KR20180077246A - 최적화된 고용량 메살라진-포함 정제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 활성 물질로서 메살라진(mesalazine)을 포함하는 경구 장용성 고용량 정제뿐만 아니라 이의 용도에 관한 발명이다.
Description
만성 염증성 장 질환은 장관의 간헐적인 파괴 염증이다. 이들은 두 가지의 가장 흔한 유형인 크론병(Crohn's disease) 및 궤양성 대장염(ulcerative colitis)뿐만 아니라 보다 희귀한 교원성 대장염(collagenous colitis), 림프구성 대장염(lymphocytic colitis) 및 비정형 미세장염(atypical microscopic colitis)을 포함한다. 크론병과 궤양성 대장염은 그들의 분포 형태뿐만 아니라 거시적 및 조직학적 사진도 다르다[Dignass et al. (2012) Journal of Crohn's and Colitis 6, 965-990].
크론병은 식도에서 직장까지 모든 부분에서 단편적으로 발생할 수 있고 모든 벽 층을 공격한다. 전형적인 증상은 동통성 경련, 설사, 열, 및 체중 감소이다. 궤양성 대장염은 직장에서 시작하여, 여기에서부터 대장의 모든 부분으로 확장될 수 있고 순환적으로 오직 점막만을 공격한다. 환자는 혈리, 동통성 경련, 식욕 부진, 및 체중 감소로 고통 받는다. 만성 염증성 장 질환의 병인은 여전히 불명확하여 원인 요법 선택권이 부족하다.
궤양성 대장염 및 크론병과 같은 만성 염증성 장 질환의 재발의 치료 및 예방을 위해 메살라진-방출 약제가 이용된다. 메살라진은 5-아미노 살리실산의 국제일반명(international non-proprietory name)이다. 정확한 작용 기전이 아직 명확하지 않음에도 불구하고, 물질의 치료적 효능은 장벽에 대한 국소 항-염증성 효과에 기인할 수 있다. 메살라진은 제 1선 치료제로서 경구 및/또는 직장으로 사용된다. 재발의 예방을 위한 궤양성 대장염 급성 에피소드의 경구 치료를 위해 메살라진의 고용량 치료가 효과적임이 입증되고, 3g의 일일 복용량은 하루에 한 번 또는 3회의 단일 용량(아침, 점심, 저녁)으로 나눠서 투여된다.
경구 적용 후 소장의 상부에서 활성 성분의 흡수를 방지할 뿐만 아니라 장의 원하는 작용 부위로 메살라진을 선택적으로 수송하기 위해 특정한 생약 제형이 제공되어야 한다. 이러한 목적을 달성하기 위해 활성 성분의 단일 복용량은 예를 들어, 장용성-코팅된 정제 또는 활성 성분의 변형된 방출을 갖는 정제와 같은 일체식의 압축된 복용 형태 또는 예를 들어, 장용성-코팅된 과립/펠렛 또는 활성 성분의 변형된 방출을 갖는 과립/펠렛과 같은 다중-입자의 분리된 복용 형태 중 하나로 제형화될 수 있다. 이러한 투여의 형태는 공지되어 있고, 활성 성분의 조기 방출을 피하며, 대신에 약물 복용량의 지연, 연속, 또는 불연속 방출을 허락할 뿐만 아니라 메살라진을 원하는 타겟 부위로 가져갈 수 있다. 여기서, 일체식의 복용 형태는 일반적으로 다중-입자 복용 형태보다 동일한 복용량 및 조성에서 부피가 보다 작다는 이점을 갖는다. 따라서, 많은 환자들에게 정제는 동일 복용량으로 상응하는 다중-입자 형태보다 삼키기 보다 쉽다.
이러한 생약 요건에 추가하여, 메살라진 치료의 효능을 위해서는 환자의 복용 지시 및 유형 및 사용 기간에 대한 정확한 준수뿐만 아니라 약제의 올바른 복용이 필수 요건이다. 규정 준수는 환자가 처방된 복용 계획을 얼마나 정확하게 그리고 얼마나 오랫동안 준수했는지를 보여준다. 환자의 비-규정 준수는 치료에 영향을 미쳐 효과적이지 못한 결과가 발생한다.
세계 보건 기구(World Health Organization, WHO)는 사회적/경제적, 시스템-관련 및 질환-관련 요인 이외에도 치료 및 환자-관련 현상을 비-규정 준수의 이유로 설명한다. 치료 및 환자-관련 요인의 표현으로 그 중에서도, 치료 요법의 복잡성, 치료 기간뿐만 아니라 환자의 동기 부여, 기대, 및 건망증이 언급될 수 있다. 따라서, 규정 준수를 향상시키기 위한 필수적인 조치는 약물 치료를 단순화하는 것이다.
메살라진의 염증성 장 질환 경구 고용량 치료에 대한 부적합한 복용 계획은 일상 생활을 침범하여 영향을 받는 환자의 삶의 질을 저하시킬 수 있다. 이것은 특히 성공적인 치료 후 질환의 재발이 예방된 환자에게 적용된다. 규정 준수는 취할 약제의 수를 감소시키거나 단순화된 복용 계획에 의해 환자에게 편안한 투여 형태로 투여함으로써 상당히 향상될 수 있다. 이러한 맥락에서, 높은 일일 복용량의 메살라진을 매일 올바른 복용은 환자에게 주요한 도전이다.
