JP2007535518A - ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含んで成る製剤 - Google Patents
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Abstract
この特異的医薬製剤は、悪性の疾患及びヒストンの低アセチル化に誘発される疾患、即ち過アセチル化の誘導が有益な効果を発揮する疾患を例えば分化及び/又はアポトーシスを誘導させることによって治療することが出来る。
このような二相性放出パターンによって、得られた薬物動態プロファイルは、標的酵素であるHDACを最も効果的に阻害し且つそれに伴いヒストンの過アセチル化を急速且つ永続的に誘導することが可能である。
このようなプロファイルによって、所望とする標的遺伝子発現特性の効率的な制御・調整を行って、治療上の便益に貢献出来ることが確保されるのである。
Description
この特異的な医薬製剤は、悪性疾患及びヒストンの低アセチル化に関連する疾患、即ち過アセチル化の誘導が有益な効果を発揮する疾患を、例えば分化及び/又はアポトーシスを誘導することによって治療することが出来るように意図されたものである。
このような二相性放出パターンによって、生じた薬物動態プロファイルは、標的酵素であるHDACを最も効率的に阻害し而もこれに伴いヒストンの過アセチル化を急速且つ永続した態様で誘導させることが可能である。かかるプロファイルによって、所望とする標的遺伝子発現を効率的に調整することが確保され、その結果治療上の恩恵に寄与するのである。
クロマチンの局所的なリモデリングは、遺伝子の転写活性化において最も重要な工程の一つである。転写性タンパク質をDNAの鋳型(テンプレート)に接触させるためには、DNAのヌクレオソームパッケージングに動的な変化を生起させる必要がある。クロマチンのリモデリング及び遺伝子転写に影響を与える最も重要なメカニズムの一つは、ヒストン及びその他の細胞性タンパク質のアセチル化による翻訳後修飾及びそれに伴うクロマチン構造の変化である。(Davie、1998、Curr Opin Genet Dev 8、173−8;Kouzarides,1999、Curr Opin Genet Dev 9,40−8;Strahl and Allis、2000、Nature 403,41−4)。ヒストンの過アセチル化が生起した場合は、疎水性のアセチル基により惹起されたDNAに対する静電気的引力及び立体障害に変化が生じるため、ヒストンとDNAの間の相互作用が不安定化する。その結果、ヒストンのアセチル化は、ヌクレオソームを解裂崩壊させて、DNAが、転写装置と接触可能な状態になることが出来る。アセチル基の脱離は、ヒストンがDNA及び隣接したヌクレオソームとより強固に結合することを可能にし、かくして転写が抑制されたクロマチン構造を維持することを可能とする。アセチル化は、ヒストンアセチル転移酵素(HAT)活性を有する一連の酵素により媒介される。逆に、アセチル基は、特定のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素によって除去される。
更に例えば転写因子のような他の分子は、アセチル化の状態に依存して、その活性及び安定性を変えるのであって、例えば、急性前骨髄性白血病(APL)に関連した融合タンパクであるPML−RARは、p53の脱アセチル化やp53の分解を媒介することによってp53を阻害し、かくしてAPL芽細胞が、p53依存性のガン監視経路を潜り抜けることが可能となるのである。
核ホルモン受容体は、リガンド依存性転写因子であり、遺伝子発現の正及び負の制御の双方を経由して発生及び恒常性維持を制御している。これらの調節プロセスの欠陥・破綻は、多くの疾患の原因の根底となり、又ガン発生において重要な役割を果たしている。T3R、RAR及びPPARを含む多くの核内受容体が、N−CoR及びSMRTのようなコリプレッサー物質とリガンド不存在下でも相互作用することが出来、それによって転写を阻害することが出来る。更には、N−CoRもまた、アンタゴ二ストによって封鎖されたプロゲステロンとエストロゲン受容体と相互作用をするとの報告がある。非常に興味深いことに、N−CoR及びSMRTは、mSin3タンパク質及びヒストンデアセチラーゼも含む大型のタンパク質複合体内に共存することが判明している(Pazin and Kadonaga、1997;Cell89、325−8)。即ち、核内受容体がリガンドに誘導されて抑制から活性化に切り替わることは、アンタゴニスト酵素活性を有するコリプレッサー複合体とコアクチベータ複合体とが交換することを反映している。
