesamte Magensalzsäure neutralisiert, so daß einmal die saure Schutzbarriere gegen mikrobielle Infektionen des Verdauungstraktes verloren geht, andererseits durch den körpereigenen Regelmechanismus der Magen zu erhöhter Salzsäureproduktion angeregt wird, was wiederum zu Erkrankungen des Magens führen kann.
  • Um die täglich erforderliche parenterale Applikation mit ihren Unannehmlichkeiten und bekannten möglichen Komplikationen -z. B. Infektionen an der Einstichstelle der Injektion oder Infusion - zu umgehen, ist eine orale Applikation der Dosierungseinheit mit einem hohen Gehalt an alkalisch reagierenden Inhaltsstoffen erforderlich. Die alkalisch reagierenden Inhaltsstoffe müssen vor der Einwirkung des sauren Magensaftes geschützt, aber im neutralen bis schwach alkalischen Bereich des Duodenums gelöst werden und zur Resorption verfügbar sein.
  • Es stellt sich somit das Problem, eine alkalisch reagierende Dosierungseinheit mit einem Überzug zu versehen, der einerseits im sauren Milieu des Magens unlöslich ist, sich aber andererseits im neutralen bis -schwach alkalischen Bereich des Duodenums auflöst.
  • Seit vielen Jahren sind polymere Filmbildner bekannt, die diese Voraussetzung erfüllen, z.B. Halbester von Cellulosederivaten mit mehrbasischen Säuren, wie Celluloseacetatphthalat (CAP), Celluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP), Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMC-AS), Ethylcarboxymethylcellulose (ECHT), oder synthetische Polymere oder Copolymere der Acrylsäuren und Acrylsäureester (Eudragit), Ethylen-maleinsäurealkylhalbester-Copolymerlsate, Methylvinylethermaleinsäurealkylhalbester-Copolymerisate.
  • Diese Filmbildner zeichnen sich dadurch aus, daß sie im stark sauren wässrigen Milieu unlöslich sind, sich dagegen im schwach sauren bis schwach alkalischen wässrigen Milieu infolge der Ionisation der freien Carboxylgruppen auflösen.
  • Werden nun orale Dosierungseinheiten mit einem hohen Gehalt an alkalisch reagierenden Inhaltsstoffen durch eine Schicht oben genannter polymerer Filmbildner umhüllt, erwartet man Magensaftresistenz und Dünndarmlöslichkeit. Es hat sich aber gezeigt, daß die so behandelten oralen Dosierungseinheiten mit einem hohen Gehalt an alkalisch reagierenden Inhaltsstoffen nicht sicher magensaftresistent sind, sondern bereits im sauer reagierenden Magensaft zerfallen, wodurch der therapeutische Effekt des Arzneimittels vernichtet wird. Durch Spuren von Feuchtigkeit, die entweder bereits bei der Filmbeschichtung, bei der unsachgemäßen Lagerung oder im sauer-wässrigen Milieu des Magensaftes in die Dosieru,lgseinheit eindringt, werden durch die alkalisch reagierenden Inhaltsstoffe die freien Carboxylgruppen des polymeren FilEbildners ionisiert, so daß der Filmbildner wasserlöslich wird. Weiteres Eindringen von Wasser löst dann große Mengen der alkalischen Inhaltsstoffe, so daß der gesamte Filmüberzug aufgelöst wird.
  • Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zu entwickeln, das es ermöglicht, die Stabilität von Dosierungseinheiten mit einem magensaftresistenten, dünndarmlöslichen Uberzug auch dann zu gewährleisten, wenn die Dosierungseinheit alkalisch wirkende Inhalts stoffe aufnimmt.
  • Diese Aufgabe wird bei dem eingangs beschriebenen Verfahren erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß auf die Dosierungseinheiten in einem ersten Arbeitsschritt eine saure Isolieschicht und in einem zweiten Arbeitsgang eine magensaftresistente Lackschicht aufgetragen werden, wobei die saure Isolierschicht als Hauptbestandteil wasserlösliche Celluloseether, vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose, enthält und wobei die saure Isolierschicht außerdem 15 % bis 30 e einer wasserlöslichen, festen, kristallinen, nicht flüchtigen pharmakologisch akzeptablen ein- oder mehrbasischen organischen Säure und 5 % bis 15 % eines wasserlöslichen Weichmachers bezogen auf die Menge der Celluloseether enthält.