경구 메살라진 제제의 사용을 위한 다양한 해결책이 선행 기술에 기술되어 있다. 상대적으로 적은 양의 활성 성분, 예를 들어 살로팔크® 250mg /-500mg 장용성 정제(EP 0 083 775), 클라버살® 250mg/-500mg 장용성 정제, 또는 아사콜® 400mg 장용성 정제와 함께 메살라진의 장용성-코팅 정제의 치료적 사용이 확립되었다. 이러한 투여 형태는 PH-관련 용해도 특성을 가지는 폴리머 물질에 기초한 필름 코팅을 가진다. 적용된 필름-형성제의 양 뿐만 아니라 분해 pH 값에 따라 장의 특정 부분이 메살라진 방출의 시작을 위해 선택될 수 있다. 필름 코팅이 완전히 소장에서 용해된 후, 남아있는 이어서 분해되는 정제 중심부로부터의 메살라진의 빠른 방출이 추정될 수 있다. 따라서, 약물 방출은 지연되지만 변형되지는 않는다.
현재의 메살라진-포함하는 경구 투여 형태는 또한 고용량 제형을 기술하지만 이는 매우 복잡한 약학적 기술의 단점을 가지고 있다. 따라서, 펠렛 형태의 다중-입자 제형을 기술한다(EP 0 977 557). EP 0 977 557에서, 제어된 방출 프로파일을 가지는 경구 펠렛 제형을 기술한다. 여기서, 제어된 방출은 활성 성분이 펠렛의 중심부에 존재하는 복잡한 폴리머 매트릭스 및 장용성 필름 코팅에 의해 달성된다. 샤셋(sachet)의 사용은 샤셋 당 메살라진 펠렛 1000mg 이상의 투여를 가능하게 한다. WO 2004/093884는 샤셋 당 500mg 내지 10g 용량으로 샤셋으로서 지연 방출 메살라진 제형의 투여를 기술한다. 또한, 복잡한 약학적 기술만이 정제 형태로 알려져 있다. EP 1 198 226에서 또한, 활성 물질이 적어도 부분적으로 밀폐된 내부 매트릭스를 기술한다. 추가적으로, 상기 경구 투여 형태는 외부 친수성 매트릭스 및 선택적으로 추가의 다른 담체를 포함한다.
추가의 고용량 제형은 정의된 점도의 매트릭스 중심부를 포함하며, 상기 친수성 매트릭스는 정제의 총 중량을 기준으로 1 내지 20%의 양으로 존재하여야 한다(EP 2 621 477).
WO 2011/045775에서, 상대적으로 높은 메살라민 함량(정제 당 1200mg)을 가지는 정제가 개시되어 있다. 과립화된 제제에서, 메살라민은 카보폴과 같은 매트릭스-형성 물질과 함께 혼합되고 이어서 압축된다. 상기 정제는 장용성 코팅제의 단일 층으로 제공된다.
WO 00/44353은 위장관에서 다양한 활성 성분의 느린 방출을 위한 약학적 조성물을 기술한다. 여기서, 다수의 활성 성분 포함하는 입자는 위액 및 장액에서 녹지 않는 물질로 코팅되며, 개별 입자는 유드라짓® RS 또는 유드라짓® NE와 같은 코팅제로 코팅된 후 함께 압축된다. 여기서, 활성 성분 포함하는 중심부는 활성 성분 및 위액 및 장액에서 녹지 않는 폴리머를 포함하는 균일한 혼합물을 나타낸다.
WO 2015/062640은 지연 방출 약학적 제형을 위한 장내 활성 성분의 가속 방출을 위한 격리하는 층을 개시한다. 여기서 기술된 정제는 약학적 활성 성분을 갖는 중심부, 장내 활성 성분의 가속 방출을 야기하고 중심부를 덮는 격리 층뿐만 아니라 내부 및 외부 층을 차례로 구성하는 외부 코팅을 포함한다. 외부 코팅의 외부 및 내부 층은 pH 값 6 이상에서 용해하는 폴리머 물질을 포함한다.
WO 2009/047802는 다양한 활성 성분, 즉 5-아미노 살리실산 또는 그의 대사산물을 위한 약학적 제형을 기술한다. 이들은 생체-접착적(bio-adhesive) 제형으로 투여된다. 지연 방출은 활성 성분을 위액에서 녹지 않는 폴리머와 혼합하고 이어서 압축함으로써 야기된다. 상기 매트릭스 정제는 이어서 장용성 코팅으로 코팅된다.
본 발명의 목적은 최적화된 레시피에 의해 단위당 700 mg 내지 1200 mg의 활성 성분 투여를 가능하게 하는 메살라진의 안정한 고용량 정제를 제공하는 것이다. 선택된 디자인 및 크기 때문에 정제는 아무런 문제없이 삼킬 수 있으므로, 예를 들어 살로팔크® 500 mg 장용성 정제의 두 배 복용과 같은 치료적 효능이 단순한 복용 계획으로 달성될 수 있다. 이는 약물 치료를 상당히 단순화하고 정기적인 약물 섭취를 보장한다. 따라서, 본 발명의 모든 특성은 환자에서의 투여 형태의 수용성을 증가시키고 높아진 순응도의 결과를 낳는다.
