DE69917937T2 - Formulierungen mit gesteuerter freisetzung, die einen schnellen eintritt und einen schnellen abfall der wirksamen arzneistoffplasmakonzentrationen haben - Google Patents

Formulierungen mit gesteuerter freisetzung, die einen schnellen eintritt und einen schnellen abfall der wirksamen arzneistoffplasmakonzentrationen haben Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Verzögert freisetzende Dosierungsformen sind sowohl wegen der verbesserten Compliance der Patienten als auch wegen des reduzierten Auftretens von Nebenwirkungen der Wirkstoffe von zentraler Bedeutung bei der Suche nach verbesserten Therapien. Es ist das Ziel aller verzögert freisetzenden Formulierungen, nach der Verabreichung eine längere Zeitspanne der pharmakologischen Wirkung zu gewährleisten, als sie üblicherweise durch die Verabreichung von unmitelbar freisetzenden Dosierungsformen erreicht wird. Verzögert freisetzende Zusammensetzungen können verwendet werden, um die Absorption eines Medikaments so lange zu verzögern, bis es bestimmte Bereiche des Verdauungskanals erreicht hat und eine gewünschte Konzentration des genannten Medikaments im Blut für eine Dauer zu erreichen, die länger ist, als wenn konventionelle, schnell freisetzende Dosierungsformen verabreicht werden. Solche längeren Reaktionszeitspannen gewährleisten vielfache therapeutische Vorteile, die mit entsprechenden kurzzeitig agierenden, unmittelbar freisetzenden Präparaten nicht erreicht werden. Die Therapie kann zum Beispiel auf diese Weise durchgeführt werden, ohne dass der Schlaf des Patienten unterbrochen wird, was zum Beispiel von besonderer Bedeutung ist, wenn Patienten, die unter mittleren bis starken Schmerzen leiden (z. B. ein postoperativer Patient, ein Krebspatient etc.) behandelt werden. Das gleiche gilt für solche Patienten, die beim Aufwachen Migränekopfschmerzen haben oder für geschwächte Patienten, für die Schlaf essentiell ist. Ein weiterer genereller Vorteil von länger wirkenden Wirkstoffpräparaten ist die verbesserte Compliance der Patienten, die aus der Vermeidung von ausgelassenen Dosierungen infolge der Vergesslichkeit der Patienten resultiert.
  • Wenn eine konventionelle schnell wirkende Wirkstofftherapie nicht in häufigen Abständen vorgenommen wird, um wirksame Fließgewichtsblutkonzentrationen des Wirkstoffs aufrecht zu erhalten, treten Spitzen und Täler hinsichtlich der Wirkstoffkonzentration im Blut auf, weil es zur schnellen Absorption, systemischen Exkretion und metabolischen Inaktivierungen des Wirkstoffes kommt. Dies führt zu einer Reihe bestimmter Probleme für den Patienten bei der Aufrechterhaltung der Therapie. Im Hinblick darauf wird es von vielen Fachleuten als ein Ziel betrachtet, dass eine kontrolliert freisetzende Dosierungsform idealer Weise eine therapeutische Konzentration des Wirkstoffs im Blut gewährleistet, die während des gesamten Dosierungsintervalls aufrechterhalten wird und mit einer Reduzierung des Verhältnisses der Spitze/Tal-Konzentrationen einhergeht. Für den Entwicklungsprozess sind die vielen Variablen von zentraler Wichtigkeit, die die in vivo-Freisetzung und die anschließende Absorption der aktiven Inhaltsstoffe aus dem Magen-Darm-Trakten Trakt beeinflussen.
  • Es ist in den pharmazeutischen Wissenschaften bekannt, wie Zusammensetzungen hergestellt werden können, die eine verzögerte Freisetzung der pharmakologisch aktiven Substanzen, die in den Zusammensetzungen enthalten sind, nach oraler Verabreichung an Menschen und Tieren gewährleisten. Verzögert freisetzende Formulierungen des Stands der Technik beinhalten speziell beschichtete Pellets, beschichtete Tabletten und Kapseln und Jonenaustauscherharze, bei denen die langsame Freisetzung des aktiven Wirkstoffs dadurch gewährleistet wird, dass die Beschichtung des Präparats selektiv abgebaut wird oder dadurch, dass der Wirkstoff mit einer speziellen Matrix vermischt wird, um die Freisetzung des Wirkstoffs zu beeinflussen. Einige verzögert freisetzende Formulierungen gewährleisten eine ähnliche sequentielle Freisetzung einer einzelnen Dosis des aktiven Wirkstoffes zu vorbestimmten Zeitpunkten nach der Verabreichung.
  • Sowohl wegen der verbesserten Compliance der Patienten als auch wegen des reduzierten Auftretens von Nebenwirkungen des Wirkstoffes sind verzögert freisetzende Dosierungsformen von zentraler Bedeutung bei der Suche nach verbesserten Therapien. Idealerweise wird eine kontrolliert freisetzende Dosierungsform eine therapeutisch wirksame Konzentration des Wirkstoffs im Blut gewährleisten, die während des Dosierungsintervalls aufrechterhalten wird und mit einer Reduzierung des Verhältnisses der Spitze/Tal-Konzentrationen einhergeht. Von zentraler Bedeutung für die Entwicklungsprozesse sind die verschiedenen Variablen, die die in vivo-Freisetzung und anschließende Absorption der aktiven Inhaltsstoffe aus dem Magen-Darm-Trakten Trakt beeinflussen.
  • Kontrolliert freisetzende Formulierungen des Stands der Technik beinhalten speziell beschichtete Kügelchen oder Pellets, beschichtete Tabletten und Jonenaustauscherharze, bei denen die langsame Freisetzung des aktiven Wirkstoffs dadurch bewirkt wird, dass die Beschichtung des Präparats selektiv abgebaut wird, oder dadurch, dass die Wirkstoffe mit einer speziellen Matrix formuliert werden, um die Freisetzung des Wirkstoffes zu gewährleisten. Einige kontrolliert freisetzende Formulierungen gewährleisten eine sequentielle Freisetzung einer einzelnen Dosis des aktiven Wirkstoffs zu vorbestimmten Zeitpunkten nach der Verabreichung.
  • Während kontrolliert und/oder verzögert freisetzende Formulierungen ohne Frage einen Fortschritt des Stands der Technik darstellen, ist dennoch nach Verbesserungen für solche Zusammensetzungen gesucht worden, insbesondere für Präparate, die für solche Krankheiten wie das Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (engl.: Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD, Diabetes etc) verwendet werden können. Aufmerksamkeitsdefizitstörungen sind die häufigsten psychiatrischen Störungen bei Kindern (Campbell et al. 1992), wobei eine Häufigkeit von 4% bis 9% berichtet wird (Aman et al. 1983). Die Aufmerksamkeitsdefizitstörung (ADD) ist durch Unaufmerksamkeit und Impulsivität gekennzeichnet und kann mit Hyperaktivität (ADHD) einhergehen (Shaywitz et al. 1984). Andere Charakteristika schließen Aggressivität, Stehlen, Lügen, Schuleschwänzen, Brandstiftung, Abhauen, Explosivität, Kognitions- und Lernprobleme sowie geringe soziale Fähigkeiten (Campbell et al. 1992) ein. Die Störung tritt bei Jungen vier bis fünfmal häufiger auf als bei Mädchen (Campbell et al. 1992).
  • Es konnte für stimulierende Medikamente wie zum Beispiel Amphetamine gezeigt werden, dass sie die wirksamsten Wirkstoffe für die Behandlung von Kindern mit Störungen der Aktivitätsmodulation und der Aufmerksamkeitsregulation sind. Sie resultieren in einer signifikanten Verbesserung bei 70 bis 80 Prozent der betroffenen Kinder (Shaywitz et al. 1984). Positive Effekte der Stimulanzien konnten für verschiedene Gebiete einschließlich Verhaltens-, Sozial- und Wahrnehmungsleistung, motorische Aktivität, Impulskontrolle, Aufmerksamkeitsregulation und kognitive Leistung gezeigt werden (Barkley 1977, Kavale 1983, Offenbacher et al. 1983, Rosenthal et al 1978).
  • Methylphenidat (dl-threo-methyl-2-phenyl-2-(2-piperidyl)acetat) ist das Psychostimulanz, das am häufigsten bei der Behandlung von Hyperaktivitäts- und Aufmerksamkeitsdefizit-Störungen verwendet wird. Bei Verwendung dieses Stimulanz scheint es zu einem höheren Auftreten von positiven Effekten und einem niedrigeren Auftreten von Nebenwirkungen als bei anderen Stimulanzien zu kommen. Die Wirksamkeit von Methylphenidat („MPH") bei der Verbesserung von Aufmerksamkeits- und Verhaltenssymptomen ist durch viele Studien belegt worden.
  • Wegen ihrer kurzen Halbwertzeit müssen unmittelbar freisetzende Methylphenidatpräparate häufig in kurzen Intervallen verabreicht werden, um eine adäquate Behandlung während des Schultags eines Kindes sicher zu stellen. Der rasche Beginn und Abfall der Wirkung von unmittelbar freisetzenden Methylphenidatpräparaten bedeutet, dass ein medikamentiertes Kind mit einer Aufmerksamkeitsdefizitstörung während eines Tages maximal nur für relativ kurze Zeiträume behandelt werden wird. Wegen seiner kurzen Halbwertzeit wird MPH üblicherweise zweimal pro Tag verabreicht, üblicherweise einmal nach dem Frühstück und einmal am Ende des Schultags. Das letztere Ereignis wird von einigen Kindern und einigen Teilen des Schulpersonals offensichtlich gemieden, was dann in einer schlechten Compliance mit den verschriebenen Dosierungsanleitungen führt (Brown et al., 1985; Firestone 1982). Die Compliance stellt ein beträchtliches Problem für Kinder dar, die eine Dosis mittags oder am frühen Nachmittag einnehmen müssen, da viele Schulen den Kindern die Einnahme von Medikamenten während des Schultages verbieten. Andere Schulen wiederum bestehen häufig darauf, dass alle Medikamente durch eine Krankenschwester verabreicht werden. Die schlechte Compliance bei der Einnahme von Medikamenten kann möglicherweise zum Teil die unterschiedlichen und einander widersprechenden Ergebnisse erklären, die in vielen Studien bezüglich der Wirkung des Medikaments hinsichtlich einer Verbesserung des Verhaltens von hyperaktiven Kindern berichtet werden. Diese Einschränkungen von unmittelbar freisetzendem Methylphenidat haben das Interesse an Produkten geweckt, die längere effektive Zeitspannen der Wirksamkeit gewährleisten.
  • Eine verzögert freisetzende Form von Methylphenidat (Ritalin® SR) ist kommerziell erhältlich. Verschiedene Meinungsführer bei der Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörungen haben als ein Ergebnis der vielen klinischen Versuche die folgenden Vorschläge betreffend Ritalin® SR (verzögert freisetzendes Methylphenidat), das von Ciba-Geigy hergestellt wird, gemacht: (i) Ritalin® SR hat keine ausreichend frühe Anfangswirkung, um Verhaltenssteuerung am frühen Morgen zu ermöglichen; (ii) Ritalin® SR hat nicht die vorteilhaften späten Wirkungen, die durch eine zum Mittagessen eingenommene Dosis von unmittelbar freisetzendem Methylphenidat bewirkt würden, womit das Ziel der Verwendung einer SR-Formulierung ad absurdum geführt wird; (iii) Die Wirkungen von Ritalin® SR über den Tagesverlauf sind inkonsistent oder erratisch.
  • Die Europäische Patentanmeldung EP 0 239 361 A1 offenbart ein verzögert freisetzendes pharmazeutisches Präparat, umfassend eine Mischung aus einem unbeschichteten und/oder einzelwandummantelten wasserlöslichen Wirkstoff wie z. B. Aspirin und einem zweifachwandbeschichteten Wirkstoff. Die zweifachwandbeschichtete Struktur hat eine innere Wand, bei der es sich um eine Mikroenkapsulationskontrollbeschichtung handelt, wie zum Beispiel EthylCellulose und eine äußere Wand, bei der es sich um eine enterische Beschichtung, wie zum Beispiel Celluloseacetatphthalat handelt.
  • Das US-Patent 5,837,284 beschreibt Dosierungsformen zur oralen Verabreichung von Methylphenidat, die eine im wesentlichen unmittelbare Dosis von Methylphenidat nach der Einnahme gewährleisten, der dann eine oder mehrere zusätzliche Dosen zu vorbestimmten Zeitpunkten folgen. Die in dem US-Patent beschriebenen Dosierungsformen umfassen Partikel, die mit einer Ammoniummethacrylatcopolymerdispersion beschichtet sind, um eine kontrolliert freisetzende Beschichtung zu bilden. Die Anwendung einer enterischen Beschichtung ist in D2 nicht erwähnt.
  • Es gibt daher ein Bedürfnis, Wirkststoffformulierungen zu entwickeln, die eine schnelle Anfangswirkung, eine verlängerte Wirkung und sich daran anschließend einen schnellen Wirkungsabfall gewährleisten, um die Defizite des momentanen Stands der Technik zu überwinden.
  • Aufgaben und Zusammenfassung der Erfindung
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue orale Dosierungsformulierung für Methylphenidat oder ähnlich wirkende Wirkstoffe zur Verfügung zu stellen, die zu einer verbesserten Compliance der Patienten führt.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue orale Dosierungsformulierungen zur Verfügung zu stellen, die eine Verbesserung gegenüber den momentan erhältlichen Präparaten, wie sie für Bedingungen wie zum Beispiel die Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHD) erhältlich sind, darstellen.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue orale Dosierungsformulierung für Methylphenidat oder ähnlich wirkende Wirkstoffe zur Verfügung zu stellen, die die adäquate Behandlung während des gesamten Schultags eines Kindes sicherstellen.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue orale Dosierungsformulierungen zur Verfügung zu stellen, die es ermöglichen, ein Kind mit einer Aufmerksamkeitsdefizitstörung während des Tages maximal zu behandeln und die nur ein einziges Mal, d. h. am Morgen, verabreicht werden müssen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue kontrolliert/modifiziert freisetzende orale Dosierungsformulierungen zur Verfügung zu stellen, die einen schnellen Beginn und einen schnellen Abfall der Wirkung zusammen mit einer ausgedehnten Freisetzung der aktiven Wirkstoffe, die in der Formulierung inkorporiert sind, gewährleisten.
  • Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue kontrolliert modifiziert freisetzende orale Dosierungsformulierungen zur Verfügung zu stellen, die für alle Typen von pharmazeutisch aktiven Inhaltsstoffen nützlich sind und die die Freisetzungszeit all solcher Inhaltsstoffe verlängern können.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine orale, kontrolliert freisetzende Formulierung zur Verfügung zu stellen, die einen schnellen Beginn der Wirkung mit verzögerten Plasmakonzentrationen über den gesamten Tag kombiniert, gefolgt von einem schnellen Abfall der Wirkstoffplasmakonzentration unterhalb der minimal effektiven Konzentration.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine „Mehrschichtfreisetzung"(MLR)-Technologie zur Verfügung zu stellen, die für alle Typen von pharmazeutisch aktiven Inhaltsstoffen nützlich ist und die die Wirkdauer für eine gewünschte Zeitspanne verlängern kann.
  • Um sowohl die oben erwähnten Nachteile als auch andere Ziele zu adressieren, betrifft die vorliegende Erfindung zum Teil ein verzögert freisetzendes Produkt, das einen schnellen Beginn der Wirkung und verzögerte Plasmakonzentration über den Tag kombinieren soll. Es ist zu beachten, dass die erfindungsgemäßen Formulierungen einen schnellen Beginn der Wirkung und eine verlängerte Wirkung zusammen mit einem anschließenden schnellen Abfall der Wirkung gewährleisten, so dass sich das Profil einer „quadratischen Welle" ergibt.
  • Die Erfindung betrifft zum Teil kontrolliert/modifiziert freisetzende Formulierungen, die auf einer „Mehrschichtfreisetzungs"(„MLR")-Technologie basieren. Bei dem Wirkstoffprodukt kann es sich um eine Tablette oder eine multipartikuläre Formulierung, die innerhalb einer oralen Gelatinekapsel enthalten ist, handeln.
