JP7158284B2 - がんを前処置するための組成物および方法 - Google Patents
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Description
複数の開口部を含む下のハウジング部分、および
下のハウジング部とつながった、細長い開口部を含む上のハウジング部分
を含み、
前記細長い開口部は、前記複数の開口部の各開口部を連続して通過する蛇行トラックを画定し、
それによって下のハウジング部分および上のハウジング部分は、それらの間に空洞を画定し、前記空洞は、封止シートが下のハウジング部分に向かって配向され、さらにブリスターが上のハウジング部分に向かって配向され、複数の開口部に合わせて配置されるようにブリスターパックを受け入れる構成を有し、本ディスペンサーは、
上のハウジング部中の細長い開口部を介して空洞内から空洞の外側に伸長するプレス部をさらに含み、このプレス部は、蛇行するトラックに沿って動くことができるような構成を有し、それにより、前記ブリスターパックを前記空洞中に受け入れたときに、プレス部が前記ブリスターパックの前記複数のブリスターに連続して物理的に衝突し、それを崩壊させる。
[項目1] 即時放出形態および徐放性形態の両方の形態で提供される、HDAC阻害剤、その医薬的に許容される酸もしくは塩または該酸と該塩との混合物を含む医薬組成物であって、該HDAC阻害剤の70~90重量%は、即時放出形態で提供され、該HDAC阻害剤の残部は、徐放性形態で提供される、上記医薬組成物。
[項目2] 前記HDAC阻害剤の75~85重量%、例えば75重量%が、即時放出形態で提供され、前記HDAC阻害剤の残部が、徐放性形態で提供される、項目1に記載の医薬組成物。
[項目3] 前記即時放出形態および前記徐放性形態の両方が、ヒト対象により経口摂取された後、幽門括約筋を通過した後、例えば小腸中で前記HDAC阻害剤を放出するように製剤化されている、項目1または2に記載の医薬組成物。
[項目4] 前記徐放性形態が、腸溶コーティングされた顆粒または腸溶コーティングされた微小顆粒を含む、項目1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[項目5] 前記腸溶コーティングされた顆粒または前記腸溶コーティングされた微小顆粒の最大寸法が、500~1000μm、例えば600~800または700μmである、項目4に記載の医薬組成物。
[項目6] 前記HDAC阻害剤が、バルプロ酸、またはバルプロ酸セミナトリウム、バルプロ酸ナトリウムもしくはバルプロ酸マグネシウムからなる群から選択される、項目1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[項目7] ステロイドまたはその塩をさらに含み、該ステロイドは、プレドニゾン、ブレドニゾロン、デキサメタゾンおよびベタメタゾンからなる群から選択される、項目1~6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[項目8] 前記ステロイドが、即時放出形態で提供される、項目7に記載の医薬組成物。
[項目9] 即時放出形態および徐放性形態の両方の形態で提供される、HDAC阻害剤、その医薬的に許容される酸もしくは塩または該酸と該塩との混合物の複数回の用量を含むキットであって、該複数回の用量のうち少なくとも1つの用量において、該HDAC阻害剤の70~90重量%は、即時放出形態で提供され、該HDAC阻害剤の残部は、徐放性形態で提供される、上記キット。
[項目10] 前記複数回の用量のそれぞれが、項目1~8のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む、項目9に記載のキット。
[項目11] 前記複数回の用量の回数、ならびに各用量において徐放性形態および即時放出形態で提供される前記HDAC阻害剤の量は、がんを前処置するセッション1回の間に前記キットの前記用量が連続して投与されるヒトにおいて前記HDAC阻害剤の望ましい濃度が少なくとも提供されかつ維持されるように構成されている、項目9または10に記載のキット。
[項目12] がんを前処置する方法での使用のための、HDAC阻害剤、その医薬的に許容される酸もしくは塩または該酸と該塩との混合物であって、該HDAC阻害剤、その医薬的に許容される酸もしくは塩または該酸と該塩との混合物は、即時放出形態および徐放性形態の両方の形態で提供され、該HDAC阻害剤の70~90重量%は、即時放出形態で提供され、該HDAC阻害剤の残部は、徐放性形態で提供され、該HDAC阻害剤は、がんに罹っているヒトに投与される、上記HDAC阻害剤。
[項目13] 前記HDAC阻害剤が、項目1~8のいずれか1項に記載の組成物または項目9~11のいずれか1項に記載のキットとして提供される、項目12に記載の使用のためのHDAC阻害剤。