본 발명의 또 다른 양태는 메살라진의 고용량 정제가 환자에 의해 잘 수용된다는 것이다. 여기서, 상대적으로 큰 정제가 아무런 문제없이 잘 삼켜질 수 있다는 게 본질적이다. 반면에, 본 발명에 따른 고용량 정제는 두 개의 더 작은 정제의 방출 프로파일에 대응하는 활성 성분의 방출 프로파일을 가져야 한다. 즉, 예를 들어 1000 mg의 활성 성분을 갖는 메살라진의 고용량 정제는 각각 500 mg의 활성 성분의 두 정제의 활성 성분 프로파일과 대응하는 방출 프로파일을 가져야 한다.
게다가, 환자의 부담을 줄이기 위해, 부형제 및 코팅 물질의 상대적 비율은 가능한 한 낮게 유지해야 한다. 부형제 및 코팅 물질은 적어도 일부 환자들에 거의 용인되지 않으므로, 비율은 가능한 한 낮게 유지해야 한다.
따라서, 본 발명은 활성 물질로서 700 mg 내지 1200 mg의 메살라진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 부형제를 포함하는 경구 장용성 고용량 정제에 관한 것으로, 상기 고용량 정제의 질량은 활성 성분의 질량보다 최대 40%, 바람직하게는 최대 35% 및 특히 바람직하게는 최대 25% 이상 높고 상기 적어도 하나의 부형제는 중심부에 임의의 매트릭스-형성 물질을 포함하지 않는다. 본 발명에 따른 제형은 활성 성분의 방출이 정제 중심부 내 매트릭스에 의해 조절되는 매트릭스 정제는 아니다.
여기서, 장용성은 유럽 약전(European Pharmacopoeia)의 투여 형태에 대한 모노그래프의 설명서에 따라 고용량 정제가 장용성 정제에 대한 요구를 충족시킨다는 것을 의미한다.
여기서 사용된 바와 같이, 고용량 정제는 고용량의 활성 물질의 정제를 의미한다. 본 발명에서, 고용량은 특히 700 mg 내지 1200 mg, 바람직하게는 900 내지 1100 mg 및 특히 바람직하게는 약 1000 mg의 활성물질의 양을 의미한다. 약 1000 mg은 활성물질, 즉 메살라진의 980 mg 내지 1020 mg 범위를 의미한다.
본 발명에 따른 고용량 정제는 700 mg 내지 1200 mg의 메살라진을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명에 따른 고용량 정제는 고용량 정제 당 메살라진 900 내지 1100 mg및 가장 바람직하게는 고용량 정제 당 메살라진 950 mg 내지 1050 mg의 양으로 메살라진을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 고용량 정제는 약 1000 mg을 포함한다. 이 방법으로, 세 개의 고용량 정제의 단일 투여함으로써 또는 하나의 정제를 각각 3회(아침, 점심, 저녁) 사용함으로써 3 g의 메살라진 일일 복용량이 현실화될 수 있다.
적어도 하나의 부형제는 과립화 및 정제 제조를 위한 통상적인 약학적으로 허용 가능한 부형제로부터 선택된다. 상기 적어도 하나의 부형제는 활성 성분과 함께 정제 중심부를 형성한다. 특히 바람직한 적어도 하나의 부형제는 폴리비닐 피롤리돈, 특히 바람직하게 포비돈 K25로 배타적으로 이루어진다. 따라서, 예를 들어 활성 물질 메살라진은 습식 과립화에 의해 물 및 포비돈 K25로 구성된 결합제 용액에 의해 활성 성분 과립으로 전환된다. 바람직하게, 여기서 포비돈 K25는 고용량 정제에 메살라진 1000 mg 당 50 mg 내지 80 mg, 특히 바람직하게 66.5 mg 내지 73.5 mg의 양으로 포함된다.
또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 고용량 정제는 바람직하게 포비돈 K25인 부형제 이외에 건조 결합제, 분해 보조제, 유동 조절제 및 윤활제로부터 선택되는 추가의 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 추가 부형제는 바람직하게는 메살라진 1000 mg 당 최대 180 mg의 양으로 첨가된다.
예를 들어, 건조 결합제는 칼슘 포스페이트, 락토스, 전분, 셀룰로스, 헥시톨(hexites), 합성 폴리머를 포함하는 군으로부터 선택된다. 여기서, 마이크로크리스탈린 셀룰로스가 특히 바람직하다. 여기서, 마이크로크리스탈린 셀룰로스는 바람직하게는 1000 mg의 메살라진 고용량 정제 당 95.0 mg 내지 105.0 mg의 양으로 포함된다.
예를 들어, 분해 보조제는 전분, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 합성 폴리머를 포함하는 군으로부터 선택된다. 여기서, 크로스카멜로스 소듐이 특히 바람직하다. 여기서, 크로스카멜로스 소듐은 바람직하게는 1000 mg의 메살라진 고용량 정제 당 57.0 mg 내지 63.0 mg의 양으로 포함된다.
예를 들어, 유동 조절제는 전분, 금속 비누, 무수 고분산 실리카를 포함하는 군으로부터 선택된다. 여기서, 무수 고분산 실리카가 특히 바람직하다. 여기서, 무수 고분산 실리카는 바람직하게는 1000 mg의 메살라진 고용량 정제 당 4.75 mg 내지 5.25 mg의 양으로 포함된다.