  • Im Fall von Kügelchen, die in einer Kapsel verkapselt sind, enthält jedes Kügelchen eine Reihe an Schichten mit unterschiedlichen Charakteristika – eine äußere unmittelbar freisetzende Schicht, eine freisetzungsverzögernde Schicht (enterische Beschichtung), eine kontrolliert freisetzende Schicht über einer unmittelbar freisetzenden Schicht. Die MLR-Formulierung ist so gestaltet, dass nach einer oralen Verabreichung die Formulierung eine schnelle Auflösung und Absorption der äußeren Formulierungsschicht, die einen Teil des Wirkstoffes in unmittelbar freisetzender Form enthält, gewährleistet, wodurch ein schneller Anstieg des Wirkstoffes auf therapeutische Plasmawerte erreicht wird. Dann folgt eine Zeitspanne, in der (wegen der enterischen Beschichtung) keine Absorption stattfindet. Dem schließt sich danach die kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes aus der Formulierung an, um die Plasmakonzentration aufrechtzuerhalten. Nach der Absorption des Wirkstoffes aus einem unmittelbar freisetzenden Kern, fallen die Plasmakonzentrationen dann schnell ab. Infolge dieser Freisetzung des Wirkstoffes aus der MLR-Formulierung erscheint die Wirkstoffplasmakonzentration, wenn sie in Form einer Zeit/Konzentrations-Kurve aufgetragen wird, in Form einer „quadratischen Welle".
  • Bei bestimmten anderen bevorzugten Ausführungsformen gewährleistet die Formulierung eine Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration von circa 0,5 bis circa 4 Stunden nach oraler Verabreichung und gewährleistet wirksame Blutkonzentration für mindestens circa 6 Stunden nach der Verabreichung. Bei bestimmten weiteren bevorzugten Ausführungsformen zeigt die Formulierung ein „Plateau" in der Blutplasmakurve, das von circa 2 Stunden bis circa 6 Stunden andauert. Andere Ausführungsformen zeigen ein „Plateau", das von circa 6 Stunden bis circa 12 Stunden dauert. Das „Plateau" ist durch eine stabile Plasmakonzentration charakterisiert, wobei die Plasmakonzentration am Ende des gemessenen Intervalls nicht mehr als circa 20%, bevorzugt nicht mehr als 10% von der zu Beginn des Intervalls gemessenen Plasmakonzentration abweicht.
  • In bestimmten weiteren bevorzugten Ausführungsformen zeigt die Formulierung eine bimodale Freisetzung des Wirkstoffs aus der Dosierungsform. Die bimodale Freisetzung des Wirkstoffs ist dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff aus der Dosierungsform mit mehr als einer bestimmten Freisetzungsrate freigesetzt wird. In einigen Ausführungsformen können die Freisetzungsraten durch ein „keine Freisetzung" oder ein „im wesentlichen keine Freisetzung"-Intervall getrennt werden. Allerdings ist dies nicht immer notwendig.
  • In bestimmten weiteren bevorzugten Ausführungsformen zeigt die Formulierung eine zweiphasige Absorption des Wirkstoffs. Die zweiphasige Absorption des Wirkstoffes ist dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff durch eine natürliche Barriere (z. B. die Schleimhaut, die den Magen-Darm-Trakten Trakt auskleidet) mit mehr als einer bestimmten Absorptionsgeschwindigkeit absorbiert wird. In einigen Ausführungsformen können die Absorptionsgeschwindigkeiten durch ein „keine Absorption" oder ein „im Wesentlichen keine Absorption"-Intervall getrennt werden. Allerdings ist dies nicht immer notwendig. Eine Formulierung kann sowohl eine zweiphasige Absorption und eine bimodale Freisetzung des Wirkstoffes zeigen, wobei die zweiphasige Absorption eine Funktion der bimodalen Freisetzungsgeschwindigkeit ist. Die zweiphasige Absorption kann aber nicht immer auf die Freisetzungsgeschwindigkeit zurückgeführt werden und kann auch in einer Formulierung auftreten, die keine bimodale Freisetzung zeigt.
  • Bei bestimmten anderen bevorzugten Ausführungsformen zeigt die Formulierung eine bimodale Freisetzung und/oder zweiphasige Absorption, um ein „Plateau" in der Blutplasmakurve zu gewährleisten; das von circa 2 Stunden bis circa 6 Stunden andauert. Andere Ausführungsformen zeigen eine bimodale Freisetzung und/oder eine zweiphasige Absorption, um ein „Plateau" zu bilden, das von circa 6 Stunden bis circa 12 Stunden dauert. Andere Ausführungsformen halten die wirksamen Wirkstoffplasmakonzentrationen für circa 16 bis circa 18 Stunden nach Verabreichung der Dosierungsform aufrecht.
  • Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen wird ein Acrylharz benutzt, um die kontrolliert langsame Freisetzung der therapeutisch aktiven Inhaltsstoffe über eine vorbestimmte oder spezifizierte Zeitspanne zu gewährleisten. Das Acrylharz umfasst dann einen beträchtlichen Teil der „Basiszusammensetzung". Basiszusammensetzungen, die aus solchen Acrylharzen hergestellt werden, gewährleisten eine verzögerte Freisetzung der therapeutisch aktiven Inhaltsstoffe über eine Zeitspanne von fünf Stunden bis zu Zeitspannen von 24 Stunden nach der Verabreichung. Bei der Verabreichung handelt es sich üblicherweise um eine orale Verabreichung an Menschen oder Tieren.
  • Bei anderen erfindungsgemäßen Ausführungsformen bestehen die erfindungsgemäßen Formulierungen aus:
    (i) einer Mischung aus unmittelbar freisetzenden Partikeln (z. B. Kügelchen) und enterisch beschichteten unmittelbar freisetzenden Partikeln (z. B. Kügelchen); (ii) einer Mischung aus unmittelbar freisetzenden Partikeln (z. B. Kügelchen) und enterisch beschichteten kontrolliert freisetzenden Partikeln (z. B. Kügelchen) oder (iii) einer Mischung aus unmittelbar freisetzenden Partikeln (z. B. Kügelchen) und kontrolliert freisetzenden Partikeln (z. B. Kügelchen). In jedem dieser Fälle wird die Mischung aus Partikeln, die unterschiedliche Freisetzungseigenschaften besitzen, miteinander vermischt und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
  • Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen bestehen die kontrolliert/modifiziert freisetzenden Wirkstoffformulierungen der Erfindung aus einer Vielzahl von Kügelchen, wobei jedes eine unmittelbar freisetzende Komponente in Kombination mit einer enterisch beschichteten, kontrolliert freisetzenden Komponente enthält, um eine Verzögerung bei dem Absorptionsprozess zu bewirken. Das Wirkstoffprodukt ist dann eine orale Kapsel, die die Kügelchen enthält. Jedes Kügelchen enthält eine Reihe an Schichten mit unterschiedlichen Freisetzungseigenschaften – eine äußere unmittelbar freisetzende Schicht; eine freisetzungsverzögernde Schicht; eine kontrolliert freisetzende Schicht; und einen unmittelbar freisetzenden Kern. Das endgültige Produkt ist eine Kapsel, die die „Mehrschichtfreisetzungs"(MLR)-Kügelchen, die sowohl unmittelbar freisetzende als auch kontrolliert freisetzende Komponenten enthalten, enthält. Es wird aus einer kontrolliert freisetzenden Kugel gebildet, die enterisch beschichtet ist, um die Auflösung bis nach der Magenentleerung zu verzögern. Die enterisch beschichtete, kontrolliert freisetzende Kugel hat eine unmittelbar freisetzende Überbeschichtung, um eine anfängliche Absorptionsgeschwindigkeit des Wirkstoffes sicherzustellen. Bei bestimmten Ausführungsformen stellt die unmittelbar freisetzende Komponente 40% der gesamten Dosis pro Kügelchen dar und die kontrolliert freisetzende Komponente macht 60% aus. Eine solche Formulierung ist so gestaltet, dass sie wegen der raschen Auflösung und Absorption der äußeren Schicht einen raschen Anstieg auf eine therapeutisch wirksame Plasmakonzentration nach der oralen Verabreichung gewährleistet. Dem schließt sich eine Zeitspanne der reduzierten Absorption und dann der kontrollierten Freisetzung des unmittelbar freisetzenden Kerns an, um therapeutische Plasmakonzentrationen aufrechtzuerhalten. Nach der Absorption des unmittelbar freisetzenden Kerns würden die Plasmakonzentrationen entsprechend der Eliminationskinetik des Wirkstoffs abfallen. Die Ergebnisse einer Bioverfügbarkeitsstudie dieser Formulierung zeigen ein zweiphasiges Freisetzungsprofil an, das konsistent mit der pharmazeutischen Rationalen, wie sie hier diskutiert wird, ist.
  • Bei anderen Ausführungsformen der Erfindung kann die Kügelchengröße der Formulierungen angepasst werden, um das gewünschte pharmakokinetische Profil basierend auf einer Korrelation zwischen Magenentleerung und Kügelchengröße zu erreichen. Eine kleinere Teilchengröße zeigt eine schnellere Magenentleerung verglichen mit einer größeren Kügelchengröße.
  • Andere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der Beschreibung und den beiliegenden Ansprüchen.
  • Der Begriff „pH-abhängig" wird für die Zwecke der vorliegenden Erfindung so definiert, dass er Eigenschaften (wie z. B. die Auflösung) beschreibt, die in Abhängigkeit vom Umgebungs-pH-Wert (z. B. infolge von Änderungen im in-vitro-Auflösungsmedium oder infolge der Passage der Dosierungsform durch den Magen-Darm-Trakt variieren.
  • Der Begriff „pH-unabhängig" wird für die Zwecke der vorliegenden Erfindung so definiert, dass er Eigenschaften (wie z. B. die Auflösung) beschreibt, die im Wesentlichen durch den pH nicht beeinflusst werden, d. h. dass der Unterschied zu jedem gegebenen Zeitpunkt zwischen einer Menge Methylphenidat, die bei einem pH-Wert freigesetzt wird, und der Menge, die bei einem anderen pH-Wert freigesetzt wird, nicht größer als 10% ist, wenn die Freisetzung in-vitro unter Verwendung der USP-Rührmethode nach der U.S. Pharmacopeia XXII (1990) bei 100 upm in 900 ml wässrigem Puffer gemessen wird.
  • Kurze Beschreibung der Abbildungen
  • Die folgenden Abbildungen illustrieren erfindungsgemäße Ausführungsformen und sollen in keiner Weise den Umfang der Erfindung, wie er durch die Ansprüche erfasst wird, begrenzen.
  • Die 1 ist ein graphischer Vergleich der durchschnittlichen Plasmakonzentrationen von Methylphenidat als einer Funktion der Zeit, wenn Testpersonen mit Formulierung 1 und Ritalin® unter Fastenbedingungen behandelt werden.
  • Die 2 ist ein graphischer Vergleich der durchschnittlichen Plasmakonzentrationen von Methylphenidat als einer Funktion der Zeit, wenn Testpersonen mit der Formulierung 1 und Ritalin® im genährten Zustand behandelt werden.
  • Die 3 ist ein graphischer Vergleich der durchschnittlichen Plasmakonzentrationen von Methylphenidat als einer Funktion der Zeit, wenn Testpersonen mit der Formulierung 1 unter Fastenbedingungen oder im genährten Zustand behandelt werden.
  • Die 4 ist ein graphischer Vergleich der durchschnittlichen Plasmakonzentrationen von Methylphenidat als einer Funktion über die Zeit, wenn die Testpersonen mit Ritalin® unter Fastenbedingungen und im genährten Zustandbehandelt werden.
  • Die 5 ist ein graphischer Vergleich der durchschnittlichen Plasmakonzentrationen von Methylphenidat als einer Funktion der Zeit, wenn die Testpersonen mit der Formulierung 2 unter Fastenbedingungen und im genährten Zustand und mit Ritalin® unter Fastenbedingungen behandelt werden.
  • Die 6 ist ein graphischer Vergleich der durchschnittlichen Plasmakonzentrationen von Methylphenidat als einer Funktion der Zeit, wenn die Testpersonen mit der Formulierung 3 unter Fastenbedingungen und im genährten Zustand und mit Ritalin® SR unter Fastenbedingungen behandelt werden.
  • Die 7 ist ein graphischer Vergleich der durchschnittlichen Plasmakonzentrationen von Methylphenidat als einer Funktion der Zeit, wenn die Testpersonen mit den Formulierungen 2 und 3 unter Fastenbedingungen behandelt werden.
  • Die 8 ist ein graphischer Vergleich der durchschnittlichen Plasmakonzentrationen von Methylphenidat als einer Funktion der Zeit, wenn die Testpersonen mit den Formulierungen 2 und 3 im genährten Zustand behandelt werden.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Der Wirkstoff, der für die erfindungsgemäßen Formulierungen verwendet wird, ist ausgewählt aus Wirkstoffen zur Kontrolle von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörungen.
  • Die kontrolliert/modifiziert freisetzenden Präparate der vorliegenden Erfindung können in Verbindung mit jedem multipartikulären System, wie zum Beispiel Granulaten, Sphäroiden, Kügelchen, Pellets, Jonenaustauscherharzkügelchen und anderen multipartikulären Systemen verwendet werden, um eine gewünschte verzögerte Freisetzung des therapeutisch aktiven Wirkstoffs zu erhalten. Kügelchen, Granulate, Sphäroide oder Pellets etc., die in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, können in Form einer Kapsel oder jeder anderen geeigneten Einheitsdosisformulierung präsentiert werden. Eine Menge der multipartikulären Teilchen, die ausreicht, die gewünschte Wirkstoffdosis über die Zeit zu gewährleisten, kann in eine Kapsel platziert werden, kann in einem Packet enthalten sein und kann auf Nahrung aufgesprüht werden oder kann in jede andere geeignete orale feste Form, wie z. B. eine Tablette, inkorporiert werden. Die vorliegende Erfindung kann z. B. auch die Form einer Matrixtablette einnehmen. Im Hinblick auf all solche optionalen Formulierungen ist es erwünscht, dass die Formulierung so hergestellt wird, dass die anfängliche unmittelbare Freisetzung des Wirkstoffs einen frühen Wirkungsbeginn gewährleistet, wobei dieser Beginn analog zu einer unmittelbar freisetzenden Formulierung ist. Die Formulierung soll außerdem eine verzögert freisetzende Komponente aufweisen, die die therapeutisch wirksame Wirkstoffkonzentration für die gewünschte Zeitspanne aufrechterhält, der sich dann ein im Vergleich zu typischen, verzögert freisetzenden Formulierungen relativ schneller Abfall der Blutplasmakonzentration anschließt. Wenn sie als eine in-vivo Zeit/Konzentrationskurve betrachtet wird, kann die Wirkstoffplasma-konzentration der erfindungsgemäßen Formulierungen die Form einer „quadratischen Welle" einnehmen. Die unmittelbar freisetzende Komponente macht bevorzugt 30% bis 40% der Gesamtdosis und die kontrolliert freisetzende Komponente macht bevorzugt 60% bis 70% der Gesamtdosis an Methylphenidat, das in den erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten ist, aus. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen, einschließlich der MLR-Ausführungsform der Erfindung, stellt die unmittelbar freisetzende Komponente 40% der Gesamtdosis und die kontrolliert freisetzende Komponente 60% der Gesamtdosis an Methylphenidat, das in der Formulierung enthalten ist, dar.
  • Im Falle von Methylphenidat ist es erwünscht, dass der Wirkungsbeginn nach 0,5 bis 4 Stunden und bevorzugt nach 0,5 bis 2 Stunden nach der Verabreichung der oralen Dosierungsform auftritt. Es ist weiterhin erwünscht, dass die Dosierungsform wirksame Plasmakonzentrationen an Methylphenidat nicht länger als 8 bis 12 Stunden, mehr bevorzugt 8 bis 10 Stunden nach der oralen Verabreichung der Dosis gewährleistet. Auf diese Weise kann eine Dosis an Methylphenidat einem Kind am Morgen vor dem Schulbeginn verabreicht werden und gewährleistet dass der erwünschte Effekt zu Beginn des Schultages beginnt. Gleichzeitig ist sichergestellt, dass die pharmakologische Wirkung des Wirkstoffes nicht nachlässt, bis der Schultag endet und bevorzugt nicht vor dem Abendessen, so dass der Wirkstoff nicht die Nebenwirkung eines Appetitzüglers enthalten kann.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind so gestaltet, dass sie wegen der schnellen Auflösung und Absorption der äußeren Schicht einen schnellen Anstieg auf die therapeutisch wirksame Plasmakonzentration nach der oralen Verabreichung bewirken. Dem schließt sich eine Zeitspanne der reduzierten Absorption und dann der kontrollierten Freisetzung des unmittelbar freisetzenden Kerns an, um die therapeutischen Plasmakonzentrationen aufrechtzuerhalten. Nach der Absorption des unmittelbar freisetzenden Kerns würden die Plasmakonzentrationen dann entsprechen der Eliminationkinetik des Wirkstoffes abfallen.