HDAC活性を含有するコリプレッサー複合体は、核内受容体による抑制を媒介するだけでなく、Mad−1、BCL−6やETOなどの追加的な転写因子と相互作用する。これらタンパク質の多くは、細胞増殖や細胞分化の障害において重要な役割を果たしている。(Pazin and Kadonaga、1997;Cell 89、325−8;Huynh and Bardwell、1998、Oncogene 17、2473−84;Wang, J. et al., 1998、Proc Natl Acad Sci USA 95、10860−5)。例えばT3Rは元来、ウィルス性ガン遺伝子verbAとの相同性に基いて同定されたものであるが、このガン遺伝子は、野生型受容体とは異なりリガンドに結合するのではなく、本質的な転写のリプレッサーとして機能する。更にRARsにおける変異は、多くのヒトのガン、特に急性前骨髄性白血病(APL)及び肝細胞ガンと関連している。APLの患者においては、染色体転座の結果生じたRAR融合タンパク質が、前骨髄性白血病タンパク質(PML)又は骨髄性ジンクフィンガータンパク質(PLZF)を含む。いずれの融合タンパク質も、コリプレッサー複合体の成分と相互作用することが出来るが、レチノイン酸を追加するとコリプレッサー複合体はPML−PARから放逐されるが、他方ではPLZF−RARは構造的に相互作用する。これらの知見は、レチノイン酸による治療後にPML−PAR APLの患者が完全な軽減を達成するのに対して、PLZF−RAR APLの患者の反応は極めて貧弱であった理由を説明するものである。(Grignani et al.,1998、Nature391,811−4)。
HDAC阻害剤であるフェニルブチレートによる治療を受け、その結果白血病が完全に治癒している(Warrell et al.、1998、J.Natl.Cancer Inst.90、1621−1625)。
ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HATs)及びヒストンデアセチラーゼ(HADACs)の補充が、細胞増殖及び分化において重要な役割を果たしている多くの遺伝子を動力学的に制御するうえで重要な要素であると考えられている。ヒストンH3とH4のN−末端の過アセチル化は、遺伝子の活性化と相関関係があり、一方脱アセチル化は、転写の抑制を媒介する。従って、多くの疾患が、転写因子に影響を及ぼす変異によって惹起せられる遺伝子発現の変化に関連しているのである。例えばPML−RAR、PLZF−RAR、AML−ETO、及びStat5−RARのような白血病融合タンパク質による異常な抑制は、この点に関する原型的な例である。これらの事例のすべてにおいて、染色体の転座は、転写アクチベータをリプレッサーに変化させ、これによって、HDACsの補充を経由した造血分化に重要である標的遺伝子を本質的に抑制する。同様の事象が、多くの他のタイプのガンの発病の原因になっている可能性が大いにあり得る。同様のことが、自己免疫、炎症又は過増殖性障害などについてもあてはまるとの証拠が増大している。
更なる臨床研究が最近、HDAC阻害の原理に基づいてガン患者の組織的な臨床治療を開発するために開始されている。現在のところ、第II相臨床試験が、単一療法として密接に関連した酪酸誘導体であるPivanex(Titan Pharmaceuticals)を用いて終了しているが、その結果ステージIII/IVの非小細胞肺ガンにおける活性が証明された(Keer et al.、2002、ASCO、Abstract No.1253)。更に多くのHDAC阻害剤が同定されており、その内NVP−LAQ824(Novartis)及びSAHA(Aton Pharma Inc.)は、第II相臨床試験において試験されたヒドロキサム酸の構造クラスに属するものである(Marks et al.、2001、Nature Reviews Cancer 1、194−202)。別のクラスは、環状テトラペプチドから成る群であり、例えばT−細胞リンパ腫の治療を目的とした第II相臨床試験に使用され好結果を得たデプシペプタイド(FR901228−藤沢)がある(Piekarz et al.,2001、Blood 98、2865−8)。更には、ベンズアミドクラスに関連した化合物であるMS−27−275(三井製薬)は、現在血液悪性腫瘍患者に対する第I相臨床試験において試験中である。
バルプロ酸(VPA;2−プロピル−ペンタン酸)は、異なる分子作用機序に依拠した多様な生理活性を有している:
− VPAは、抗癲癇薬である。
− VPAは、催奇形性である。妊娠中に抗癲癇薬として用いられた場合、VPAは、生まれた子供に、数パーセントの先天性欠損(神経管閉鎖欠損症及びその他の奇形・形成異常)を誘発する。マウスでは、VPAは、適量を投与した場合マウス胎児の多数において催奇形性を示す。
− VPAは、核内ホルモン受容体(PPARδ)を活性化する。いくつかの別の転写因子が抑制されるだけでなく、因子の中には有意に抑制されないものもある(グルココルチコイド受容体、PPARα)。
− VPAは、時に肝毒性を惹起することがあるが、これはコエンザイムAで代謝されにくいエステル類に依存して変る。
− VPAは、HDAC類の阻害剤である。
