DE69630215T2 - Diltiazem-formulierung mit gesteuerter freigabe - Google Patents
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Description
- Stand der Technik
- Die vorliegende Erfindung betrifft Einzeldosiszubereitungen mit kontrollierter Freigabe von Diltiazemhydrochlorid (Diltiazem). Diltiazem wird kommerziell in pharmazeutischen Dosierungsformen mit verzögerter Freigabe verkauft, um einen therapeutischen Serumspiegel von Diltiazem aufrecht zu erhalten und die Auswirkungen einer vergessenen Wirkstoffdosis aufgrund fehlender Patienten-Compliance möglichst gering zu halten. Die minimalen therapeutischen Diltiazem-Plasmakonzentrationen liegen in einem Bereich von 50 bis 200 ng/ml.
- Nach dem Stand der Technik wurden Zubereitungen von Diltiazemtabletten mit verzögerter Freigabe vermarktet, welche 24 h lang einen therapeutischen Blutspiegel von Diltiazem bei Verabreichung einer Einzeldosis einmal pro Tag gewähren. Cardizem® CD wird als eine „Einmal-täglich"-Kapsel mit verzögerter Freigabe, welche Diltiazem und Fumarsäure enthält, beschrieben. In der File History von
US 5 286 497 wurden Erklärungen gegeben, dass die in diesem Patent beschriebene Zubereitung die Zubereitung für Cardizem® CD ist. Die Zubereitung für Cardizem® CD wird in der File History vonUS 5 286 497 so beschrieben, dass sie ein „Stufenfreigabeprofil" aufweist, welches ein Schnellfreigabekügelchen und ein verzögerte Freigabe-Kügelchen besitzt. - Die andere, kommerziell erhältliche „Einmal-täglich"-Diltiazem-Zubereitung wird unter dem Handelsnamen Dilacor XR®I verkauft. Diese Zubereitung wird so beschrieben, dass sie auf einem Geomatrix-kontrolliertem System beruht, welches in
US 4 839 177 beschrieben wird. - In
US 5 229 135 wird eine „Einmal-täglich"-Zubereitung beschrieben, die auf einem einzelnen Wirkstoffpartikel beruht, der mit einem aktiven Kern, der mit Diltiazem beschichtet ist, und einer inneren und äußeren Membran hergestellt wird. - Das deutsche Patent
DE 3922167 beschreibt eine „Einmal-täglich" Diltiazem-Wirkstoffpartikel-Zubereitung, welche den Nachteil aufweist, anfänglich einen hohen Diltiazem-Plasmaspiegel aufzuweisen. - Andere Diltiazem-Zubereitungen werden beschrieben in
US 4 721 619 ,US 4 894 240 ,US 5 002 776 ,US 5 364 620 ,US 4 891 230 ,US 4 917 899 ,US 5 28 505 undUS 5 336 504 . - Die vorliegende Erfindung stellt eine neue „Einmal-täglich"-Diltiazem-Zubereitung zur Verfügung, eine auf zwei Wirkstoffpartikeln basierende Kapselzubereitung, welche kein Stufenfreigabeprofil aufweist und nicht die Gegenwart von Fumarsäure oder einer anderen organischen Säure erfordert.
- Darstellung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Diltiazem-Zubereitung mit gesteuerter Freigabe bei Verabreichung einmal pro Tag ab, welche umfasst:
- a) 20 bis 50 Gew.-% Wirkstoffpartikel mit einer säureresistenten, polymeren Membranbeschichtung, welche einen mit einer Polymermembran beschichteten Kern, der aus einem biologisch inaktivem Kern besteht, der mit einer ersten, aus Diltiazem bestehenden Schicht und einem polymeren Bindemittel beschichtet ist, und eine zweite Schicht umfassen, die auch einer Membran aus einem polymeren, säureresistenten Beschichtungsmaterial besteht; und
- b) 50 bis 80 Gew.-% mit einer polymeren Membran beschichteter Wirkstoffpartikel mit verzögerter pulsatiler Freigabe, welche einen mit einer Polymermembran beschichteten Kern, der aus einem biologisch inaktivem Kern besteht, der mit einer ersten, aus Diltiazem bestehenden Schicht und einem polymeren Bindemittel beschichtet ist, und eine zweite Schicht umfassen, die aus einer Polymermembran besteht, die ihre Unversehrtheit unter den wechselnden pH-Bedingungen im Gastrointestinaltrakt beibehält, aber für Diltiazem durchlässig ist; und
- c) ein Einschlusssystem für Einzeldosen.
