ES2308065T3 - Formulacion que comprende un inhibidor de histona desacetilasa, que exhibe una liberacion bifasica. - Google Patents

Formulacion que comprende un inhibidor de histona desacetilasa, que exhibe una liberacion bifasica. Download PDF

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Abstract

Una formulación farmacéutica que comprende (i) un componente de liberación rápida que comprende compartimentos que contienen un inhibidor de histona desacetilasa, y (ii) un componente de liberación lenta que comprende compartimentos que contienen un inhibidor de histona desacetilasa, en la que los compartimentos del componente de liberación rápida se diferencian de los compartimentos del componente de liberación lenta, en la que dicha formulación farmacéutica exhibe un perfil de liberación bifásico, y en la que el inhibidor de histona desacetilasa es el ácido valproico o su sal farmacéuticamente aceptable.

Description

Formulación que comprende un inhibidor de histona desacetilasa, que exhibe una liberación bifásica.
La presente invención se refiere a una nueva formulación galénica oralmente disponible de ácido valproico o sus derivados que exhibe un perfil farmacocinético bifásico específico optimizado para una inhibición máxima de histona desacetilasas en un programa terapéutico. Esta formulación galénica específica se diseña para el tratamiento de enfermedades malignas y enfermedades asociadas a la hipoacetilación de histonas o en las que la inducción de la hiperacetilación tiene un efecto beneficioso, por ejemplo, por la inducción de la diferenciación y/o la apoptosis. Debido al modelo de liberación bifásica, el perfil farmacocinético resultante es capaz de inhibir enzimas diana HDAC de la manera más eficiente y posteriormente inducir la hiperacetilación de histonas de una manera rápida y duradera. Este perfil asegura una modulación eficiente de un perfil de expresión génica de reconocimiento deseado que contribuya al beneficio terapéutico.
Antecedentes de la invención Regulación de cromatina y enfermedades
La remodelación local de la cromatina es una etapa clave en la activación transcripcional de los genes. Deben ocurrir cambios dinámicos en el empaquetamiento nucleosómico del ADN para permitir que las proteínas transcripcionales entren en contacto con la plantilla de ADN. Uno de los mecanismos más importantes que influyen en la remodelación de la cromatina y la transcripción génica son las modificaciones postranslacionales de histonas y otras proteínas celulares por acetilación y cambios subsecuentes en la estructura de la cromatina (Davie, 1998, Curr Opin Genet Dev 8, 173-8; Kouzarides, 1999, Curr Opin Genet Dev 9, 40-8; Strahl y Allis, 2000, Nature 403, 41-4). En el caso de la hiperacetilación de histonas, los cambios de la atracción electrostática para el ADN y el impedimento estérico introducido por el grupo acetilo hidrófobo conduce a la desestabilización de la interacción de histonas con el ADN. Por consiguiente, la acetilación de histonas rompe los nucleosomas y permite al ADN volverse accesible para la maquinaria transcripcional. La eliminación de los grupos acetilo permite a las histonas unirse más fuertemente al ADN y a los nucleosomas adyacentes, y así, mantener una estructura de la cromatina reprimida de modo transcripcional. La acetilación es mediada por una serie de enzimas con actividad de histona acetiltransferasa (HAT). A la inversa, los grupos acetilo son eliminados por las enzimas histona desacetilasas (HDAC) específicas. La interrupción de estos mecanismos da lugar a la mala regularización transcripcional y puede contribuir a una variedad de enfermedades humanas, incluyendo trastornos autoinmunes, inflamatorios o hiperproliferativos incluyendo la transformación tumorigénica y la progresión de tumores.
Además, otras moléculas tales como los factores de transcripción cambian su actividad y estabilidad dependiendo de su estado de acetilación. Por ejemplo, PML-RAR, la proteína de fusión asociada con la leucemia promielocítica aguda (APL) inhibe a p53 a través de la desacetilación mediante y la degradación de p53, permitiendo así que ráfagas de APL evadan las rutas de supervivencia del cáncer dependientes de p53. La expresión de PML-RAR en células precursoras hematopoyéticas causa la represión de la activación transcripcional mediada por p53, y la protección de la apoptosis dependiente de p53 provocada por estreses genotóxicos (rayos X, estrés oxidativo). Sin embargo, la función de p53 es instalarse de nuevo en presencia de inhibidores de HDAC implicando el reclutamiento activo de HDAC a p53 por PML-RAR como el mecanismo que es la base de la inhibición de p53 (Insinga et al., febrero de 2004, EMBO Journal, 1-11). Por lo tanto, la acetilación de proteínas distintas de las histonas, tal como la acetilación de p53, juega un papel crucial en la actividad antitumoral de los inhibidores de HDAC.
Receptores nucleares y desacetilasas de histona
Los receptores hormonales nucleares son factores de transcripción dependientes de ligando que controlan el desarrollo y la homeostasis tanto por el control positivo como por el negativo de la expresión génica. Los defectos en estos procesos reguladores son la base de las causas de muchas enfermedades y juegan un papel importante en el desarrollo de cáncer. Muchos receptores nucleares, incluyendo T3R, RAR y PPAR, pueden interaccionar con co-represores, tales como N-CoR y SMRT, en ausencia del ligando y así inhibir la transcripción. Además, N-CoR también, según se ha mencionado, interacciona con receptores de progesterona ocupados por antagonista y de estrógeno. Y lo más interesante, se ha demostrado que N-CoR y SMRT existen en complejos de proteína grandes, que también contienen proteínas mSin3 e histona desacetilasas (Pazin y Kadonaga, 1997; Cell 89, 325-8). Así, el cambio inducido por el ligando de los receptores nucleares desde la represión a la activación refleja el intercambio de complejos co-represores y co-activadores con actividades enzimáticas antagonísticas.
Regulación génica por receptores nucleares
Tales complejos co-represores que tienen actividad de HDAC, no sólo median la represión por los receptores nucleares, sino que también interaccionan con factores de transcripción adicionales incluyendo Mad-1, BCL-6 y ETO. Muchas de estas proteínas juegan papeles claves en trastornos de proliferación celular y de diferenciación (Pazin y Kadonaga, 1997, Cell 89, 325-8; Huynh y Bardwell, 1998, Oncogene 17, 2473-84; Wang, J. et al., 1998, Proc Natl Acad Sci USA 95, 10860-5). Por ejemplo, inicialmente fue identificado T3R en base a su homología con el oncogen viral v-erbA, que en contraste con el receptor de tipo silvestre no se une al ligando y funciona como un represor constitutivo de la transcripción. Además, las mutaciones en RARs han sido asociadas a un número de cánceres humanos, particularmente la leucemia promielocítica aguda (APL) y el carcinoma hepatocelular. En proteínas de fusión RAR de pacientes con APL, que resultan de translocaciones cromosómicas, se implican tanto a la proteína de la leucemia promielocítica (PML) como a la proteína de dedo de cinc promielocítica (PLZF). Aunque ambas proteínas de fusión puedan interaccionar con los componentes del complejo co-represor, la adición de ácido retinoico disminuye el complejo co-represor de PML-RAR, mientras que PLZF-RAR interacciona constitutivamente. Estas conclusiones proporcionan una explicación de por qué pacientes con APL PML-RAR alcanzan la remisión completa después del tratamiento con ácido retinoico mientras que pacientes con APL PLZF-RAR responden muy mal (Grignani et al., 1998, Nature 391, 815-8; Guidez et al., 1998, Blood 91, 2634-42; He et al., 1998, Nat Genet 18, 126-35; Lin et al., 1998, Nature 391, 811-4).
Recientemente, un paciente PML-RAR, que había experimentado múltiples recaídas después del tratamiento con ácido retinoico, ha sido tratado con el inhibidor de HDAC fenilbutirato, causando una remisión completa de la leucemia (Warrell et al., 1998, J. Natl. Cancer Inst. 90, 1621-1625).
La familia de la proteína de histona desacetilasas
El reclutamiento de histona acetiltranferasas (HAT) e histona desacetilasas (HDAC) es considerado como un elemento clave en la regulación dinámica de muchos genes que juegan papeles importantes en la proliferación celular y la diferenciación. La hiperacetilación de las colas del extremo N-terminal de histonas H3 y H4 tiene correlación con la activación génica mientras que la desacetilación puede mediar la represión transcripcional. Por consiguiente, muchas enfermedades se han relacionado con cambios en la expresión génica causada por mutaciones que afectan a los factores de transcripción. La represión aberrante por proteínas de fusión de leucemia tales como PML-RAR, PLZF-RAR, AML-ETO y Stat5-RAR sirve como un ejemplo prototípico en cuanto a esto. En todos estos casos, los desplazamientos cromosómicos convierten a los activadores transcripcionales en represores, que constitutivamente reprimen a los genes diana importantes para la diferenciación hematopoyética vía el reclutamiento de HDAC. Es plausible que también pudieran contribuir acontecimientos similares a la patogénesis en muchos otros tipos de cáncer. Hay pruebas crecientes de que lo mismo es verdadero también para trastornos autoinmunes, inflamatorios o hiperproliferativos.
