JP2018531960A - 最適化高用量メサラジン含有錠剤 - Google Patents
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Abstract
Description
さらに高用量の製剤は規定粘度のマトリックスのコアを含み、該親水性マトリックスは錠剤の全重量に対して1〜20%の量で存在しなければならない(特許文献5)。
本発明の好ましい実施態様を以下の実施例により明らかにする。
錠剤コアの上記物質:メサラジン、ポビドンK25、結晶セルロース、無水高分散シリカ、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸カルシウムを全て加えて1248mgになる。これは、既製錠剤の80.1重量%を示している。従って、コーティングの比率は、最終錠剤の20.0重量%以下である。
錠剤の幾何学
・形状、外観 楕円形、桿状
・面 平行〜僅かに丸い長軸方向および丸くて狭い面
・表面 両凸のカーブした表面、ノッチや切断溝なし
錠剤サイズおよび錠剤寸法(フィルムコーティングなし)
・錠剤の高さ 7.1 mm (6.8 mm〜7.4 mm)
・錠剤の長さ 20.3 mm (20.1 mm〜20.6 mm)
・錠剤の幅 9.4 mm (9.2 mm〜9.7 mm)
・エッジの高さ 3.2 mm (2.9 mm〜3.5 mm)
・球状キャップの高さ 1.95 mm
・周径 5.1 cm
・外周またはエッジの表面、それぞれ 1.64 cm2
・突出した面積 1.84 cm2
・表面 5.32 cm2 (5.16 cm2〜5.47 cm2)
錠剤の弯曲(球状キャップの弯曲の半径)
・弯曲半径、長軸方向
半径1: 4.25 mm
半径2: 60.00 mm
・弯曲半径、横径
半径1: 4.25 mm
半径2: 8.00 mm
本発明の高用量錠(1000 mg)は、2つのSalofalk(登録商標) 500 mg腸溶錠と同等のメサラジンの溶解プロフィールを示す。ここで、好ましい実施態様において、in vitroでの活性成分放出に関する比較試験を、メサラジン腸溶性1000 mg高用量錠の2つの異なるバッチで行い、pH値1の人工胃液(0.1 M HCl)中での2時間に亘る試験およびpH値6.8の人工腸液(0.3 Mリン酸緩衝液)中での60分に亘るそれに続く試験を含めた。人口胃液に曝した後は、参照製剤、即ちSalofalk(登録商標) 500 mg腸溶錠のフィルムコーティング錠、および本発明のフィルムコーティング錠、即ちメサラジン腸溶性1000 mg高用量錠は、人口胃液において同じメサラジンの溶解プロフィールを示した。少なくとも15分の必要な遅延時間の後は、放出プロフィールは、ほぼ同時に進み、60分後にメサラジンは完全に溶解した。人口胃液中でのそれぞれの試験時間後の放出されたメサラジンの量は、参照製剤と本発明の高用量錠の間で10%以下の違いである。生物学的同等性試験に関する欧州医薬品庁(EMA)のガイドライン(CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/Corr.)に従って、50より大きい類似性因子(f2)が活性成分放出試験の比較結果から計算できる。従って、プロフィールは同一であると考えられる。以下の説明が、試験を詳細にまとめている。
a)試験パターン
・メサラジン腸溶性1000 mg高用量錠、バッチG0605B001, G0605B002
・Salofalk(登録商標) 500 mg腸溶錠、バッチ1204966001
b)活性成分放出試験のパラメータ
・放出装置 羽根攪拌機(欧州薬局方第2.9.3章の装置2)
・試験媒体
人工胃液: 0.1 M HCl、容量500 ml、120分
人工腸液: 0.3 Mリン酸バッファー pH 6.8、容量1000 ml、60分
・温度 37.0°C ± 0.5°C
・撹拌速度: 100 rpm
・試験時間当たりのサンプルおよびバッチ数: N = 12
・試験時間: 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 45, 60分
c)メサラジンの含量測定法
試験媒体中に放出されたメサラジンの量は、分光光度法で波長370 nmで測定した。
d)結果
図1は、3つの試験したバッチの放出プロフィールを示す。
最終の試験時間での類似性ファクター(f2)の計算は。次の結果をもたらした:
・メサラジン腸溶性1000 mg高用量錠、バッチG0605B001、およびSalofalk(登録商標) 500 mg腸溶錠、バッチ1204966001:f2 = 66
・メサラジン腸溶性1000 mg高用量錠、バッチG0605B002、およびSalofalk(登録商標) 500 mg腸溶錠、バッチ1204966001:f2 = 53
メサラジン腸溶性1000 mg高用量錠の2つのバッチを好ましい実施態様において調製し、PVDC/PVCアルミホイルから成るブリスターに詰めて、耐久試験のために25°C/60%相対湿度および40°C/75%相対湿度で保存した。調製後および保存中一定の間隔で、フィルムコーティング錠の含量と純度および活性成分の放出を測定した。ここで、含量と純度の測定は検証したHPLC/UV法で行い、一方フィルムコーティング錠からの活性成分放出の測定は370 nmの波長で分光光度法で行った。本発明の高用量錠は、長期間の条件下(25°C/60%相対湿度で36ヶ月)でも、加速条件下(40°C/75%相対湿度で6ヶ月)でも試験した特性の変化は示さない。2つの次の表2および3は、2つのバッチの耐久試験の結果を纏めている。
臨床試験の結果を表4に纏める。
b repeated 95%信頼区間(RCI)
c single-sided local significance level