- Die vorliegende Erfindung bietet eine Dosierungsform, welche in 0,1 N HCl ein Freigabegeschwindigkeitsprofil, welches anfänglich eine relativ langsame Freigabegeschwindigkeit mit einer Kinetik nullter Ordnung ist, welche etwa 12 bis 24 Stunden lang anhält. Danach gibt es einen starken Anstieg der Freigabegeschwindigkeit, welcher als verzögerter Puls charakterisiert werden kann. Es ist überraschend und unerwartet, dass die kombinierten nullte Ordnung-verzögerter Puls Freigabeeigenschaften der erfindungsgemäßen Dosierungsform in vitro im Wesentlichen die gleichen in vivo Diltiazem-Plasmaspiegel sicherstellen, welche durch eine kommerzielle Zubereitung sichergestellt werden, die in vitro ein stufenartiges Freigabeprofil aufweisen.
- Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Diltiazem-Dosierungssystem für die Verabreichung einmal pro Tag zur Verfügung zu stellen.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Diltiazem-Dosierungssystem für die Verabreichung einmal pro Tag zur Verfügung zu stellen, welches frei von jedweden organischen Säurebestandteilen ist.
- Es ist auch eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Diltiazem-Dosierungssystem für die Verabreichung einmal pro Tag zur Verfügung zu stellen, welches den anfänglichen hohen Plasmaspiegel von Diltiazem vermeidet, die dem Diltiazem-Stufendosierungssystem bei Verabreichung einmal pro Tag zu eigen ist.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Diltiazem-Dosierungssystem für die Verabreichung einmal pro Tag zur Verfügung zu stellen, welches anfänglich ein Auflösungsfreigabeprofil mit einer Kinetik nullter Ordnung von Diltiazem aufweist, gefolgt von einer verzögerten pulsatilen Freigabe von Diltiazem.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Diltiazem-Dosierungssystem für die Verabreichung einmal pro Tag, frei von organischen Säuren, zur Verfügung zu stellen, welches therapeutisch oder biologisch zu Diltiazem- Stufendosierungssystemen mit organischer Säure für die Verabreichung einmal pro Tag äquivalent ist.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Diltiazem-Dosierungssystem für die Verabreichung einmal pro Tag zur Verfügung zu stellen, welches einen Diltiazem-Plasmaspiegel von 50 bis 200 ng/ml sicherstellt.
- Diese und andere Gegenstände der Erfindung werden aus den angehängten Spezifikationen deutlicher werden.
- Kurze Beschreibung der Abbildungen
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1 ist ein Diagramm, welches die langsame in vitro Auflösungsgeschwindigkeit mit einer Kinetik nullter Ordnung von Diltiazem aus den erfindungsgemäß hergestellten Wirkstoffpartikelkernen, beschichtet mit einer säureresistenten Polymermembran, in einer simulierten Magenflüssigkeit unter Verwendung einer USP Typ II-Apparatur bei 37°C und 100 U/min zeigt. -
2 ist ein Diagramm, welches die in vitro Auflösungsgeschwindigkeit von erfindungsgemäß hergestellten Diltiazem-Wirkstoffpartikelkernen, beschichtet mit einer Membran zur verzögerten, pulsatilen Freigabe, in 0,1 N HCl unter Verwendung einer USP Typ II-Apparatur bei 37°C und 100 U/min zeigt. -
3 zeigt eine Kurve a), welche die in vitro Auflösungsgeschwindigkeit der Diltiazem-Zubereitung aus dem Beispiel zeigt, welches eine 60 : 40 Gew.-% -Mischung aus den säureresistent beschichteten Wirkstoffpartikel, deren Lösungsgeschwindigkeit in1 gezeigt ist, und den für die verzögerte, pulsatile Freigabe beschichteten Wirkstoffpartikeln ist, deren Lösungsgeschwindigkeit in2 gezeigt wird. Die Kurve b) stammt von dem kommerziell erhältlichen Produkt Cardizem® CD. Beide Kurven wurden unter Verwendung einer USP Typ II-Apparatur bei 37°C und 100 U/min erhalten. -