Las histona desacetilasas de mamíferos pueden ser divididas en tres subclases (Gray y Ekström, 2001). Las HDAC 1, 2, 3 y 8 que son homólogos de la proteína RPD3 de levadura constituyen la clase 1. Las HDAC 4, 5, 6, 7, 9 y 10 están relacionadas con la proteína Hda 1 de levadura y forman la clase II. Recientemente, varios homólogos de mamífero de la proteína Sir2 de levadura han sido identificados que forman una tercera clase de desacetilasas que son dependientes del NAD. Además, HDAC11 ha sido clasificada como una histona desacetilasa de la clase I con propiedades estructurales de una HDAC de la clase II. Todas estas HDAC parecen existir en la célula como subunidades de una plétora de complejos multiproteicos. En particular, las HDAC de clase I y II que han mostrado que interaccionan con los co-represores transcripcionales mSin3, N-CoR y SMRT que sirven como factores puente requeridos para el reclutamiento de las HDAC a factores de transcripción.
Terapia con inhibidores de HDAC
Recientemente han sido iniciadas otras investigaciones clínicas para explotar el tratamiento clínico sistémico de pacientes con cáncer con el principio de inhibición de HDAC. Por ahora, un ensayo en fase clínica II con el derivado de ácido butírico estrechamente relacionado Pivanex (Productos farmacéuticos Titan) como una monoterapia ha sido completado demostrando su actividad en cáncer de pulmón de células no pequeñas en estado III/IV (Keer et al., 2002, ASCO, Nº. resúmen 1253). Se han identificado más inhibidores de HDAC, siendo NVP-LAQ824 (Novartis) y SAHA (Aton Pharma Inc.) miembros de la clase estructural de ácidos hidroxámicos analizados en ensayos clínicos en fase II (Marks et al., 2001, Nature Reviews Cancer 1, 194-202). Otra clase comprende tetrapéptidos cíclicos, tal como depsipéptido (FR901228-Fujisawa) usado satisfactoriamente en un ensayo en fase II para el tratamiento de linfomas de células T (Piekarz et al., 2001, Blood 98, 2865-8). Además, MS-27-275 (Mitsui Pharmaceuticals), un compuesto relacionado con la clase de benzamidas, está siendo analizado ahora en un ensayo en fase I tratando a pacientes con malignidades hematológicas.
Ácido valproico
El ácido valproico (VPA, por sus siglas en ingles "valproic acid"; ácido 2-propil-pentanoico) tiene múltiples actividades biológicas que dependen de los diferentes mecanismos moleculares de acción:
- VPA es un fármaco antiepiléptico.
- VPA es teratogénico. Cuando se usa como un fármaco antiepiléptico durante el embarazo, el VPA puede inducir defectos de nacimiento (defectos del cierre del tubo neural y otras malformaciones) en unos pocos porcentages de niños nacidos. En ratones, el VPA es teratogénico en la mayoría de embriones de ratón cuando se medica correctamente.
- VPA activa a un receptor hormonal nuclear (PPAR\delta). Varios factores de transcripción adicionales son también desreprimidos pero algunos factores no son significativamente desreprimidos (receptor glucocorticoide, PPAR\alpha).
\newpage
- VPA ocasionalmente causa hepatotoxicidad, los que puede depender de ésteres mal metabolizados con coenzima A.
- VPA es un inhibidor de las HDAC.
El uso de derivados de VPA permitió determinar que las diferentes actividades son mediadas por diferentes mecanismos moleculares de acción. La teratogenicidad y la actividad antiepiléptica siguen diferentes modos de acción porque los compuestos podrían ser aislados, los que son tanto preferencialmente teratogénicos como preferencialmente antiepilépticos (Nau et al., 1991, Pharmacol. Toxicol. 69, 310-321). La activación de PPAR\delta fue encontrada que estaba estrictamente correlacionada con la teratogenicidad (Lampen et al., 1999, Toxicol. Appl. Pharmacol. 160, 238-249) sugiriendo que, ambas, la activación de PPAR\delta y la teratogenicidad requieren la misma actividad molecular de VPA. También, la diferenciación de células F9 estrictamente se correlacionaba con la activación de PPAR\delta y la teratogenicidad como es sugerido por Lampen et al., 1999, y documentado por el análisis de marcadores de diferenciación (Werling et al., 2001, Mol. Pharmacol. 59, 1269-1276). Fue mostrado, que la activación de PPAR\delta está causada por la actividad inhibidora de HDAC de VPA y sus derivados (documentos WO 02/07722 A2; WO 03/024442 A2). Además, se mostró que el inhibidor de HDAC establecido TSA activa a PPAR\delta e induce el mismo tipo de diferenciación de células F9 que VPA. A partir de estos resultados, puede ser concluido que no sólo la activación de PPAR\delta sino que también la inducción de la diferenciación de células F9 y la teratogenicidad de VPA o derivados de VPA están causadas por la inhibición de HDAC.
Las actividades antiepilépticas y sedantes siguen diferentes relaciones de la actividad de la estructura y así obviamente dependen de una actividad de VPA primaria distinta de la inhibición de HDAC. El mecanismo de hepatotoxicidad está poco entendido y es desconocido si está asociado con la formación del éster de VPA-CoA. La inhibición de HDAC, sin embargo, parece no requerir de la formación del éster de CoA.
El ácido valproico como inhibidor de histona desacetilasas
El VPA ha sido desarrollado como un fármaco usado para el tratamiento de la epilepsia. En consecuencia, el VPA es usado sistémicamente, oralmente o intravenosamente para permitir que el fármaco pase la barrera sangre-cerebro para alcanzar las regiones epilépticas diana en el tejido cerebral para realizar su misión antiepiléptica. Además, se ha demostrado que el VPA posee efectos beneficiosos cuando se usa para el tratamiento de muchos tipos diferentes de cánceres humanos como un agente solo o en combinación con una completa variedad de otras terapias antitumorales que están individualmente basadas en sorprendentemente diferentes modos de acción inhibiendo grupos específicos de enzimas que tienen actividad de HDAC y que inducen así la diferenciación y/o la apoptosis (documentos WO 02/07722 A2, EP 1170008; WO 03/024442 A2, EP 1293205 A1). Para el tratamiento o la prevención de enfermedades malignas, enfermedades autoinmunes u otros trastornos inflamatorios o hiperproliferativos, también puede ser administrado VPA sistémicamente, oralmente o intravenosamente. Además, fue demostrado, que VPA impregna la piel humana eficazmente y que por lo tanto puede ser administrado tópicamente sobre la piel exhibiendo efectos beneficiosos cuando se usa para el tratamiento tópico o la prevención de dermatosis autoinmunes, inflamatorias o hiperproliferativas humanas, por ejemplo, la psoriasis y el cáncer de piel en humanos (solicitud EP Nº. 03014278.0).
Una formulación hecha a medida de VPA para el tratamiento del cáncer
Para la administración oral, el VPA ha sido desarrollado en formulaciones de aplicación de "liberación lenta" y "liberación rápida". Sin embargo, usando una formulación de aplicación de "liberación lenta" se originará un aumento lento de los niveles de VPA en la sangre durante un largo período de tiempo sin alcanzar de manera eficiente las concentraciones de VPA en plasma requeridas para la inhibición de enzimas que tienen actividad de histona desacetilasa. Además, se podrían inducir contramecanismos celulares compensatorios durante este período de niveles de VPA lentamente crecientes antes de que sean alcanzadas dosis eficaces en suero dando como resultado un VPA menos eficaz en la inhibición de enzimas que tienen actividad de histona desacetilasa. Una formulación basada exclusivamente en una formulación de "liberación rápida" de VPA por otra parte conducirá a un alto nivel inicial de VPA en la sangre, dando como resultado sólo un período corto de inhibición eficaz de HDAC.
Sorprendentemente, los inventores pudieron demostrar que no sólo la concentración absoluta de VPA en el suero, sino que también la duración de los niveles eficaces de VPA durante el tratamiento son cruciales para la inhibición máxima de la actividad de histona desacetilasa. El perfil farmacocinético deseado y más beneficioso no puede ser obtenido por el uso de las formulaciones galénicas familiares establecidas.
Por lo tanto, considerando los defectos de las formulaciones establecidas, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica como se define en la reivindicación 1. Preferiblemente, la formulación es una formulación oralmente disponible.
El término "liberación" como se usa en este documento se refiere a la liberación del inhibidor de histona desacetilasa de la formulación farmacéutica.
Como se usa en este documento, la expresión "perfil de liberación" se refiere a la liberación del inhibidor de histona desacetilasa durante un período de tiempo dado. Se conocen por los expertos en la técnica métodos para determinar el perfil de liberación de una formulación farmacéutica in vitro. Un método preferido conforme a esta invención es el método 724 de la Farmacopea estadounidense (USP) 24, aparato 2, en 900 ml de tampón, pH 6,8 USP a 100 revoluciones por minuto.