  • Es ist allgemein anerkannt, dass das bloße Vorhandensein eines Wirkstoffes in den Flüssigkeiten des Magen-Darm-Trakts keine Bioverfügbarkeit gewährleistet. In einer sinnvollen Bedeutung beschreibt die Bioverfügbarkeit das Maß oder die Menge, mit der ein Wirkstoff in die systemische Zirkulation absorbiert wird, um an der Zielgewebestelle verfügbar zu sein. Um absorbiert zu werden, muss ein Wirkstoff sich in Lösung befinden. Die Zeit, die ein bestimmter Anteil eines Wirkstoffs, der in einer Dosiseinheit enthalten ist, benötigt, um in die entsprechenden physiologischen Fluids in Lösung zu gehen, ist als die Auflösungszeit bekannt. Die Auflösungszeit eines Wirkstoffes einer Dosiseinheit wird bestimmt als der Anteil der Menge des Wirkstoffes, die aus der Dosiseinheit über eine bestimmte Zeit in einem Testverfahren, das unter standardisierten Bedingungen durchgeführt wird, freigesetzt wird. Die physiologischen Fluids des Magen-Darm-Trakts sind die Medien zur Bestimmung der Auflösungszeit. Der gegenwärtige Stand der Technik Auflösungszeit für pharmazeutische Verbindung (the present state of the art dissolution time for pharmaceutical compositions). Diese Testverfahren sind weltweit in offiziellen Kompendien beschrieben.
  • Obwohl viele unterschiedliche Faktoren die Auflösung eines Wirkstoffes aus seinem Träger beeinflussen, ist die Auflösungszeit, die für eine pharmakologisch aktive Substanz aus einer spezifischen Zusammensetzung bestimmt wird, relativ konstant und reproduzierbar. Zu den unterschiedlichen Faktoren, die die Auflösungszeit beeinflussen, gehört die Oberfläche des Wirkstoffs, die dem Auflösungslösungsmedium ausgesetzt ist, der pH-Wert der Lösung, die Löslichkeit des Wirkstoffes in dem spezifischen Lösungsmedium und die Kräfte, die die Sättigungskonzentrationen an gelösten Materialien in dem Lösungsmedium bestimmen. Damit wird die Auflösungskonzentration eines Wirkstoffes in diesem Fließgleichgewichtszustand dynamisch modifiziert, da Komponenten aus dem Auflösungsmedium durch Absorption über die Gewebestelle entfernt werden. Unter physiologischen Bedingungen werden die Sättigungskonzentrationen der aufgelösten Materialien aus der Dosierungsform nachgefüllt, um eine verhältnismäßig gleichförmige und konstante Auflösungskonzentration im Auflösungsmedium aufrechtzuerhalten, was eine Gleichgewichtsabsorption gewährleistet.
  • Der Transport über eine Gewebe-Absorptionsstelle im Magen-Darm-Trakt wird durch die „Donnan" osmotischen Gleichgewichtskräfte auf beiden Seiten der Membran beeinflusst, da die Richtung der Antriebskraft sich aus dem Unterschied zwischen der Konzentration des Wirkstoffes auf beiden Seiten der Membran, d. h. der Menge, die in den Magen-Darm-Flüssigkeiten gelöst ist, und der Menge, die im Blut anwesend ist, ergibt. Da die Blutkonzentrationen permanent durch Verdünnung, Zirkulationsänderungen, Gewebespeicherungen, metabolische Umwandlung und systemische Exkretion modifiziert werden, wird der Fluss an aktiven Materialien aus dem Magen-Darm-Trakt in den Blutstrom geleitet.
  • Trotz der verschiedenen Faktoren, die sowohl die Auflösung und Absorption eines Wirkstoffes beeinflussen, kann in vielen Fällen eine Korrelation zwischen der in-vitro Auflösungszeit, die für eine Dosierungsform bestimmt worden ist, und der in-vivo Bioverfügbarkeit etabliert werden. Diese Korrelation ist so nachhaltig im Stand der Technik etabliert, dass Auflösungszeiten im allgemeinen als beschreibend für das Bioverfügbarkeitspotential für viele Klassen an aktiven Verbindungen, die in bestimmten Dosierungsformen enthalten sind, angesehen werden. Angesichts dieser Beziehung ist die Auflösungszeit, die für eine Zusammensetzung bestimmt wird, eine der fundamental wichtigen Eigenschaften, die zu berücksichtigen ist, wenn beurteilt werden muss, ob eine kontrolliert freisetzende Formulierung in-vivo getestet werden soll.
  • Im Hinblick auf das oben Gesagte wird im folgenden die in-vitro Auflösung des Wirkstoffes zu verschiedenen Zeitpunkten für erfindungsgemäße Formulierungen angegeben:
  • Figure 00150001
  • Bei bestimmten bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungsformen sieht die in-vitro Auflösung des Wirkstoffes bei verschiedenen Zeitpunkten für erfindungsgemäße Formulierungen folgendermaßen aus:
  • Figure 00160001
  • Verzögert freisetzende Beschichtungen
  • Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen wird der Wirkstoff in oder auf ein Substrat ein- oder aufgebracht und darauf eine verzögert freisetzende Beschichtung aufgebracht. Der Wirkstoff kann zum Beispiel in oder auf einem Substrat in der folgenden Weise enthalten sein: (i) Er kann in Matrixsphäroiden (z. B. mit einem pharmazeutisch verträglichen Sphäronisierungsmittel, wie z. B. mikrokristalline Cellulose) inkorporiert sein; (ii) Er kann auf inerte pharmazeutisch verträgliche Kügelchen (z. B. nicht-pareil Kügelchen) beschichtet sein; (iii) Er kann in einen normal freisetzenden Tablettenkern inkorporiert sein oder (iv) in einen Tablettenkern inkorporiert sein, der eine Matrix umfasst, die ein verzögert freisetzendes Trägermaterial enthält. Danach wird eine verzögert freisetzende Beschichtung auf solche Substrate, wie sie unter (i)–(iv) erwähnt sind, aufgebracht. Die Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung können optional mit mindestens einem Material, das zur Regulation der Freisetzung oder zum Schutz der Formulierung geeignet ist, beschichtet sein. Bei einer Ausführungsform werden Beschichtungen verwendet, die eine entweder pH-abhängige oder pH-unabhängige Freisetzung erlauben, zum Beispiel wenn die Formulierung dem Fluid des Magen-Darm-Trakts ausgesetzt wird. Eine pH-abhängige Beschichtung dient dazu, den Wirkstoff in erwünschten Gebieten des Magen-Darm- Trakts, z. B. im Magen oder Dünndarm freizusetzen. Wenn eine pH-unabhängige Beschichtung erwünscht ist, wird die Beschichtung so gestaltet, dass eine optimale Freisetzung unabhängig von pH-Änderungen in dem Umgebungsfluid, z. B. im Magen-Darm-Trakt, erreicht. Es ist ebenfalls möglich, Zusammensetzungen zu formulieren, die einen Teil der Dosis in einem erwünschten Bereich des Magen-Darm-Trakts, z. B. im Magen, freisetzen und den verbleibenden Teil der Dosis in einer anderen Gegend des Magen-Darm-Trakts, z. B. im Dünndarm, freisetzen.
  • Erfindungsgemäße Formulierungen, die pH-abhängige Beschichtungen verwenden, um Formulierungen zu erhalten, können auch einen Effekt im Sinne einer wiederholten Aktion vermitteln, wobei der ungeschützte Wirkstoff auf eine enterische Beschichtung beschichtet und im Magen freigesetzt wird. Der verbleibende Teil, der durch die enterische Beschichtung geschützt ist, wird dann weiter unten im Magen-Darm-Trakt freigesetzt. PH-abhängige Beschichtungen, die erfindungsgemäß verwendet werden können, beinhalten Shellak, Cellulose Acetatphthalat (CAP), Polyvinylacetatphthalat (PVAP), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Methacrylsäureestercopolymere, Zein und ähnliche.
  • Das Substrat (z. B. das Tablettenkernkügelchen, das Matrixpartikel), das den Wirkstoff umfasst, wird mit einem hydrophoben Material ausgewählt aus (i) einer Alkylcellulose; (ii) einem Acrylpolymer; oder (iii) Mischungen davon beschichtet. Die Beschichtung kann in Form einer organischen oder wässrigen Lösung oder Dispersion aufgebracht werden. Die Beschichtung kann aufgebracht werden, damit eine Gewichtszunahme von 2 bis 25% des Substrats erzielt wird, um so das gewünschte verzögerte Freisetzungsprofil zu erreichen. Solche Formulierungen werden z. B. im Detail in den U.S.-Patenten Nr. 5,273,760 und 5,286,493, die ebenfalls dem Zessionar der vorliegende Erfindung Bevollmächtigten abgetreten wurden, beschrieben. Die Partikel werden bevorzugt mit einem Material filmbeschichtet, das die Freisetzung derart ermöglicht, dass in Kombination mit den anderen genannten Eigenschaften die erwünschte in-vitro Freisetzungsgeschwindigkeiten und in-vivo Plasmakonzentrationen erreicht werden. Die erfindungsgemäßen verzögert freisetzenden Filmbeschichtungen sollten in der Lage sein, einen starken kontinuierlichen Film bereitzustellen, der glatt ist und ein elegantes Äußeres aufweist und in der Lage ist, Pigmente und andere Beschichtungszusatzstoffe zu unterstützen. Der Film sollte ebenfalls nicht toxisch, inert und nicht klebrig sein.
  • Andere Beispiele für verzögert freisetzende Beschichtungen und Formulierungen, die erfindungsgemäß verwendet werden können, beinhalten die U.S.-Patente des Zessionars mit den Nummern U.S. 5,324,351, U.S. 5,356,467 und U.S. 5,472,712.
  • Alkylcellulose-Polymere
  • Cellulosematerialien und Polymere einschließlich Alkylcellulosen stellen hydrophobe Materialien dar, die erfindungsgemäß gut dazu geeignet sind, Kügelchen zu beschichten. Ein Beispiel für ein bevorzugtes Alkylcellulosepolymer ist Ethylcellulose. Der Fachmann wird sich aber bewusst sein, dass andere Cellulose- und/oder Alkylcellulosepolymere ebenfalls gleichermaßen erfindungsgemäß verwendet werden können. Diese können einzeln oder in Kombination sowie als Ganzes oder als Teil einer hydrophoben Beschichtung erfindungsgemäß eingesetzt werden.
  • Eine kommerziell erhältliche wässrige EthylCellulosedispersion ist Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.). Aquacoat® wird hergestellt, indem Ethylcellulose in einem nicht mit Wasser mischbarem, organischem Lösungsmittel gelöst wird. Dies wird dann mit Wasser in Gegenwart einer oberflächenaktiven Substanz und eines Stabilisators in eine Emulsion überführt. Nach der Homogenisierung, die der Generierung von Tropfen im Submikrometermaßstab dient, wird das organische Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen, um einen Pseudolatex zu bilden. Ein Weichmacher wird während der Herstellungsphase nicht in dem Pseudolatex inkorporiert. Vor der Verwendung als Beschichtung ist es daher notwendig, Aquacoat® mit einem geeigneten Weichmacher gründlich zu mischen.
  • Eine andere kommerziell erhältliche wässrige Ethylcellulosedispersion ist Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Dieses Produkt wird hergestellt, indem ein Weichmacher in die Dispersion während des Herstellungsverfahrens eingeführt wird. Eine Heißschmelze des Polymers, Weichmachers (Dibutylsebacat) und Stabilisators (Ölsäure wird in Form einer homogenen Mischung hergestellt und dann mit einer alkalischen Lösung verdünnt, um eine wässrige Dispersion zu erhalten, die direkt auf Substrate aufgebracht werden kann.
  • Acrylpolymere
  • Das hydrophobe Material, das die kontrolliert freisetzende Beschichtung umfasst, kann ein pharmazeutisch verträgliches Acrylpolymer umfassen, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Acrylsäure und Methacrylsäurecopolymer, Methylmethacrylatcopolymer, Ethoxyethylmethacrylat, Cyanoethylmethacrylat, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure) Methacrylsäurealkylamidcopolymer, Poly(methylmethacrylat), Polymethacrylat, Poly(methylmethacrylat)copolymer, Polyacrylamid Aminoalkylmethacrylatcopolymer, Poly(methacrylsäureanhydrid) und Glycidylmethacrylatcopolymer.
  • Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen umfasst das Acrylpolymer mindestes ein Ammoniummethacrylatcopolymer. Ammoniummethacrylatcopolymere sind aus dem Stand der Technik gut bekannt und in NF XVII als voll auspolymerisierte Copolymere von Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an quaternären Ammoniumgruppen beschrieben.
  • Um ein erwünschtes Auflösungsprofil zu erhalten, kann es notwendig sein, mindestens zwei Ammoniummethacrylatcopolymere, die unterschiedliche physikalische Eigenschaften, wie z. B. verschiedene molare Verhältnisse der quaternären Ammoniumgruppen im Verhältnis zu den neutralen (Meth)acrylestern haben, zu inkorporieren.
  • Bestimmte Polymere des Methacrylsäureestertyps sind zur Herstellung von pH-abhängigen Beschichtungen geeignet, die erfindungsgemäß verwendet werden können. Zum Beispiel gibt es eine Familie von Copolymeren, die aus Diethylaminoethylmethacrylat und anderen neutralen Methacrylestern hergestellt werden und auch als Methacrylsäurecopolymere oder polymerische Methacrylate bekannt sind und kommerziell als Eudragit® über Röhm Tech, Inc. erhältlich sind. Es gibt verschiedene unterschiedliche Eudragit®-Typen. Eudragit® E ist ein Beispiel für ein Methacrylcopolymer, das in sauren Medien quellt und sich darin auflöst. Eudragit® L ist ein Methacrylsäurecopolymer, das bei circa pH < 5,7 nicht quellt und bei circa pH > 6 löslich ist. Eudragit® S quellt nicht bei circa pH 6,5 und ist löslich bei circa pH > 7. Eudragit® RL und Eudragit® RS sind wasserquellbar und die Menge an Wasser, die durch die Polymere absorbiert wird, ist pH-abhängig. Dosierungsformen, die mit Eudragit® RL und RS beschichtet sind, sind jedoch pH-unabhängig.
  • Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Acrylbeschichtung eine Mischung aus zwei Acrylharzlacken, die kommerziell von Rohm Pharma unter den Handelsnamen Eudragit® RL30D und Eudragit® RS30D bezogen werden können. Eudragit® RL30D und Eudragit® RS30D sind Copolymere aus Acryl und Methacrylestern mit einem geringen Gehalt an quaternären Ammoniumgruppen, wobei das molare Verhältnis der Ammoniumgruppen zu den verbleibenden neutralen (Meth)acrylestern bei Eudragit® RL30D 1 : 20 und Eurdragit® RS30D 1 : 40 ist. Das durchschnittliche Gewicht ist circa 150.000. Die Typenbezeichnungen RL (hohe Permeabilität) und RS (geringe Permeabilität) beziehen sich auf die Permeabilitätseigenschaften dieser Stoffe. Eudragit® RL/RS-Mischungen sind unlöslich in Wasser und VerdauungsFluids. Beschichtungen, die aus diesen gebildet werden, sind jedoch quellbar und in wässrigen Lösungen und VerdauungsFluids durchlässig.
  • Die erfindungsgemäßen Eudragit® RL/RS-Dispersionen der vorliegenden Erfindung können miteinander in jedem gewünschten Verhältnis gemischt werden, um letztendlich eine verzögert freisetzende Formulierung zu erhalten, die ein gewünschtes Auflösungsprofil hat. Die erwünschten verzögert freisetzenden Formulierungen können zum Beispiel aus einer Retardierungsbeschichtung, die aus 100% Eudragit® RL, 50% Eudragit® RL und 50% Eudragit® RS oder 10% Eudragit® RL: 90% Eudragit® RS abgeleitet sind, erhalten werden. Natürlich wird der Fachmann erkennen, dass andere Acrylpolymere, wie zum Beispiel Eudragit® L ebenfalls verwendet werden können.
  • Weichmacher
  • Bei erfindungsgemäßen Ausführungsformen, bei denen die Beschichtung eine wässrige Dispersion eines hydrophoben Materials wie einer AlkylCellulose oder eines Acrylpolymers umfasst, wird die Verwendung einer wirksamen Menge eines Weichmachers in der wässrigen Dispersion des hydrophoben Materials die physikalischen Eigenschaften der verzögert freisetzenden Beschichtung zusätzlich verbessern. Da EthylCellulose eine vergleichsweise hohe Glasübergangstemperatur aufweist und bei normalen Beschichtungsbedingungen keine flexiblen Filme bildet, wird bevorzugt ein Weichmacher in eine verzögert freisetzende Beschichtung, die eine Ethylcellulosebeschichtung enthält, inkorporiert, bevor diese als Beschichtungsmaterial verwendet wird. Im allgemeinen hängt die Menge an Weichmacher, die in der Beschichtungslösung eingesetzt wird, von der Konzentration des Filmbildners ab.
  • Sie beträgt zum Beispiel am häufigsten von 1 bis 50 Gew.-% des Filmbildners. Die Weichmacherkonzentration kann jedoch nur nach vorsichtigem Experimentieren mit der jeweiligen Beschichtungslösung und Aufbringungsmethode korrekt bestimmt werden.