4 zeigt die Kurve a), welche die mittleren in vivo Plasmakonzentrationen, welche durch die Verabreichung der in3 getesteten Zubereitung erhalten wurden, von fünf gesunden menschlichen Freiwilligen zeigt, welche die Zubereitungen ohne Essen zu sich nahmen, und Kurve b) zeigt die mittleren Plasmakonzentrationen, welche bei fünf gesunden menschlichen Versuchsobjekte aus dem kommerziellen Produkt Cardizem® CD (300 mg) erhalten wurden, welche die Zubereitung ohne Essen zu sich nahmen, in einer doppelblinden cross over-Studie. -
5 zeigt die Kurve a) des in vitro Freigabegeschwindigkeitsprofils einer erfindungsgemäßen Dosierungszubereitung, welche mit Kurve b) verglichen wird, welche das Freigabegeschwindigkeitsprofil von Cardizem® CD zeigt. Die Daten für beide Kurven a) und b) wurde aus den Daten von3 abgeleitet. - Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- Die erfindungsgemäße Diltiazem-Zubereitung mit kontrollierter Freigabe bei Verabreichung einmal pro Tag bietet eine Alternative zu Zubereitungen nach dem Stand der Technik, welche die Gegenwart einer organischen Säure benötigen, um einen „Einmal-täglich"-Effekt zu erreichen.
- Sowohl die Wirkstoffpartikel mit einer säureresistenten Polymermembranbeschichtung wie auch die Wirkstoffpartikel mit einer Polymermembranbeschichtung zur verzögerten, pulsatilen Freigabe basieren beide auf einem aktiven Kern, der Diltiazemhydrochlorid enthält. Der Kern wird durch Beschichtung eines biologisch inaktiven Kernbestandteils wie Non-Pareil Zuckerteilchen, Zuckerkügelchen, Stärkegranulat, Tonteilchen oder andere Materialien hergestellt, auf welche eine Beschichtung aus Diltiazemhydrochlorid in Verbindung mit einem polymeren Bindemittel, welches 5 bis 10 Gew.-% umfasst (bezogen auf das vereinigte Gewicht von Bindemittel und Diltiazem), und einem polymeren Material wie Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose aufgebracht wird. Das Bindemittel wird unter Verwendung üblicher Lösungsmittel aufgebracht, welche im Verlauf des Verfahrens aus dem Produkt entfernt werden.
- Der aktive Kernbestandteil wird mit einer säureresistenten Beschichtung versehen, welche ein polymeres, säureresistentes Beschichtungsmaterial ist. Die säureresistenten Beschichtungen sind „pH-abhängig", was den wohlbekannten Effekt von säureresistenten Beschichtungen beschreibt, welche die Freigabe der Dosis unter den niedrigen pH-Wert-Bedingungen im Magen verhindern, jedoch die Freigabe unter den höheren pH-Wert-Bedingungen im Dünndarm ermöglicht. Die säureresistente Beschichtung umfasst 4 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 8 Gew.-%, bezogen auf das vereinigte Gewicht des aktiven Kernbestandteils und des Gesamtgewicht der Beschichtung. Das Polymer für die säureresistente Beschichtung kann ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Schellack, Methacrylsäure-Copolymeren, (Eudragit S oder L) Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetat-succinat, Celluloseacetat-trimellitat und Polyvinylacetat-phthalat. Methacrylsäure-Copolymer, Typ B USP/NFXXII, welches sich bei einem pH-Wert über 7 auflöst, wird bevorzugt. Die Dicke der Beschichtung wird so ausgewählt, dass sie die gewünschte Freigabegeschwindigkeit in Abhängigkeit von der Dicke der Beschichtung und der speziellen Beschichtung sicherstellt.