Un perfil de liberación "bifásico" muestra una primera fase de liberación rápida (liberación inmediata) seguido de una segunda fase de liberación lenta (liberación sostenida). Preferiblemente, el 10-60% del inhibidor de histona desacetilasa en la formulación es liberado a los 30 minutos, y el 50-100% del inhibidor de histona desacetilasa en la formulación es liberado a las 6 horas. Más preferiblemente, el 20-50% del inhibidor de histona desacetilasa en la formulación es liberado a los 30 minutos, y el 60-100% del inhibidor de histona desacetilasa en la formulación es liberado a las 6 horas.
Como se usa en este documento, la expresión "inhibidor de histona desacetilasa" se refiere a una sustancia que es capaz de inhibir la actividad de histona desacetilasa de una enzima que tiene actividad de histona desacetilasa.
La actividad inhibidora de un inhibidor de histona desacetilasa puede ser determinada en un ensayo in vitro como se describe en el Ejemplo 1 de esta solicitud. El valor de IC_{50} puede ser tomado como una medida para la actividad inhibidora de un inhibidor de histona desacetilasa. Un valor de IC_{50} bajo indica una alta actividad inhibidora; un valor de IC_{50} alto indica una baja actividad inhibidora. Los inhibidores de histona desacetilasa usados conforme a esta invención tienen preferiblemente un valor de IC_{50} de menos de 1 mM, más preferiblemente de menos de 500 \muM en lo que concierne a al menos una histona desacetilasa.
De acuerdo con una realización preferida, el inhibidor de histona desacetilasa es capaz de inhibir preferencialmente un subconjunto de histona desacetilasas o desacetilasas seleccionadas. La expresión "inhibir preferencialmente" como se usa en este documento se refiere a una situación en la que un primer grupo de histona desacetilasas son inhibidas más fuertemente que un segundo grupo de histona desacetilasas por un inhibidor de histona desacetilasa dado. Por lo general, el inhibidor de histona desacetilasa que inhibe preferencialmente a un primer grupo de histona desacetilasas tiene un valor de IC_{50} de menos de 800 \muM, preferiblemente de menos de 500 \muM en lo que concierne a las histona desacetilasas de dicho primer grupo. El valor de IC_{50} en lo que concierne a las histona desacetilasas del segundo grupo es por lo general mayor que 800 \muM, preferiblemente mayor que 1 mM.
En una primera realización específica, el inhibidor de histona desacetilasa es capaz de inhibir preferencialmente las histona desacetilasas de la clase I. De acuerdo con esta primera realización, las histona desacetilasas de la clase I son inhibidas más fuertemente que las histona desacetilasas de la clase II. En esta primera realización, el inhibidor de histona desacetilasa por lo general tiene valores de IC_{50} de menos de 800 \muM, preferiblemente de menos de 500 \muM en lo que concierne a las enzimas de histona desacetilasa HDAC 1, 2, 3 y 8. Además, el inhibidor de histona desacetilasa por lo general tiene valores de IC_{50} mayores que 800 \muM, preferiblemente mayores que 1 mM en lo que concierne a las enzimas HDAC 4, 5, 6, 7, 9 y 10 de la clase II.
Los inhibidores de histona desacetilasa conforme a esta invención son el ácido valproico y las sales farmacéuticamente aceptables del ácido valproico. Los más preferidos son el ácido valproico y sus sales farmacéuticamente aceptables tales como el valproato de sodio.
Formulación galénica, medicación y perfil farmacocinético del valproato
El perfil óptimo en suero para la medicación oral dos veces al día en estado estacionario está caracterizado por permitir un aumento rápido de la concentración de VPA en suero a niveles entre 90 y 200 \mug/ml a los 30 minutos y más preferencialmente entre 110 y 180 \mug/ml. Este nivel de concentración en suero permanece constante durante 8 a 10 horas y luego disminuye por debajo de 110 \mug/ml. Sin embargo, el nivel de concentración en suero de VPA se queda por encima de 80 \mug/ml permanentemente durante el tratamiento, más preferencialmente por encima de 100 \mug/ml. Los períodos indicados de tiempo se refieren a (comienzan con) el tiempo de administración oral.
En el caso de formulaciones de liberación controlada para formas de dosificación unitarias múltiples de administración oral son superiores respecto a las formas de dosificación unitarias simples. La liberación del ingrediente activo es independiente del grado de relleno del estómago y origina perfiles de liberación similares hasta en pacientes diferentes. Además el fenómeno de la absorción rápida de la dosis (J Butler et al., Pharm. Technol. 1998, 122-138) puede ser evitado.
Las diversas composiciones farmacéuticas para la administración de VPA y sus sales comúnmente disponibles incluyen soluciones parenterales, orales, comprimidos cubiertos con resistencia a los fluidos gástricos, comprimidos de liberarción lenta y minicomprimidos. A causa de la naturaleza líquida del VPA así como a la naturaleza higroscópica del valproato de sodio, la formulación de formas de dosificación unitarias múltiples son tecnológicamente un reto.
Los niveles de concentración en suero del VPA deseados como se describe anteriormente pueden ser obtenidos por una combinación del modelo de liberación rápida y lenta in vitro que no pueden ser obtenidos mediante las formulaciones existentes para inhibir eficazmente las enzimas HDAC diana. Para el tratamiento o la prevención de, por ejemplo, el cáncer u otros trastornos hiperproliferativos o inflamatorios por la inhibición de histona desacetilasas, hay una necesidad de una nueva formulación farmacéutica para la administración oral que proporcione el perfil de concentración en suero deseado de VPA.
Estos requerimientos son preferiblemente satisfechos por una composición farmacéutica con un modelo de liberación bifásica de inhibidores de histona desacetilasa, por ejemplo, el valproato de sodio. La formulación farmacéutica de acuerdo con la invención comprende por lo tanto un componente de liberación rápida y un componente de liberación lenta, por lo general en una proporción predefinida. En una realización particular, la formulación farmacéutica consiste esencialmente en un componente de liberación rápida y un componente de liberación lenta en una proporción predefinida.
La relación del componente de liberación rápida respecto al componente de liberación lenta está preferiblemente entre 1:0,5 y 1:4, más preferiblemente entre 1:1 y 1:3.
La formulación farmacéutica preferiblemente muestra una liberación in vitro del 20 al 50% a los 30 minutos, del 25 al 65% a las 2 horas, del 55 al 85% a las 4 horas y del 70 al 100% a las 6 horas (USP 24, método 724, ap. 2, en 900 ml de tampón, pH 6,8 USP a 100 revoluciones por minuto). La respuesta en agua de la combinación de ambos componentes está por lo general por debajo del 5% a las 24 horas cuando se expone a una humedad relativa del 40% a 25ºC.
El componente de liberación rápida preferiblemente muestra una liberación in vitro de al menos el 90% de inhibidor de histona desacetilasa (por ejemplo, valproato de sodio) a los 15 minutos (USP 24, método 724, ap. 2, en 900 ml de tampón, pH 6,8 USP a 100 revoluciones por minuto). La respuesta en agua del componente está generalmente por debajo del 5% a las 24 horas cuando se expone a una humedad relativa del 40% a 25ºC.
El componente de liberación lenta muestra preferiblemente una liberación in vitro de 0 al 30% en 1 hora, del 20 al 60% a las 4 horas, y del 55 al 95% a las 6 horas (USP 24, método 724, ap. 2, en 900 ml de tampón, pH 6,8 USP a 100 revoluciones por minuto). La respuesta en agua del componente está generalmente por debajo del 5% a las 24 horas cuando se expone a una humedad relativa del 40% a 25ºC.
El componente de liberación lenta por lo general tiene un contenido de inhibidores de histona desacetilasa (por ejemplo del valproato de sodio) de 50 a 96% en peso, preferiblemente de 70 a 95%. El componente de liberación rápida por lo general tiene un contenido de inhibidores de histona desacetilasa (por ejemplo del valproato de sodio) de 50 a 96% en peso, preferiblemente de 70 a 95%.
Ya que debe ser administrada una alta cantidad de fármaco, una formulación en multipartículas es preferida. Por lo tanto, la formulación farmacéutica de la invención es, en una realización, una forma de dosificación unitaria múltiple que comprende compartimentos. El término "compartimento" se refiere a una partícula que contiene un inhibidor de histona desacetilasa. La partícula puede tener uno o varios revestimientos. El inhibidor de histona desacetilasa contenido en la partícula está separado preferiblemente del ambiente por dicho uno o varios revestimientos. Preferiblemente, los compartimentos son microcomprimidos cubiertos. Los compartimentos pueden ser de forma diferente, preferiblemente están conformados esféricamente o biconvexamente. El tamaño máximo (por ejemplo, el diámetro) de los compartimentos individuales es por lo general de 3 mm, preferiblemente el tamaño de los compartimentos individuales es de 0,5 a 2,5 mm.
El componente de liberación rápida comprende compartimentos, preferiblemente el componente de liberación rápida consiste esencialmente en compartimentos. El componente de liberación lenta comprende compartimentos, preferiblemente el componente de liberación lenta consiste esencialmente en compartimentos. Conforme a la invención, el componente de liberación rápida y el componente de liberación lenta comprenden compartimentos, preferiblemente el componente de liberación rápida y el componente de liberación lenta consisten esencialmente en compartimentos.
Los compartimentos individuales del componente de liberación rápida son diferentes de los del componente de liberación lenta.