VPAは癲癇に使用される薬剤として開発されてきた。従って、VPAは、全身的にか、経口によってか又は静脈内に投与されて、脳血液関門を通過して脳組織内の癲癇の標的領域に到達し、かくして抗癲癇の使命を果たし得ることになる。更にVPAは、多くの異なった型のヒトのガン治療に、単剤として又は全ての他の種々の坑腫瘍治療と併用して用いられた場合に有益な効果があることが分かっているが、この場合かかる抗腫瘍治療剤はそれぞれ、顕著に異なる作用様式に依拠して、HDAC活性を持つ酵素の特異的セットを阻害し、かくして分化及び/又はアポトーシスを引き起こすことになる(WO 02/07722 A2、EP1170008;WO 03/024442、EP1293205A1)。悪性疾患、自己免疫疾患又は他の炎症性又は過増殖性の障害を治療又は予防するために、VPAもまた、全身的にか経口によってか又は静脈内に投与される。更にVPAは、効果的にヒトの皮膚に浸透し、従って自己免疫疾患、炎症性疾患又はヒトの皮膚の過増殖性疾患、例えば乾癬及びヒトの皮膚ガンなどの治療又は予防に使用する場合、皮膚に局所投与して、有益な効果を発揮させることが可能である(EP application No.03014278.0)。
経口投与を行うために、VPAは、“緩徐放出”のみならず“急速放出”投与製剤として開発されている。しかしながら、“緩徐放出”製剤を使用した場合は、長期間に亘って血中のVPA濃度の増加が遅くなり、ヒストンデアセチラーゼ活性を持つ酵素を阻害するのに必要なVPAの血漿濃度に効率的に到達することが出来ない。更には、細胞による代償的反作用が幾つか、VPA濃度の緩徐な上昇の過程で効果的な血漿濃度に到達しないうちに誘発され、その結果VPAは、ヒストンデアセチラーゼ活性を持つ酵素阻害効果が低減してしまう。一方VPAの“急速放出”製剤のみに基づく製剤は、血中のVPAの初期高濃度を招来し、その結果効果的HDAC阻害の期間が短くなる。
また本願の別の局面は、(i)少なくとも一種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含有する区画部からなる急速放出成分及び(ii)少なくとも一種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含有する区画部からなる緩徐放出成分とから成る医薬製剤であって、急速放出成分の区画部が、緩徐放出成分の区画分とは異ることを特徴とする、前記医薬製剤である。
本明細書において使用される“放出”なる用語は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の該医薬製剤からの放出を言う。
“二相性”の放出プロファイルは、急速放出(即座の放出)の第一相と後続する緩徐放出(持続放出)の第二相を示す。好ましくは、製剤中のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の10から60%が30分以内に放出され、また製剤中のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の50から100%が6時間以内に放出される。より好ましくは、製剤中のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の20から50%が30分以内に放出され、また製剤中のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の60から100%が6時間以内に放出される。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の阻害活性は、本願明細書の実施例1に記載したインビトロ検定定量試験により測定・決定することが出来る。IC50値は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の阻害活性の尺度として用いることが出来る。低いIC50値は、高い阻害活性を意味する;高いIC50値は、低い活性を示す。本願発明に従って使用されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、少なくとも一種のヒストンデアセチラーゼについて好ましくはIC50値が1mM以下、より好ましくは500μM以下の数値を示す。
R1及びR2は、置換されていてもよい。可能な置換基としては、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシ基及びアルコキシ基並びにアリール基及び複素環基を含む。
更なるヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、このような二相性放出製剤として使用され、下記のものを包含するが、これらに限定されるものではない。即ち、NVP−LAQ824、トリコスタチンA(Trichostatin A;TSA)、ヒドロキサム酸スベロイルアニリド、CBHA、ピロキサミド(Pyroxamide)、スクリプテイド(Scripaid)、CI−994、CG−1521、クラミドシン(Chlamydocin)、例えばA−161906、二環式アリール−N−ヒドロキシカルボキサミドなどのヒドロキサム酸のビアリールエステル、PXD−101、スルホンアミドヒドロキサム酸、TPX−HA類似体(CHAP)、オキサムフラチン(Oxamflatin)、トラポキシン(Trapoxin)、デプデシン(Depudecin)、HDAC阻害活性を示す微生物代謝産物、アピディシン(Apidicin)、例えばー但しこれらに限定されないーMS−27−275、ピロキサミドとその誘導体などのヒドロキサム酸誘導体、例えばー但しこれらに限定されないー酪酸及びその誘導体、例えばピバネックス(Pivanex;酪酸ピバロイルメチルエステル)などの短鎖脂肪酸類、例えばー但しこれに限定されないートラポキシンA、デプシペプタイド(FK−228)や関連ペプチド化合物などの環状テトラペプチド化合物類、タセディナリン(Tacedinaline)、MG2856、及びHDACクラスIII阻害剤,即ちSIRT阻害剤、又はHDACアイソエンザイム阻害特異性を発揮する化合物類である。
定常状態での一日2回の経口投与に対する最適な血清プロファイルは、VPAの血清濃度を30分以内に90と200μg/mlとの間の量、より好ましくは110と180μg/mlとの間のレベルにまで急激に増加させることを特徴とする。このような血清濃度レベルは、8乃至10時間は一定のままであり、次に110μg/ml以下に低下する。しかしながら、VPAの血清濃度準位は、治療・処置の間は80μg/ml以上、より好ましくは100μg/ml以上に永続的に留まる。表示した時間は、経口投与の(の開始から)経過時間を言う。
VPA及びその塩類の投与のための種々の医薬組成物は、例えば非経口製剤、経口用液剤、胃液非溶解性コーティング錠剤、徐放性錠剤及び微小錠剤などが一般的に利用可能である。VPAの液性及びバルプロ酸ナトリウムの吸湿性の故に、多回投与単位製剤の処方は、技術的にやり甲斐があり、興味深い。
急速放出成分と緩徐放出成分との比率は、好ましくは1:0.5と1:4との間、より好ましくは1:1と1:3との間である。ある一つの実施態様においては、その比率は、重量対重量基準である。また別の実施態様では、その比率は、それぞれの成分中の区画(例えば微細な錠剤)の数の比率である。
緩徐放出成分のインビトロ放出は、1時間以内で0乃至30%、4時間以内で20乃至60%、そして6時間以内で55乃至95%であるのが好ましい(100rpmにおけるpH6.8緩衝液USP900ml中でのアメリカ薬局方24、方法724、装置2)。この成分の吸水量は、25℃で相対湿度40%に暴露した場合、24時間以内で通常5%以下である。
急速放出成分の単一区画部は、経口投与後にヒストンデアセチラーゼ阻害剤(例えばバルプロ酸ナトリウム)の放出が極めて速い。かかる単一区画部は、一般に知られた造粒法、ペレット化法又は打錠法により製造される。
純粋な物質と比較すると、優れた取扱い性は、適切な賦形剤及び製剤方法を用いることによって吸湿性低下を行うことによって達成されるのである。例えば、これらの成分は、吸湿性能の低下を実現するために適当なポリマーを用いてコーティングすることが出来る。
既に述べたように、優れた取扱い性は、純粋な薬物と比較した場合吸湿性能を低下させることによって達成されるが、かかる吸湿性能低下は、適切な賦形剤及び製剤方法を用いることによって実現される。例えば、かかる成分は、吸湿性能の低下及び緩徐放出パターンを達成するために適当なポリマーを用いてコーティングすることが出来る。
本発明の一つの局面においては、かかる区画部は、コーティングされた微小錠剤である。通常、急速放出成分をコーティング処理した微小錠剤は、緩徐放出成分の微小錠剤とはコーティングが異なっている。
また別の局面においては、急速放出成分のコーティングされた微小錠剤のコーティングは、少なくとも一種のポリマーと少なくとも一種の適当な可塑剤を含んで成る。かかるポリマーは好ましくは、アミノアルキルメタクレート共重合体、ポリビニルアルコール及び/又はハイプロメロースである。適当な可塑剤は、トリアセチン(Triacetin)、セバシン酸二ブチルエステル、クエン酸トリエチルエステル、ポリエチレングリコールを含む。その他の可塑剤は、文献で概観することが出来る(例えば、Lexicon der Hilfsstoffe,H.P. Fielder, Editio Cantor Verlag Aulendorf,4.Auflage 1998)。
これら両成分とも、所定の割合でカプセル又は単回量投与のためのコンテナー容器に封入する。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(例えばバルプロ酸ナトリウム)のカプセル又は単回量投与のためのコンテナー容器中の含量は、0.1乃至3グラム、好ましくは0.2乃至1.5グラムの範囲であればよい。
単回量投与ためのコンテナー容器は、シャセイ(sachets)又はパウチ(pouches)であってもよい。湿度に対する充分な障壁を与えるために、最小厚みが9μmのアルミニウムホイル又はその代わりに相当する特性を有するコート紙又はその他の材料から成る。