예를 들어, 윤활제는 금속 비누, 지방 알코올, 활석, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 군으로부터 선택된다. 여기서, 칼슘 스테아레이트가 특히 바람직하다. 여기서, 칼슘 스테아레이트는 바람직하게는 1000 mg의 메살라진 고용량 정제 당 12.4 mg 내지 13.7 mg의 양으로 포함된다.
게다가, 적어도 하나의 부형제는 임의의 매트릭스-형성 물질을 포함하지 않는다. 여기서 사용된 바와 같이, 매트릭스-형성 물질은 활성 물질을 골격에 매립하여 활성 물질의 방출에 영향을 미치는 모든 물질을 의미한다. 매트릭스-형성 물질의 예는 예를 들어, 에틸셀루로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체, 왁스, 폴리비닐 아세테이트, 예를 들어 RL, RS 또는 NE 유형의 유드라짓®과 같은 아크릴레이트 및 메타크릴레이트의 폴리머 및 코폴리머이며, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 의미에서 매트릭스-형성 물질로서, 이러한 첨가제는 정제 중심부에 존재하고 활성 물질 방출의 지연을 야기한다고 이해된다.
본 발명에 따른 고용량 필름 코팅 정제는 고용량 필름 코팅 정제의 질량이 활성 물질의 질량보다 최대 40% 높은 것을 특징으로 한다. 즉, 예를 들어 1000 mg의 활성 물질 질량의 정제는 최대 1400 mg의 총 질량을 가진다.
일 구체예에서, 상기 고용량 정제의 정제 중심부의 질량은 활성 물질의 질량보다 최대 40%, 바람직하게는 최대 35%, 및 특히 바람직하게는 최대 30% 및 보다 특히 바람직하게는 최대 25% 높다.
또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 부형제의 비율은 고용량 정제의 총 중량을 기준으로 최대 35 중량% 및 특히 바람직하게는 최대 20 중량%이다.
여기서, 이 과정은 더 이상 약 1.7 g 질량의 삼킬 수 있는 성형물의 결과를 낳지 않기 때문에, 단순하게 물질을 두 배로 늘림으로써 살로팔크® 500 mg 장용성 정제의 레시피를 기초로 1000 mg 고용량 정제를 개발하는 것은 단지 이론상 옵션이다. 이 경우, 정제의 질량은 순수한 활성 물질 비율보다 70% 높다.
이와는 대조적으로, 살로팔크® 500 mg 장용성 정제와 동등한 생체-약학적 및 치료적 특성을 가지는 본 발명에 따른 고용량 정제는 단지 약 25%의 부형제 비율을 가지므로, 정제의 질량은 순수한 활성 물질 비율보다 최대 35% 높다. 실시예 1에 요약된 바와 같이, 본 발명에 따른 1000 mg 고용량 정제는 단지 1.3 g의 질량을 가진다. 따라서, 기능성을 유지하는 반면에, 이러한 성형물은 현자하게 크기가 줄어들고 단순하게 물질을 두 배로 늘림으로써 제조된 정제 레시피보다 훨씬 더 경구 적용에 적합하다. 이는 높아진 환자 수용성과 연결된다.
본 발명에 따른 고용량 정제는 형태 및 크기면에서 최적화된 치수의 정제 중심부 및 하나의 구체예에서 적어도 하나의 필름 코팅으로 이루어진다. 상기 정제 중심부는 분말 혼합물을 압축함으로써 제조된다. 이는 적어도 하나의 부형제와의 혼합물 중 활성 성분 과립을 포함한다. 여기서, 정제 당 활성 성분의 총량은 과립에서 처리된다.
적어도 하나의 부형제와는 대조적으로, 적어도 하나의 필름 코팅은 매트릭스-형성 물질을 포함할 수 있다. 상기 적어도 하나의 필름 코팅은 여러 층으로 도포될 수 있다. 2, 3 또는 그 이상의 층을 도포하는 것이 특히 바람직하다. 이러한 층은 동일하거나 상이한 필름-형성 물질 모두로 구성될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따르면 매트릭스를 형성하지 않지만 생체 내(in vivo)에서 용해되는 그러한 필름 코팅이 사용된다. 적어도 하나의 필름 코팅은 하이프로멜로스, 셀룰로스아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀락, 메타크릴 산 및 예를 들어 유드라짓® L, 유드라짓® S와 같은 유드라짓® 유형의 에스터의 음이온 코폴리머, 또는 이의 혼합물로 구성되는 필름-형성 물질 목록으로부터 선택된다.