d test of H0 (πM1000 - πM2x500≦ -0.15) by inverse normal test statistics
e primary analysis
f 中間解析I中に試験に入った68名のオーバーランした患者を考慮したPP / FAS 解析法
表4において、PPはパープロトコール解析をいい、FASは “Full Analysis Set”における解析をいう。PP集団の患者はプロトコールに従って試験を実施し、FAS集団においては、この試験に含まれる全306名の患者を評価した。
個々の患者で必ず生じる溶解における偏向を具体化して把握するために、いわゆる“生体溶解” 試験をin vitroで行った。
生物学的に関連する試験条件下でメサラジン腸溶性1000 mg高用量錠とSalofalk 500 mg腸溶錠の同じ活性成分放出プロフィールを証明するために、以下の試験を行った:
浸漬シリンダーの装置(欧州薬局方の2.9.3章の装置3)を使用して本発明の高用量錠からとSalofalk 500 mg腸溶錠からのメサラジンの遅延放出を生物学的に関連する試験条件下で比較することができる。ここで、1用量の錠剤を、それぞれ、製剤を保持するためにワイヤーメッシュで上方と下方が閉じられたバイアルに入れる。該ガラスシリンダーを約325 mlの容量の溶解槽中で上下に動かす。このシステムで活性成分の放出を測定するための標準的な装置と比べて、多数の試験媒体を試験することができる。ガラスシリンダーは200mlの試験媒体を含む溶解槽中で垂直の運動方向に約10cm運動する。ここで、運動速度は1分につき10回の浸漬運動(dips per minute, dpm)である。該システムの利点は、溶解槽の多数の媒体交換によって錠剤が異なる試験液と接触し、従って胃腸通過をシミュレートすることができる。
試験のために、本発明の1000 mg高用量錠と市販用製品バッチのSalofalk 500 mg腸溶錠を用いた。両方の錠剤形状を比較するために、絶食状態の胃腸管の個々の区域のpH条件を特にシミュレートする全部で5つの試験媒体を用いた。撹拌と組み合わせた個々の媒体の保持時間は、製剤がin vivoでも受けている条件に対応している。試験結果は、本発明の高用量錠からとSalofalk 500 mg腸溶錠からのメサラジンの活性成分放出が回腸末端部の条件下で同等にのみ起こるということを印象的に示している。ここで、活性成分は錠剤から完全に放出されて、局所作用に利用される。即ち、活性成分は製剤によって所望の標的部位に輸送される。以下の説明は試験を詳細に纏める。
a)試験パターン
・メサラジン腸溶性1000 mg高用量錠、バッチ1501215501
・Salofalk 500 mg腸溶錠、バッチ1601218801
b)活性成分放出試験のパラメータ
・放出装置: 浸漬シリンダーの装置(欧州薬局方の2.9.3章の装置3)
・メッシュサイズ: 840 μm
・各溶解槽の容積: 200 ml
・温度: 37.0 ± 0,5°C
・浸漬運動 1分につき10回の浸漬運動(dips per minute, dpm)
・試験時間とバッチ当たりのサンプル数:N = 6
・試験媒体および除去および試験時間、それぞれ:
1 計算したモル浸透圧濃度~ 0.5 osmol/l
c)メサラジン含量の測定
試験媒体中に放出されたメサラジン量の含量測定は、UV/VIS検出(HPLC/UV)で高速液体クロマトグラフィーにより行った。検出波長は220 nmであった。
d)結果
図2は、両者の試験バッチの放出プロフィールを示す。
Claims (11)
- 高用量錠の質量が活性物質の質量よりも多くても35%高く、少なくとも1つの賦形剤がポリビニルピロリドンから成り、そして高用量錠が腸溶性ポリマーから成って高用量錠の全重量の10重量%以下でできている少なくとも1つのフィルムコーティングを有している、活性物質として1000 mgのメサラジンまたはその薬剤的に許容される塩、およびマトリックス形成物質を含まない少なくとも1つの賦形剤を含有する経口腸溶性高用量錠。
- 少なくとも1つの賦形剤の比率が高用量錠の全重量の多くても30重量%になることを特徴とする、請求項1に記載の経口腸溶性高用量錠。
- 50〜100 mgのポビドンを含有することを特徴とする、請求項1〜2のいずれか1項に記載の経口腸溶性高用量錠。
- 錠剤が平行な縦長の面と円形の狭い面を持つ長楕円型形状を有し、表面がカーブした両凸であってノッチまたは切断溝がない、請求項1〜3のいずれか1項に記載の経口腸溶性高用量錠。
- 高用量錠の活性成分メサラジンの生体溶解試験における放出プロフィールが高用量錠の活性成分の半分の量をそれぞれ含んでいる2つの錠剤の放出プロフィールに相当することを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の経口腸溶性高用量錠。
- 活性成分の放出を加速も、修正もしない下塗りコーティングを有する、請求項1に記載の経口腸溶性高用量錠。
- 慢性炎症性腸疾患の治療における使用のための請求項1〜6のいずれか1項に記載の経口腸溶性高用量錠。
- 潰瘍性大腸炎の治療における請求項7に記載の使用のための経口腸溶性高用量錠。
- 寛解期における潰瘍性大腸炎の治療における請求項7または8のいずれか1項に記載の使用のための経口腸溶性高用量錠。
- 1日に3錠の高用量錠が投与される、慢性炎症性腸疾患の治療のための請求項7〜9のいずれか1項に記載の使用のための経口腸溶性高用量錠。
- 1錠の高用量錠がそれぞれ朝、昼および夜に投与される、請求項10に記載の使用のための経口腸溶性高用量錠。
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