  • Beispiele für geeignete Weichmacher für Ethylcellulose beinhalten wasserunlösliche Weichmacher wie zum Beispiel Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat und Triacetin. Allerdings ist es ebenfalls möglich, andere wasserunlösliche Weichmacher (wie zum Beispiel acetylierte Monoglyceride, Phthalatester, Rizinusöl etc.) zu verwenden. Triethylcitrat ist ein besonders bevorzugter Weichmacher für die wässrigen Ethylcellulosedispersionen der vorliegenden Erfindung.
  • Beispiele für geeignete Weichmacher für die erfindungsgemäßen Acrylpolymere schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, Zitronensäureester, wie zum Beispiel Triethylcitrat NF XVI, Tributylcitrat, Dibutylphthalat und möglicherweise 1,2-Propylenglycol ein. Andere Weichmacher, die sich ebenfalls als geeignet erwiesen haben, die Elastizität der aus Acrylfilmen, wie zum Beispiel Eudragit® RL/RS-Lacklösungen gebildeten Filme zu verbessern, beinhalten Polyethylenglycole, Propylenglycol, Diethylphthalat, Rizinusöl und Triacetin. Ein besonders bevorzugter Weichmacher für die wässrigen Ethylcellulosedispersionen der vorliegenden Erfindung ist Triethylcitrat.
  • Weiterhin ist gefunden worden, dass die Zugabe einer geringen Menge an Talk die Tendenz der wässrigen Dispersionen, während der Herstellung zu kleben, reduziert und dass Talk als ein Poliermittel wirkt.
  • Wenn die wässrige Dispersion des hydrophoben Materials verwendet wird, um ein Substrat, das den Wirkstoff beinhaltet, zu beschichten, wie zum Beispiel inerte pharmazeutisch verträgliche Kügelchen, bei denen es sich zum Beispiel um ein nu pariel 18/20 Kügelchen handelt, zu beschichten, kann eine Mehrheit der resultierenden, stabilisierten, festen, kontrolliert freisetzenden Kügelchen danach in einer Menge in einer Gelatinekapsel gebracht werden, die eine wirksame kontrollierte Freisetzungsdosis gewährleistet, wenn sie eingenommen wird und in Kontakt mit einem Umgebungsfluid, wie zum Beispiel Magensaft oder einem Auflösungsmedium, gerät. Alternativ kann es sich bei dem Substrat um einen Tablet tenkern handeln, der mit einer verzögert freisetzenden Beschichtung und optional mit weiteren filmbildenden Stoffen oder Farbstoffen, wie zum Beispiel Opadry®, beschichtet wird.
  • Bevorzugt wird bei Formulierungen, bei denen eine wässrige Dispersion eines hydrophoben Polymers, wie zum Beispiel Alkylcellulose, auf das Substrat aufgebracht wird, das beschichtete Substrat bei einer Temperatur oberhalb der Glasübergangstemperatur des mit einem Weichmacher versetzten Polymers und bei einer relativen Feuchtigkeit oberhalb der Umgebungsbedingungen so lange behandelt, bis ein Endpunkt erreicht ist, bei dem die beschichtete Formulierung ein Auflösungsprofil erreicht, das im Wesentlichen durch Aussetzen gegenüber Lagerbedingungen, wie zum Beispiel erhöhten Temperaturen und/oder Feuchtigkeit, nicht beeinflusst wird. Im allgemeinen beträgt bei solchen Formulierungen die Behandlungszeit circa 24 Stunden oder mehr und bei den Behandlungsbedingungen kann es sich zum Beispiel um 60°C und 85% relativer Feuchtigkeit handeln. Detaillierte Informationen betreffend die Stabilisierung solcher Formulierungen sind in den U.S.-Patenten U.S. 5,273,760, U.S. 5,681,585 und U.S. 5,472,712 dargestellt.
  • Bevorzugt wird bei Formulierungen, bei denen eine wässrige Dispersion eines Acrylpolymers auf das Substrat aufgebracht wird, das beschichtete Substrat bei einer Temperatur oberhalb der Glasübergangstemperatur des mit einem Weichmacher versetzten Polymers behandelt, bis ein Endpunkt erreicht wird, bei dem die beschichtete Formulierung über ein Auflösungsprofil verfügt, das im Wesentlichen durch Aussetzen gegenüber Lagerbedingungen, wie z. B. erhöhter Temperatur und/oder Feuchtigkeit, nicht beeinflusst wird. Im allgemeinen beträgt die Behandlungszeit circa 24 Stunden oder mehr und die Behandlungstemperatur kann zum Beispiel 45°C sein. Detaillierte Informationen betreffend die Stabilisierung solcher Formulierungen sind in den U.S.-Patenten U.S. 5,286,493, U.S. 5,580,578 und U.S. 5,639,476 dargestellt.
  • Das verzögerte Freisetzungsprofil der erfindungsgemäß beschichteten Formulierungen kann verändert werden, indem zum Beispiel die Menge der Beschichtung mit der wässrigen Dispersion des hydrophoben Materials variiert wird, die Art und Weise, in der der Weichmacher der wässrigen Dispersion des hydrophoben Materials zugesetzt wird, verändert wird; die Menge an Weichmacher relativ zu der Menge an hydrophoben Material variiert wird; zusätzliche Inhaltsstoffe oder Hilfsstoffe zusätzlich verwendet werden; die Herstellungs methode verändert wird etc. Das Auflösungsprofil des letztendlichen Produkts kann auch modifiziert werden, indem zum Beispiel die Dicke der Retardierungsbeschichtung erhöht oder verringert wird.
  • Sphäroide oder Kügelchen, die mit einem Wirkstoff beschichtet sind, können z. B. dadurch hergestellt werden, dass der Wirkstoff in Wasser gelöst wird und dann als Lösung auf das Substrat, zum Beispiel nu pariel 18/20 Kügelchen, unter Verwendung eines Wuster-Einsatzes aufgesprüht wird. Optional können zusätzlich Inhaltsstoffe vor der Beschichtung der Kügelchen zugegeben werden, um die Bindung des Wirkstoffs an die Kügelchen zu unterstützen und/oder die Lösung zu färben etc. Zum Beispiel kann ein Produkt, das Hydroxypropylmethylcellulose etc. mit oder ohne einen Farbstoff (z. B. das kommerziell von Colorcon, Inc. erhältliche Opadry®) beinhaltet, der Lösung zugegeben werden. Die Lösung kann dann vor ihrer Aufbringung auf die Kügelchen gemischt werden (z. B. eine Stunde). Das resultierende beschichtete Substrat, in diesem Beispiel Kügelchen, können dann mit einem Barrierestoff beschichtet werden, um den Wirkstoff von der hydrophoben, kontrolliert freisetzenden Beschichtung zu trennen. Ein Beispiel für einen geeigneten Barrierestoff ist ein Stoff, der Hydroxypropylmethylcellulose umfasst. Es kann jedoch jeder Filmbildner, der aus dem Stand der Technik bekannt ist, verwendet werden. Bevorzugt beeinflusst der Barrierestoff nicht die Auflösungsgeschwindigkeit des endgültigen Produkts.
  • Die Kügelchen können dann mit einer wässrigen Dispersion des hydrophoben Materials beschichtet werden. Die wässrige Dispersion des hydrophoben Materials beinhaltet bevorzugt eine wirksame Menge eines Weichmachers, wie z. B. Triethylcitrat. Vorformulierte wässrige Ethylcellulosen, wie z. B. Aquacoat® oder Surelease® können verwendet werden. Es ist nicht notwendig, einen Weichmacher getrennt zuzugeben, wenn Surelease verwendet wird. Alternativ dazu können vorformulierte wässrige Dispersionen von Acrylpolymeren, wie z. B. Eudragit, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Beschichtungslösungen beinhalten zusätzlich zu dem Filmbildner, Weichmacher und Lösungssystem (d. h. Wasser), zusätzlich einen Farbstoff, der ein elegantes Erscheinungsbild und eine Produktunterscheidung gewährleistet. Der Farbstoff kann entweder der Wirkstofflösung anstelle der wässrigen Dispersion des hypophoben Materials zugesetzt werden oder zusätzlich zu dieser. Zum Beispiel kann der Farbstoff Aquacoat unter Verwen dung von alkoholischen oder Propylenglycol-basierten Farbdispersionen, geriebenen Aluminiumstücken und opazitätserhöhenden Mitteln, wie z. B. Titaniumdioxid zugegeben werden, indem der Farbstoff unter Scherkräften der wasserlöslichen Polymerlösung zugesetzt wird und dann unter Verwendung von geringen Scherkräften dem mit einem Weichmacher versehenen Aquacoat zugesetzt wird.
  • Alternativ dazu kann jedes Verfahren, das geeignet ist, die erfindungsgemäßen Formulierungen zu färben, verwendet werden. Wenn eine wässrige Dispersion eines Acrylpolymers verwendet wird, beinhalten geeignete Inhaltsstoffe zum Färben der erfindungsgemäßen Formulierungen Titandioxid und Farbpigmente, wie z. B. Eisenoxidpigmente. Die Inkorporation von Pigmenten kann jedoch den Retardierungseffekt der Beschichtung verstärken.
  • Die mit einem Weichmacher versehenen wässrigen Dispersionen des hydrophoben Materials können auf Substrate, die den Wirkstoff umfassen, durch Sprühen unter Verwendung jedes im Stand der Technik bekannten Sprühequipments aufgebracht werden. In einem bevorzugten Verfahren wird ein Wurster-Wirbelschichtgranulationssystem verwendet, dem ein Luftstrom, der von unten eingestrahlt wird, das Kernmaterial aufwirbelt und gleichzeitig eine Trocknung bewirkt, während die Acrylpolymerbeschichtung aufgesprüht wird. Bevorzugt wird eine ausreichende Menge der wässrigen Dispersion des verwendeten hydrophoben Materials eingesetzt, um eine vorbestimmte verzögerte Freisetzung des therapeutisch wirksamen Stoffes (d. h. des Wirkstoffes) zu erhalten; wenn das beschichtete Substrat wässrigen Lösungen, wie z. B. Magensaft, ausgesetzt wird, wobei die physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffes, die Art und Weise, wie der Weichmacher inkorporiert wird, etc. berücksichtigt werden. Nach der Beschichtung mit dem hydrophoben Material kann eine weitere Beschichtung eines Filmbildners, wie z. B. Opadry, optional auf die Kügelchen aufgebracht werden. Diese Beschichtung wird, wenn überhaupt, aufgebracht, um im Wesentlichen die Agglomeration der Kügelchen zu reduzieren.
  • Die Freisetzung des Wirkstoffes aus der erfindungsgemäßen verzögert freisetzenden Formulierung kann weiter beeinflusst werden, d. h. auf die gewünschte Geschwindigkeit eingestellt werden, indem mindestens ein Freisetzungs-modifizierender Stoff zugegeben wird, oder indem mindestens ein Durchgang durch die Beschichtung angebracht wird. Das Verhältnis von hydrophobem Material zu wasserlöslichem Material wird neben vielen anderen Faktoren durch die benötigte Freisetzungsgeschwindigkeit und die Löslichkeitseigenschaften der verwendeten Materialien bestimmt.
  • Die Freisetzungs-modifizierenden Stoffe, die als Porenbildner fungieren, können organischer oder anorganischer Natur sein und Materialien beinhalten, die in der Verwendungsumgebung aufgelöst, extrahiert oder aus der Beschichtung ausgelaugt werden. Die Porenbildner können mindestens ein hydrophiles Material, wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulose umfassen.
  • Die erfindungsgemäßen verzögert freisetzenden Beschichtungen können ebenfalls erusionsfördernde Stoffe, wie z. B. Stärke und Gummis, beinhalten.
  • Die erfindungsgemäßen verzögert freisetzenden Beschichtungen können auch Materialien, die zur Herstellung einer mikroporösen Lamina in der Verwendungsumgebung geeignet sind, beinhalten. Dazu gehören zum Beispiel Polycarbonate, die lineare Polyester aus Kohlensäure umfassen, bei denen die Carbonatgruppen immer wieder in der Polymerkette auftreten.
  • Der Freisetzungs-modifizierende Stoff kann ebenfalls ein semi-permeables Polymer umfassen.
  • Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen wird der Freisetzungs-modifizierende Stoff ausgewählt aus Hydroxypropylmethylcellulose, Laktose, Metallstelavaten und Mischungen der vorgenannten Stoffe.
  • Die erfindungsgemäßen verzögert freisetzenden Beschichtungen können ebenfalls ein Austrittsmittel, umfassend mindestens einen Durchlass oder eine Öffnung oder ähnliches, beinhalten. Der Durchlass kann nach Methoden, wie sie in den U.S.-Patenten U.S. 3,845,770, U.S. 3,916,889, U.S. 4,063,064 und U.S. 4,088,864 offenbart sind, hergestellt werden. Der Durchlass kann jede Form, wie z. B. eine runde, dreieckige, quadratische, elliptische, unregelmäßige und andere Formen aufweisen.
  • Das Substrat der vorliegenden Erfindung kann aus einem Sphäronisierungsmittel zusammen mit dem Wirkstoff, der sphäronisiert werden kann, um Sphäroide zu bilden, hergestellt werden. Bevorzugt wird Mikrokristalline Cellulose verwendet. Eine geeignete mikrokristal line Cellulose ist zum Beispiel das Material, das als Avicel PH 101 (Trade Mark, FMC Corporation) vertrieben wird. Bei solchen Ausführungsformen können die Sphäroide zusätzlich zu den aktiven Inhaltsstoffen und dem Sphäronisierungsmittel ein Bindemittel enthalten. Dem Fachmann der pharmazeutischen Technik sind geeignete Bindemittel, wie z. B. wasserlösliche Polymere mit geringer Viskosität bekannt. Wasserlösliche Hydroxyniederalkylcellulose, wie z. B. Hydroxypropylcellulose, ist jedoch bevorzugt. Zusätzlich oder alternativ können die Sphäroide ein wasserunlösliches Polymer, insbesondere ein Acrylcopolymer, wie z. B. Methacrylsäureethylacrylatcopolymer oder Ethylcellulose enthalten. Bei solchen Ausführungsformen wird die verzögert freisetzende Beschichtung im allgemeinen ein wasserunlösliches Material enthalten, wie z. B. (a) ein Wachs, entweder allein oder in Mischung mit einem Fettalkohol oder (b) Shellac oder Zein, enthalten.
  • Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Methylphenidatformulierung mit kontrollierter/modifizierter Freisetzung in Form einer „Mehrschichtfreisetzungs"(MLR)-Formulierung hergestellt, die beschichtete inerte Kügelchen umfasst. Eine Zusammenfassung eines Herstellungsverfahrens einer solchen Formulierung ist im folgenden dargestellt. Zuerst werden unmittelbar freisetzende (IR) Wirkstoff-beschichtete Kügelchen hergestellt, indem eine Lösung aus Methylphenidat in Wasser auf Zuckerkügelchen in einem Wirbelschichttrockner zu einer Wirkstoffbeladung von 8% aufgesprüht wird. Das Sprühverfahren wird in einem Wirbelschichttrockner, der mit einer Wurstersäule ausgerüstet ist, durchgeführt. Eine durchsichtige Beschichtung aus HPMC wird unter Verwendung von Opadry®-Material (z. B. Opadry® Clear (Formel Nr.: YS-1-7006), bis zu einer Gewichtszunahme von 1% aufgebracht. Dann wird eine kontrolliert freisetzende Beschichtung auf die IR-Kügelchen aufgebracht, was dieselben in kontrolliert freisetzende (CR)Kügelchen umwandelt. Dies wird dadurch erreicht, dass eine Lösung aus Eudragit® RS 30D, Triethylcitrat (Weichmacher) und Talk (Gleitmittel) auf die IR-Kügelchen aufgesprüht wird. Dann werden die beschichteten Kügelchen behandelt, um eine stabilisierte Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes zu erhalten. Bei bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsformen, bei denen die CR-Beschichtung eines Acrylharzes zur Freisetzungskontrolle des Wirkstoffes verwendet, werden die CR-Kügelchen in diesem Stadium einer Ofenbehandlung bei einer Temperatur oberhalb Tg des mit einem Weichmacher versehenen Acrylpolymers für die benötigte Zeitspanne unterworfen, wobei die optimalen Werte für die Temperatur und Zeit für die jeweilige Formulierung experimentell bestimmt werden. Bei bestimmten erfindungsgemäßen Ausführungsformen werden die stabilisierten Produkte durch eine Ofenbehandlung erhalten, die bei einer Temperatur von 40–50°C für eine Zeitspanne von 12 bis 24 Stunden oder länger durchgeführt wird. Eine enterische Beschichtung wird dann auf die CR-Kügelchen aufgebracht, um dieselben in enterisch beschichtete CR (ECCR)-Kügelchen zu überführen. Dies wird dadurch erreicht, dass eine Lösung aus Eudragit® L30D-55-Dispersion, Triethylcitrat (Weichmacher) und Talk(Gleitmittel) auf die CR-Kügelchen aufgesprüht wird. Schließlich wird eine unmittelbar freisetzende Beschichtung auf die ECCR-Kügelchen (die z. B. als IR-Oberbeschichtung bezeichnet wird) aufgebracht. Dies wird dadurch erreicht, dass eine Lösung aus Methylphenidat in Wasser auf die EC CR-Kügelchen aufgesprüht wird.