바람직한 구체예에서, 필름 코팅은 프라이머 코팅뿐만 아니라 활성 성분의 지연 방출을 보장하는 역할을 하는 두 층으로 이루어진다. 예를 들어, 프라이머 코팅은 하이프로멜로스로 이루어지고 활성 성분의 지연 방출을 보장하는 역할을 하는 두 층은 유드라짓® L 및 유드라짓® S로 이루어진다. 생체 내 활성 성분의 방출에 관해서, 프라이머는 중성이다. 프라이머 코팅은 단독으로도 외부 코팅 층과 조합하여도 활성 성분의 방출을 촉진하지 않는다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 고용량 정제는 상대적으로 얇은 하이프로멜로스(하이드록시프로필메틸셀룰로스)의 "프라이머 코팅"을 가진다. 상기 프라이머 코팅의 하나의 이점은 거기에 부착된 장용성 코팅이 더 우수하고 더 균일하게 도포될 수 있고, 이에 의해 또한 하나 또는 두 층으로 이루어진 장용성 코팅의 보다 더 얇은 층이 도포될 수 있다는 것이다. 마지막으로, 이는 활성 성분 함량에 기초하여 코팅 재료가 적게 도포되고 원하는 방출 프로파일이 달성될 수 있다는 사실의 결과를 낳는다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 필름 코팅은 활성 성분의 지연 방출을 보장하는 역할을 하는 두 층으로 이루어진다. 예를 들어, 두 층은 유드라짓® L 또는 유드라짓® S 또는 유드라짓® S 및 L의 혼합물로 이루어진다.
바람직한 구체예에서, 상기 활성 성분 과립은 용매로서 물 및 결합제로서 수용성 폴리머, 바람직하게는 포비돈 K25로 구성되는 결합제 용액으로 메살라진의 습식 과립화에 의해 제조된다. 여기서, 포비돈 K25의 첨가량은 정제 당 66.5 mg 내지 73.5 mg에 상응한다. 분해 특성을 향상시키기 위한 활성 성분 과립 부형제, 바람직하게는 정제 당 57.0 mg 내지 63.0 mg 양의 크로스카멜로스 소듐의 습식 스크리닝(screening) 및 건조에 이어서, 건조 결합제, 바람직하게는 정제 당 95.0 mg 내지 105.0 mg 양의 마이크로크리스탈린 셀룰로스, 유동 조절제, 바람직하게는 정제 당 4.75 mg 내지 5.25 mg 양의 무수 고분산 실리카, 및 윤활제, 바람직하게는 정제 당 12.4 mg 내지 13.7 mg 양의 칼슘 스테아레이트를 첨가한다.
활성 성분 과립 및 추가 부형제로 구성되는 최종 혼합물은 매우 잘 변형된다. 혼합된 과립을 압축함으로써 80%의 활성 성분 비율을 가지는 단위 당 1248 mg 질량의 정제 중심부가 생성된다. 놀랍게도, 이러한 정제 중심부는 높은 활성 성분 비율에도 불구하고 우수한 기계적 특성뿐만 아니라 필름 코팅 용해 후 약물 방출에 대한 중요한 요구인 신속하고 완전한 분해를 나타낸다. 압축물의 강도는 파손 및 마모에 대한 저항성을 측정함으로써 평가할 수 있다. 두 특성은 바람직하게는 유럽 약전(European Pharmacopoeia)의 2.9.7 및 2.9.8 방법에 따라서 측정된다. 본 발명에 따른 메살라진 고용량 정제의 파손에 대한 저항성은 160 N 이상, 마모 저항성 또는 마모 웨어(wear), 각각 1% 미만이다. 바람직하게는 유럽 약전(European Pharmacopoeia)의 2.9.1 방법에 따라 측정된, 0.3 몰 포스페이트 버퍼 pH 6.8에서의 정제 중심부의 분해 시간은 15분 미만이다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 출원의 정제 중심부는 성형물의 특성의 변화 없이, 예를 들어 살로팔크® 500 mg 장용성 정제와 같은 정제의 공지된 레시피보다 적은 부형제를 가진다. 여기서, 메살라진 및 포비돈 K25로만 구성되는 1000 mg 고용량 정제의 활성 성분 과립은 활성 성분을 가용화하기 위해 추가적으로 부형제 소듐 카보네이트 및 글리신을 함유하는 현저히 더 복잡한 살로팔크® 500 mg 장용성 정제와 동일한 생체-약학적 및 치료적 특성의 결과를 낳는다. 본 발명에 따르면, 이러한 두 물질은 대체 없이 바람직한 구체예에서 취소될 수 있다. 즉, 놀랍게도 본 발명에서, 완전한 pH 조절된 방출 및 가용성을 위해 소듐 카보네이트 및 글리신의 사용을 그만둘 수 있다는 것을 발견하였다. 소듐 카보네이트로부터의 억제는 또한 본 발명에 따른 1000 mg 고용량 정제의 활성 성분 과립이 에탄올과 같은 유기 용매를 사용 함으로써가 아닌 순수하게 수성으로 제조될 수 있다는 것을 가능하게 한다. 현재 사용되는 고용량 정제의 효능은 비교 임상 연구에 의해 확인되었다.
향상된 과립 레시피 및 제품 형태 이외에, 메살라진 1000 mg 고용량 정제의 필름 코팅의 최적화된 질적 및 양적 조성은 본 발명의 추가적인 결정적이고 놀라운 특징으로 언급되어야 한다. 따라서, 필름 코팅 공정은 활성 성분의 원하는 방출 방식을 손상시키지 않으면서 현저히 단순화되고 촉진된다. 이는 단순화된 복용 계획뿐만 아니라 높아진 환자 수용성으로 살로팔크® 500 mg 장용성 정제를 두 배 복용했을 때와 동일한 치료적 효능을 달성하는 것을 가능하게 한다.