Los compartimentos individuales del componente de liberación rápida muestran una liberación muy rápida de los inhibidores de histona desacetilasa (por ejemplo del valproato de sodio) después de la administración oral. Pueden ser preparados por técnicas de granulación comúnmente conocidas, de formación de peletes o de comprimidos.
En comparación con la sustancia pura, son alcanzadas propiedades de manipulación superiores por una menor higroscopicidad que es obtenida usando los excipientes adecuados y los procesos de preparación. Por ejemplo, los componentes pueden ser cubiertos de un polímero adecuado para alcanzar una menor higroscopicidad.
Los compartimentos individuales del componente de liberación lenta muestran una liberación lenta de los inhibidores de histona desacetilasa (por ejemplo del valproato de sodio) después de la administración oral. El tamaño máximo de los compartimentos es por lo general de 3 mm. Pueden ser preparados por técnicas de granulación comúnmente conocidas, de formación de peletes o de comprimidos.
Como ya se ha mencionado, son alcanzadas propiedades de manipulación superiores por la menor higroscopicidad si se compara con el fármaco puro. Una menor higroscopicidad es establecida usando excipientes adecuados y procesos de preparación. Por ejemplo, los componentes pueden ser cubiertos de un polímero adecuado para alcanzar una menor higroscopicidad y un modelo de liberación lenta.
Los compartimentos pueden tener un contenido de inhibidor de histona desacetilasa (por ejemplo del valproato de sodio) de 50 a 95% en peso, preferiblemente de 60 a 85%.
En un aspecto de la invención, los compartimentos son minicomprimidos cubiertos. Por lo general, los minicomprimidos cubiertos del componente de liberación rápida se diferencian de los del componente de liberación lenta en su revestimiento.
En un aspecto específico, los minicomprimidos cubiertos comprenden al menos un inhibidor de histona desacetilasa (por ejemplo, el valproato de sodio), un lubricante, un polímero y un agente deslizante. Preferiblemente, los minicomprimidos cubiertos consisten esencialmente en estos constituyentes. El lubricante es preferiblemente estearato de magnesio, estearato de calcio y/o ácido esteárico. Los agentes deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio, dióxido de silicio metilado y/o talco. El polímero puede ser un copolímero de metacrilato de amonio, etilcelulosa y/o hipromelosa.
En otro aspecto, el revestimiento de los minicomprimidos cubiertos del componente de liberación rápida comprende al menos un polímero y al menos un plastificante adecuado. El polímero es preferiblemente un copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(alcohol de vinilo) y/o hipromelosa. Los plastificantes adecuados incluyen triacetina, sebacato de dibutilo, citrato de trietilo, polietilenglicol. Otros plastificantes pueden ser revisados en la bibiografía (por ejemplo, Lexikon der Hilfsstoffe, H. P. Fiedler, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 4. Auflage 1998).
En otro aspecto más, el revestimiento de los minicomprimidos cubiertos del componente de liberación lenta comprende al menos un polímero y al menos un plastificante adecuado. Polímeros adecuados son el copolímero de metacrilato de amonio y/o la etilcelulosa.
Ambos componentes pueden estar presentes en una proporción predefinida en cápsulas o recipientes para la administración de dosis individuales. El contenido de inhibidores de histona desacetilasa (por ejemplo del valproato de sodio) en una cápsula o recipiente para la administración de dosis individuales puede estar en el intervalo de 0,1 a 3 g, preferiblemente de 0,2 a 1,5 g.
El recipiente para la administración de la dosis individual puede ser bolsitas o bolsas. Éstas pueden consistir en una hoja de aluminio con un espesor mínimo de 9 \mum o papel cubierto de forma alternativa u otros materiales con características comparables para proporcionar una barrera suficiente contra la humedad.
La cantidad óptima de un inhibidor de histona desacetilasa (por ejemplo del valproato de sodio) para el tratamiento es alcanzada individualmente por la administración de la cantidad requerida de cápsulas o recipientes para la administración de dosis individuales en cada intervalo de medicación. La cantidad óptima de un inhibidor de histona desacetilasa (por ejemplo del valproato de sodio) para el tratamiento depende del peso del paciente.
La invención además se refiere a un método para la preparación de una formulación farmacéutica que exhiba un perfil de liberación bifásico, que comprenda combinar un componente de liberación rápida que contenga un inhibidor de histona desacetilasa con un componente de liberación lenta que contenga un inhibidor de histona desacetilasa tal que sea obtenida una forma de dosificación unitaria múltiple que comprenda compartimentos. Varias realizaciones descritas en este documento en lo que concierne a la formulación farmacéutica de la invención se aplican a este método mutatis mutandis.
Preferiblemente, los compartimentos que contienen el fármaco individual (por ejemplo, minicomprimidos cubiertos) se preparan mediante técnicas de granulación, extrusión, fundido caliente, formación de peletes, de comprimidos y revestimientos.
Ambos componentes pueden ser mezclados en una proporción predefinida y pueden ser rellenados en cápsulas o recipientes para la administración de dosis individuales. De forma alternativa, pueden ser rellenados sucesivamente en cápsulas o recipientes para la administración de dosis individuales sin mezclarlos de antemano. El contenido de valproato de sodio en una cápsula o recipiente para la administración de dosis individuales puede estar en el intervalo de 0,1 a 3 g, preferiblemente de 0,2 a 1,5 g.
La invención además se refiere al uso de una formulación farmacéutica descrita en este documento para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del cáncer de mama dependiente del receptor de estrógenos, cáncer de mama independiente del receptor de estrógenos, cáncer de próstata dependiente del receptor hormonal, cáncer de próstata independiente del receptor hormonal, cáncer de cerebro, cáncer renal, cáncer de colon, cáncer colorectal, cáncer pancreático, cáncer de vejiga, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer genitourinario, cáncer gastrointestinal, cáncer uterino, cáncer ovárico, astrocitomas, gliomas, cáncer de piel, carcinoma de células escamosas, queratoacantoma, enfermedad de Bowen, linfoma cutáneo de células T, melanoma, carcinoma de células basales, queratosis actínica; ictiosis; acné, acné vulgaris, sarcomas, sarcoma de Kaposi, osteosarcoma, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, leucemias, linfomas y/u otros cánceres de las células de la sangre, síndrome de resistencia a hormonas tiroideas, diabetes, talasemia, cirrosis, infección protozoaria, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, todas las formas de reumatismo, osteoartritis, artritis gotosa, esclerosis múltiple, diabetes mellitus dependiente de insulina, diabetes no dependiente de insulina, asma, rinitis, uveítis, lupus eritematoso, colitis ulcerativa, Morbus Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, diarrea crónica, psoriasis, dermatitis atópica, enfermedades óseas, trastornos fibroproliferativos, aterosclerosis, anemia aplásica, síndrome de DiGeorge, enfermedad de Graves, epilepsia, status epilepticus, enfermedad del alzheimer, depresión, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, manía, ictus, síntomas psicóticos incongruentes con el estado de ánimo, trastorno bipolar, trastornos afectivos, meningitis, distrofia muscular, esclerosis múltiple, agitación, hipertrofia cardíaca, paro cardíaco, daño por reperfusión y/u obesidad.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de ácido valproico o su sal farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de uno o varios de estos trastornos, en el que el medicamento es una formulación farmacéutica como se define en la reivindicación 1. Las diversas realizaciones descritas en este documento con respecto a la formulación farmacéutica de la invención se aplican a este uso mutatis mutandis.
Además se describe en este documento un método para tratar uno o varios de los trastornos enumerados anteriormente, que comprende administrar a un paciente en necesidas de ello una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica antes descrita en este documento. La administración de la cantidad eficaz de la formulación farmacéutica es adecuada para mejorar la condición del paciente que se trata. La realización preferida descrita en este documento con respecto a la formulación farmacéutica de la invención se aplica a este método de tratamiento mutatis mutandis.
La presente invención proporciona una formulación farmacéutica que tiene un perfil de liberación farmacocinético bifásico para la inhibición eficaz de proteínas HDAC. La formulación muestra características altamente beneficiosas sin realzar los efectos secundarios negativos. En este documento, una liberación rápida inicial del compuesto conduce a una concentración farmacéutica relevante que inhibe la actividad celular de HDAC un poco después de la administración del fármaco. La subsecuente liberación lenta del compuesto adicional es capaz de mantener la inhibición de HDAC en niveles de suero ligeramente superiores a la dosis terapéutica eficaz durante un período mayor de tiempo. Esta concentración constante sostenida del compuesto dentro del intervalo terapéutico causa un efecto prolongado de VPA en las enzimas diana que tienen actividad de histona desacetilasa. Este efecto puede ser controlado por el análisis de marcadores sustitutos tales como la hiperacetilación de histona en sangre periférica de pacientes tratados con VPA. De modo interesante, se sabe que VPA inhibe preferencialmente las isoenzimas de la clase I (uno) de HDAC en contraste con una actividad inhibidora más débil para las enzimas de la clase II (dos) de HDAC. Este perfil es altamente requerido, ya que la inhibición de enzimas de la clase II de HDAC podrían estar asociadas a efectos secundarios cardiotóxicos (Zhang et al., Cell 2002, 110:479-488; Antos et al., JBC 2003, 278:28930-7). Así, los niveles de VPA sostenidos en suero a concentraciones farmacéuticamente relevantes conducen a una inhibición prolongada de las histona desacetilasas, en particular, de las isoenzimas de la clase I, reduciendo al mínimo los efectos secundarios cardiotóxicos.