[項目14] 前記ヒトが、前記前処置の後に、化学療法および/または免疫療法で処置される、項目12または13に記載の使用のためのHDAC阻害剤。
[項目15] 前記HDAC阻害剤が、1日2回または3回投与される、項目12~14のいずれか1項に記載の使用のためのHDAC阻害剤。
[項目16] 前記HDAC阻害剤が、単回の1日用量として投与される、項目12~14のいずれか1項に記載の使用のためのHDAC阻害剤。
[項目17] がんに罹っているヒトを前処置する方法が、前処置のセッションを少なくとも2回含み、前記HDAC阻害剤の血漿濃度は、1回目の前処置のセッションの後に決定され、2回目の前処置のセッションの間に前記ヒトに投与される、前記HDAC阻害剤の総量の調整、ならびに/または前記即時放出形態および前記徐放性形態で提供される前記HDAC阻害剤の量の調整に使用される、項目12~16のいずれか1項に記載の使用のためのHDAC阻害剤。
[項目18] がんの併用処置方法での使用のための、1つまたはそれより多くの化学療法用組成物または免疫療法用組成物と組み合わせた、項目12~17のいずれか1項に記載の使用のためのHDAC阻害剤。
[項目19] リツキシマブなどのモノクローナル抗体を含む免疫療法用組成物と組み合わせた、項目18に記載の使用のためのHDAC阻害剤。
本発明の第1の側面は、即時放出形態および徐放性形態の両方の形態で提供される、HDAC阻害剤、その医薬的に許容される酸もしくは塩またはその酸と塩との混合物を含む医薬組成物であって、HDAC阻害剤の70~90重量%は、即時放出形態で提供され、HDAC阻害剤の残部は、徐放性形態で提供される、上記医薬組成物に関する。
さらに、本発明の対応する第5の側面は、
即時放出形態および徐放性形態の両方の形態で提供される、HDAC阻害剤、その医薬的に許容される酸もしくは塩またはその酸と塩との混合物を、がんに罹っているヒトに投与することを含むがんを前処置する方法に関し、ここで、HDAC阻害剤の70~90重量%は、即時放出形態で提供され、HDAC阻害剤の残部は、徐放性形態で提供される。
さらに、本発明の対応する第7の側面は、がんの併用処置方法に関し、このがんの併用処置方法は、1つまたはそれより多くのがんの処置を実行する前に、本発明の第5の側面に係るがんを前処置する方法を実行することを含む。
複数の開口部を含む下のハウジング部分、および
下のハウジング部とつながった、細長い開口部を含む上のハウジング部分
を含み、
前記細長い開口部は、前記複数の開口部の各開口部を連続して通過する蛇行トラックを画定し、
それによって下のハウジング部分および上のハウジング部分は、それらの間に空洞を画定し、前記空洞は、封止シートが下のハウジング部分に向かって配向され、さらにブリスターが上のハウジング部分に向かって配向され、複数の開口部に合わせて配置されるようにブリスターパックを受け入れる構成を有し、本ディスペンサーは、
上のハウジング部中の細長い開放部分を介して空洞内から空洞の外側に伸長するプレス部をさらに含み、このプレス部は、蛇行するトラックに沿って動くことができるような構成を有し、それにより、ブリスターパックを前記空洞に受け入れたとき、プレス部が前記ブリスターパックの前記複数のブリスターに連続して物理的に衝突し、それを崩壊させる。
本発明の第1の側面に係る組成物のシミュレーションにおいて、HDAC阻害剤の例として、バルプロ酸が使用された。このシミュレーションは、2016年に、以下の会社:ESヘルス・アンド・ファーマシューティクスAB(ES Health & Pharmaceutics AB)(ウプサラ、スウェーデン)およびハンス・レネーナス・バイオメディカルAB(Hans Lennernas BioMedical AB)(ウプサラ、スウェーデン)によって実行された。
バルプロ酸(VPA)(MW144.2;log P=2.8、PSA=37.3Å2)は、経口投与後、消化(GI)管で迅速かつ完全に吸収されることが報告されている。消化管および肝臓で低い初回通過抽出率を示す即時放出製剤、放出調節製剤および徐放性製剤の場合、生物学的利用率(F)は高い(ほぼ100%)(DuttaおよびZhang-Biopharm. Drug Dispos. 25(8)、345~352、2004;Chunら、J. Clin. Pharmacol. 20(1)、30~36、1980;Carriganら、J. Clin. Pharmacol. 30(8)、743~747、1990;Fischerら、Neurology 38(8)、1319~1322、1988)。VPAの腸管吸収を、22時間までのデコンボリューションによって測定し、それによれば、VPAは、結腸を包含する消化(GI)管全長に沿って吸収されることが示された(DuttaおよびZhang、2004)。VPAは、水中で容易に可溶性になることが報告されている(シグマ-アルドリッチ(Sigma-Aldrich)によれば50mg/ml)。これらの報告値に基づいて、VPAは、生物薬剤学分類システム(BCS)に従ってクラスIの化合物に分類される(Amidonら、Pharm Res. 1995年3月;12(3):413~20、1995)。