本発明は更に、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む急速放出成分をヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む緩徐放出成分とを組み合わせ、かくして区画部を含んで成る多回投与単位製剤を得ることからなる、二相性放出プロファイルを有する医薬製剤の調製方法に係わる。本発明の医薬製剤に関して本明細書において記載した様々な実施態様は、この方法を準用する。
これら両成分は、所定の割合で混合し、カプセル又は単回投与のためのコンテナー容器に充填すればよい。或いはその代わりに、両成分は、前もって混合することなく順次カプセル又は単回投与のためのコンテナー容器に充填してもよい。カプセル又は単回投与のためのコンテナー容器のバルプロ酸ナトリウムの含量は、0.1乃至3グラム、好ましくは0.2乃至1.5グラムである。
本発明の更なる別の局面は、上記にて列挙した障害・疾患の一つ又はそれ以上を治療する方法であって、本明細書において既述した医薬製剤の有効量を治療を必要とする患者に投与することから成る前記治療方法である。かかる医薬製剤の有効量を投与することは、治療するべき患者の症状を改善するのに適している。本明細書において発明の医薬製剤に関して記載した種々の実施態様は、かかる治療方法を準用する。
VPAは、ヒストン脱アセチラーゼクラスI酵素(図1)の優先的阻害剤として作用を発揮し、患者の細胞系及び末梢血細胞(図3)においてヒストン過アセチル化を誘導する。本発明のために提示された証拠は、次の特許にも関連している: 即ち、WO02/07722A2、EP 1170008; WO03/024442A2、EP1293205A1; EP出願番号第03014278.0号である。
インビトロHDAC分析でのIC50値の測定:High5昆虫細胞中での発現により誘導された、組み換えHDACタンパク質におけるヒストン脱アセチラーゼ活性の測定は、人工基質(Fluor de Lys、Biomol)の特異的脱アセチル化に依拠し、基くものである。
以前の特許出願において、本発明者らはこれまでに、VPAが多くの異なった種類のヒトのガン及び他の過増殖性又は炎症性の障害の治療に、単一薬剤として又は顕著に異なる作用様式に依拠した全ての種類の他の抗腫瘍薬剤と組み合わせて使用することが出来る、という証拠を提示してきた(特許出願:WO02/07722 A2、EP 1170008;WO03/024442 A2、EP 1293205A1;EP出願第03014278.0号)。本明細書においては、本発明者らは、VPAがヒストン脱アセチラーゼクラスI酵素(図1)の優先的な阻害剤として作用を発揮し、従って患者に使用してヒストン過アセチル化及び標的タンパク質であるHDAC2(図3)の制御を誘導するに有効な、治療血清濃度に到達することが出来る証拠を示すこととする。
この表は、クラスIHDACイソ酵素を効果的に阻害するために必要なVPA血清濃度を示す。総血清濃度がほぼ144.2μg/mlである場合、クラスI酵素阻害のIC50の濃度範囲(ほぼ0.2mM)に収まるVPAの遊離分画(すなわち血清タンパク質に結合しない)が存在する。神経細胞副作用が、総VPA血漿濃度が210μg/ml(~1.45mM)以上になると観察される。これらのデータに基いて、本発明者らは、本発明において記載したVPAの新規な薬物製剤を開発した。本製剤は、関連性・意義が最も高いHDACクラスI標的酵素の効率的な阻害を確保するものであり、これに伴って急速に且つ永続してヒストン過アセチル化を誘導し、他方ではクラスIIHDAC酵素の阻害に必要とされる血清濃度(特に遊離VPAの血清濃度)にまでは到達することはない(MW:分子量)。
VPAによるHDAC阻害の最大化には、初期のピーク濃度及びそれに引き続いて治療濃度を上回る濃度を延長させ、持続させることが必要である。
ウェスターンブロット:6ウェルのプレートに293T細胞を播種し、“急速放出”(“VPA通常”)、“緩徐放出”(“VPA遅延”)及び二相性(“VPA PEAC”)放出型を代表するスキームに従って処理した。暴露期間は、“急速放出” を代表する通常VPA製剤では6時間、VPAの遅延型“急速放出”を代表する製剤は15時間、また二相性放出型を代表するPEAC製剤では24時間と算出された。全細胞抽出物は、RIPA緩衝液中での細胞の溶解及び12%変性ポリアクリルアミドゲル上での変性SDSゲル電気泳動のためのタンパク質阻害剤とによって調製した。アセチル化ヒストンH3は、抗アセチルヒストンH3抗体(Upstate、#06−942)を用いたウェスターンブロット分析により検出した。
HDAC活性及びガン細胞株の細胞増殖の双方の阻害を最大化するために、VPAの必要有効濃度を達成するだけでなく、これら濃度を可能な限り長期間維持することが重要である。図5は、クラスIHDAC酵素類について算定されたIC50値以上の濃度におけるVPAによる処理後細胞内で認められる過アセチル化度が、曝露期間が延長された場合に強度に増大・増強されることを説得力をもって示している。曝露の持続期間は、通常の“急速放出”通常VPA製剤を代表するものでは6時間と算出され、遅延された“緩徐放出”VPA製剤を代表するものでは15時間と算出され、またPEAC製剤の二相性放出パターンを代表するものは24時間と算出された。