Esta inhibición prolongada de enzimas que exhiben actividad de histona desacetilasa en pacientes con condiciones malignas y/o enfermedades basadas en el reclutamiento aberrante de histona desacetilasas tales como trastornos hiperproliferativos o inflamatorios aplicando una formulación farmacéutica de inhibidores de histona desacetilasas descritos en esta invención, claramente es un nuevo enfoque para optimizar el tratamiento o las estrategias de prevención de pacientes que sufren de tales aflicciones. Así, el uso de una composición oralmente disponible que combine un perfil farmacocinético de liberación rápida y lenta es considerado altamente beneficioso para la aplicación de VPA u otros inhibidores de histona desacetilasas en el tratamiento o la prevención de trastornos hiperproliferativos tales como enfermedades tumorales malignas o enfermedades inflamatorias.
En otra realización de esta invención, son incluidos otros tipos de aplicación de inhibidores de histona desacetilasas, tales como, pero no limitados, a aplicaciones intraveneosas, intramusculares, subcutáneas, tópicas (incluyendo yesos), otras aplicaciones orales, nasales, intraperitoneales o basadas en supositorios (abdomino-anales) que pueden permitir crear el modelo de liberación y los niveles de concentración en suero de inhibidores de histona desacetilasas que se describen en esta invención.
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Figuras
Figura 1
VPA inhibe la actividad de enzimas de HDAC recombinantes
La figura 1 muestra que VPA inhibe preferencialmente las enzimas de HDAC de la clase I relevantes tumorales (IC_{50} de aproximadamente 200 \muM; ejemplificado para la enzima HDAC 1 de la clase I) y es menos activo sobre las enzimas de HDAC de la clase II (IC_{50} de aproximadamente 1,1 mM, ejemplificado para la enzima de HDAC 8 de la clase II). Con respecto a estos datos, es importante decir, que los datos farmacocinéticos obtenidos en un estudio clínico en Fase I revelaron niveles en suero de VPA en pacientes con cáncer suficientes para inhibir satisfactoriamente a estas isoenzimas de la clase I relevantes. Por el contrario, pueden ser evitados los niveles requeridos para la inhibición de enzimas de HDAC de la clase II. Este es un perfil altamente requerido ya que la inhibición de enzimas de la clase II se espera que cause cardiotoxicidad (Zhang et al., Cell, 2002, 110:479-488; Antos et al., JBC, 2003, 278:28930-7).
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Figura 2
Correlación entre los niveles de VPA en suero y la hiperacetilación de histonas
La figura 2 muestra los resultados a partir de un estudio clínico en Fase I/II que usa VPA intravenosamente con pacientes que exhiben avanzadas enfermedades malignas. La inducción de la hiperacetilación de histonas (presentada como "veces de aumento de la inducción") como marcador para la eficacia del tratamiento de VPA fue examinada en células de sangre periférica recogidas de pacientes antes y a las 6 h, 24 h así como a las 48 h después del principio del tratamiento con VPA. Una correlación clara de los niveles de pico en suero de VPA (presentado en \mug/ml) con la inducción de la hiperacetilación de histonas fue observada.
Figura 3
VPA induce la hiperacetilación de histonas y la regulación de genes marcadores en sangre periférica de pacientes desde un ensayo en fase I/II
La figura 3 muestra un análisis de inmunotransferencia con lisados de células de sangre periférica obtenidos de dos pacientes (paciente Nº1 y paciente Nº2) que exhibían enfermedad maligna avanzada tratados con VPA intravenosamente en el alcance de un estudio clínico en Fase I/II. Las muestras de sangre fueron tomadas antes y a las 6 h, 24 h así como 48 h después del inicio del tratamiento. La hiperacetilación de histonas H3 y H4 y la desregulación de la proteína marcadora HDAC 2 pudieron ser detectadas en pacientes con niveles en suero superiores a la concentración terapéutica en plasma.
Figura 4
Modelo de xenoinjerto de ratón PC-3
La figura 4 muestra los resultados de un modelo de xenoinjerto PC-3 de ratón. A 24 ratones Nu/Nu^{-/-} atímicos se les inyectaron 1x10^{6} células de carcinoma de próstata PC3 en 100 \mul de PBS en el flanco derecho (8 animales por grupo). Se permitió a los tumores crecer durante 4 días. Los animales fueron tratados con PBS (control), 2x200 mg/kg/día o 2x400 mg/kg/día, respectivamente, a partir del día 5 hasta el día 21. Los volúmenes de los tumores fueron medidos cada 3-4 días. En este punto, de nuevo se hizo evidente que ciertas dosis umbrales tienen que ser administradas para tener efectos antitumorales beneficiosos (una reducción del tumor > 25% cuando los ratones fueron tratados con 400 mg/kg/día dos veces al día, mientras que ningún efecto antitumoral pudo ser detectado en ratones tratados con 200 mg/kg/día dos veces al día).
Figura 5
Hiperacetilación de histonas inducida por varias formulaciones de VPA
La figura 5 ejemplifica el curso propuesto de niveles en suero de VPA en una "liberación rápida" ("VPA normal" - A), una "liberación lenta" ("VPA retrasada" - B), y un nuevo perfil farmacocinético bifásico ("VPA PEAC" C). Los lisados de células 293T tratadas con VPA durante los tiempos indicados (en horas) representativos para la "liberación rápida" (A), la "liberación lenta" (B), o el nuevo perfil farmacocinético bifásico PEAC (C) fueron analizados en un análisis de inmunotransferencia usando un anticuerpo de H3 antihistona. En comparación, el uso de una formulación de "liberación rápida" o de "liberación lenta" cada una independientemente es menos eficaz con respecto al grado de inducción de hiperacetilación de histonas comparando con la actividad del concepto PEAC que combina ambas características de liberación en la nueva formulación galénica bifásica descrita en este documento.
Figura 6
Tratamiento de intervalo de las líneas celulares Colo320DM y PC-3
La figura 6A representa un programa de tratamiento con VPA para las líneas celulares Colo320DM y PC-3. Las células fueron tratadas con VPA 1 mM durante 2x8 h con un intervalo libre de tratamiento de 40 h ("8 h día") representativo para una formulación de VPA de "liberación rápida", o fueron tratadas durante 20 h dos veces con un intervalo libre de tratamiento de 26 h ("20 h día") representativo para una formulación de "liberación lenta", o fueron tratadas durante 66 h continuamente representando los niveles en suero logrables utilizando el nuevo perfil de liberación del compuesto bifásico de acuerdo con el concepto PEAC ("continuamente").
La figura 6B muestra los resultados de ensayos de SRB con líneas celulares Colo320DM y PC-3 tratadas de acuerdo con el programa descrito en la figura 6A. Mientras que la exposición de 2x8 horas ("8 h día") conduce a sólo una inhibición del crecimiento del 26% (PC3) y del 27% (Colo320DM), la exposición de 2x20 horas ("20 h día") aumenta la inhibición del crecimiento al 43% en células PC3 y al 57% en células Colo320DM. La inhibición máxima es vista en la exposición continua a VPA, representando los niveles en suero terapéuticos que serían alcanzados usando el perfil de liberación bifásico durante un período ampliado de tiempo, con una inhibición del 57% en PC3 y del 80% en Colo320DM ("continuamente").
Tabla 1
Concentraciones de VPA en suero a partir del estudio en Fase I/II con administración intravenosa de VPA
Esta tabla muestra los requerimientos de concentración de nivel en suero de VPA para inhibir de manera eficiente isoenzimas de HDAC de la clase I. A un nivel en suero total de aproximadamente 144,2 \mug/ml, hay una fracción libre (es decir, proteína en suero no unida) de VPA que está en el intervalo de concentración de la IC_{50} de inhibición de enzima de clase I (aproximadamente 0,2 mM). Se han observado efectos neuronales secundarios a partir de concentraciones en plasma de VPA total superiores a 210 \mug/ml (~1,45 mM). Basado en estos datos, los inventores han desarrollado la nueva formulación galénica de VPA descrita en esta invención. Esta formulación asegura una inhibición eficiente de las enzimas diana de la clase I de HDAC más relevantes y posteriormente induce la hiperacetilación de histonas rápida y duradera, mientras que los niveles en suero (especialmente de VPA libre) que se requerirían para la inhibición de enzimas de HDAC de la clase II no son alcanzados. (PM: Peso Molecular)
Ejemplos Ejemplo 1
El VPA, que actúa como un inhibidor preferencial de enzimas de la clase I de histona desacetilasa (figura 1), induce la hiperacetilación de histonas en sistemas celulares así como en células de sangre periférica de pacientes (figura 3). Las pruebas presentadas para esto se refieren también a las siguientes patentes: documentos WO 02/07722 A2, EP 1170008; WO 03/024442 A2, EP 1293205 A1; solicitud de patente europea EP Nº. 03014278.0.