- Ein kommerziell erhältliches Copolymer ist Eudragit S 100, welches auf Methacrylsäure und Methylmethacrylat basiert und ein mittleres Molekulargewicht von etwa 150.000 aufweist. Andere zusätzliche Beschichtungshilfsmittel wie eine geringe Menge (1 – 5 Gew.-%, bezogen auf den aktiven Kernbestandteil und das Gesamtgewicht der endgültigen Beschichtung) eines Weichmachers wie O-Acetylcitronensäuretributylester, Triacetin, acetyliertes Monoglycerid, Rapsöl, Olivenöl, Sesamöl, O-Acetylcitronensäuretriethylester, Glycerin, Sorbitol, Oxalsäurediethylester, Äpfelsäurediethylester, Fumarsäurediethylester, Bernsteinsäuredibutylester, Malonsäurediethylester, Phthalsäuredioctylester, Decandisäuredibutylester, Citronensäuretriethylester, Citronensäuretributylester, Glycerintributyrat, Polyethylenglykol (Molekulargewicht von 380 bis 420), Propylenglykol und Mischung daraus zusammen mit einem Trennmittel, welches ein Silikat wie Talkum sein kann. Das Trennmittel kann in einer Menge entsprechend 0,3 bis 1,0 : 1,0 Gew.-% des Methacrylsäure-Copolymers zugegeben werden. Diese Bestandteile können zum Methacrylsäure-Copolymer zusammen mit einem geeigneten Lösungsmittel zugegeben werden.
- Die Wirkstoffpartikel mit einer Polymerbeschichtung zur verzögerten, pulsatilen Freigabe enthalten einen aktiven Kern, welcher mit einem polymeren Material beschichtet wird, welches im Wesentlichen unter den variierenden pH-Wert-Bedingungen des Gastrointestinaltrakts unversehrt bleibt, aber für Diltiazem durchlässig ist. Die polymeren Wirkstoffpartikel zur verzögerten, pulsatilen Freigabe sind so angelegt, dass sie Diltiazem in vitro 10 bis 12 Stunden nach dem Einbringen der erfindungsgemäßen Dosierungsform in 0,1 N HCl freisetzen. Die Freigabegeschwindigkeit für die Wirkstoffpartikel mit verzögerter, pulsatiler Freigabe wird stark erhöht, nämlich um das Drei- bis Fünffache, verglichen mit der in vitro Freigabegeschwindigkeit der erfindungsgemäßen Diltiazem-Wirkstoffpartikel mit säureresistenter Beschichtung. Die Wirkstoffpartikel mit verzögerter, pulsatiler Freigabe werden hergestellt, in dem der aktive Kernbestandteil mit 15 bis 22 Gew.-%, vorzugsweise mit 17 bis 19 Gew.-% (bezogen auf das vereinigte Gewicht des aktiven Bestandteils und das Gesamtgewicht der endgültigen Beschichtung) eines Polymers wie Ethylcellulose, Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat oder einem Acryl-Copolymer beschichtet wird, welches bei Verwendung in einer ausreichenden Menge die Freisetzung von Diltiazem aus den Wirkstoffpartikeln mit verzögerter, pulsatiler Freigabe 10 bis 12 Stunden nach der Einnahme der erfindungsgemäßen Dosierungsform bewirkt. Materialien wie Eudragit 30 D, RS 100, NE 30D oder RL 100 können für die Herstellung von Wirkstoffpartikeln mit verzögerter, pulsatiler Freigabe verwendet werden. Ein bevorzugtes Material ist ein Acrylat-Copolymer, welches eine Durchlässigkeit unabhängig vom pH-Wert aufweist. Ein derartiges bevorzugtes Acrylat-Copolymer ist kommerziell erhältlich als Eudragit RS30D, welches als 30 gew.-%ige wässrige Dispersion von Copolymeren aus Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 150.000 mit einem niedrigen Gehalt an Ammoniumgruppen erhältlich ist. Andere zusätzliche Beschichtungshilfsmittel wie geringe Mengen (3 – 7 Gew.-%, bezogen auf den aktiven Kernbestandteil und das Gesamtgewicht der endgültigen Beschichtung) an Weichmachern wie O-Acetylcitronensäuretributylester, Triacetin, acetyliertes Monoglycerid, Rapsöl, Olivenöl, Sesamöl, O-Acetylcitronensäuretriethylester, Glycerin, Sorbitol, Oxalsäurediethylester, Äpfelsäurediethylester, Fumarsäurediethylester, Bernsteinsäuredibutylester, Malonsäurediethylester, Phthalsäuredioctylester, Decandisäuredibutylester, Citronensäuretriethylester, Citronensäuretributylester, Glycerintributyrat, Polyethylenglykol (Molekulargewicht zwischen 380 und 420), Propylenglykol und Mischungen daraus zusammen mit einem Trennmittel, welches ein Silikat wie Talkum sein kann, in einer Menge entsprechend 0,3 bis 0,75 : 1 Gew.-% des Acrylat-Copolymers zusammen mit einem geeigneten Lösungsmittel.