  • Unter Dosierungseinheiten werden im Rahmen der vorliegenden Anmeldung alle festen, oral applizierbaren Einheiten einbezogen, beispielsweise Weichkapseln und Hartkapseln aus Gelatine mit oder ohne us-tze weiterer Gelbildner, Kapseln aus anderen pharmakologisch akzeptablen Materialien, z.B. wasserlöslichen, hitzegelierbaren Celluloseethern, (Meth-)Acrylsäure-(Meth-)Acrylsäureester-Copolymerisaten, Stärke, Pullulan, Alginaten, Chitin und anderen filmbildenden polymeren Kohlehydraten und/oder deren Derivaten, weiterhin Tabletten, Zuckerdragees, Filmdragees, Pillen oder Oblaten-Kapseln.
  • Als wasserlösliche, feste, kristalline, nicht flüchtige, pharmakologisch akzeptable ein- oder mehrbasische organische Säuren kann man dabei vorteilhaft die folgenden Säuren benutzen: Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Korksäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure. Bevorzugt wird die Verwendung von Citronensäure.
  • Dabei ist es besonders vorteilhaft, wenn die saure Isolierschicht 20 % Citronensäure und 10 % Glycerin bezogen auf die Menge der Celluloseether enthält. Vorzugsweise wird die saure Isolierschicht in einer Menge von 2 mg bis 6 mg/cm² Oberfläche der Dosierungseinheit aufgetragen.
  • Es kann vorgesehen sein, daß als Lösungsmittel für die saure Isolierschicht eine Mischung aus gleichen Gewichtsteilen von Methanol und Dichlormethan oder Ethanol und Dichlormethan oder 60 %iges wässriges Ethanol verwendet wird, wobei der Feststoffgehalt der Lösung 5 % bis 10 % beträgt.
  • Die magensaftresistente Lackschicht besteht vorzugsweise aus einem Halbester von Cellulosederivaten mit mehrbasischen Carbonsäuren, bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, mit einem Zusatz von 15 % bis 25 % bezogen auf den Halbester des Cellulosederivates eines pharmakologisch akzeptablen Weichmachers, z.B.
  • Phthalsäureester mit primären C1-C4-Alkoholen oder acetylierten Citronensäure-Trialkylestern mit primären C2-C4-Alkoholen, bevorzugt Dbutylphthalat oder Acetyl-Citronensäuretributylester.
  • Günstig ist es, wenn die magensaftresistente Lackschicht in einer Menge von 5 mg bis 12 mg/cm² Oberfläche der Dosierungseinheit aufgetragen wird.
  • Es kann vorgesehen sein, daß als Lösungsmittel der magensaftresistenten Lackschicht eine Mischung gleicher Gewichtsteile Ethanol und Dichlormethan oder Ethanol und Aceton und Wasser im Gewichtsverhältnis 8:1:1 verwendet werden, deren Feststoffgehalt zwischen 5 % und 10 % liegt.
  • Das Gewichtsverhältnis von saurer Isolierschicht und magensaftresistenter Lackschicht beträgt vorzugsweise 0,5 bis 2,0 zu 2,5 bis 5,0.
  • Man hat zwar bereits versucht, Weichgelatinekapseln oder Hartgelatinekapseln mit einer ersten Lackschicht zu beschichten, die noch keine Magensaftresistenz bewirkt, und eine magensaftresistente Lackschicht auf dieser ersten anzuordnen. In der deutschen Paentanmeldung P 23 40 060.4 ist ein Verfahren beschrieben, mit dem die Versprödung von Weichgelatinekapseln nach der Beschichtung mit wässriger Eudragit-L-Dispersion verhindert werden soll. Dies wird dadurch erreicht, daß als eine erste Lackschicht (Isolierschicht) der magensaftlösliche Eudragit-E-Lack aufgetragen wird. Anschließend wird die Magensaftresistenz durch Auftragen des magansaftresistenten Eudragit-L als zweite Schicht erzielt.