Métodos
Ensayo de HDAC in vitro para la determinación de valores de IC_{50}: La determinación de la actividad de histona desacetilasa en proteínas HDAC recombinantes derivadas de la expresión en células de insecto High5 está basada en la desacetilación específica de un sustrato artificial (Fluor de Lys, Biomol). El rendimiento del sustrato puede ser detectado y cuantificado por fluorometría. Mediante la adición de un inhibidor de HDAC se obliga a la hidrólisis del sustrato causando una menor señal fluorométrica. Los valores de IC_{50} pueden ser calculados a partir de las curvas respuesta. El ensayo es separado en dos etapas: en la primera etapa el sustrato (Fluor de Lys/Biomol KI-104) es hidrolizado por histona desacetilasas. En la etapa dos la actividad de HDAC es terminada y el fluoróforo es activado por la adición de un revelador (Developer/Biomol KI-105). Las proteínas recombinantes y el inhibidor de HDAC son mezclados con tampón de reacción (Biomol KI-143) hasta un volumen total de 25 \mul por pocillo de una placa de 96 pocillos. 25 \mul de sustrato (dilución 1:100 en tampón de reacción) por pocillo se añaden para comenzar la reacción. Un control negativo sin actividad de histona desacetilasa y un control positivo sin inhibidor de HDAC son tratados de la misma manera. La reacción es parada después de 15-60 minutos añadiendo 50 \mul del revelador (dilución 1:20 en tampón de reacción). Después de otro tiempo de incubación de 15 minutos a temperatura ambiente la señal de fluorescencia es estable durante 60 minutos y puede ser detectada por un lector de fluorescencia (filtro de excitación: 390 nm, filtro de emisión: 460 nm). Las histona desacetilasas recombinantes pueden ser preparadas y purificadas como se describe en Buggy et al., "Cloning and characterization of a novel human histone deacetylase", HDAC8. Biochem J. 15 de agosto del 2000; 350 Pt 1:199-205.
Modelo de xenoinjerto de ratón: Les fueron inyectadas a 24 ratones Nu/Nu^{-/-} (Harlan) atímicos 1x10^{6} células de carcinoma de próstata PC3 en 100 \mul de PBS en el flanco derecho (8 animales por grupo). Se permitió a los tumores crecer durante 4 días. Los animales fueron tratados con PBS (control), o VPA a 2x200 mg/kg/día o 2x400 mg/kg/día, respectivamente, a partir del día 5 hasta el día 21. Los volúmenes de los tumores fueron medidos cada 3-4 días.
Inmunotransferencia: Células de sangre periféricas de pacientes tratados con VPA intravenosamente en un ensayo clínico en fase I/II fueron obtenidas antes, 6 h, 24 h y 48 h después del principio de tratamiento con VPA. Extractos de células enteros fueron preparados por lisis de células en tampón RIPA más inhibidores de proteasa para desnaturalizar la electroforesis de gel SDS en un gel de poliacrilamida desnaturalizante del 12%. Las histonas acetiladas H3 y H4 y la proteína marcadora HDAC 2 fueron detectadas por análisis de inmunotransferencia usando un anticuerpo de Histona H3 antiacetilo (Upstate, Nº 06-942), un anticuerpo de Histona H4 antiacetilo (clon T25; solicitud de patente EP 02.021984.6), y un anticuerpo anti-HDAC 2 (SCBT, SC-7899). Como un control de igual carga, las membranas de PVDV fueron teñidas con Coomassie.
Resultados
En solicitudes de patente anteriores se han presentado pruebas de que VPA puede ser usado para el tratamiento de muchos tipos diferentes de cánceres humanos y otros trastornos hiperproliferativos o inflamatorios como un agente individual o en combinación con una completa variedad de otras terapias antitumorales que están basadas individualmente en otros diferentes modos sorprendentes de acción (solicitudes de patente: WO 02/07722 A2, EP 1170008; WO 03/024442 A2, EP 1293205 A1; solicitud de patente europea EP Nº. 03014278.0). En este documento, se muestran pruebas de que VPA actua como un inhibidor preferencial de enzimas de la clase I de histona desacetilasa (figura 1) y que pueden usarse en pacientes para alcanzar concentraciones en suero terapéuticas eficaces que induzcan la hiperacetilación de histonas y la regulación de una proteína diana, HDAC 2 (figura 3).
La figura 1 muestra los resultados de un ensayo in vitro que examina la especificidad inhibidora de isoenzima HDAC de VPA. La generación de curvas respuesta usando varias dosis de VPA en proteínas recombinantes purificadas de células de insecto High 5, hizo evidente que VPA inhibe preferencialmente las enzimas de clase I de HDAC ya que los valores de IC_{50} para HDAC 1 y 8 (ambas de la clase I) son 200 \muM y 300 \muM, respectivamente, mientras que el valor de IC_{50} para HDAC 6 (clase II) es 1,1 mM. Estos datos son apoyados por los resultados obtenidos a partir de enzimas HDAC humanas aisladas en inmunoprecipitados (Göttlicher et al., EMBO J. (2001), 20:6969-78). Tales ensayos de inmunoprecipitación revelaron, que los valores de IC_{50} inhibidores de VPA para las enzimas de HDAC de la clase I (por ejemplo, HDAC 1, 2, 3 y 8) están en el intervalo de aproximadamente 100 \muM a 400 \muM y para enzimas de la clase II (por ejemplo, HDAC 5, 6, y 10) de 1100 a 2800 \muM. Esta inhibición preferencial de enzimas de HDAC de clase I es un perfil altamente requerido ya que la inhibición de enzimas de HDAC de la clase II podría estar asociada con efectos secundarios cardiotóxicos (Zhang et al., Cell 2002, 110:479-488; Antos et al., JBC 2003, 278:28930-7).
Además, los datos in vivo obtenidos en modelos de xenoinjerto PC-3 de ratón muestran que tienen que ser administradas ciertas dosis umbrales para alcanzar efectos antitumorales beneficiosos. Como puede ser visto en la figura 4, fueron reducidos los volúmenes de tumores de PC-3 > 25% cuando los ratones fueron tratados con 400 mg/kg/día de VPA dos veces al día comparado con los tumores tratados con el control de PBS, mientras que ningún efecto antitumoral pudo ser detectado cuando los ratones fueron tratados con 200 mg/kg/día de VPA dos veces al día.
La tabla 1 muestra niveles en suero de VPA obtenidos en pacientes tratados con VPA intravenosamente en un ensayo en fase I/II que muestra que los niveles en suero eficaces que inhiben las enzimas HDAC pueden ser alcanzados en pacientes. Han sido observados efectos secundarios neuronales de los niveles en suero de VPA totales por encima de 210 \mug/ml (aproximadamente 1,45 mM). Por lo tanto, las concentraciones en suero terapéuticas tolerables serán mucho más altas que las dosis eficaces necesarias para la inhibición de HDAC de la clase I (alrededor de 0,2 mM de VPA libre, aproximadamente 1,0 mM de VPA total) pero todavía lo bastante bajas para no inhibir las enzimas HDAC de la clase II, evitando así los efectos secundarios cardiotóxicos.
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TABLA 1
1 
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Las figuras 2 y 3 representan datos de pacientes tratados con VPA intravenosamente en un ensayo en fase I/II. La inducción de la hiperacetilación de histona como marcador para la eficacia del tratamiento de VPA fue examinada en células de sangre periférica recogidas de pacientes antes y 6 h, 24 h así como 48 h después el principio del tratamiento con VPA. Una clara correlación de los niveles del pico de VPA en suero con la inducción de la hiperacetilación de histona fue observada (figura 2). Además, la hiperacetilación de histona H3 y H4 y la desregulación de la proteína marcadora HDAC 2 pudo ser detectada en pacientes con niveles en suero superiores a la concentración terapéutica en plasma (figura 3).
Así, VPA es un inhibidor específico de isoenzima de histona desacetilasas no sólo en sistemas celulares, sino también en un programa terapéutico para el tratamiento o la prevención de pacientes con enfermedades tumorales malignas u otros trastornos hiperproliferativos o inflamatorios.
Ejemplo 2
La inhibición de HDAC máxima por VPA requiere a ambas, una concentración de pico inicial seguida de una concentración prolongada y sostenida superior al nivel terapéutico.
Métodos
Inmunotransferencia: Fueron cultivadas células 293T en placas de 6 pocillos y fueron tratadas de acuerdo con un esquema que representa una "liberación rápida" ("VPA normal"), una "liberación lenta" ("VPA retrasada"), y un modelo de liberación bifásico ("VPA PEAC"). La duración de la exposición fue calculada como 6 horas representando la formulación de VPA normal de "liberación rápida", 15 horas representando la formulación de VPA retrasado de "liberación lenta" y 24 horas representando el modelo de liberación bifásico de la formulación PEAC. Extractos de células enteros fueron preparados por lisis de células en tampón RIPA más inhibidores de proteasa para desnaturalizar la electroforesis de gel SDS en un gel de poliacrilamida desnaturalizante del 12%. Las histonas acetiladas H3 fueron detectadas por análisis de inmunotransferencia usando un anticuerpo H3 antiacetilado (Upstate, Nº 06-942).