살로팔크® 500 mg 장용성 정제로, 궤양성 대장염의 급성 에피소드의 성공적 치료뿐만 아니라 재발 방지는 복용 형태로부터 메살라진의 규정된 방출 프로파일을 요구한다는 것이 알려져 있다. 활성 성분의 국소 가용성은 위를 지나간 후 소장에서 적어도 15분의 추가 시간 지연을 가지고 시작한다. 즉, 원하는 타겟 부위에서 활성 성분 방출을 보장하기 위해, 한편으로는 필름 코팅은 투여 형태의 위액에 대한 저항성을 보장해야 하고, 다른 한편으로는 소장에서 위를 지나간 후 적어도 15분에 완전히 용해될 수 있다. 살로팔크® 500 mg 장용성 정제로 이러한 방출 방식은 약 3.7 cm2의 표면을 기준으로 정제 당 총 90.5 mg의 메타크릴 산 메틸메타크릴레이트 코폴리며(1:1)의 세 층으로 순차적으로 도포함으로써 달성할 수 있다(25 mg/cm2 및 13% 코팅에 상응). 이는 상표명 유드라짓® L의 메타크릴 산 및 메틸메타크릴레이트의 음이온성 폴리머이다. 에스터 그룹에 대한 자유 카복시 그룹의 비는 1:1이고 6.0의 pH 값으로부터 폴리머의 용해도를 측정한다. 도포된 필름의 양과 관련하여, 이는 위액에 저항성뿐만 아니라 타겟 부위에서 활성 성분 방출의 시작을 보장한다. 게다가, 정제 중심부는 메타크릴 산 및 메틸메타크릴레이트 코폴리머(1:1)가 도포되기 전, 비-기능성 하이프로멜로스 층으로 격리된다.
본 발명에 따라 바람직하게 사용되며 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 장용성 코팅 물질로 구성되는 "프라이머 코팅"은 장용성 외부 코팅이 용해된 후 pH 값과 무관하게 장에서 용해된다. 그러나, 활성 성분의 방출은 상기 프라이머 코팅에 의해 촉진되거나 달리는 변형되지 않는다.
본 발명에 따른 1000 mg 고용량 정제는 정제가 현저히 적은 폴리머 물질로 코팅될 필요가 있다는 사실에 의해 소장에서 메살라진의 요구되는 방출 방식을 보장한다. 살로팔크® 500 mg 장용성 정제와는 대조적으로, 코팅은 약 5.3 cm2의 표면을 기준으로 정제 당 72.0 mg의 필름-형성제만을 포함한다(14 mg/cm2 및 6% 코팅에 상응). 이러한 필름 양의 현저한 감소는 활성 성분의 지연 방출을 위한 코팅 물질의 최적화된 질적 조성과 관련되고, 단지 세 층 대신 두 층으로 도포될 필요가 있다. 여기서, 필름-형성제로서 유드라짓® 유형의 두 코폴리머가 사용된다. 유드라짓® L 이외에도 유드라짓® L 및 유드라짓® S의 혼합물이 사용된다. 유드라짓® S는 메타크릴 산 및 메틸메타크릴레이트의 음이온성 폴리머의 상표명이며, 에스터 그룹에 대한 자유 카복시 그룹의 비는 1:2이다. 상기 코폴리머의 용해도는 7.0의 pH 값 및 그 이상에서 주어진다.
실시예 1에 요약된 바와 같이, 우선 바람직한 구체예에서 하이프로멜로스로 격리된 정제 중심부는 메타크릴 산 메틸메타크릴레이트 코폴리며(1:1)로 코팅된다. 여기서, 47.2 mg의 폴리머가 각각 정제 중심부의 표면에 도포된다(9 mg/cm2 및 4% 코팅에 상응). 이어서, 두 번째 층에서, 60 중량%의 메타크릴 산 메틸메타크릴레이트 코폴리머(1:1) 및 40 중량%의 메타크릴 산 메틸메타크릴레이트 코폴리머(1:2)로 구성되는 혼합물이 첨가된다. 상기 혼합물로부터 생성되는 필름은 유드라짓® L 및 유드라짓® S로 구성되는 추가의 폴리머 물질(5 mg/cm2 및 2% 코팅에 상응)로 각각 정제 표면을 코팅한다.
메살라진 1000 mg 고용량 정제의 필름 코팅의 최적화된 질적 및 양적 조성에 의해, 위액에 대한 저항성뿐만 아니라 상부 소장에서의 원하는 방출 방식은 폴리머 물질의 현저히 적은 코팅에 의해 실현된다. 이는 정제 중심부를 코팅하는 것의 훨씬 간단한 개념의 결과를 낳는다. 시험관-내(in-vitro) 활성 성분 방출에 대한 비교 연구는 시험관 내 적어도 15분의 요구되는 지연 시간을 가지는 인공 위액에서 살로팔크 500 mg 장용성 정제뿐만 아니라 본 발명에 따른 고용량 정제 간에 동일한 분해 프로파일을 나타낸다. 또한, 위액에 대한 저항성이 보장된다. 실시예 3은 비교 활성 성분 방출 시험의 결과를 나타낸다.
실시예 3에 나타낸 바와 같이, 비교 활성 성분 방출 시험의 수행은 결과가 생체-약학적 및 치료적 특성을 예측하는데 사용될 수 있으므로 제형을 선택하기 위한 중요한 수단이다. 만약 비교될 두 제형이 이러한 시험에서 동일하게 작용한다면, 환자의 실제 생체-내 상황에 대한 결론이 가능하다.