  • Die Ergebnisse von ersten Studien zeigen, dass diese Formulierung bei Raumtemperatur (25°C, 60% RH) (relative Luftfeuchtigkeit, engl.: relative humidity) und beschleunigten Bedingungen (40°C, 75% RH) stabil sind.
  • Bei bestimmten bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsformen ist eine wirksame Menge des Wirkstoffes in unmittelbar freisetzender Form in der Wirkstoffformulierung enthalten. Die unmittelbar freisetzende Form des Wirkstoffs ist in einer solchen Menge enthalten, die die Maximalkonzentration des Wirkstoffes im Blut (z. B. dem Plasma) reduziert, so dass die Zeit bis Tmax auf eine Zeit von z. B. 0,5 bis 2 Stunden verkürzt wird. Indem eine Menge an unmittelbar freisetzendem Wirkstoff in der Formulierung eingebracht wird, wird die Zeit bis zum Beginn der Wirkung signifikant reduziert und diese Zeit bis zum Beginn der Wirkung ist die gleiche oder früher, als die Zeit der Referenz-Standardbehandlung mit einer unmittelbar freisetzenden Form (z. B. Ritalin IR). Bei solchen Ausführungsformen kann eine wirksame Menge an Wirkstoffen in unmittelbar freisetzender Form auf die erfindungsgemäßen Substrate (z. B. multipartikulare Teilchen oder Tabletten) beschichtet werden. Wenn z. B. die verlängerte Freisetzung des Wirkstoffes aus der Formulierung die Folge einer kontrolliert freisetzenden Beschichtung ist, kann die unmittelbar freisetzende Schicht auf die kontrolliert freisetzende Schicht aufbeschichtet werden. Andererseits kann die unmittelbar freisetzende Schicht auf die Oberfläche von Substraten beschichtet werden, bei denen der Wirkstoff in einer kontrolliert freisetzenden Matrix inkorporiert ist. Wenn eine Mehrzahl an verzögert freisetzenden Substraten, die eine wirksame Einheitsdosis des Wirkstoffes (z. B. multipartikuläre Systeme, die Pellets, Sphäroide, Kügelchen und ähnliches enthalten) in eine Hartgelatinekapsel eingebracht werden, kann der unmittelbar freisetzende Anteil der Wirkstoffdosis in die Hartgelatinekapsel eingebracht werden, indem eine ausreichende Menge des unmittelbar freisetzenden Wirkstoffes in Form eines Pulvers oder eines Granulats innerhalb der Kapsel eingeschlossen wird. Alternativ kann die Gelatinekapsel selbst mit einer unmittelbar freisetzenden Schicht des Wirkstoffes beschichtet werden. Der Fachmann wird erkennen, dass es andere alternative Möglichkeiten gibt, den unmittelbar freisetzenden Anteil des Wirkstoffes in die Einheitsdosis zu inkorporieren. Solche Alternativen sollen ebenfalls durch die beiliegenden Ansprüche erfasst werden.
  • Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Die folgenden Beispiele illustrieren verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung. Sie sollen nicht dahingehend ausgelegt werden, dass sie die Ansprüche in irgendeiner Form einschränken.
  • Beispiel 1 – Unmittelbar freisetzende Kügelchen von Methylphenidat HCl Tabelle 1
    Figure 00280001
    • 1. Laden des Niro-aeromatischen Strea 1 Wuster-Wirbelschichtgranulators mit 14/18 Maschenweite Nupareil® PG (Zuckerkügelchen NF).
    • 2. Beschichten der Kügelchen bei 60°C, indem eine Lösung aus Methylphenidat Hydrochlorid (12 Gew.-%) und Opadry Clear (4 Gew.-%) in Wasser aufgesprüht wird.
    • 3. Nach Abschluss der Beschichtung werden die Kügelchen bei 60°C für 2 oder 3 Minuten getrocknet.
    • 4. Abkühlen der Kügelchen in einer flachen Pfanne bei Raumtemperatur.
    • 5. Aufbrechen der Agglomerate, so vorhanden.
    • 6. Sieben der Kügelchen durch ein Tyler 10 Maschenweite-Sieb (1,77 mm-Öffnung) und dann durch ein Tyler 20 Maschenweite-Sieb (850 γm-Öffnung) um Feinanteile zu entfernen.
    • 7. Anbringen einer Oberbeschichtung auf die Kügelchen durch Aufsprühen einer Lösung einer gefärbten Opadry Clear-Lösung (4 Gew.-%) bis zu einer theoretischen Gewichtszunahme von 1 Gew.-%.
  • Nach der Beendigung der Überbeschichtung wurden die Kügelchen in Hartgelatinekapseln bei einer Stärke von 20 mg abgefüllt.
  • Die Auflösungstests wurden an mit den Kügelchen gefüllten IR-Kapseln unter Verwendung des USP-Apparats (Körbchen-Verfahren) in 500 ml simulierten Magensafts ohne Enzyme bei 100 rpm und 37°C durchgeführt. Die Ergebnisse waren die folgenden:
  • Tabelle 2
    Figure 00290001
  • Die Auflösungsergebnisse, wie sie in der obigen Tabelle dargestellt sind, zeigen, dass 98,5% Methylphenidat nach 45 Minuten freigesetzt waren.
  • Beispiel 2 – Kontrolliert freisetzende (CR)-Kügelchen von Methylphenidat HCl mit einer Acrylpolymerbeschichtung Tabelle 3
    Figure 00300001
  • Die kontrolliert freisetzende Beschichtung wird folgendermaßen hergestellt:
    • 1. Das Eudragit® RS 30 D wird mit Triethylcitrat und Talk für circa 30 Minuten weichgemacht.
    • 2. Eine Ladung IR-Kügelchen wird in den Wurster-Einlass eines Aeromatikwirbeltrockners mit einer 1 mm Sprühdüse beladen und die Kügelchen werden bis zu einer Gewichtszunahme von circa 8% beschichtet.
    • 3. Nach der Beendigung der Beschichtung werden die Kügelchen für 24 Stunden bei 40-45°C behandelt.
  • Die Kügelchen wurden dann in Hartgelatinekapseln mit einer Stärke von 20 mg gefüllt.
  • Die Auflösungstests wurden an den mit Kügelchen gefüllten CR-Kapseln unter Verwendung des folgenden USP-Apparates (Körbchenverfahren) durchgeführt. Die Kapseln wurden in 500 ml simuliertem Magensaft ohne Enzym für 2 Stunden bei 100 rpm und 37°C platziert und dann in 500 ml simuliertem Darmsaft ohne Enzym für die verbleibende Zeit der Testspanne platziert. Die Ergebnisse waren folgende:
  • Tabelle 4
    Figure 00300002
  • Figure 00310001
  • Die Auflösungsergebnisse, wie sie in der obigen Tabelle dargestellt sind, zeigen, dass 92,8% Methylphenidat nach 24 Stunden freigesetzt waren.
  • Beispiele 3 und 4 – Abhängigkeit der Freisetzungsgeschwindigkeit von Methylphenidat HCl aus kontrolliert freisetzenden (CR) Kügelchen von der Menge der Acrylpolymerbeschichtung
  • Indem die Menge an aufgebrachtem Eudragit® RS 30 D angepasst wird, kann die Freisetzungsgeschwindigkeit angepasst werden. Dieser Effekt wird im folgenden in den Beispielen 3 und 4 dargestellt:
  • Tabelle 5
    Figure 00310002
  • Das Herstellungsverfahren für die kontrolliert freisetzenden Kügelchen der Beispiele 3 und 4 ist ähnlich zu dem für Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, in dem der Anteil an Kügelchen und Eudragit® RS 30 D variiert wird.
  • Die behandelten Kügelchen wurden in Hartgelatinekapseln mit einer Stärke von 20 mg abgefüllt.
  • Die Auflösungsergebnisse, die unter zu dem Beispiel 2 identischen Bedingungen erhalten wurden, sind im folgenden gezeigt:
  • Tabelle 6
    Figure 00320001
  • Die Auflösungsergebnisse, wie sie in der oben gezeigten Tabelle dargestellt sind, zeigen, dass 82,1% und 92,8% Methylphenidat nach 12 Stunden freigesetzt werden. Die Freisetzung des Wirkstoffs in Beispiel 4 ist jedoch signifikant schneller bei den Zeitpunkten 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden.
  • Beispiel 5 – Enterische beschichtete (EC) kontrolliert freisetzende (CR)-Kügelchen – EC-CR-Kügelchen Tabelle 7
    Figure 00330001
  • Das enterische Beschichtungsverfahren wird im folgenden beschrieben:
    • 1. Eudragit® L30D 55 wurde mit Triethylcitrat und Talk für circa 30 Minuten weichgemacht.
    • 2. Eine Ladung Methylphenidat CR-Kügelchen wurde in einen Wurstereinsatz eines aeromatischen Wirbelschichttrockners mit einer 1 mm Sprühdüse beladen und die Kügelchen wurden bis zu einer Gewichtszunahme von circa 9% beschichtet.
    • 3. Nach der Beendigung der Beschichtung wurden die Kügelchen für 18 Stunden bei 40°C behandelt.
    • 4. Die behandelten Kügelchen wurden dann durch ein Tyler 10 Maschenweite (1,7 mm Öffnung) und ein Tyler 20 Maschenweite (850 μm Öffnung) Sieb gesiebt, um jegliche Feinanteile zu entfernen.
  • Die Kügelchen wurden dann in Hartgelatinekapseln mit einer Stärke von 20 mg abgefüllt.
  • Die Auflösungstests wurden an mit Kügelchen gefüllten CR-gefüllten Kapseln unter Verwendung des USP-Apparats (Körbchenverfahren) durchgeführt. Dazu wurden diese in 500 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzym bei 100 rpm und 37°C für die ersten 2 Stunden platziert und dann in simulierter Darmflüssigkeit ohne Enzym für den Rest der Testzeitspanne. Die Ergebnisse sind im folgenden gezeigt:
  • Tabelle 8
    Figure 00340001
  • Die Auflösungsergebnisse, wie sie in der obigen Tabelle dargestellt sind, zeigen, dass nach der enterischen Beschichtung nur sehr wenig Wirkstoff im Darmsaft gelöst wird und dass das Freisetzungsprofil der CR-Kügelchen verändert worden ist.
  • Beispiel 6 – Formulierungen für klinische Versuche
  • Die Beispiele 6A, 6B und 6C, die im folgenden dargestellt werden, beschreiben die Formulierungen, die für klinische Studien entwickelt und in selbigen getestet wurden.
  • Beispiel 6A: (IR·EC·CR-Kügelchen) – Unmittelbar freisetzende (IR) Beschichtung von enterisch beschichteten kontrolliert freisetzenden (EC·CR)-Methylphenidatkügelchen
  • Die (IR·EC·CR-Kügelchen)formulierung, die im folgenden als Formulierung 1 bezeichnet wird, ist eine Kapsel, die „Mehrfachschicht-Freisetzungs"-Kügelchen enthält, die sowohl unmittelbar freisetzende als auch kontrolliert freisetzende Komponenten enthalten. Sie wird gebildet aus einem kontrolliert freisetzenden Kügelchen, das enterisch beschichtet ist, um die Auflösung zu verzögern, bis der Magen geleert ist. Das enterisch beschichtete kontrolliert freisetzende Kügelchen hat eine unmittelbar freisetzende Oberbeschichtung, die eine anfängliche Absorptionsgeschwindigkeit gewährleistet, die ähnlich oder größer als die von unmittelbar freisetzenden Ritalin® IR Tabletten ist. Die unmittelbar freisetzende Komponente macht 40% der gesamten Dosis pro Kügelchen aus und die kontrolliert freisetzende Komponente stellt 60% dar.
  • Tabelle 9
    Figure 00350001
  • Das Aufbringen der unmittelbar freisetzenden Beschichtung auf den enterisch beschichteten CR-Kügelchen wird im folgenden beschrieben:
    • 1. Lösen von Methylphenidat HCl USP und Opadry in Wasser unter Rühren.
    • 2. Beladen der EC·CR-Kügelchen in einen Wurstereinsatz eines aeromatischen Wirbelschichttrockners.
    • 3. Besprühen der Kügelchen mit einer Beschichtungslösung unter Verwendung einer 1 mm Sprühdüse bei einer Temperatur von nicht mehr als 50°C.
    • 4. Nachdem die Beschichtung vervollständigt ist, Abkühlen der Kügelchen bei Raumtemperatur und Sieben durch Tyler 10 und 20 Maschenweite-Sieb, um Feinanteile zu entfernen.
  • Die Kügelchen wurden dann in Hartgelatinekapseln mit einer Stärke von 20 mg abgefüllt.
  • Die Auflösungstests wurden an mit Kügelchen gefüllten Kapseln der Formulierung 1 unter Verwendung des USP-Apparates (Körbchenverfahren) durchgeführt. Dazu wurden die Kapseln bei 37°C und 100 rpm in 500 ml simuliertem Magensaft ohne Enzym die ersten 2 Stunden platziert. Danach wurden sie in simulierter Darmflüssigkeit ohne Enzym platziert.
  • Die Ergebnisse sind die folgenden:
  • Tabelle 10
    Figure 00360001
  • Die Auflösungsergebnisse, wie sie in der obigen Tabelle dargestellt sind, zeigen einen schnellen Beginn der Auflösung, dem sich eine verlängerte Freisetzung anschließt.
  • sBeispiel 6B: (IR + EC·CR-Mischung) – Kombination von unmittelbar freisetzenden Methylphenidat-Kügelchen (IR) und enterisch beschichteten kontrolliert freisetzenden (EC·CR) Methylphenidatkügelchen
  • Die enterisch beschichteten kontrolliert freisetzenden Kügelchen (EC·CR), wie sie in Beispiel 5 beschrieben sind, können mit unmittelbar freisetzenden (IR) Kügelchen, die in Beispiel 1 beschrieben sind, in unterschiedlichen Anteilen gemischt werden und in Kapseln abgefüllt werden, um die gemischte endgültige Dosierungsform (IR + EC·CR-Mischung), die im folgenden als Formulierung 2 bezeichnet wird, zu erhalten. Die Formulierung 2 wurde so gestaltet, dass sie eine schnellere Absorptionsgeschwindigkeit als der kontrolliert freisetzende Anteil von Formulierung 1 ergab. Die unmittelbar freisetzende Komponente stellt 35% der Gesamtdosis pro Kapsel dar und die kontrolliert freisetzende Komponente stellt 65% dar.
  • Die Auflösungstests und die vergleichenden Ergebnisse sind in Tabelle 11 unten dargestellt.
  • Beispiel 6C: (IR·CR-Kügelchen) – Unmittelbar freisetzende (IR) Beschichtung von kontrolliert freisetzenden (CR) Methylphenidatkügelchen
  • Die IR·CR-Kügelchenformulierung, die im folgenden als Formulierung 3 bezeichnet wird, ist eine Kapsel, die einzelne Kügelchen enthält, die aus einer unmittelbar freisetzenden Überbeschichtung und einem kontrolliert freisetzenden Kern gebildet wurden. Sie wurde so gestaltet, dass sie eine mittlere Absorptionsgeschwindigkeit des kontrolliert freisetzenden Teils gewährleistet, die zwischen der der kontrolliert freisetzenden Formulierungen der Formulierungen 1 und 2 liegt. Die unmittelbar freisetzenden Komponente stellt 30% der Gesamtdosis pro Kügelchen und die kontrolliert freisetzende Komponente stellt 70% dar.
  • Die unmittelbar freisetzenden Überbeschichtung wird auf die CR-Kügelchen, wie in Beispiel 6A für die Formulierung 1 beschrieben, aufgebracht.
  • Die Auflösungsprofile der Formulierungen 1–3 und Ritalin® SR, das zum Vergleich eingesetzt wurde, sind in der Tabelle 11 unten gezeigt. Die ersten zwei Stunden wurden in 500 ml simuliertem Magensaft gemessen. Danach wurde dann simuliertes Darmfluid (500 ml) eingesetzt. Die Ergebnisse der Auflösungstests bestätigen die vorweg angenommenen in vitro-Auflösungsprofile.