Ensayo de proliferación SRB: La reducción de la biomasa celular fue medida por ensayo SRB. Para este ensayo, fueron cultivadas células en placas de cultivo de 96 pocillos a una densidad entre 3000 y 8000 células por pocillo. Después de la recuperación de 24 horas, las células fueron cultivadas durante 72 horas en ausencia o presencia de las concentraciones indicadas de VPA. Las células fueron fijadas con tricloracetato frío (TCA) produciendo una concentración final de TCA del 10%. Después de 1 hora de incubación a 4ºC las células fueron lavadas cinco veces con agua y fueron secadas al aire. Las células fijadas fueron teñidas durante 30 minutos con Sulforhodamina B (SRB) del 0,4% (peso/vol.) disuelto en ácido acético del 1% y fueron lavadas cuatro veces con ácido acético del 1% para eliminar el tinte desunido. Después de secar al aire el tinte unido fue solubilizado con base de Tris no tamponada 10 mM (pH 10,5) durante 5 minutos. Las densidades ópticas (OD) fueron leídas en un lector de microplacas regulable Versa Max de Molecular Devices de 520-550 nm. Cuatro pocillos de ensayo para cada dosis-respuesta fueron puestos en paralelo con 12 pocillos de control por línea celular. La medida de la densidad de población de células en el tiempo 0 (T_{0}; el tiempo en el cual el fármaco fue añadido) también fue hecha a partir de 12 pocillos de referencia de células fijadas con TCA justo antes de la adición de fármaco a las placas de ensayo. La OD de la linea de fondo del medio completo con FBS al 5% fijado y teñido como se describe anteriormente también fue determinado en 12 pocillos separados. A partir de los datos de OD no procesados de cada placa de microtítulo las medidas de OD de linea de fondo (es decir, OD de medio completo más la tinción y OD de las células a T_{0}) fueron restadas dando así la reducción de biomasa celular de las células.
Resultados
Para la inhibición máxima de ambos, la actividad de HDAC y el crecimiento celular en líneas celulares cancerígenas, es importante no sólo alcanzar las concentraciones eficaces requeridas de VPA, sino que también mantener estos niveles tan altos como sea posible. La figura 5 muestra convincentemente que el grado de hiperacetilación visto en células después del tratamiento con VPA a concentraciones superiores a los valores de IC_{50} calculados para las enzimas de HDAC de la clase I es fuertemente aumentado cuando el período de exposición es prolongado. La duración de la exposición fue calculada como 6 horas representando la formulación de VPA normal de "liberación rápida", 15 horas representando la formulación de VPA retrasada de "liberación lenta" y 24 horas representando el modelo de liberación bifásico de la formulación PEAC.
Además, los resultados para la inhibición del crecimiento por VPA obtenidos en dos líneas celulares de cáncer, Colo320DM y PC3, indican que VPA tiene que ser administrado durante períodos prolongados de tiempo a concentraciones terapéuticas para alcanzar una inhibición del crecimiento optimizada. Como puede ser visto en la figura 6A, las líneas celulares fueron expuestas a VPA 1 mM durante períodos de tiempo diferentes durante un período de cultivo de 72 horas, en el intervalo de 2x8 horas con un intervalo libre de tratamiento de 40 horas ("8 h día") y 2x20 horas con un intervalo libre de tratamiento de 26 horas ("20 h día") al tratamiento continuo de 66 horas, representativo de los niveles en suero resultantes que se alcanzan con el principio de liberación bifásico de esta invención ("continuamente"). La figura 6B ilustra que la inhibición del crecimiento aumenta con una exposición prolongada a VPA. Mientras que la exposición de 2x8 horas ("8 h día") conduce a sólo el 26% (PC3) y el 27% (Colo320DM) de inhibición de crecimiento, la exposición de 2x20 horas ("20 h día") aumenta la inhibición del crecimiento al 43% en células PC3 y al 57% en células Colo320DM. La inhibición máxima es vista en la exposición continua a VPA con una inhibición del 57% en PC3 y del 80% en Colo320DM ("continuamente").
Así, las necesidades galénicas para una formulación más apropiada de VPA para el uso en una terapia del cáncer, autoinmune y antinflamatoria consiste en un perfil farmacocinético bifásico específico para inhibir las enzimas HDAC de la clase I diana de la manera más eficiente, para inducir posteriormente la hiperacetilación de histonas de una manera rápida y duradera, e inducir, por ejemplo, la inhibición del crecimiento máximo o la inducción de la diferenciación de células cancerígenas u otras células hiperproliferantes enfermas, tales como células inmunes en un trastorno inmunológico. Además, este perfil también puede ser capaz de asegurar la modulación eficiente del gen diana deseado y el perfil de expresión de la proteína lo que contribuye al beneficio terapéutico y es adecuado para el tratamiento o la prevención de enfermedades hiperproliferativas, premalignas, y malignas o trastornos autoinmunes e inflamatorios en los cuales la inhibición de enzimas que tienen actividad de histona desacetilasa tiene un efecto terapéutico beneficioso. Tales trastornos incluyen, pero no están limitados a cáncer de mama dependiente e independiente del receptor de estrógenos, cáncer de próstata dependiente e independiente del receptor hormonal, cáncer de cerebro, cáncer renal, cáncer de colon y colorectal, cáncer pancreático, cáncer de vejiga, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer genitourinario, cáncer gastrointestinal, cáncer uterino, cáncer ovárico, astrocitomas, gliomas, cáncer de piel, carcinoma de células escamosas, queratoacantoma, enfermedad de Bowen, linfoma cutáneo de células T, melanoma, carcinoma de células basales, queratosis actínica; ictiosis; acné, acné vulgaris, sarcomas tales como el Sarcoma de Kaposi y osteosarcoma, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma de pulmón de células pequeñas y células no pequeñas, leucemias, linfomas y otros cánceres de las células de la sangre, síndrome de resistencia a hormonas tiroideas, diabetes, talasemia, cirrosis, infección protozoaria, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, todas las formas de reumatismo, osteoartritis, artritis gotosa, esclerosis múltiple, diabetes mellitus dependiente de insulina y diabetes no dependiente de insulina, asma, rinitis, uveítis, lupus eritematoso, colitis ulcerativa, Morbus Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, diarrea crónica, psoriasis, dermatitis atópico, enfermedades óseas, trastornos fibroproliferativos (por ejemplo, de tejidos conjuntivos), aterosclerosis, anemia aplásica, síndrome de DiGeorge, enfermedad de Graves, epilepsia, status epilepticus, enfermedad del alzheimer, depresión, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, manía, íctus, síntomas psicóticos incongruentes con el estado de ánimo, trastorno bipolar, trastornos afectivos, meningitis, distrofia muscular, esclerosis múltiple, agitación, hipertrofia cardíaca, paro cardíaco, daño por reperfusión, obesidad.
Ejemplo 3 Fabricación de composiciones farmacéuticas con el perfil de disolución deseado 1. Fabricación de minicomprimidos
Formulaciones (peso por minicomprimido):
2 
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Preparación de las formulaciones 1, 2, 3, 4 (tamaño del lote: 1000000 minicomprimidos):
El componente "a" es mezclado con 40% del componente "b", 45% del componente "c" y 60% del componente "d" en un mezclador de alta cizalla adecuado. La mezcla resultante entonces se granula en un compactador de rodillo. El granulado resultante se mezcla con las cantidades residuales del componente "b", "c" y "d" en un mezclador de tambor y se comprime en una máquina de comprimidos rotatoria con el tamaño de perforación especificado, causando los minicomprimidos del peso de comprimido especificado.
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Preparación de las formulaciones 5 y 6 (tamaño del lote: 1000000 minicomprimidos):
El componente "a" se mezcla con 55% del componente "b", 45% del componente "c" en un mezclador de alta cizalla adecuado. La mezcla resultante entonces se granula con una dispersión de "d" en "e". El granulado resultante se seca y se tamiza y luego se mezcla con las cantidades residuales del componente "b" y "c" en un mezclador de tambor y se comprime en una máquina de comprimidos rotatoria con el tamaño de perforación especificado, causando los minicomprimidos del peso de comprimido especificado.
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Preparación de las formulaciones 7, 8, 9 y 10 (tamaño del lote: 1000000 minicomprimidos):
El componente "a" se mezcla con 70% del componente "b", 45% del componente "c" en un mezclador de alta cizalla adecuado. La mezcla resultante entonces se granula con la dispersión de "d" en "e". El granulado resultante se seca y se tamiza y después se mezcla con las cantidades residuales del componente "b" y "c" en un mezclador de tambor y se comprime en una máquina de comprimidos rotatoria con el tamaño de perforación especificado, causando los minicomprimidos del peso de comprimido especificado.
2. Fabricación de minicomprimidos de liberación lenta
Formulaciones (peso por minicomprimido):
3 
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Preparación de las formulaciones 11-20 (tamaño del lote: 1000000 minicomprimidos):
El componente "a" es cubierto de una dispersión de "b", "c", "d" y "e" en una unidad de revestimiento adecuada.