コンパートメントモデル構造を採用して、VPA経口投与後の血漿-濃度プロファイルをシミュレートした。図6Aを参照されたい(Buxtonら、The Pharmacological Basis of Therapeutics、第12版、2011;Teorell、Arch Int Pharmacodyn et Ther 57:205~225、1937)。このモデル構造は、1つの即時放出(IR)成分および1つの徐放性(ER)成分を含有する製剤のシミュレーションを可能にした。絶食または給餌状態に従って胃内容を排出させることによりシミュレーションを実行した。絶食状態では、胃の通過時間を、絶食状態での流体通過に従って15分に設定した(1次)(Sjogrenら、Eur J Pharm Sci. 2014年6月16日;57:99~151 2014)。給餌状態では、胃から腸への物質の移動を、標準的な食事の消費(咀嚼)後の胃の糜粥通過に従って、用量の30%/時間(ゼロ次)に設定した(Olaussonら、Diabetes Res Clin Pract. 2008年5月;80(2):231~7、2008)。両方の配合成分を、腸溶コーティングされた微粒子にモデル化したが、このモデルでは、腸溶コーティングされた微粒子は糜粥と共に輸送され、糜粥から薬物が放出されて腸のコンパートメントに達すると仮定される。小腸と大腸の両方を通る通過時間を、20時間(すなわち末端の結腸を除いた腸に沿って起こるVPAの吸収を表す)に設定した。放出された薬物の吸収速度を、DuttaおよびReed、Epilepsy Res. 2007年3月;73(3):275~83により提供されたデータに基づき一次プロセス(kabs=6時間-1)によってモデル化した。全身血漿濃度を、単一コンパートメントモデルによって記述した。全身薬物動態(70kgのヒトの場合)を記述するパラメーター、すなわちVd=10.6L、CL=0.61L/時、F=100%を文献から収集した(GuglerおよびUnruh、Clin Pharmacokinet. 1980年1月~2月;5(1):67~83、1980)。
kIR=6時-1(t1/2.放出=7分)
kER=0.25時-1(t1/2.放出=170分)。
絶食状態モデルの簡単な精度評価を、単回および繰り返しの(6時間毎=1000mg/日)用量投与として投与された250mgのVPAについて報告されているデータ(DuttaおよびReed、2007年、Husseinら、J Clin Pharmacol. 1994年7月;34(7):754~9、1994)に対しておこなった。図6Bおよび6Cを参照されたい。繰り返しの経口投与後の全身血漿濃度を十分に記述した。単回用量投与と比較してわずかに過小評価されたが、これは全身性体内動態(PK)の差が原因の可能性がある(CL=0.52L/時 V=7.1L)。全体として、以上の評価から、モデルが十分適切に機能すること、および採用された全身性PKパラメーターが妥当性を有することが示される。評価は、100%IRのモデル配合を用いてなされた。
70kgの個体に給餌状態で総用量60mg/kg/日のVPAを1日2回の服用レジメン(2100mg/12時間=約14500μmol/12時間)で経口投与したときのVPAの全身曝露をシミュレートした。IR成分が総用量の100%、75%、50%、12%および0%を占め、ER成分がそれぞれのケースにおいて残りの用量(0%、25%、50%、88%および100%)を占める場合のシミュレーションを実行した。3回(最大36時間)および14回(最大168時間)の連続した服用後の結果、及び3日の処置(6回の用量)+4日のウォッシュアウト後の結果を、絶食状態(図6D)および給餌状態(図6E)の2つの採用された胃の通過時間設定につき示す。
VPAは、徐放性部を含有する二重の放出配合で、しかも、結腸を含む消化管全長に沿って吸収される製剤をうまく調製できるという優れた生物薬剤学的特性を有することは明らかである。
バルプロ酸ナトリウムカプセルの製造は、一連の連続した単位操作、即ち湿式造粒、押出し、球形化、乾燥、コーティングおよびカプセル充填からなる。各単位操作を以下に記述する。
HDAC阻害剤であるバルプロ酸ナトリウムを、遊星型ブレンダーまたは高剪断ブレンダーなどの従来の手段によって、好適な品質(例えば微結晶性または粉末化した品質)のセルロースと共に、投薬強度、充填の再現性および許容できるカプセルサイズに関して好適な数の微小顆粒中に必要な量の薬物を送達できる比率で乾式混合する。望ましい放出速度の達成を容易にするために、乾燥ブレンドに、他の賦形剤、例えばラクトースおよび/またはデンプンなどを添加してもよい。次いで乾燥ブレンドを、連続的に混合しながら、水のみ、またはポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤を含有する水を添加することによって湿潤ペーストに変える。