所望とする溶解プロファイルを有する医薬組成物の製造
1. 微小錠剤の製造
処方(微小錠剤一錠当たりの重量)
製剤1,2,3,4の調製(バッチサ-イズ:微小錠剤として1000000錠):
成分“a”を、40%の成分“b”、45%の成分“c”及び60%の成分“d”と適当な高せん断ミキサーにて混合する。得られた混合物は次いで、回転コンパクターで造粒する。得られた顆粒物は、成分“b”、“c”及び“d”の残量と回転式混和機で混和し、指定のパンチサイズの回転式打錠機で打錠し、所定の錠剤重量の微小錠剤(ミニタブレット)を得る。
成分“a”を、55%の成分“b”、45%の成分“c”と適当な高せん断ミキサー中で混合する。得られた混合物は、“d”を“e”中に分散した分散液と共に造粒する。得られた顆粒は、乾燥し、ふるい分けし、次いで成分“b”及び“c”の残量と共に、回転式混和機で混和し、指定パンチサイズの回転式打錠機で打錠し、所定の錠剤重量の微小錠剤を得る。
成分“a”を、70%の成分“b”、45%の成分“c”と適当な高せん断ミキサーで混合する。得られた混合物は、“d”を“e”に分散させた分散液と共に造粒する。得られた顆粒は、乾燥し、ふるい分けし、次いで成分“b”及び“c”の残量と共に、回転式混和機の中で混和し、指定パンチサイズの回転式打錠機で打錠し、所定の錠剤重量の微小錠剤を得る。
処方(微小錠剤一錠当りの重量)
製剤11−20の調製(バッチサイズ:微小錠剤、1000000錠):
成分“a”を 適当なコーティング装置で“b”、“c”、“d”及び“e”の分散液でコーティングする。
処方(微小錠剤一錠当たりの重量):
製剤21−28の調製(バッチサイズ:微小錠剤、1000000錠):
成分“a”は、適当なコーティング装置で “b”、“c”、“d”及び“e”の混合物でコーティングする。
Claims (39)
- (i)少なくとも一種のヒストン脱アセチラーゼ阻害剤を含有する区画部からなる急速放出成分及び(ii)少なくとも一種のヒストン脱アセチラーゼ阻害剤を含有する区画部からなる緩徐放出成分とを含んで成る医薬製剤であって、該急速放出成分区画部が、該緩徐放出成分区画部とは異なることを特徴とする、前記医薬製剤。
- 少なくとも一種のヒストン脱アセチラーゼ阻害剤を含んで成る医薬製剤であって、100rpmにおけるpH6.8緩衝液USP900ml中においてアメリカ薬局方24、方法724、装置2に従って測定した場合、該製剤中のヒストン脱アセチラーゼ阻害剤の10乃至60%が30分以内に放出され、また該製剤中のヒストン脱アセチラーゼ阻害剤の50乃至100%が6時間以内に放出されることを特徴とする、前記医薬製剤。
- 少なくとも一種のヒストン脱アセチラーゼ阻害剤が、選択されたヒストン脱アセチラーゼを優先的に阻害する性能を有することを特徴とする、請求項1又は2に記載された医薬製剤。
- 選択された該ヒストン脱アセチラーゼが、クラスIヒストン脱アセチラーゼであることを特徴とする、請求項3に記載された医薬製剤。
- 選択された該ヒストン脱アセチラーゼが、クラスIIヒストン脱アセチラーゼであることを特徴とする、請求項3に記載された医薬製剤。
- R1及びR2がそれぞれ独立して、選択的に一つの二重結合又は三重結合を含む、線状又は分枝状のC3―25の炭化水素鎖であることを特徴とする、請求項6に記載された医薬製剤。
- 少なくとも一種のヒストン脱アセチラーゼ阻害剤が4−イン−VPA又は薬学的に受容可能なその塩であることを特徴とする、請求項7に記載された医薬製剤。
- 少なくとも一種のヒストン脱アセチラーゼ阻害剤が、バルプロ酸又は薬学的に受容可能なその塩であることを特徴とする、請求項6に記載された医薬製剤。
- 少なくとも一種のヒストン脱アセチラーゼ阻害剤が、バルプロ酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項9に記載された医薬製剤。
- 少なくとも一種のヒストン脱アセチラーゼ阻害剤が、ヒドロキサム酸誘導体、ベンズアミド類、ピロキサミド類及びそれらの誘導体、HDAC阻害活性を示す微生物代謝産物類、脂肪酸類及びそれらの誘導体、環状テトラペプタイド類、ペプチド化合物類、HDACクラスIII阻害剤及びSIRT阻害剤であることを特徴とする、請求項1乃至5の内のいずれか一項に記載された医薬製剤。