  • Auf Hartgelatinekapseln ist auch bereits eine Lack schicht aus einer nicht magensaftresistenten Mischung von Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylcellulose und Polyvinylpyrrolidon aufgetragen worden, die eine feste Verankerung der zweiten magensaftresistenten Lack schicht aus Celluloseacetatphthalat bewirken soll (P 19 24 647.0-41).
  • Bei einer ähnlichen Anwendung wird auf eine Hartgelatinekapsel eine erste Schicht aus Polyvinylpyrrolidon und eine zweite Schicht aus einem magensaftresistenten Uberzug aus Celluloseacetatphthalat aufgetragen (GB 1 190 387).
  • Es hat sich jedoch gezeigt, daß ein auf diese Weise hergestellter und aufgetragener Vorlack nicht in der Lage ist, die Magensaftresistenz zu verbessern, d.h. die Schutzwirkung ist unzureichend. Dies ist beispielsweise der Fall bei den folgenden Substanzen: Polyvinylpyrrolidon, wasserlösliche Celluloseether z.B. Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxymethylmethylcellulose, Schellack einzeln oder in Mischung ohne oder zusammen mit pharmakologisch akzeptablen Weichmachern, z.B. Polyethylenglykole, 1,2-Propandiol, Glycerin, Glycerintriacetat, Phthalsäuremethylester, Phthalsäureethylester, Phthalsäurebutylester, acetylierte oder nicht acetylierte Citronensäuretriethyl- oder tributylester, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Methylenchlorid, Wasser, einzeln oder in Mischung.
  • Es hat sich dagegen völlig überraschend herausgestellt, daß ein geringer Zusatz wasserlöslicher, fester, kristalliner, nicht flüchtiger, pharmakologisch akzeptabler ein- oder mehrbasischer organischer Säuren zu diesem Vorlack zu einer sicher tnagensaftresistenten, dünndarmlöslichen Dosierungseinheit auch bei einem hohen Gehalt an alkalisch wirkenden Inhalts stoffen führt.
  • Der saure Vorlack (erste Schutzschicht) und der magensaftresistente Uberzug können mit allen, in der pharmazeutischen Technologie üblichen Verfahren aufgetragen werden, z.B. in Wirbelschichtgeräten (Glatt, Glatt-Wurster, Aeromatic), in perforierten Dragierkesseln (Driacoater, Accela-Cota, Hi-Coter) oder in gewöhnlichen Dragierkesseln, z.B. mit Hilfe des Tauchrohres.
  • Der Lack wird in Form einer Lösung mit bis zu 10 % Feststoff verdüst, wobei sowohl Zweistoffdüsen mit Preßluft als auch Airlesssprühpistolen verwendbar sind.
  • Wegen der bekanten thermischen Instabilität des NaHCO3ist die Anwendung höherer Temperaturen bei der Filmbeschichtung zu vermeiden. So sollen 400C nicht überschritten werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele erläutert, ohne den Umfang der Erfindung einzuschränken: Beispiel 1: Weichgelatinekapseln der Größe 16 minims oblong, die nach dem Scherer-Rotary-Die-Process hergestellt worden sind, enthalten im öligen Inhalt 750 mg Natriumhydrogencarbonat. Die Oberfläche einer Kapsel beträgt 7,0 cm . In einem GLATT-Wirbelschichtgerät WSG 15 werden 25.000 Stück der beschriebenen Weichgelatinekapseln magensaftresistent beschichtet.
  • Zur Erzeugung der Isolierschicht werden auf die Kapseln 10,0 kg einer Lacklösung folgender Zusammensetzung aufgesprüht: Hydroxypropylmethylcellilose 50 mPa.s (z.B. Methocel 50) 0,250 HydroxypropylmethylcellVlose 15 mPa.s (z.B. Methocel 15) 1,750 Hydroxypropylmethylcel :#'OSe 5 mPa.s (z.B. Methocel 5) Citronen säure 1,000 Glycerin, wasserfrei 0,500 Ethanol 56,100 Wasser 37,400 100,00 Bei einer Zuluft-Temperatur von 360 bis 380 C wird die Lacklösung mit einer Geschwindigkeit von ca. 320 g/min mit einer Zweistoffdüse mit einer Bohrung von 1,2 mm bei einem PreBluftdruck von 4-6 bar versprüht. Die Kapseln erhalten eine Isolierschicht von 26,0 mg, entsprechend 2,70 mg Lacktrockenmasse/ 2 cm Kapseloberfläche.