회전 바스켓(rotary basket) 및 블레이드 교반기(blade stirrer) 장치와 같은 표준으로 사용되는 시험관-내 방출 장치는 위-장 통로의 관련 조건을 적절하게 시뮬레이션 할 수 없기 때문에 부분적으로만 적합하다. 이들은 다른 통로 및 유지 시간, 위-장 액의 조성 및 부피뿐만 아니라 유체역학 조건이다. 더 정확한 위-장 부분이 시험관-내에서 시뮬레이션 될수록, 생체-내 복용 형태의 실제 행동에 대한 예측이 더 잘된다.
환자가 섭취한 상태에서 제품 행동을 예측하는 훨씬 더 좋은 방법은 가능한 한 진짜 위-장 통로를 시뮬레이션 하는 것이다. 이를 위해 특히 적합한 것은 디핑 실린더(dipping cylinder) 장치(유럽 약전(European Pharmacopoeia)의 2.9.3 장에 따른 장치)이다. 상기 시스템은 생물학적으로 관련된 검사 조건을 고려한 복용 형태의 특성화 및 비교를 허용한다. 이들은 다중 매질 교환, 더 작은 시험 부피의 사용뿐만 아니라 운송 운동의 시뮬레이션이다. 실시예 6은 디핑 실린더 장치를 사용하여 살로팔크 500 mg 장용성 정제와 비교한 본 발명에 따른 1000 mg 고용량 정제의 활성 성분 방출 시험의 결과를 나타낸다.
특히 바람직한 구체예에서, 고용량 1000 mg 메살라진을 함유하는 본 발명에 따른 고용량 정제는 실시예 6에 나타낸 바와 같이, 두 개의 500 mg 정제의 방출 프로파일과 실질적으로 상응하는, 생체용해 시험에서의 활성 성분의 방출 프로파일을 가진다. 이는 120 분 까지 활성 성분의 10% 미만이 용해되고 180 분 후 70% 또는 바람직하게는 적어도 80% 이상의 활성 성분이 용해된다는 것을 의미한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 고용량 정제는 평행한 세로방향 측면과 둥근 좁은 측면의 장방형 형태이다. 표면은 양면이 볼록하게 구부러지고 노치(notch) 또는 파손 홈(groove)이 없다. 여기서, 정제 높이(h)는 6 내지 8 mm의 범위, 바람직하게는 6.8 mm 내지 7.4 mm의 범위, 특히 바람직하게는 7.1 mm이다. 상기 정제의 길이(l)는 19 내지 22 mm의 범위, 바람직하게는 20 mm 내지 21 mm의 범위, 특히 바람직하게는 20.1 mm 내지 20.6 mm의 범위, 예를 들어 20.3 mm이다. 상기 정제의 폭(w)은 8 내지 10 mm의 범위, 바람직하게는 9 mm 내지 9.8 mm의 범위, 특히 바람직하게는 9.2 mm 내지 9.7 mm의 범위, 예를 들어 9.4 mm이다.
장방형 정제의 볼록한 상부 및 하부 면의 곡률 반경(이중 곡률)은 세로 방향으로 4.25 mm 및 60.00 mm이고, 가로 방향으로 4.25 mm 및 8.00 mm이며, 이는 정제의 최적 코팅뿐만 아니라 코팅된 정제의 높아진 삼킴 능력(swallowability)을 허용한다.
실시예 2는 본 발명에 따른 메살라진 1000 mg 고용량 정제의 치수를 기재한다. 상기 정제 표면은 약 5 cm2이다. 선택된 정제의 크기는 드럼 코팅기(drum coater)에서 고르고 얇은 필름 코팅의 도포를 위한 최적의 기계적 및 기하학적 특성을 가지는 안정한 성형물의 결과를 낳는다. 동시에, 모양과 치수에 의해 삼킴 능력(swallowability) 및 즉, 환자에 의한 정제의 수용성 정도가 크게 높아진다.
본 발명의 기재된 특징은 안정한 메살라진 1000 mg 고용량 정제 제공의 결과를 낳는다. 정제의 주 패키지는 바람직하게는 PVDC 및 경질 알루미늄 커버 호일로 코팅된 호일을 형성하는 PVC 또는 PVC 플라스틱으로 구성되는 블리스터(blister) 안에 있다. 질적 및 양적 조성뿐만 아니라 선택된 제조 방법 및 주 패키지의 선택은 정제가 적어도 36 개월의 기간에 걸쳐 기후 구역 Ⅱ 조건하에서 저장 시 변화를 나타내지 않는다는 것을 보장한다는 것을 의미한다. 또한 로딩 시험의 조건하에서 정제는 안정하다. 내구성 시험의 결과는 실험예 4에 요약되어 있다.
게다가, 본 발명은 만성 염증성 장 질환의 치료에서의 상기 기재된 바와 같은 메살라진-포함 고용량 정제의 용도에 관한 것이다. 하나의 구체예에서, 살로팔크® 500 mg 장용성 정제와 같은 본 발명에 따른 메살라진 1000 mg 고용량 정제는 궤양성 대장염의 급성 에피소드의 치료뿐만 아니라 재발의 방지에 사용된다.