- Die erfindungsgemäße Diltiazem-Zubereitung mit kontrollierter Freigabe wird vorzugsweise eine Lösungsdissolutionsgeschwindigkeit in 0,1 N HCl in einer USP XXII-Typ-Apparatur bei 37°C und 100 U/min aufweisen, welche im Wesentlichen der folgenden entspricht:
- a) 0 bis 15 Gew.-%, und bevorzugt 5 bis 15 Gew.-%, des gesamten Diltiazems ist nach 6 Stunden freigesetzt;
- b) 10 bis 30 Gew.-%, und bevorzugt 15 bis 25 Gew.-%, des gesamten Diltiazems ist nach 12 Stunden freigesetzt;
- c) 25 bis 65 Gew.-%, und bevorzugt 45 bis 60 Gew.-%, des gesamten Diltiazems ist nach 18 Stunden freigesetzt;
- d) nicht weniger als 70 Gew.-% und vorzugsweise nicht weniger als 80 Gew.-% des gesamten Diltiazems sind nach 24 Stunden freigesetzt.
- Die erfindungsgemäßen säureresistenten Polymerwirkstoffpartikel und die polymermembranbeschichteten Wirkstoffpartikel mit verzögerter, pulsatiler Freigabe können in weiche oder harte Gelatine-Kapseln oder in andere Dosierungsformen wie Tabletten eingebracht werden, welche ein Abschirmungsmittel enthalten, um die Wirkstoffpartikel vor Schaden zu schützen, oder wie auf Polyethylenglykol basierende Dosierungszubereitungen, welche in der ebenfalls anhängigen Anmeldung Seriennr. 08/205 005, eingereicht am 2. März 1994, beschrieben wurde und hiermit durch Nennung eingeschlossen ist.
- Im Allgemeinen wird die Dosierungsform zwischen 20 und 50 Gew.-%, und vorzugsweise etwa 40 Gew.-% der säureresistenten polymermembranbeschichteten Wirkstoffpartikel und zwischen 50 und 80 Gew.-%, und vorzugsweise etwa 60 Gew.-% der polymerbeschichteten Wirkstoffpartikel mit verzögerter, pulsatiler Freigabe enthalten.
- Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
- Beispiel
- Ein aktiver Wirkstoffpartikel mit Diltiazemhydrochlorid (A) mit der folgenden Zusammensetzung wurde hergestellt:
- Ethylcellulose wird in Isopropylalkohol in einem etwa 100 1 (25 gallon) fassenden Edelstahltank gelöst.
- Diltiazemhydrochlorid wird zu der Ethylcelluloselösung unter kontinuierlichem Rühren für 10 Minuten mit einem Homogenisator unter Bedingungen zugegeben, welche die zur Schaumbildung führende Zufuhr von Luft vermeiden. Dann wird Polysorbat 80 zugegeben und das Rühren wird 2 Minuten lang fortgesetzt.
- Die Diltiazem-Wirkstoffpartikel (A) werden dann mit einem säureresistenten Polymer wie folgt beschichtet, um die säureresistenten polymermembranbeschichteten Diltiazem-Wirkstoffpartikel (B) zu bilden:
- Die Diltiazemhydrochlorid-Wirkstoffpartikel (A) werden in einem Wirbelschicht-Coater (GPCG5, Düse 1,0 mm und Platte D) unter Verwendung einer Mischung spritzbeschichtet, welche durch Zusammengeben von Aceton und Isopropylalkohol in einem 4 l Messbecher und Zugabe des Methacrylsäure-Copolymers (Eudragit S100) unter mechanischem Rühren hergestellt wurde. Dann wird O-Acetylcitronensäuretributylester unter Rühren zugegeben, bis es gelöst ist. Talkum wird zugegeben und das Rühren wird fortgesetzt, bis alle Klumpen aufgelöst sind. Die Wirkstoffpartikel größer als USS mesh #14 und kleiner als USS mesh #25 werden verworfen.