  • Ohne die Wirbelung zu unterbrechen, wird nach dem Auswaschen der Düse mit ca. 0,5 Liter einer Lösungsmittelmischung, bestehend aus gleichen Gewichtsteilen Ethanol und Dichlormethan, die magensaftresistente zweite Lackschicht aufgetragen. Hierzu werden unter gleichen Bedingungen mit einer Sprühgeschwindigkeit von 350 g/min 17,500 kg Lacklösung folgender Zusammensetzung aufgesprüht: Hydroxypropulmethylcellulosephthalat (z.B. HP 55 ) 5,000 Dibuthylphthalat 1,000 Ethanol 47,000 Dichlormethan 47,000 100,000 Das entspricht einer Menge von 42,0 mg Lacktrockenmasse pro Kapsel bzw. 6,0 mg/cm² Kapseloberfläche.
  • Nach dem Vertreiben des Rest-Lösungsmittels sind die Kapseln nach den standardisierten Prüfmethoden des DAB 8, des Eur.
  • Pharm. und der USP 2 Stunden lang magensaftresistent und zerfallen im künstlichen Darmsaft bzw. in Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8 innerhalb von 10 Minuten. Die Kapseln zeigen eine ausgezeichnete Lagerfähigkeit, auch nach 2 1/2 Jahren ergeben sich keinerlei Auflösungserscheinungen der Schutzschichten.
  • Beispiel 2: Hartgelatinekapseln der Größe 0 z.B. Scherer-STAR-LOCKR-Kapseln werden mit einer Pulvermischung folgender Zusammensetzung auf einer üblichen Hartgelatinekapselfüllmaschine befüllt: Natriumhydrogencarbonat 0,750 g Magnesiu-:stearat 0,035 g Aerosil 200 0,015 g 0,800 g Die Kapseln werden anschließend sehr sorgfältig poliert, um staubförmiges Füllgut von der Kapseloberfläche zu entfernen.
  • In einem Driacoater 1200 werden 80.000 solcher Hartgelatinekapseln magensaftresistent beschichtet. Die Kapseloberfläche 2 beträgt 5,15 cm Zur Erzeugung der Isolierschicht werden auf die Kapseln 34,286 kg einer Lacklösung folgender Zusammensetzung aufgesprüht: Hydroxypropylmethylcelluloae 15 mPa.s (z.B. Methocel 15 ) 3,000 HydroxypropylmethylcelluAose 5 mPa.s (z.B. Methocel 5 ) 2,000 Weinsäure 1,000 Propandiol (1,2) 1,000 Ethanol 46, 5ü0 Dichlormethan 46,500 100,000 Der perforierte Kessel des DRIACOATERS drehte sich mit 8 UpM.
  • Die durch das Haufwerk der Kapseln geblasene Zuluft hatte eine Temperatur von 400 C. Für das Verdüsen der Lacklösung wurde ein Walther-Airless-Sprühsystem eingesetzt mit einer Düse Nr. 711 und 3,5 bar Preßluftdruck für die Airless-Pumpe. Unter diesen Bedingungen wurden 450 g Lacklösung pro Minute aufgetragen. Die Kapseln erhalten eine Isolierschicht von 30 mg, entsprechend 5,83 mg Lacktrockenmasse/cm² Kapseloberfläche.
  • Ohne die Rotation und den Luftstrom zu unterbrechen, wird nach dem Auswechseln der Airlesspumpe und dem Auswaschen der Düse mit ca. 0,5 Liter einer Lösungsmittelmischung, bestehend aus gleichen Gewichtsteilen Ethanol und Dichlormethan die magensaftresistente zweite Lackschicht aufgetragen. Unter den gleichen Bedingungen wie vorab beschrieben, werden 64,000 kg Lacklösung folgender Zusammensetzung aufgesprüht: Hydroxyprogylmethylcellulosephthalat (z.B. HP55"') 6,25 Acetylcitronensäurekributylester (z.B. Citroflex A 4 ) 1,25 Ethanol 74,00 Aceton 9,25 Wasser 9,25 100,00 Das entspricht einer Menge von 60 mg Lacktrockenmasse pro Kapsel bzw. 11,65 mg/cm² Kapseloberfläche.