湿式造粒によって得られた湿潤ペーストに圧力をかけて規定の直径を有するオリフィスを通って流動させることによって、ペーストを円柱状に成形する。好適な押出し手段は、従来の押出機であり、例えばラム押出機またはスクリュー押出機などである。
バルプロ酸ナトリウム/賦形剤ブレンドからなる円柱状の成形体を、底部に回転ディスクを有するシリンダーからなるスフェロナイザーに移す。底部のディスクが高速で回転すると、円柱状の成形体は球状の微小顆粒に成形される。微小顆粒の直径は、押出し工程で使用されるオリフィスの直径によって規定される。
球形化工程によって生産された微小顆粒を、流動層乾燥などの従来の手段によって乾燥させる。この工程では、加熱空気を微小顆粒層に通過させることにより微小顆粒の水分レベルを低減させる。
乾燥した微小顆粒を、2つのサブバッチに分割して、これらをさらにIR(即時放出)またはER(徐放性)微小顆粒のいずれかに加工する。両方のサブバッチを、薄いポリマー層でコーティングし、ここでポリマーは、それぞれの望ましい放出特性が達成されるように選ばれる。IR微小顆粒の場合、腸溶コーティングに好適なポリマーが使用され、このようなポリマーは、例えば好適な水性または非水性媒体中に分散された市販のアクリル酸/メタクリル酸コポリマー(例えばオイドラギット(Eudragit)L100)などである。IR微小顆粒の場合、ゆっくり侵食するように設計されたポリマーが使用され、このようなポリマーは、例えば市販のエチルセルロースポリマー(例えばアクアコート(Aquacoat)ECD)などであり、これもまた好適な媒体内に分散される。IRおよびER微小顆粒の両方を、流動床型塗布装置などの従来の手段によってコーティングし、ここで微小顆粒層は、1つまたは複数のスプレーノズルを備えた円錐型の容器に供給される。加熱空気を通過させることによって微小顆粒層を流動化し、前記スプレーノズルを介してポリマー分散液を噴霧することによってコーティング層を積層させる。まで、コーティング層はその厚みを次第に増し、やがてコーティングされた微小顆粒の望ましい放出特性が達成される。
総合的な目標放出特性を有する最終的な投薬単位が達成されるような、重量測定により決定された望ましい比率で、IRおよびER微小顆粒を標準的なハードカプセルに充填する。
4 ブリスター
4’ 空のブリスター
6 プラスチックシート
8 アルミニウム箔
10 錠剤
20 ディスペンサー
22 下のハウジング部
24 開口部
26 上のハウジング部
28 蛇行トラック
28 細長い開口部
30 空洞
34 プレス部
36 プレスプレート
38 プレスハンドル
40 支持体
Claims (22)
- がんを前処置する方法に使用するための、経口投与用に製剤化される医薬組成物であって、バルプロ酸、バルプロ酸セミナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、およびバルプロ酸マグネシウムからなる群から選択されるHDAC阻害剤、その医薬的に許容される酸もしくは塩、または該酸と該塩との混合物を含み、即時放出形態および徐放性形態の両方の形態で提供され、該HDAC阻害剤の70~90重量%は即時放出形態で提供され、該HDAC阻害剤の残部は徐放性形態で提供される、上記医薬組成物。
- 前記HDAC阻害剤の75~85重量%が即時放出形態で提供され、前記HDAC阻害剤の残部が徐放性形態で提供される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記HDAC阻害剤の75重量%が即時放出形態で提供され、前記HDAC阻害剤の残部が徐放性形態で提供される、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記即時放出形態および前記徐放性形態の両方が、ヒト対象により経口摂取された後、幽門括約筋を通過した後で前記HDAC阻害剤を放出するように製剤化されている、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記即時放出形態および前記徐放性形態の両方が、小腸中で前記HDAC阻害剤を放出するように製剤化されている、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記徐放性形態が、腸溶コーティングされた顆粒または腸溶コーティングされた微小顆粒を含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記腸溶コーティングされた顆粒または前記腸溶コーティングされた微小顆粒の最大寸法が、500~1000μmである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記腸溶コーティングされた顆粒または前記腸溶コーティングされた微小顆粒の最大寸法が、600~800μmである、請求項7に記載の医薬組成物。