  • Tabelle 11 Vergleichende Auflösung der Formulierungen
    Figure 00370001
  • Beispiel 7: – Vierfach-Vergleich einer einzelnen Dosis der Formulierung 1 (im Fastenzustand und bei Nahrungsaufnahme) mit zwei Dosen Ritalin IR (im Fastenzustand und bei Nahrungsaufnahme)
  • Die Bioverfügbarkeit von Methylphenidat-MLR-Kapseln wurde in einer Vierfachblindstudie untersucht, in der eine 20 mg Einzeldosisformulierung der Formulierung 1 im Fastenzustand und nach Nahrungsaufnahme mit zwei Dosen (die 4 Stunden nacheinander eingenommen wurden) Ritalin® IR verglichen wurde.
  • Gesunde, männliche, freiwillige Testpersonen wurde eine einzelne Dosis der 20 mg Formulierung 1 oder zwei Dosen einer 10 mg unmittelbar freisetzenden Methylphenidatformulierung im Fastenzustand und nach Nahrungsaufnahme verabreicht (wobei die unmittelbar freisetzende Formulierung mit einen Zeitabstand von vier Stunden verabreicht wurden (n = 12)). Die „Nahrungsaufnahme"-Bedingungen zeigen an, dass die Testformulierung den Testpersonen verabreicht wurde, nachdem diese ein hoch fetthaltiges Frühstück zu sich genommen hatten. Im Anschluss an eine über die Nacht andauernde Fastenperiode von mindestens 10 Stunden wurde jeder der normalen, gesunden, nicht rauchenden, männlichen Testpersonen die folgende Behandlung nach dem Williams-Design für ein 4-fach Behandlungrandomisierungsschema behandelt.
    • Behandlung 1: Testprodukt: mit kontrolliert freisetzendes Methylphenidat, Formulierung 1, 20 mg-Kapsel, am Morgen unter Fastenbedingungen.
    • Behandlung 2: Referenzprodukt: unmittelbar freisetzendes Methylphenidat, Ritalin® (Novartis), 10 mg Tablette am Morgen und 4 Stunden später, unter Fastenbedingungen.
    • Behandlung 3: Testprodukt: kontrolliert freisetzendes Methylphenidat, Formulierung 1, 20 mg-Kapsel, verabreicht 5 Minuten nach einem hoch fetthaltigen Frühstück.
    • Behandlung 4: Referenzprodukt: unmittelbar freisetzendes Methylphenidat, Ritalin® (Novartis), 10 mg Tablette am Morgen und 4 Stunden später, verabreicht 5 Minuten nach einem hoch fetthaltigen Frühstück.
  • Zwischen den einzelnen Studienzeiträumen wurde eine siebentägige Auswaschperiode eingeschoben. Während jedem Studienzeitraum wurden Blutproben (jeweils 1 × 5 ml) jeder Testperson eine Stunde vor der Verabreichung und nach 0,250, 0,500, 0,750, 1,00, 1,50, 2,00, 2,50, 3,00, 3,50, 4,00, 4,50, 5,00, 6,00, 7,00, 8,00,10,0, 12,0, 16,0, 24,0 Stunden nach der Verabreichung der Formulierung 1 abgenommen. Ebenso wurden vor der Verabreichung und 0,250, 0,500, 0,750, 1,00, 1,50, 2,00, 2,50, 3,00, 3,50, 4,00, 4,50, 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 10,0, 12,0, 16,0, 24,0 Stunden nach der Dosierung mit Ritalin® IR Proben entnommen. Plasma wurde aus jeder Blutprobe gewonnen und in einem –20° Kühlschrank gelagert, bis die Methylphenidatplasmakonzentrationen bestimmt wurden. Die Bestimmung der Methyl phenidatplasmakonzentrationen wurden mittels Gaschromatographie/Massenspektrometrie (GC/MS) bestimmt.
  • Die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen, Standardabweichungen und Variationskoeffizienten sind als eine Funktion der Zeit in Tabellen 12 und 13 für den Fastenzustand, bzw bei Nahrungsaufnahme jeweils dargestellt.
  • Diese graphischen Daten sind in den 1–4 dargestellt. 1 stellt die durchschnittliche Plasmakonzentration über die Zeit für die Formulierung 1 und Ritalin® unter Fastenbedingungen dar. 2 stellt die durchschnittliche Plasmakonzentration über die Zeit für Formulierung 1 und Ritalin® nach Nahrungsaufnahme dar. 3 stellt die durchschnittliche Plasmakonzentration über die Zeit für Formulierung 1 unter Fastenbedingungen und nach Nahrungsaufnahme dar. 4 stellt die durchschnittliche Plasmakonzentration über die Zeit für Ritalin® unter Fastenbedingungen und nach Nahrungsaufnahme dar.
  • Tabelle 12 – Durchschnittliche Methylphenidalplasmakonzentrationen (pg/ml): Formulierung 1 und Ritalin® IR (Fastenbedingungen)
    Figure 00400001
  • Tabelle 13 – Durchschnittliche Methylphenidatplasmakonzentrationen (pg/ml): Formulierung 1 und Ritalin® IR (nach Nahrungsaufnahme)
    Figure 00400002
  • Figure 00410001
  • Experimentelle Ergebnisse
  • Die pharmakokinetischen Daten wurden auf Basis der Daten der Vierfachstudie berechnet. AUC0-t(pg·h/ AUC0-inf(pg·h/ml), AUCt/inf(%), Cmax(pg/ml), Tmax(Stunden), T1/2el(Stunden), Kel(Stunde –1), TLIN (Stunden) und LQCT (Stunden) wurden, wie im folgenden beschrieben, berechnet.
  • Für die Zwecke er vorliegenden Erfindung sollen die folgenden Begriffe die folgenden Bedeutungen haben: Analyse der pharmakokinetischen Daten und statistische Analyse
    AUC0-t Die Fläche unter der Konzentrations-Zeitkurve vom Zeitpunkt Null und der Zeit der letzten Nicht-Null-Konzentration (Dies entspricht der Fläche unter der Konzentrations-Zeitkurve über das Dosierungsintervall der Testformulierung sowohl im Falle der kontrolliert freisetzenden als auch der unmittelbar freisetzenden Formulierungen)
    AUC0-inf Fläche unter der Konzentrations-Zeitkurve vom Zeitpunkt Null bis zur Unendlichkeit
    C. I. Konfidenzintervall
    CV Variationskoeffizient
    Cmax Die beobachtete maximale Konzentration
    Kel Eliminationsgeschwindigkeitskonstante
    LQCT Der Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration
    SD Standardabweichung
    TLIN Der Zeitpunkt, zu dem die logarithmisch-lineare Elimination beginnt
    T1/2el Zeit für beobachteten Cmax
    Probenzeit Die Zeit nach der Dosierung, zu der das Plasma gesammelt wird, basierend auf den zu untersuchenden Parametern
    Terminierte Zeit Die vorbestimmte (Uhr)zeit, zu der die Proben entnommen werden sollen
    Tatsächliche Zeit Die exakte (Uhr)zeit, zu der die Probe entnommen wurde
  • Zeitabweichungen der Probenentnahmen für Wirkstoffe mit einem Tmax ≤ 4 Stunden wurden folgendermaßen behandelt:
  • Zwischen 0 und 6 Stunden nach der Dosierung wurde die Probenzeit in der statistischen Analyse verwendet, wenn die Verzögerung zwischen der tatsächlichen und der terminierten Zeit der Blutsammlung <10% war. Später als 6 Stunden nach der Dosierung wurde die Probenzeit in der statistischen Analyse verwendet, wenn die Verzögerung zwischen der tatsächlichen und der terminierten Zeit für die Plasmaentnahme <15% war. Wenn Probezeiten benutzt wurden, wenn sie vorher als Akzeptanzkriterien beschrieben worden waren, wurden die korrigierten Probengegenstände zur Berechnung der pharmakokinetischen Parameter verwendet. Die Probenzeiten sind in den Konzentrationstabellen und den Graphen des statistischen Berichts angegeben.
  • Die durchschnittliche Standardabweichung (SD) und der Variationskoeffizient (CV) wurden für Methylphenidatplasmakonzentrationen bei jeder Probenzeit und Behandlung berechnet. Genauso wurde der durchschnittliche SD und CV für die AUC0-t (pg·h/ml), AUC0-inf(pg·h/ml), Cmax(pg/ml), Tmax(Stunden), T1/2el(Stunden, Kel(Stunde–1), TLIN(Stunden) und LQCT(Stunden) berechnet. Die Berechnung dieser pharmakokinetischen Parameter wird im folgenden erklärt.
  • Flächen unter den Konzentrations-Zeitkurven
  • AUC0-t wurde nach der linearen trapezoiden Regel berechnet.
  • Die AUC0-t wurde abgeleitet, wobei t die Zeit (t) der letzten messbaren (Nicht-Null) Konzentration (Ct) bei jeder Behandlung ist.
  • Die AUC0-inf wurde berechnet als:
    Figure 00430001
    wobei Ct = die letzte Nicht-Null-Konzentration bei dieser Behandlung ist, AUC0-t = die AUC vom Zeitpunkt null bis zum Zeitpunkt der letzten Nicht-Null-Konzentration bei dieser Behandlung und Kel = die Konstante der Eliminationsgeschwindigkeit ist.
  • Die beobachtete maximale Konzentration und Zeit der beobachteten Spitzenkonzentration
  • Die beobachtete maximale Konzentration, Cmax und die beobachtete Zeit bis die Spitzenkonzentration erreicht wurde, Tmax wurden für jede Testperson bei jeder Behandlung bestimmt.
  • Halbwertszeit und Konstante der Eliminationsgeschwindigkeit
  • Um die Konstante der Eliminationsgeschwindigkeit (Kel) zu berechnen, wurde eine lineare Regressionsanalyse für den natürlichen log (Ln) der Plasmakonzentrationswerte (y) über die Zeit (x) berechnet. Die Berechnungen wurden für einen Zeitpunkt durchgeführt, bei dem die logarithmisch-lineare Eliminationsphase beginnt und (LQCT) auftritt. Die Kel wurde als die Steigung multipliziert mit (–1) angenommen und die offensichtliche Halbwertszeit (T1/2el) als 0,693/Kel berechnet.
  • TLIN und LQCT
  • TLIN, also der Zeitpunkt, zu dem die logarithmisch-lineare Elimination beginnt, und LQCT, also der Zeitpunkt, zu dem die letzte Konzentration quantifiziert werden kann, wurde für jede Testperson bei jeder Behandlung bestimmt.
  • Prozentsatz an absorbiertem Wirkstoff
  • Der Prozentsatz absorbierten Wirkstoffs wurde zu jeder Probenzeit (t) mittels eines modifizierten Wagner-Nelson Verfahrens berechnet, wie es in der Kinetica-Software, Version 2.0.1 entsprechend der folgenden Formel implementiert ist:
  • Figure 00440001
  • Alle ANOVAs wurden mit dem SAS General Linear Models-Verfahren (GLM) berechnet. Bei allen Analysen wurden Effekte als statistisch signifikant betrachtet, wenn die Wahrscheinlichkeit, die mit „F" verbunden war, weniger als 0,050 betrug. Basierend auf paarweisen Vergleichen der In-transformierten AUC0-t, AUC0-inf und Cmax-Daten wurden die relativen Verhältnisse der geometrischen Mittel, die nach der Formel „e(X-Y) × 100" berechnet wurde, sowie die 90% geometrischen Konfidenzintervalle bestimmt.
  • Die Plasmakonzentrationen an nicht verändertem Methylphenidat, die infolge der Verabreichung von der kontrolliert freisetzenden Formulierung 1 ermittelt wurden, erreichten die maximale Konzentration (Cmax) im Durchschnitt nach 3,27 Stunden unter Fastenbedingungen und 7,29 Stunden nach Naahrungsaufnahme, was ein biphasisches Absorptionsprofil widerspiegelt. Die Plasmakonzentrationen an unveränderten Methylphenidat, die infolge der Verabreichung von zwei Dosen der unmittelbar freisetzenden Formulierung (Ritalin® IR) ermittelt wurden, erreichten die maximale Konzentration (Cmax) nach 5,96 Stunden unter Fastenbedingungen und 3,54 Stunden bei Nahrungsaufnahme. Wenn die Bestimmung von Cmax auf die erste Dosis des unmittelbar freisetzenden Methylphenidats beschränkt wurde, betrug der Tmax 1,71 Stunden unter Fastenbedingungen und 1,63 Stunden bei Nahrungsaufnahme.
  • Die kompletten pharmakokinetischen Parameter der kontrolliert freisetzenden 20 mg Methylphenidatformulierung 1 und der unmittelbar freisetzenden 10 mg Methylphenidatformulierung (Ritalin® IR) unter Fastenbedingungen und bei Nahrungsaufnahme sind in den Tabellen 14 und 15 zusammengefasst.
  • Tabelle 14 – Pharmakokinetische Parameter der Formulierung 1
    Figure 00450001
  • Tabelle 15 – Pharmakokinetische Parameter von Ritalin® IR
    Figure 00450002
  • Die Ergebnisse des ANOVA- und des Duncan Vielfachbereichs (engl.: Duncan's Multiple Range)-Tests, die bezüglich der In-transformierten AUC0-t Daten durchgeführt wurden, zeigen einen statistisch signifikanten Unterschied für diesen Parameter für die verschiedenen Behandlungen. Nach dem Duncan's Multiple Range-Test war die AUC0-t der Behandlung 1 signifikant unterschiedlich von der AUC0-t der Behandlungen 2 und 3. Der Duncan's Multiple Range-Test detektierte jedoch keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen 3 und 4 bezüglich diesem Parameter. Die statistischen Analysen, die mit den Daten durchgeführt wurden, sind in der Tabelle 16 zusammengefasst:
  • Tabelle 16
    Figure 00460001
  • Die Ergebnisse des ANOVA- und des Duncan's Multiple Range-Tests, die an den In-transformierten Daten für die AUC0-inf durchgeführt wurden, zeigen einen statistisch signifikanten Unterschied für diesen Parameter für die einzelnen Behandlungen. Nach dem Duncan's Mehrfach-Bereich-Test war die AUC0-inf der Behandlung 1 signifikant unterschiedlich von der AUC0-inf der Behandlungen 2 und 3. Der Duncan's Multiple Range-Test detektierte jedoch keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen 3 und 4 bezüglich diesem Parameter. Die statistischen Analysen, die an den Daten durchgeführt wurden, sind in Tabelle 17 zusammengefasst:
  • Tabelle 17
    Figure 00460002
  • Die Ergebnisse des ANOVA- und des Duncan's Multiple Range-Tests, die an den In-transformierten Daten für Cmax durchgeführt wurden, zeigen einen statistisch signifikanten Unterschied für diesen Parameter für die Behandlungen. Nach dem Duncan's Multiple-Range-Test war der Cmax der Behandlung 1 nicht signifikant unterschiedlich von dem Cmax der Behandlung 3. Der Duncan's Multiple Range-Test detektierte jedoch statistisch signifikante Unterschiede für Cmax, wenn die Behandlungen 1 und 2 und die Behandlungen 3 und 4 miteinander verglichen wurden. Die statistischen Analysen, die an den Daten durchgeführt wurden, sind in Tabelle 18 zusammengefasst:
  • Tabelle 18
    Figure 00470001
  • Der ANOVA- und der Duncan's Multiple-Range-Tests, die an den Tmax Daten durchgeführt wurden, detektierten einen statistisch signifikanten Unterschied für diesen Parameter für die Behandlungen. Der Duncan's Multiple-Range-Test detektierte statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungen 1 und 2, den Behandlungen 3 und 4 und den Behandlungen 1 und 3 für diesen Parameter.
  • Der ANOVA- und der Duncan's Multiple-Range-Test, die an den T1/2el Daten durchgeführt wurden, detektierten einen statistisch signifikanten Unterschied für diesen Parameter für die Behandlungen. Der Duncan's Multiple-Range-Test detektierte keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen 1 und 3 für T1/2el.
  • Die Ergebnisse des ANOVA- und Duncan's Multiple-Range-Test, die an den Kel Daten durchgeführt wurden, zeigen einen statistisch signifikanten Unterschied für diesen Parameter für die Behandlungen. Statistisch signifikante Unterschiede wurden durch den Duncan's Multiple-Range-Test zwischen den Behandlungen 1 und 2 und den Behandlungen 3 und 4, aber nicht für die Behandlungen 1 und 3 detektiert.
  • Zusammenfassung und Analyse
  • AUC und Cmax-Verhältnisse der kontrolliert freisetzenden 20 mg Methylphenidatformulierung 1 unter Fastenbedingungen und bei Nahrungsaufnahme sind in Tabelle 19 zusammengefasst. Ein Vergleich der AUC und Cmax-Verhältnisse für die unmittelbar freisetzende 10 mg Methylphenidatformulierung (Ritalin® IR) und Formulierung 1 unter Fastenbedingungen sind in Tabelle 20 zusammengefasst. Tabelle 21 zeigt die vergleichenden Verhältnisse für die unmittelbar freisetzenden 10 mg Methylphenidatformulierung (Ritalin® IR) und Formulierung 1 bei Nahrungsaufnahme.