  • Die Kapseln sind nach den standardisierten Prüfmethoden des DAB 8, des Eur. Pharm. und der USP zwei Stunden lang magensaftresistent und lösen sich im künstlichen Darmsaft bzw. in Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8 innerhalb von 15 Minuten. Die Kapseln zeigen eine ausgezeichnete Lagerfähigkeit, auch nach 2 1/2 Jahren ergeben sich keinerlei Auflösungserscheinungen der Schutzschichten.
  • Beispiel 3: Oblong-Tabletten werden durch Verpressen einer Granulat-Pulvermischung der nachfolgenden Zusammensetzung hergestellt: Natriumhydrogcarbonat ) granuliert mit 0,750 Maisstärke ) Gelatine-Schleim 0,075 Talcum (pulverförmig) 0,075 0,900 Die Oberfläche der Oblong-Tabletten beträgt 6,1 cm2.
  • In einem gewöhnlichen, birnenförmigen Dragierkessel mit eingebauten Schikanen werden mit Hilfe eines Boehringer-Strunck-Tauchrohr-Gerätes 25.000 Oblong-Tabletten magensaftresistent beschichtet.
  • Zuvor werden die Oblong-Tabletten mit 1 mg Schellack je cm,2 isoliert. Hierzu werden 3,050 kg der folgenden Lacklösung aufgesprüht: Schellack wachsfrei 5,00 Ethanol 95,00 100,00 ======= Die Beschichtung wird unter folgenden Bedingungen durchgeführt: Bei einer Kesselrotation von 30 UpM wird durch das Tauchrohr ein Zuluftstrom von 500 m3/Stunde mit einer Temperatur zwischen 39° C und 410 C in das Haufwerk der Oblong-Tabletten geleitet.
  • Mittels einer Zweistoffdüse mit einer Bohrung von 0,8 mm wird der Lack mit einer Geschwindigkeit von 100 g/min aufgesprüht.
  • Der Preßluftdruck an der Zweistoffdüse ist hierbei auf 2,5 bar eingestellt.
  • Nach einer kurzen Trockenphase von 5 Minuten werden ohne Änderung der Beschichtungs-Parameter und ohne Zwischenreinigung der Düse 9,150 kg des sauren Isolierlackes folgender Zusammensetzung aufgetragen: Hydroxypropylmethylcellulofie 15 mPa.s (z.B. Methocel 15 HydroxypropylmethylcelluAose 5 mPa.s (z.B. Methocel 5 ) 4,00 Citronen säure 1,50 Propandiol (1,2) 1,50 Ethanol 45,00 Dichlormethan 45,00 100,00 Das entspricht einer Menge von 36,6 mg Lacktrockenmasse je Ob-2 long-Tablette bzw. 6,0 mg Lacktrockenmasse je cm Tablettenoberfläche.
  • Ohne Pause wird nach dem Auswaschen der Düse mit ca. 0,5 Liter einer Lösungsmittelmischung bestehend aus gleichen Gewichtsteilen Ethanol und Dichlormethan die magensaftresistente Lackschicht aufgetragen. Hierzu werden bei einer Sprühgeschwindigkeit von 200 g/min unter sonst gleichen Bedingungen 20,000 kg Lacklösung folgender Zusammensetzung aufgesprüht: HydroxypropElmethylcellulosephthalat (z.B. HP 55 Dibutylphthalat 1,00 Ethanol 47,00 Dichlormethan 47,00 100,00 Das entspricht einer Menge von 48 mg Lacktrockenmasse 2 pro Oblong-Tablette bzw. 7,87 mg je cm Tabletten-Oberfläche.
  • Nach dem Vertreiben des Restlösungsmittels sind die Oblong-Tabletten nach en standardisierten Prüfmethoden des DAB 8, der Eur. Pharm. und der USP 2 Stunden lang magensaftresistent und zerfal,9n im künstlichen Darmsaft bzw. in Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8 innerhalb von 15 Minuten. Die Lagerfähigkeit entspricht der der Kapseln der Beispiele 1 und 2.
  • Alle Prozent- und Anteilsangaben in dieser Anmeldung sind Gewichtsprozentangaben bzw. Gewichtsanteilangaben.