- 少なくとも一種のヒストン脱アセチラーゼ阻害剤が、NVP−LAQ824、トリコスタチンA(Trichostatin A;TSA)、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、CBHA、ピロキサミド(Pyroxamide)、スクリプテイド(Scriptaid)、Cl−994,CG−1521、クラミドシン(Chlamidocin)、ヒドロキサム酸ビアリールエステル、A−16906、二環式アリール−N−ヒドロキシカルボキサミド類、PXD−101、スルホンアミドヒドロキサム酸、TPX−HA類似体(CHAP)、オキサムフラチン(Oxamflatin)、トラポキシン(Trapoxin)、デプデシン(Depudecin)、アピディシン(Apidicin)、MS−27−275、ピロキサミド類及びその誘導体、酪酸及びその誘導体、ピバネックス(Pivanex;酪酸ピバロイルオキシメチルエステル)、トラポキシンA(Trapoxin A)、デプシペプタイド(Depsipeptide;FK−228)及び関連ペプチド化合物類、タセディナリン(Tacedinaline)及びMG2856からなる群から選択されることを特徴とする、請求項11に記載された医薬製剤。
- 静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経鼻若しくは腹腔内による又は坐剤を用いた投与を目的とする、請求項1乃至12に記載された医薬製剤。
- 急速放出成分の緩徐放出成分に対する比率が、1:0.5と1:4との間であることを特徴とする、請求項2乃至13の内のいずれか一項に記載された医薬製剤。
- インビトロ放出が、100rpmにおけるpH6.8緩衝液USP900ml中においてアメリカ薬局方24、方法724、装置2に従って測定した場合、30分以内に20乃至50%、2時間以内に25乃至65%、4時間以内に55乃至85%、6時間以内に70乃至100%であることを特徴とする、請求項1乃至14の内のいずれか一項に記載された医薬製剤。
- 100rpmにおけるpH6.8緩衝液USP900ml中においてアメリカ薬局方24、方法724、装置2に従って測定した場合、急速放出成分のインビトロ放出が、15分以内でバルプロ酸ナトリウムの少なくとも90%でありまた緩徐放出成分のインビトロ放出が、1時間以内で0乃至30%、4時間以内で20乃至60%また6時間以内で55乃至95%であることを特徴とする、請求項2乃至15の内のいずれか一項に記載された医薬製剤。
- 緩徐放出成分が、ヒストン脱アセチラーゼ阻害剤を50乃至96重量%含有し且つ急速放出成分が、ヒストン脱アセチラーゼ阻害剤を50乃至96重量%含有することを特徴とする、請求項2乃至16の内のいずれか一項に記載された医薬製剤。
- 単一区画部の最大の寸法が3mmであることを特徴とする、複数の区画部から成る多回単位投与剤型である、請求項1乃至17の内のいずれか一項に記載された医薬製剤。
- 単一区画部の寸法が0.5乃至2.5mmであることを特徴とする、請求項18に記載された医薬製剤。
- 0.1乃至3グラムのヒストン脱アセチラーゼ阻害剤を含んで成ることを特徴とする、請求項1乃至19の内のいずれか一項に記載された医薬製剤。
- 急速放出成分が、コーティングされた微小錠剤でありまた緩徐放出成分が、コーティングされた微小錠剤であることを特徴とする、請求項2乃至20項の内のいずれか一項に記載された医薬製剤。
- コーティングされた微小錠剤が、バルプロ酸ナトリウム、潤滑剤、ポリマー及び滑剤からなることを特徴とする、請求項21に記載された医薬製剤。
- 潤滑剤が、硫酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸であることを特徴とする、請求項22に記載された医薬製剤。
- 滑剤が、二酸化珪素、メチル化二酸化珪素又はタルクであることを特徴とする、請求項22又は23に記載された医薬製剤。
- ポリマーが、メタクリル酸アンモニウムコポリマー、エチルセルロース又はハイプロメロースであることを特徴とする、請求項22乃至24の内のいずれか一項に記載された医薬製剤。
- コーティングされた急速放出成分の微小錠剤のコーティングが、少なくとも一種のポリマー及び少なくとも一種の適当な可塑剤を含んで成ることを特徴とする、請求項21乃至25の内のいずれか一項に記載された医薬製剤。
- ポリマーが、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール又はハイプロメロースであることを特徴とする、請求項26項に記載された医薬製剤。
- コーティングされた緩徐放出成分の微小錠剤のコーティングが、少なくとも一種のポリマーと少なくとも一種の適当な可塑剤とを含んで成ることを特徴とする、請求項21乃至27の内のいずれか一項に記載された医薬製剤。
- ポリマーが、メタクリル酸アンモニウムコポリマー又はエチルセルロースであることを特徴とする、請求項28に記載された医薬製剤。
- 内服用医薬製剤であることを特徴とする、請求項1乃至29の内のいずれか一項に記載された医薬製剤。
- 放出プロファイルが、100rpmにおけるpH6.8緩衝液USP900ml中においてアメリカ薬局方24、方法724、装置2に従って測定されることを特徴とする、請求項1乃至30の内のいずれか一項に記載された医薬製剤。