- Die Diltiazem-Wirkstoffpartikel (A) werden dann wie folgt beschichtet, um die polymermembranbeschichteten Diltiazem-Wirkstoffpartikel (C) mit verzögerter, pulsatiler Freigabe zu bilden:
- Die Diltiazemhydrochlorid Wirkstoffpartikel (A) werden in einem Wirbelschicht-Coater (GPCG5, Düse 1,0 mm und Platte D) unter Verwendung einer Mischung spritzbeschichtet, welche durch Zusammengeben von Talkum und ATBC in gereinigtem Wasser in einem 4 1 Messbecher und Zugabe des Acrylsäure-Copolymers (Eudragit RS30D) unter mechanischem Rühren hergestellt wurde. Die Wirkstoffpartikel werden mit 2 Gew.-% Talkum im Ofen bei 60°C getrocknet. Wirkstoffpartikel größer als USS mesh #14 und kleiner als USS mesh #25 werden verworfen.
- Eine Mischung aus 40 Gew.-% der säureresistenten beschichteten Wirkstoffpartikel (B) mit 120 mg Diltiazem HCl und 60 Gew.-% der polymermembranbeschichteten Wirkstoffpartikel mit verzögerter, pulsatiler Freigabe (C) mit 180 mg Diltiazem HCl wurden in eine Kapsel (Kapsel Nr. 00) gegeben und in 900 ml 0,1 N HCl in einer USP XXII-Typ II-Apparatur bei 37°C und 100 U/min auf die Dissolution pro Zeit in Prozent geprüft. Die Ergebnisse sind
3 wiedergegeben. Getrennte Bestimmungen der Dissolution pro Zeit in Prozent der säureresistenten polymermembranbeschichteten Wirkstoffpartikel (B) und der Wirkstoffpartikel mit verzögerter, pulsatiler Freigabe (C) allein wurden unter identischen Bedingungen ausgeführt und die Ergebnisse sind in1 und2 wiedergegeben. Die in4 dargelegten Daten zeigen die mittleren in vivo Plasmaspiegel für fünf Patienten, denen die erfindungsgemäße Zubereitung beim Fasten gegeben wurde. Die Referenz ist Cardizem® CD. Die Testdaten zeigen, dass die erfindungsgemäße Zubereitung einen Plasmaspiegel zwischen 50 und 200 ng/ml über einen Zeitraum von 24 h sicherstellt. -
5 ist eine Kurve des in vitro Freigabegeschwindigkeitsprofils der erfindungsgemäßen Dosierungszubereitung, die aus3 abgeleitet wurde, welche mit dem Freigabegeschwindigkeitsprofil von Cardizem® CD unter den gleichen Bedingungen verglichen wurde. Diese Daten zeigen, das die erfindungsgemäße Zubereitung anfänglich ein Freigabeprofil mit einer Kinetik nullter Ordnung und dann eine verzögerte, pulsatile Freigabe aufweist, während Cardizem® CD ein in vitro Freigabegeschwindigkeitsprofil mit zwei unterscheidbaren Pulsen aufweist. - Es wurden einige bevorzugte und alternative Ausführungsformen der Erfindung dargelegt, um die Erfindung zu beschreiben, es könnten Fachleuten jedoch Modifizierungen zu den beschriebenen Ausführungsformen einfallen. Daher dienen die angehängten Ansprüche dazu, alle Ausführungsformen der Erfindung sowie Modifizierung davon, die nicht vom Gedanken und Anwendungsbereich der Erfindung abweichen, abzudecken.