Claims (12)

  1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung oraler Dosierungseinheiten mit einem hohen Gehalt an alkalisch wirkenden Inhalts stoffen in magensaftresistenter, dünndarmlöslicher Form, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß auf die Dosierungseinheiten in einem ersten Arbeitsschritt eine saure Isolierschicht und in einem zweiten Arbeitsgang eine magensaftresistente Lackschicht aufgetragen werden, wobei die saure Isolierschicht als Hauptbestandteil wasserlösliche Celluloseether, vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose, enthält und wobei die saure Isolierschicht außerdem 15 % bis 30 % einer wasserlöslichen, festen, kristallinen, nicht flüchtigen, pharmakologisch akzeptablen ein- oder mehrbasischen organischen Säure und 5 % bis 15 % eines wasserlöslichen Weichmachers, bezogen auf die Menge der Celluloseether'enthält.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Säuren Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Korksäure, Äpfelsäure oder Ascorbinsäure oder ein Gemisch von zwei oder mehreren dieser Säuren ist.
  3. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die saure Isolierschicht 20 % Citronensäure und 10 % Glyzerin bezogen auf die Menge der Celluloseether enthält.
  4. 4. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die saure Isolierschicht in einer Menge 2 von 2 mg bis 6 mg/cm Oberfläche der Dosierungseinheit aufgetragen wird.
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel für die saure Isolierschicht eine Mischung aus gleichen Gewichtsteilen von Methanol und Dichlormethan oder Ethanol und Dichlormethan oder 60 %iges wässriges Ethanol verwendet wird, wobei der Feststoffgehalt der Lösung 5 % bis 10 % beträgt.
  6. 6. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die magensaftresistente Lackschicht aus einem Halbester von Cellulosederivaten mit mehrbasischen Carbonsäuren, bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulosephthalat mit einem Zusatz von 15 % bis 25 % bezogen auf den Halbester des Cellulosederivates eines pharmakologisch akzeptablen Weichmachers, z.B. Phthalsäureester mit primären C1-C4-Alkoholen oder acetylierten Citronensäure-trialkylester mit primären C2 -C4-Alkoholen, bevorzugt Dibutylphthalat oder Acetylcitronensäuretributylester besteht.
  7. 7. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die magensaftresistente Lackschicht in einer Menge von 5 mg bis 12 mg/cm² Oberfläche der Dosierungseinheit aufgetragen wird.
  8. 8. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel der magensaftresistenten Lackschicht eine Mischung gleicher Gewichtsteile Ethanol und Dichlormethan oder Ethanol und Aceton und Wasser im Gewichtsverhältnis 8:1:1 verwendet wird, deren Feststoffgehalt zwischen 5 % und 10 % liegt.
  9. 9. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von saurer Isolierschicht zu magensaftresistenter Lackschicht 0,5 bis 2 zu 2,5 bis 5 beträgt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die zur Herstellung der Isolierschicht verwendete Lösung folgende Zusammensetzung hat: Hydroxypropylmethylcellalose 50 mPa.s (z.B. Methocel 50) 0,250 Hydroxypropylmethylcellalose 15 mPa.s (z.B. Methocel 15) 1,750 Hydroxypropylmethylcellilose 5 mPa.s (z.B. Methocel 5) 3,000 Citronensäure 1,000 Glycerin, wasserfrei 0,500 Ethanol 56,100 Wasser 37,400 100,000
  11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die zur Herstellung der sauren Schutzschicht verwendete Lösung folgende Zusammensetzung hat: Hydroxypropylmethylcelluloae 15 mPa.s (z.B. Methocel 15 ) 3,000 HydroxypropylmethylcellulRse 5 mPa.s (z.B. Methocel 5 ) 2,000 Weinsäure 1,000 Propandiol (1,2) 1,000 Ethanol 46,500 Dichlormethan 46,500 100,00
  12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die zur Herstellung der sauren Schutzschicht verwendete Lösung folgende Zusammensetzung hat: Hydroxypropylmethylcellulofie 15 mPa.s (z.B. Methocel 15 ) 3,00 HydroxypropylmethylcellulRse 5 mPa.s (z.B. Methocel 5 ) 4,00 Citronensäure 1,50 Propandiol (1,2) 1,50 Ethanol 45,00 Dichlormethan 45,00 100,00
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