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3. Fabricación de minicomprimidos de liberación rápida
Formulaciones (peso por minicomprimido):
4 
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Preparación de las formulaciones 21-28 (tamaño del lote: 1000000 minicomprimidos)
El componente "a" es cubierto de una mezcla de "b", "c", "d" y "e" en una unidad de revestimiento adecuada.
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4. Fabricación de la forma de dosificación
Formulaciones (peso por forma de dosificación):
5 
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Preparación de las formulaciones 29-48:
El componente "a" y "b" se rellenan en cápsulas o recipientes de dosis individuales.
El componente "b" puede ser mezclado con 0,2% de dióxido de silicio para reducir los fenómenos electrostáticos.

Claims (28)

1. Una formulación farmacéutica que comprende (i) un componente de liberación rápida que comprende compartimentos que contienen un inhibidor de histona desacetilasa, y (ii) un componente de liberación lenta que comprende compartimentos que contienen un inhibidor de histona desacetilasa, en la que los compartimentos del componente de liberación rápida se diferencian de los compartimentos del componente de liberación lenta, en la que dicha formulación farmacéutica exhibe un perfil de liberación bifásico, y en la que el inhibidor de histona desacetilasa es el ácido valproico o su sal farmacéuticamente aceptable.
2. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor de histona desacetilasa es el valproato de sodio.
3. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, tópica, oral, nasal, intraperitoneal o basada en supositorios.
4. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la relación del componente de liberación rápida respecto al componente de liberación lenta está entre 1:0,5 y 1:4.
5. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que muestra una liberación in vitro del 20 al 50% a los 30 minutos, del 25 al 65% a las 2 horas, del 55 al 85% a las 4 horas y del 70 al 100% a las 6 horas, como se determina de acuerdo con la norma USP 24, método 724, aparato 2, en 900 ml de tampón, pH 6,8 USP a 100 revoluciones por minuto.
6. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el componente de liberación rápida muestra una liberación in vitro de al menos 90% de valproato de sodio a los 15 minutos, y el componente de liberación lenta muestra una liberación in vitro de 0 a 30% en 1 hora, de 20 a 60% a las 4 horas y de 55 a 95% a las 6 horas, como se determina de acuerdo con la norma USP 24, método 724, aparato 2, en 900 ml de tampón, pH 6,8 USP a 100 revoluciones por minuto.
7. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que los componentes de liberación lenta tienen un contenido de inhibidor de histona desacetilasa de 50 a 96% en peso, y los componentes de liberación rápida tienen un contenido de inhibidor de histona desacetilasa de 50 a 96% en peso.
8. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, siendo una forma de dosificación unitaria múltiple que comprende compartimentos, en la que el tamaño máximo de los compartimentos individuales es de 3 mm.
9. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el tamaño de los compartimentos individuales es 0,5-2,5 mm.
10. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende de 0,1 a 3 g de inhibidor de histona desacetilasa.
11. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el componente de liberación rápida comprende minicomprimidos cubiertos, y el componente de liberación lenta comprende minicomprimidos cubiertos.
12. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en la que los minicomprimidos cubiertos comprenden valproato de sodio, un lubricante, un polímero y un agente deslizante.
13. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el lubricante es estearato de magnesio, estearato de calcio o ácido esteárico.
14. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, en la que el agente deslizante es dióxido de silicio, dióxido de silicio metilado o talco.
15. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en la que el polímero es un copolímero de metacrilato ammonio, etilcelulosa o hipromelosa.
16. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en la que el revestimiento de los minicomprimidos cubiertos del componente de liberación rápida comprende al menos un polímero y al menos un plastificante adecuado.
17. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16 en la que el polímero es un copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(alcohol de vinilo) o hipromelosa.
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18. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, en la que el revestimiento de los minicomprimidos cubiertos del componente de liberación lenta comprende al menos un polímero y al menos un plastificante adecuado.
19. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18 en la que el polímero es un copolímero de metacrilato de amonio o etilcelulosa.
20. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, que es una formulación farmacéutica oralmente disponible.
21. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en la que el perfil de liberación es determinado de acuerdo con la norma USP 24, método 724, aparato 2, en 900 ml de tampón, pH 6,8 USP a 100 revoluciones por minuto.
22. El uso de una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de cáncer de mama dependiente del receptor de estrógenos, cáncer de mama independiente del receptor de estrógenos, cáncer de próstata dependiente del receptor hormonal, cáncer de próstata independiente del receptor hormonal, cáncer de cerebro, cáncer renal, cáncer de colon, cáncer colorectal, cáncer pancreático, cáncer de vejiga, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer genitourinario, cáncer gastrointestinal, cáncer uterino, cáncer ovárico, astrocitomas, gliomas, cáncer de piel, carcinoma de células escamosas, queratoacantoma, enfermedad de Bowen, linfoma cutáneo de células T, melanoma, carcinoma de células basales, queratosis actínica; ictiosis; acné, acné vulgaris, sarcomas, Sarcoma de Kaposi, osteosarcoma, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, leucemias, linfomas y/o otros cánceres de las células de la sangre, síndrome de resistencia a hormonas tiroideas, diabetes, talasemia, cirrosis, infección protozoaria, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, todas las formas de reumatismo, osteoartritis, artritis gotosa, esclerosis múltiple, diabetes mellitus dependiente de insulina, diabetes no dependiente de insulina, asma, rinitis, uveítis, lupus eritematoso, colitis ulcerativa, Morbus Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, diarrea crónica, psoriasis, dermatitis atópica, enfermedades óseas, trastornos fibroproliferativos, aterosclerosis, anemia aplásica, síndrome de DiGeorge, enfermedad de Graves, epilepsia, status epilepticus, enfermedad del alzheimer, depresión, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, manía, ictus, síntomas psicóticos incongruentes con el estado de ánimo, trastorno bipolar, trastornos afectivos, meningitis, distrofia muscular, esclerosis múltiple, agitación, hipertrofia cardíaca, paro cardíaco, daño por reperfusión y/u
obesidad.
23. El uso de ácido valproico o su sal farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de cáncer de mama dependiente del receptor de estrógenos, cáncer de mama independiente del receptor de estrógenos, cáncer de próstata dependiente del receptor hormonal, cáncer de próstata independiente del receptor hormonal, cáncer de cerebro, cáncer renal, cáncer de colon, cáncer colorectal, cáncer pancreático, cáncer de vejiga, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer genitourinario, cáncer gastrointestinal, cáncer uterino, cáncer ovárico, astrocitomas, gliomas, cáncer de piel, carcinoma de células escamosas, queratoacantoma, enfermedad de Bowen, linfoma cutáneo de células T, melanoma, carcinoma de células basales, queratosis actínica; ictiosis; acné, acné vulgaris, sarcomas, Sarcoma de Kaposi, osteosarcoma, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, leucemias, linfomas y/o otros cánceres de las células de la sangre, síndrome de resistencia a hormonas tiroideas, diabetes, talasemia, cirrosis, infección protozoaria, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, todas las formas de reumatismo, osteoartritis, artritis gotosa, esclerosis múltiple, diabetes mellitus dependiente de insulina, diabetes no dependiente de insulina, asma, rinitis, uveítis, lupus eritematoso, colitis ulcerativa, Morbus Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, diarrea crónica, psoriasis, dermatitis atópica, enfermedades óseas, trastornos fibroproliferativos, aterosclerosis, anemia aplásica, síndrome de DiGeorge, enfermedad de Graves, epilepsia, status epilepticus, enfermedad del alzheimer, depresión, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, manía, ictus, síntomas psicóticos incongruentes con el estado de ánimo, trastorno bipolar, trastornos afectivos, meningitis, distrofia muscular, esclerosis múltiple, agitación, hipertrofia cardíaca, paro cardíaco, daño por reperfusión y/u obesidad, en la que el medicamento es una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.
24. El uso de acuerdo con la reivindicación 22 ó 23, en el que el medicamento es administrado por aplicación intravenosa, intramuscular, subcutánea, tópica, oral, nasal, intraperitoneal o con supositorios.
25. Un método para la preparación de una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende combinar un componente de liberación rápida que contiene un inhibidor de histona desacetilasa con un componente de liberación lenta que contiene un inhibidor de histona desacetilasa tal que es obtenida una forma de dosificación unitaria múltiple que comprende compartimentos, en la que el inhibidor de histona desacetilasa es el ácido valproico o su sal farmacéuticamente aceptable.
26. Un método de acuerdo con la reivindicación 25, en el que el fármaco individual que contiene compartimentos se prepara mediante técnicas de granulación, extrusión, fundido en caliente, formación de peletes, de comprimidos y de revestimientos.
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27. Un método de acuerdo con la reivindicación 25 ó 26, en el que los componentes de liberación rápida y el componente de liberación lenta son mezclados en una proporción predefinida y rellenos en cápsulas o recipientes para la administración de dosis individuales.
28. Un método de acuerdo con la reivindicación 25 ó 26, en el que los componentes de liberación rápida y lenta están rellenos sucesivamente en cápsulas o recipientes para la administración de dosis individuales sin mezclarlos de antemano.
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