- ステロイドまたはその塩をさらに含み、該ステロイドは、プレドニゾン、ブレドニゾロン、デキサメタゾン、およびベタメタゾンからなる群から選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ステロイドが、即時放出形態で提供される、請求項9に記載の医薬組成物。
- がんを前処置する方法に使用するためのキットであって、即時放出形態および徐放性形態の両方の形態で提供され、バルプロ酸、バルプロ酸セミナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、およびバルプロ酸マグネシウムからなる群から選択されるHDAC阻害剤、その医薬的に許容される酸もしくは塩、または該酸と該塩との混合物の複数回の用量を含み、該複数回の用量のうち少なくとも1つの用量において、該HDAC阻害剤の70~90重量%は、即時放出形態で提供され、該HDAC阻害剤の残部は、徐放性形態で提供され、前記複数回の用量のそれぞれが、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む、上記キット。
- 前記複数回の用量の回数、ならびに各用量において徐放性形態および即時放出形態で提供される前記HDAC阻害剤の量は、がんを前処置するセッション1回の間に前記キットの前記用量が連続して投与されるヒトにおいて、前記HDAC阻害剤の望ましい濃度が少なくとも提供されかつ維持されるように構成されている、請求項11に記載のキット。
- 該HDAC阻害剤は、がんを罹っているヒトに経口投与される、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物または請求項11または12に記載のキット。
- 前記ヒトが、前記前処置の後に、化学療法および/または免疫療法で処置される、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物または請求項13に記載のキット。
- 前記HDAC阻害剤が、1日2回または3回投与される、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物または請求項13または14に記載のキット。
- 前記HDAC阻害剤が、単回の1日用量として投与される、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物または請求項13または14に記載のキット。
- がんを罹っているヒトを前処置する方法が、前処置のセッションを少なくとも2回含み、
前記HDAC阻害剤の血漿濃度は、1回目の前処置のセッションの後に決定されて、2回目の前処置のセッションの間に前記ヒトに投与される前記HDAC阻害剤の総量の調整ならびに/または前記即時放出形態および前記徐放性形態で提供される前記HDAC阻害剤の量の調整に決定された血漿濃度が使用される、
請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物または請求項13~16のいずれか1項に記載のキット。 - 1以上の化学療法用組成物または免疫療法用組成物と組み合わせた、がんの併用処置方法に使用するための、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物または請求項13~17のいずれか1項に記載のキット。
- モノクローナル抗体を含む免疫療法用組成物と組み合わせた、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物または請求項18に記載のキット。
- モノクローナル抗体がリツキシマブである、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物または請求項19に記載のキット。
- がんが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、T細胞リンパ腫、骨髄腫、およびホジキンリンパ腫からなる群より選択される、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物または請求項13~20のいずれか1項に記載のキット。
- がんが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物または請求項21に記載のキット。
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