  • Behandlung 1 (Formulierung 1, Fastenbedingungen) vs. Behandlung 3 (Formulierung 1, bei Nahrungsaufnahme)
  • Der ANOVA-Test detektierte statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungen für In-transformierte AUC0-t, AUC0-inf und Cmax, sowie untransformierte Tmax, Kel und T1/2el. Der Duncan's Multiple-Range-Test detektierte statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungen 1 und 3 für In-transformierte AUC0-t und AUC0-inf und untrans formiertes Tmax. Der Duncan's Multiple-Range-Test detektierte jedoch keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen für In-transformierte Cmax und untransformiertes Kel und T1/2el. Für alle Formulierungsverhältnisse sowie die 90% geometrischen Konfidenzintervalle der relativen Mittel AUC0-t, AUC0-inf und Cmax des Testprodukts (Formulierung 1, Fastenbedingungen) zum Referenzprodukt (Formulierung 1, Nahrungsaufnahme) konnte nachgewiesen werden, dass sie innerhalb von 80 bis 125% lagen. Dies ist in Tabelle 19 zusammengefasst.
  • Tabelle 19 – Formulierung 1 (Nahrungsaufnahme) vs. Formulierung 1 (Fastenbedingungen
    Figure 00480001
  • Behandlung 1 (Formulierung 1, Fastenbedingunen) vs. Behandlung 2 (Ritalin®, Fastenbedingungen
  • Der ANOVA-Test detektierte statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungen für In-transformierte AUC0-t, AUC0-inf und Cmax und nicht transformiertem Tmax, Kel und T1/2el. Der Duncan's Multiple-Range-Test detektierte statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungen 1 und 2 für alle Parameter. Mit der Ausnahme von Cmax konnte gezeigt werden, dass alle Formulierungsverhältnisse sowie die 90% geometrischen Konfidenzintervalle der relativen Mittel von AUC0-t und AUC0-inf des Testprodukts (Formulierung 1) zum Referenzprodukt (Ritalin) innerhalb 80 bis 125% lagen. Dies ist in Tabelle 20 zusammengefasst:
  • Tabelle 20 – Formulierung 1 (Fastenbedingungen) vs Ritalin® (Fastenbedingungen
    Figure 00490001
  • Behandlung 3 (Formulierung 1, Nahrungsaufnahme) vs. Behandlung 4 (Ritalin®, Nahrungsaufnahme
  • Der ANOVA-Test detektierte statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungen für die In-transformierten AUC0-t, AUC0-inf und Cmax, und untransformierten Tmax, Kel und T1/2el. Der Duncan's Multiple-Range-Test detektierte statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungen 3 und 4 für alle Parameter mit der Ausnahme von In-transformierten AUC0-t und AUC0-inf. Mit der Ausnahme von Cmax konnte gezeigt werden, dass alle Formulierungsverhältnisse sowie die 90% geometrischen Konfidenzintervalle der relativen Mittel von AUC0-t und AUC0-inf des Testprodukts (Formulierung 1) zum Referenzprodukt (Ritalin) innerhalb 80 bis 125% lagen. Dies ist in Tabelle 21 zusammengefasst.
  • Tabelle 21 – Formulierung 1 (Nahrungsaufnahme) vs. Ritalin® IR (Nahrungsaufnahme)
    Figure 00500001
  • Schlussfolgerungen
  • Die Betrachtung der individuellen Plasma-MPH-Zeitkurven ergibt die folgenden Ergebnisse: Die Plasma-MPH-Konzentrationen nach 12 Stunden waren bei allen Testpersonen höher für die Formulierung 1 als für Ritalin IR, sowohl unter Fastenbedingungen als auch bei Nahrungsaufnahme.
  • Ein biphasisches Profil war unter Fastenbedingungen in 7–10/12 Testpersonen und in 8–10/12 Testpersonen bei Bedingungen nach Nahrungsaufnahme zu erkennen. Die Durchschnittskurve, die ein stabiles Plateau unter Fastenbedingungen zeigt, ist daher nicht komplett repräsentativ für die individuellen Profile. Die enterische Beschichtung ergab daher ein biphasisches Profil bei einigen Testpersonen sogar unter Fastenbedingungen.
  • Unter Fastenbedingungen war die erkennbare Geschwindigkeit des Anstiegs von Plasma-MPH äquivalent oder schneller als die von Ritalin IR in 8/12 Testpersonen unter Fastenbedingungen und in 4–5/12 Testpersonen unter Bedingungen bei Nahrungsaufnahme. Die Durchschnittskurven, die eine äquivalente Geschwindigkeit des Anstiegs unter Fastenbe dingungen zeigen und einen langsameren Anstieg bei Nahrungsaufnahme, spiegeln daher größtenteils die individuellen Profile wider.
  • Die Bioverfügbarkeit der Formulierung 1 im Vergleich zu Ritalin IR war sowohl unter Fastenbedingungen als auch bei Nahrungsaufnahme akzeptabel (Relative AUC0-inf 106% als auch 112%). Es gab einen Anstieg der AUC sowohl für die Formulierung 1 und Ritalin, wenn diese zusammen mit Nahrung verabreicht wurden (13,1%, bzw. 17,9%).
  • Die Formulierung 1 hatte eine ausgedehnteres Durchschnittsplasma-MPH-Konzentrationszeitprofil als zwei Dosen von Ritalin IR. Ein Vergleich über die Studie hinaus zeigt an, dass die Formulierung 1 ein ausgedehnteres Profil als Ritalin SR hat.
  • Bei Fastenbedingungen hatte die Formulierung 1 eine durchschnittliche anfängliche Geschwindigkeit des Anstiegs von Plasma-MPH, die ähnlich der von Ritalin IR ist. Die Formulierung 1 hatte in diesem Fall auch ein relativ flaches Plateau bis 8 Stunden nach der Dosierung.
  • Bei Nahrungsaufnahme war der anfänglich Anstieg von Plasma-MPH bei der Formulierung 1 langsamer als unter Fastenbedingungen, und das Plateau zeigte ein biphasisches Profil. Dies war konsistent mit Vorraussagen, dass die enterische Beschichtung die Freisetzung der kontrolliert freisetzenden Komponenten verzögern würde und dass diese Verzögerung bei Nahrungsaufnahme länger wäre (und somit der anfänglichen Plasmakonzentrationsspitze wegen der IR-Komponente erlaubt, vor dem Beginn der Freisetzung aus der kontrolliert freisetzenden Komponente abzufallen).
  • Die Formulierung 1 resultiert sowohl in einer schnellen anfänglichen Geschwindigkeit des Anstiegs der Plasma-Methylphenidatkonzentration als auch in einer verlängerten Wirkung. Die Transformation von einem ausgedehnten Plateauprofil unter Fastenbedingungen zu einem biphasischen Profil bei Nahrungsaufnahme ist so wie vorhergesagt. Die Formulierung 1 hat daher das Potential, um die zwei Ziele eines schnellen Beginns der Wirkung sowie einer ausgedehnten Wirkung, die als wünschenswerte Eigenschaften einer kontrolliert freisetzenden Methylphenidatformulierung zur Behandlung von ADD/ADHD betrachtet werden, zu erreichen.
  • Eine anfängliche Bioverfügbarkeitspilotstudie, die an erwachsenen, gesunden Freiwilligen durchgeführt wurde, hat bestätigt, dass eine einzelne 20 mg-Dosis dieser Formulierung ein Absorptionsausmaß aufweist, dass äquivalent zu 2 Dosen der unmittelbar freisetzenden Methylphenidatformulierung (10 mg) ist, die mit einem Unterschied von 4 Stunden verabreicht werden. Die maximalen Plasmakonzentrationen, die mit der kontrolliert freisetzenden Formulierung erreicht werden, sind ähnlich denen, die mit der ersten Dosis des unmittelbar freisetzenden Methylphenidat erreicht werden und sind nach circa 10 Stunden nach der Verabreichung höher als diejenigen, die sich infolge der zweiten Dosis der unmittelbar freisetzenden Methylphenidatformulierung ergeben.
  • Die Ergebnisse zeigen, dass eine einzelne Dosierung dieser Formulierung am Morgen das Potential hat, klinische Effekte zu produzieren, die mindestens äquivalent zu solchen sind, die mit zwei Dosen von unmittelbar freisetzendem Methylphenidat erreicht werden, das zum Frühstück und zur Mittagszeit verabreicht wird. Dabei hat die Formulierung eine Wirkungsdauer, die die Notwendigkeit für eine dritte Dosis von unmittelbar freisetzenden Methylphenidat zu einem späteren Zeitpunkt am Tag reduzieren könnte.
  • Beispiel 8 – Fünffachvergleich der Einzeldosisformulierung 2 (im Fastenzustand und bei Nahrungsaufnahme), Einzeldosisformulierung 3 (im Fastenzustand und bei Nahrungsaufnahme) und einer Einzeldosis Ritalin SR (im Fastenzustand)
  • Es wurde eine Fünffachblindstudie durchgeführt, in der eine Einzeldosis der 20 mg-Formulierung 2 im Fastenzustand und bei Nahrungsaufnahme, eine Einzeldosis der 20 mg-Formulierung 3 im Fasten- und bei Nahrungsaufnahme und eine Einzeldosis von 20 mg Ritalin SR im Fastenzustand verglichen wurden. Entsprechend der publizierten Literatur und Einzelfallberichten von Ärzten wird Ritalin SR in etwa weniger als 20% der mit Methylphenidat behandelten Patienten verwendet.
  • Zwölf gesunden, männlichen Freiwilligen wurde entweder eine Einzeldosis der 20 mg-Formulierung 2 oder Formulierung 3 im Zeitabstand von 4 Stunden unter genährten- und Fastenbedingungen (n = 12) oder eine langsam freisetzende 20 mg Methylphenidatformulierung (Ritalin SR) unter Fastenbedingungen verabreicht. „Nahrungsaufnahme-" Bedingungen bedeuten, dass die Testformulierung Testpersonen verabreicht wurde, nachdem sie ein hoch fetthaltiges Frühstück zu sich genommen hatten. Im Anschluss an eine Übernachtfastenperiode von mindestens 10 Stunden wurde jede der normalen, gesundenrauchenden, männlichen Testpersonen nach dem Williams-Design 5-fach Behandlungsrandomisierungsschema folgendermaßen behandelt.
    • Behandlung 1: Testprodukt: kontrolliert freisetzende Methylphenidatformulierung 2, 20 mg Kapsel, am Morgen unter Fastenbedingungen.
    • Behandlung 2: Testprodukt: kontrolliert freisetzende Methylphenidatformulierung 2, 20 mg Kapsel, am Morgen bei Nahrungsaufnahme.
    • Behandlung 3: Testprodukt: kontrolliert freisetzende Methylphenidatformulierung 3, 20 mg Kapsel, unter Fastenbedingungen.
    • Behandlung 4: Testprodukt: kontrolliert freisetzende Methylphenidatformulierung 3, 20 mg Kapsel, bei Nahrungsaufnahme.
    • Behandlung 5: Referenzprodukt: Langsam freisetzende Methylphenidat 20 mg-Tablette Ritalin SR (Novartis) unter Fastenbedingungen.
  • Zwischen den einzelnen Studienzeiträumen wurde eine siebentägige Auswaschperiode eingeschoben. Während jeder der Testperioden, wurden Blutproben (jeweils 1 × 5 ml) von jeder der Testpersonen innerhalb einer Stunde nach der Dosierung und nach 0,250, 0,500, 0,750, 1,00, 1,50, 2,00, 2,50 3,00, 3,50, 4,00, 4,50, 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 10,0, 12,0, 16,0, 24,0 Stunden nach der Verabreichung abgenommen. Aus jeder der Blutproben wurde das Plasma gewonnen und in einem –20°C-Kühlschrank gelagert, bis die Bestimmung der Plasma-Methylphenidatkonzentrationen vorgenommen wurde.
  • Die Daten sind graphisch in den 5–8 dargestellt. Die 5 stellt die durchschnittliche Plasmakonzentration über die Zeit für Formulierung 2 unter Fastenbedingungen und bei Nahrungsaufnahme sowie für Ritalin® unter Fastenbedingungen dar. Die 6 stellt die durchschnittliche Plasmakonzentration über die Zeit für Formulierung 3 unter Fastenbedingungen und bei Nahrungsaufnahme und Ritalin® unter Fastenbedingungen dar. Die 7 stellt die durchschnittliche Plasmakonzentration über die Zeit für die Formulierungen 2 und 3 unter Fastenbedingungen dar. Die 8 stellt die durchschnittliche Plasmakonzentration über die Zeit für die Formulierungen 2 und 3 bei Nahrungsaufnahme dar.
  • Die vollständigen pharmakokinetischen Parameter der kontrolliert freisetzenden Methylphenidat 20 mg-Formulierungen (Formulierung 2 und 3) unter Fastenbedingungen und bei Nahrungsaufnahme sowie für die langsam freisetzende 20 mg-Methylphenidatformulierung (Ritalin®) unter Fastenbedingungen sind in den Tabellen 22–24 zusammengefasst.
  • Tabelle 22 – Pharmakokinetische Parameter der Formulierung 2
    Figure 00540001
  • Tabelle 23 – Pharmakokinetische Parameter der Formulierung 3
    Figure 00540002
  • Tabelle 24 – Pharmakokinetische Parameter für Ritalin SR®
    Figure 00550001
  • Die Ergebnisse des ANOVA- und des Duncan's Multiple-Range-Tests, die an den In-transformierten Cmax Daten durchgeführt wurden, zeigen für diesen Parameter einen statistisch signifikanten Unterschied für die Behandlungen. Nach dem Duncan's Multiple-Range-Test war der Cmax der Behandlung 3 signifikant unterschiedlich vom Cmax der Behandlungen 4 und 5. Der Duncan's Multiple-Range-Test detektierte jedoch keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen für Cmax, wenn die Behandlung 1 vs. Behandlung 2 oder Behandlung 1 vs. Behandlung 5 verglichen wurde. Die statistischen Analysen, die an den Daten vorgenommen wurden, sind in Tabelle 25 zusammengefasst:
  • Tabelle 25
    Figure 00550002
  • Der ANOVA- und Duncan's Multiple-Range-Test, die an den In-transformierten Tmax-Daten durchgeführt wurden, wiesen für diesen Parameter ein statistisch signifikanten Unterschied bei den Behandlungen nach. Der Duncan's Multiple-Range-Test wies für diesen Parameter statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungen 1 und 2 und den Behandlungen 3 und 4 nach. Der Duncan's Multiple-Range-Test wies für Tmax jedoch keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen nach, wenn Behandlung 1 vs. 3 oder Behandlungen 3 vs. 5 verglichen wurden.
  • Der ANOVA-Test, der an den T1/2el-Daten durchgeführt wurde, wies für diesen Parameter einen statistisch signifikanten Unterschied für die Behandlungen nach. Der Duncan's Multiple-Range-Test wies für T1/2el keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen 1 und 2, Behandlungen 3 und 4 und Behandlungen 1 und 5 nach. Der Duncan's Multiple-Range-Test wies für diesen Parameter jedoch statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungen 3 und 5 nach.
  • Der ANOVA-Test, der an den Kel-Daten durchgeführt wurde, wies für diesen Parameter einen statistisch signifikanten Unterschied für die Behandlungen nach. Statistisch signifikante Unterschiede wurden mittels des Duncan's Multiple-Range-Tests für Kel nicht für die Behandlungen nachgewiesen, wenn die Behandlungen 1 und 2, Behandlungen 3 und 4 oder Behandlungen 1 und 5 verglichen wurden. Der Duncan's Multiple-Range-Test wies für diesen Parameter jedoch statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungen 3 und 5 nach.
  • Der ANOVA- und Duncan's Multiple-Range-Test, die an den In-transformierten AUC0-t-Daten durchgeführt wurden, wiesen für diesen Parameter einen statistisch signifikanten Unterschied für die Behandlungen nach. Nach dem Duncan's Multiple-Range-Test war der AUC0-t für die Behandlungen 1 und 3 signifikant unterschiedlich von dem AUC0-t der Behandlungen 2 und 4. Der Duncan's Multiple-Range-Test wies für AUC0-t jedoch keine statistisch signifikanten Unterschiede bei den einzelnen Behandlungen nach, wenn die Behandlung 1 vs. Behandlung 5 oder Behandlung 3 vs. Behandlung 5 verglichen wurden. Die statistischen Analysen, die an den Daten vorgenommen wurden, sind in Tabelle 26 zusammengefasst.