Claims (9)
- Diltiazem-Formulierung mit gesteuerter Freigabe bei Verabreichung einmal pro Tag, welche umfasst: a) zwischen 20 und 50 Gew.-% Wirkstoffpartikel mit einer säureresistenten, polymeren Membranbeschichtung, welche einen mit einer Polymermembran beschichteten Kern, der aus einem biologisch inaktivem Kern besteht, der mit einer ersten, aus Diltiazem bestehenden Schicht und einem polymeren Bindemittel beschichtet ist, und eine zweite Schicht umfassen, die aus einer Membran aus einem polymeren, säureresistenten Beschichtungsmaterial besteht; und b) zwischen 50 und 80 Gew.-% mit einer polymeren Membran beschichteter Wirkstoffpartikel mit verzögerter pulsatiler Freigabe, welche einen mit einer Polymembran beschichteten Kern, der aus einem biologisch inaktivem Kern besteht, der mit einer ersten, aus Diltiazem bestehenden Schicht und einem polymeren Bindemittel beschichtet ist, und eine zweite Schicht umfassen, die aus einer Polymermembran besteht, die ihre Unversehrtheit unter den wechselnden pH-Bedingungen im Gastrointestinaltrakt beibehält, aber für Diltiazem durchlässig ist; und c) ein Einschlusssystem für Einzeldosen.
- Diltiazem-Formulierung mit gesteuerter Freigabe bei Verabreichung einmal pro Tag gemäß Anspruch 1, welche 40 Gew.-% der (a)- und 60 Gew.-% der (b)-Wirkstoffpartikel enthält.
- Diltiazem-Formulierung mit gesteuerter Freigabe bei Verabreichung einmal pro Tag gemäß Anspruch 1, wobei das säureresistente Polymermaterial zur Beschichtung ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Schellack, Methacrylsäurecopolymeren und Zelluloseacetatphthalaten.
- Diltiazem-Formulierung mit gesteuerter Freigabe bei Verabreichung einmal pro Tag gemäß Anspruch 1, wobei das säureresistente Polymermaterial zur Beschichtung und die zweite Schicht auf den Wirkstoffpartikeln mit verzögerte pulsatiler Freigabe beide einen Weichmacher enthalten.
- Diltiazem-Formulierung mit gesteuerter Freigabe bei Verabreichung einmal pro Tag gemäß Anspruch 4, wobei der Weichmacher Acetyltributylcitrat ist.
- Diltiazem-Formulierung mit gesteuerter Freigabe bei Verabreichung einmal pro Tag gemäß Anspruch 3, wobei die Membran auf dem säureresistenten, polymeren Beschichtungsmaterial ein Methacrylsäurecopolymer ist.
- Diltiazem-Formulierung mit gesteuerter Freigabe bei Verabreichung einmal pro Tag gemäß Anspruch 1, wobei die zweite Schicht auf den mit einer Polymermembran beschichteten Wirkstoffpartikel mit verzögerter pulsatiler Freigabe ein Copolymer aus Acrylsäure- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an Ammoniumgruppen ist.
- Diltiazem-Formulierung mit gesteuerter Freigabe bei Verabreichung einmal pro Tag gemäß Anspruch 1, welche in 0,1 N HCl ein Profil der Freigaberate zeigt, das anfänglich eine Freigaberate an Diltiazem von annähernd null aufweist, welche sie etwa 12–14 Stunden hält, und dann einen scharfen Anstieg der Freigaberate von Diltiazem zeigt.
- Diltiazem-Formulierung mit gesteuerter Freigabe bei Verabreichung einmal pro Tag gemäß Anspruch 1, wobei die Formulierung eine Auflösungsfreigaberate in 0,1 N HCl in einem USP XXII-Typ II-Gerät bei 37°C und 100 U/min aufweist, die im wesentlichen den folgenden entspricht: a) nach 6 Stunden sind 0 bis 15 Gew.-% des gesamten Diltiazems freigesetzt; b) nach 12 Stunden sind 10 bis 30 Gew.-% des gesamten Diltiazems freigesetzt; c) nach 18 Stunden sind 25 bis 65 Gew.-% des gesamten Diltiazems freigesetzt; d) nach 24 Stunden sind nicht weniger als 70 Gew.-% des gesamten Diltiazems freigesetzt.
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