- 下記する疾病・障害を治療又は予防する医薬を製造するための、前記請求項の内のいずれか一項に記載された医薬製剤の使用:即ち、エストロゲン受容体依存性乳ガン、エストロゲン受容体非依存性乳ガン、ホルモン受容体依存性前立腺ガン、ホルモン受容体非依存性前立腺ガン、脳腫瘍、腎臓ガン、大腸ガン、結腸直腸ガン、膵臓ガン、膀胱ガン、食道ガン、胃ガン、尿生殖器ガン、胃腸のガン、子宮ガン、卵巣ガン、星状膠細胞腫、膠腫、皮膚ガン、扁平上皮ガン、角化棘細胞腫、ボウエン病、皮膚T細胞リンパ腫、黒色腫、基底細胞ガン腫、光学活性角化症;魚麟癬;ざ瘡、尋常性ざ瘡、肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、頭と首のガン、小細胞肺ガン、非小細肺ガン、白血病、リンパ腫及び/又は他の血液細胞ガン、甲状腺耐性症、糖尿病、地中海貧血、硬変症、原生動物感染症、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、全ての形態のリウマチ、骨関節炎、痛風性関節炎、多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病、非インシュリン依存性糖尿病、喘息、鼻炎、葡萄膜炎、紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性大腸疾患、慢性下痢、乾癬、アトピー性皮膚炎、骨疾患、繊維増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、再生不良性貧血、ディ・ジョルジ症候群、グレーブス病、癲癇、アルツハイマー病、うつ病、精神分裂病、分裂性情動障害、躁病、脳卒中、気分不一致精神病徴候、双極性障害、情動障害、髄膜炎、筋ジストロフィー、多発硬化症、激昂、心肥大、心不全、再灌流傷害及び/又は肥満症。
- 医薬が、二相性放出プロファイルを示す医薬製剤であることを特徴とする、下記する疾病・障害を治療又は予防する該医薬を製造するためのヒストン脱アセチラーゼ阻害剤の使用:即ち、エストロゲン受容体依存性乳ガン、エストロゲン受容体非依存性乳ガン、ホルモン受容体依存性前立腺ガン、ホルモン受容体非依存性前立腺ガン、脳腫瘍、腎臓ガン、大腸ガン、結腸直腸ガン、膵臓ガン、膀胱ガン、食道ガン、胃ガン、尿生殖器ガン、胃腸ガン、子宮ガン、卵巣ガン、星状膠細胞腫、膠腫、皮膚ガン、扁平上皮ガン、角化棘細胞腫、ボウエン病、皮膚T細胞リンパ腫、黒色腫、基底細胞ガン腫、光学活性角化症;魚麟癬;ざ瘡、尋常性ざ瘡、肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、頭と首のガン、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、白血病、リンパ腫及び/又は他の血液細胞ガン、甲状腺耐性症、糖尿病、地中海貧血、硬変症、原生動物感染症、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、全ての形態のリウマチ、骨関節炎、痛風性関節炎、多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病、非インシュリン依存性糖尿病、喘息、鼻炎、葡萄膜炎、紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性大腸疾患、慢性下痢、乾癬、アトピー性皮膚炎、骨疾患、繊維増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症、再生不良性貧血、ディ・ジョルジ症候群、グレーブス病、癲癇、アルツハイマー病、うつ病、精神分裂病、分裂性情動障害、躁病、脳卒中、気分不一致精神病徴候、双極性障害、情動障害、髄膜炎、筋ジストロフィー、多発硬化症、激昂、心肥大、心不全、再灌流傷害及び/又は肥満症。
- 医薬製剤が、特許請求の範囲1乃至31の内のいずれか一項に記載された医薬製剤であることを特徴とする、請求項33に記載された使用。
- 医薬が、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経鼻、腹腔内又は坐剤を用いて投与されることを特徴とする、請求項32乃至34項の内のいずれか一項に記載された使用。
- 複数の区画部からなる多回単位投与剤型を得られるようにヒストン脱アセチラーゼ阻害剤を含有する急速放出成分とヒストン脱アセチラーゼ阻害剤を含有する緩徐放出成分とを組み合わせて成る、二相性放出プロファイルを示す医薬製剤を調製する方法。
- 単一薬を含む区画部が、造粒、押出し、ホットメルト、ペレット化、打錠及びコーティングの方法により調製されることを特徴とする、請求項36に記載された調製方法。
- 急速放出成分と緩徐放出成分とが、所定の割合で混合され、次いでカプセル又は単回投与のためのコンテナーに充填されることを特徴とする、請求項36又は37項に記載された方法。
- 急速放出成分又は緩徐放出成分が、予め混合されることなくカプセル又は単回投与のためのコンテナーに逐次・連続して充填されることを特徴とする、請求項36又は37に記載され方法。
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