  • Tabelle 26
    Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Der ANOVA- und Duncan's Multiple-Range-Test, die an den In-transformierten AUC0-inf-Daten durchgeführt wurden, zeigten für diesen Parameter ein statistisch signifikanten Unterschied bei den Behandlungen. Nach dem Duncan's Multiple-Range-Test unterschied sich der AUC0-inf- der Behandlungen 1 und 3 signifikant unterschiedlich von dem AUC0-inf- der Behandlungen 2 und 4. Der Duncan's Multiple-Range-Test detektierte für AUC0-inf- jedoch keine Unterschiede bei den Behandlungen, wenn Behandlung 1 vs. Behandlung 3 oder Behandlung 3 vs. Behandlung 5 verglichen wurde. Die statistischen Analysen, die an den Daten vorgenommen wurden, sind in Tabelle 27 zusammengefasst.
  • Tabelle 27
    Figure 00570002
  • Behandlung 1 (Formulierung 2, Fastenzustand) vs. Behandlung 2 (Formulierung 2, Nahrungsaufnahme)
  • Die ANOVA-Tests detektierten statistisch signifikante Unterschiede für den Fastenzustand und bei Nahrungsaufnahme, d. h. Behandlungen 1 und 2, für die In-transformierten AUC0-t, AUC0-inf- und Cmax und die nicht-transformierten Tmax, T1/2el, und Kel. Der Duncan's Multiple-Range-Test wies für die In-transformierten AUC0-t, AUC0-inf- und Cmax statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungen 1 und 2 nach. Der Duncan's Multiple-Range-Test wies für den In-transformierten Cmax und die nicht-transformierten T1/2el und Kel keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen nach. Es konnte gezeigt werden, dass alle Formulierungsverhältnisse sowie die 90% geometrischen Konfidenzintervalle der relativen Mittel von AUC0-t, AUC0-inf- und Cmax innerhalb von 80 bis 125% lagen, was auch aus Tabelle 28 hervorgeht. Es sieht also so aus, dass die Nahrungsaufnahme das Ausmaß der Absorption von Methylphenidat bei der Formulierung 2 erhöht. Dieser Nahrungsmitteleffekt machte jedoch im Schnitt weniger als 20% aus.
  • Tabelle 28 – Formulierung 2, Nahrungsaufnahme vs. Fastenzustand
    Figure 00580001
  • Behandlung 3 (Formulierung 3, Fastenzustand vs. Behandlung 4 (Formulierung 3, Nahrungsaufnahme)
  • Die ANOVA-Tests wiesen für die In-transformierten AUC0-t, AUC0-inf- und Cmax und die untransformierten T1/2el und Kel statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungen nach. Der Duncan's Multiple-Range-Test wies für die In-transformierten AUC0-t, AUC0-inf- und Cmax und nicht-transformierten Tmax statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungen 3 und 4 nach. Der Duncan's Multiple-Range-Test wies für die nicht-transformierten T1/2el und Kel jedoch keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen nach. Mit der Ausnahme des unteren 90% geometrischen Konfidenzintervalles für Cmax lagen alle Formulierungsverhältnisse sowie die 90% geometrischen Konfidenzintervalle der relativen Mittel von AUC0-t AUC0-inf- und Cmax innerhalb 80% bis 125%, wie aus Tabelle 29 hervorgeht. Es sieht daher so aus, als ob Nahrung das Ausmaß der Absorption von Methylphenidat bei der Formulierung 3 beeinflusst. Der Nahrungsmitteleffekt machte jedoch weniger als durchschnittlich 20% aus.
  • Tabelle 29 – Formulierung 3, Nahrungsaufnahme vs. Fastenzustand
    Figure 00580002
  • Figure 00590001
  • Behandlung 1 (Formulierung 2, Fastenzustand) vs. Behandlung 5 (Ritalin SR®, Fastenzustand)
  • Die ANOVA-Tests wiesen für die In-transformierten AUC0-t, AUC0-inf und Cmax und die nicht-transformierten Tmax, T1/2el und Kel statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungen nach. Der Duncan's Multiple-Range-Test wies für all diese Parameter keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen 1 und 5 nach. Alle Formulierungsverhältnisse sowie die 90% geometrischen Konfidenzintervalle der relativen Mittel von AUC0-t, AUC0-inf Cmax des Testprodukts zum Referenzprodukt lagen innerhalb von 80% bis 125% wie aus Tabelle 30 hervorgeht. Die Formulierung 2 ist daher bioäquivalent zu dem Referenzprodukt Ritalin SR® unter Fastenbedingungen.
  • Tabelle 30 – Formulierung 2 (Fastenzustand) vs. Ritalin SR (Fastenzustand)
    Figure 00590002
  • Behandlung 3 (Formulierung 3, Fastenzustand) vs. Behandlung 5 (Ritalin SR®, Fastenzustand)
  • Die ANOVA-Tests wiesen für die In-transformierten AUC0-t, AUC0-inf und Cmax und die nicht-transformierten Tmax, T1/2el und Kel statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungen nach. Der Duncan's Multiple-Range-Test wies für den In-transformierten Cmax und die nicht-transformierten T1/2el, und Kel; statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungen 3 und 5 nach. Der Duncan's Multiple-Range-Test wies jedoch für In-transformierten AUC0-t, AUC0-inf wie den nicht-transformierten Tmax keine statistisch signifikanten Unterschiede nach. Alle Formulierungsverhältnisse sowie die 90% geometrischen Konfidenzintervalle des relativen Mittels von AUC0-t, AUC0-inf und Cmax des Testprodukts zum Referenzprodukt lagen innerhalb von 80% bis 125%, wie aus Tabelle 31 hervorgeht. Damit ist die Formulierung 3 bioäquivalent zum Referenzprodukt Ritalin SR® unter Festenbedingungen.
  • Tabelle 31 – Formulierung 3 (Fastenzustand) vs. Ritalin SR (Fastenzustand)
    Figure 00600001
  • Schlussfolgerungen
  • Die Bioverfügbarkeit der Formulierung 2 relativ zu Ritalin SR® ist unter Fastenbedingungen akzeptabel (Relative AUCinf 101% Bedingungen bei Nahrungsaufnahme wurden nicht getestet).
  • Die Bioverfügbarkeit von Ritalin SR® unter Fastenbedingungen ist ähnlich zu der von Ritalin® IR, wie in Beispiel 7 (AUCinf 29,2 vs. 46,5 ng·h/ml) diskutiert wurde. Die Literaturdaten, die anzeigen, dass Ritalin® IR und SR mit äquivalenten Geschwindigkeiten absorbiert werden, schlagen vor, dass Vergleiche zwischen den Studien, die in den Beispielen 7 und 8 dargestellt wurden, vernünftig sind.
  • Die Bioverfügbarkeit der Formulierungen 1 und 2 sind ähnlich unter Fastenbedingungen und bei Nahrungsaufnahme. (Fastenbedingungen: 49,8 vs. 51,2 ng·h/ml; Nahrungsaufnahme: 55,7 vs. 57,9 ng·h/ml).
  • Aus den Durchschnittskurven der Formulierung 2 und Ritalin SR® kann entnommen werden, dass die anfängliche Geschwindigkeit des Anstiegs der Plasma-MPH-Konzentrationen bei der Formulierung 2 etwas schneller ist im Vergleich zu Ritalin SR®. Bei Nahrungsaufnahme sinkt die Geschwindigkeit des Anstiegs der Plasma-MPH-Konzentrationen bei der Formulierung 2 und Tmax ist verzögert im Vergleich zu Formulierung 2 im Fastenzustand und Ritalin SR® im Fastenzustand.
  • Die Bioverfügbarkeit der Formulierung 3 ist im Vergleich zu Ritalin SR® akzeptabel unter Fastenbedingungen (Relative AUC0-inf 100,8% – der genährte Zustand wurde nicht getestet).
  • Die Bioverfügbarkeit der Formulierungen 1 und 3 sind ähnlich unter Fastenbedingungen und bei Nahrungsaufnahme (Fastenbedingungen 50,0 vs. 51,2 ng/hml; bei Nahrungsaufnahme 56,3 vs. 57,9 ng·h/ml). Es ist ebenfalls zu bemerken, dass die Formulierungen 2 und 3 fast identische AUC-Werte haben.
  • Aus den Durchschnittskurven für die Formulierung 3 und Ritalin SR® kann entnommen werden, dass die anfängliche Geschwindigkeit des Anstiegs der Plasma-MPH-Konzentrationen bei Formulierung 3 etwas schneller ist als bei Ritalin SR®.
  • Im Gegensatz zur Formulierung 2 ist die Auswirkung von Nahrung auf die anfängliche Geschwindigkeit des Konzentrationsanstiegs minimal. Da die Formulierung 3 keine enterische Beschichtung enthält, legt dies nahe, dass Nahrung, die initiale Freisetzung aus der IR-Komponente von Formulierungen verzögert, die eine enterische Beschichtung enthalten und zwar sowohl, wenn die enterische Beschichtung Teil des gleichen Kügelchens (also unterhalb der IR-Beschichtung im Fall der Formulierung 1) als auch wenn sie Teil eines getrennten Kügelchens (wie zum Beispiel in der Formulierung 2) ist.
  • Ebenfalls im Gegensatz zu Formulierung 2 tritt der Tmax der Durchschnittskurve bei der Formulierung 3 zu einem ähnlichen Zeitpunkt auf wie bei Ritalin SR®, sowohl unter Fastenbedingungen als auch bei Nahrungsaufnahme. Für die Formulierung 2 (und Formulierung 1) ist der Tmax der zweiten Absorptionsphase bei Nahrungsaufnahme wesentlich verzögert im Vergleich zu Ritalin SR®.
  • Schlussfolgerungen – Beispiele 7 und 8
    • 1. Die Formulierung 1 hat sowohl eine schnelle anfängliche Geschwindigkeit des Anstiegs, zumindest unter Fastenbedingungen, und eine ausgedehnte Wirkung. Die Transformation von einem ausgedehnten Plateauprofil unter Fastenbedingung zu einem biphasischen Profil bei Nahrungsaufnahme ist so wie vorhergesagt. Da diese Bedingungen die Extreme von „Nahrungsstress" darstellen, könnte man vorhersagen, dass die Verabreichung zusammen mit normalen Mahlzeiten und Zeiten ein intermediäres Profil gewährleistet. Es ist ebenfalls möglich, dass die Magenentleerung in Kindern bei einem normalen Ernährungsplan schneller sein wird als bei Erwachsenen, wenn sie eine hoch fetthaltige Mahlzeit eingenommen haben. Eine solche beschleunigte Magenentleerung wird tendenziell dazu führen, dass die zweite Absorptionsphase früher auftritt und nach 12 Stunden und danach geringere Konzentrationen erreicht werden. Die Formulierung 1 erfüllt daher die zweifachen Ziele eines schnellen Beginns der Wirkung und einer ausgedehnten Wirkdauer.
    • 2. Die Formulierung 2 ist auch sehr ähnlich zu Ritalin SR® unter Fastenbedingungen, zeigt aber eine verzögerte Spitzenkonzentration bei Nahrungsaufnahme, so dass die Plasma-MPH-Konzentrationen ab 6 Stunden nach der Dosierung höher sein werden als bei Ritalin SR® (Fastenzustand). Die kontrolliert freisetzende Komponente der Formulierung 2 setzt schneller frei als diejenige der Formulierung 1 und die Plasma-MPH-Konzentrationen sind circa 10 Stunden nach Dosierung bei der Formulierung 2 geringer.
    • 3. Schließlich hat die Formulierung 3 (nicht-enterisch beschichtet) ein Profil, das dem von Ritalin SR® sowohl unter Bedingungen der Nahrungsaufnahme als auch Fastenbedingungen sehr ähnlich ist. Die IR-Komponente der Formulierung 3 bewirkt einen gewissen Anstieg in der anfänglichen Absorptionsgeschwindigkeit im Vergleich zu Ritalin SR® unter Fastenbedingungen. Da die Konzentrationen zu späteren Tageszeitpunkten für beide Formulierungen ähnlich sind, bestätigt dies, dass ein schneller anfänglicher Anstieg und höhere Konzentrationen später am Tag nicht mit der gleichen Dosis möglich sind, es sei denn, dass eine Verzögerung bei der Freisetzung einer Komponente der Gesamtdosis eingeführt wird.

Claims (14)

  1. Eine orale, kontrolliert freisetzende Formulierung, die einen raschen Beginn des therapeutischen Effekts und einen raschen Abfall der Plasmakonzentration nach einem langen Zeitraum des therapeutischen Effekts gewährleistet, umfassend: eine Vielzahl an Substraten umfassend einen Teil einer effektiven Dosis eines Wirkstoffes zur Kontrolle der Aufmerksamkeitdefizit-Hyperaktivität in schnell freisetzender Form, ein hydrophobes Material ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkylcellulose, einem Acrylpolymer und Mischungen davon, das auf die Oberfläche der besagten Substrate in einer Menge als Schicht aufgebracht wird, die ausreicht, um die Freisetzung des besagten Wirkstoffes zu verzögern, einen enterischen Überzug, der auf besagten hydrophoben Überzug in einer Menge aufgebracht wird, die ausreichend ist, um die Freisetzung des besagten Wirkstoffes aus besagtem Substrat im wesentlichen so lange zu verzögern, bis besagte Formulierung den Magen durchlaufen hat, wobei die Formulierung zusätzlich einen verbleibenden Anteil des besagten Wirkstoffs in schnell freisetzender Form umfasst.
  2. Orale, kontrolliert freisetzende Formulierung gemäß Anspruch 1, wobei besagter Wirkstoff Methylphenidathydrochlorid ist.
  3. Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei besagter verbleibender Anteil an besagtem Wirkstoff auf die besagten Substrate durch Aufbringen auf die enterische Beschichtung aufgebracht wird.
  4. Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei eine Einheitsdosis von besagter Vielzahl an Substraten innerhalb einer Gelatinekapsel enthalten ist und besagter verbleibender Anteil an besagtem Wirkstoff ebenfalls innerhalb besagter Gelatinekapsel in einer Form enthalten ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem schnell freisetzenden Pulver, einem schnell freisetzenden Granulat, schnell freisetzenden Matrixspheroiden, schnell freisetzenden Kügelchen und einer Beschichtung, die auf die Oberfläche der besagten, mit einer enterischen Beschichtung versehenen Substrate aufgebracht ist.
  5. Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei besagtes hydrophobes Material eine mit einem Weichmacher versehene wässrige Dispersion eines Acrylpolymers umfasst, das auf die Oberfläche besagter Substrate gesprüht wird.
  6. Formulierung gemäß Anspruch 5, wobei die besagten Substrate einer Vernetzung im Ofen bei einer Temperatur oberhalb der Glasübergangstemperatur des mit einem Weichmacher versehenen Acrylpolymers bei einer Temperatur von 40–50°C für eine Zeitspanne von mindestens 12 Stunden vor der Aufbringung besagter enterischer Beschichtung ausgesetzt werden.
  7. Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, die eine Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration des besagten Wirkstoffes von 0,5 bis 4 Stunden nach oraler Verabreichung gewährleistet.
  8. Formulierung gemäß Anspruch 7, die eine maximale Plasmakonzentration des Wirkstoffes gewährleistet, die das 1,0–2,0-fache der Plasmakonzentration des Wirkstoffes ist, die durch die Formulierung 9 Stunden nach oraler Verabreichung gewährleistet wird.
  9. Formulierung gemäß Anspruch 8, wobei die Dauer des Effekts, der durch den in der Formulierung enthaltenen Wirkstoff gewährleistet wird, 8 bis 12 Stunden nach der oralen Verabreichung unter die effektive Plasmakonzentration fällt.
  10. Formulierung gemäß Anspruch 9, wobei die orale Darreichungsform eine Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration von 0,5 bis 2 Stunden nach oraler Verabreichung gewährleistet.
  11. Formulierung gemäß Anspruch 8, wobei die maximale Plasmakonzentration das 1,0 bis 1,7-fache der Plasmakonzentration des Wirkstoffes beträgt, die durch die Formulierung 9 Stunden nach oraler Verabreichung gewährleistet wird.
  12. Formulierung gemäß Anspruch 8, wobei die Dauer des Effekts, der durch den in der oralen Darreichungsform enthaltenen Wirkstoff gewährleistet wird, 8 bis 10 Stunden nach der oralen Verabreichung unter die effektive Plasmakonzentration fällt.
  13. Formulierung gemäß Anspruch 12, die das Plasmaprofil einer „rechteckigen Welle" gewährleistet.
  14. Formulierung gemäß Anspruch 12, die die folgende in-vitro-Auflösung gewährleistet: Zeit (Stunden) % aufgelöster Wirkstoff 0.25 0–45% 1 5–50% 4 40–90% 8 nicht weniger als 60% 12 nicht weniger als 80%
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