본 발명에 따른 고용량 정제가 종래 기술에 기재된 500 mg 정제와 비교될 수 있다는 것을 보여주는 목적의 임상 연구에서, 두 제형 모두 8 주 기간에 걸쳐 시험하였다. 활성 궤양성 대장염으로부터 고통 받는 총 306 명의 환자를 여러 유럽 국가에서 이중-블라인드(이중-더미) 임상 연구에서 본 발명에 따른 1000 mg 메살라진 정제(하루에 세 번 섭취) 또는 2×500 mg의 메살라진 정제(또한 하루에 세 번 섭취)를 가지고 치료하였다. 8 주의 치료(환자의 네 번 방문) 후 임상적 완화를 달성한 환자는 성공적으로 치료된 것으로 평가하였다. 임상적 완화는 질환 활성도 지수≤4(CAI, 대장염 활성도 지수; Colitis Activity Index) 및 직장 출혈에 대한 하위-스코어로써 매우 논리적으로 정의되었고, 상기 지수 0은 주 당 18 배변 미만으로 정의되고 상기 스코어 0은 0 내지 1 출혈성 배변으로 정의된다. 실시예 5는 다양한 통계적 평가 집단에서 연구의 결과를 나타낸다. 임상 연구는 비교할 수 있는 효능으로 인해 중간 분석 후 이미 종료될 수 있다. 본 발명에 따른 고용량 정제(M1000)를 복용한 치료 그룹에서, 환자의 46.6%는 2×500 mg 메살라진 정제(M2×500)로 매일 치료한 그룹에서의 환자의 38.6%와 비교하여 효능의 주요한 증명을 달성하였다(실시예 5).
메살라진의 치료적 효능, 안전성 및 내성은 두 제형 모두에 의해 동등하게 보장된다. 이러한 기준의 관점에서, 살로팔크® 500 mg 장용성 정제 및 본 발명에 따른 메살라진 1000 mg 고용량 정제 간 차이는 없다.
그러나, 환자들은 분명하게 메살라진 1000 mg 고용량 정제를 사용한 의약 치료를 선호한다. 대다수의 환자(47.7%)는 분명하게 단 하나의 정제 섭취에 찬성의 뜻을 공개적으로 말한다. 연구에 참여한 환자의 10.5% 만이 두 개의 작은 메살라진 정제의 섭취를 선호했다. 이중-블라인드 임상 연구에서 모든 환자가 연구 동안 두 가지 투여 형태 모두, 위약 또는 베럼(verum)으로 복용하였기 때문에 그 결과가 강력하다. 놀랍게도 명확한 투표는 고용량 정제의 선택된 형태 및 크기에 기인할 수 있으며, 따라서, 훨씬 더 간단화되고 환자-친화적 복용 및 투여 계획에 따라, 약제의 규칙적인 섭취를 가능하게 하고 환자에 의한 수용성이 높아진다. 따라서, 본 발명에 따른 메살라진 1000 mg 고용량 정제로 순응성이 높아질 수 있고, 메살라진 요법의 비례하여 더 높은 성공이 시험된 확립된 투여 형태와 비교하여 달성될 수 있다. 따라서, 비-순응성에 대한 원인인 치료 및 환자 관련 요인은 본 발명에 따른 고용량 정제로 현저하게 감소될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예는 하기 실시예에 의해 명백해진다.
실시예 1: 메살라진 장용성 1000 mg 고용량 정제의 바람직한 구체예의 질적 및 양적 조성
| 물질 | 정제 당 질량 |
| 메살라진 | 1000.00 mg |
| 포비돈 K25 | 70.00 mg |
| 마이크로크리스탈린 셀룰로스 | 100.00 mg |
| 무수 고 분산 실리카 | 5.00 mg |
| 크로스카멜로스 소듐 | 60.00 mg |
| 칼슘 스테아레이트 | 13.00 mg |
| 하이프로멜로스 | 6.50 mg |
| 마크로골 6000 | 7.60 mg |
| 메타클릴 산 메틸메타크릴레이트 코폴리머 1:1 | 57.10 mg |
| 메타클릴 산 메틸메타크릴레이트 코폴리머 1:2 | 14.90 mg |
| 활석 | 12.05 mg |
| 티타늄 디옥사이드 | 0.60 mg |
| 산화 철, 노란색 | 0.75 mg |
| 코팅된 정제의 질량 | 1347.50 mg |
바람직한 1000 mg 고용량 정제의 조성은 표 1에 주어진다.
상기 정제 중심부의 물질: 메살라진, 포비돈 K25, 마이크로크리스탈린 셀룰로스, 무수 고 분산 실리카, 크로스카멜로스 소듐 및 칼슘 스테아레이트 모두 1248 mg까지 첨가된다. 이는 기성품 정제의 80.1 중량%를 나타낸다. 따라서, 코팅의 비율은 완성된 정제의 20.0 중량% 미만이다.
실시예 2: 정제 형태, 정제 크기, 정제 형상뿐만 아니라 메살라진 장용성 1000 mg 고용량 정제의 정제 치수
정제 형상
형태, 외관
장방형, 막대 모양
측면
약간 둥근 세로방향에 평행하고 둥근 좁은 측면
표면
양면이 볼록한 표면, 노치 또는 파손 홈 없음
정제 크기 및 치수(필름 코팅 없음)
정제 높이
7.1 mm (6.8 mm 내지 7.4 mm)
정제 길이
20.3 mm (20.1 mm 내지 20.6 mm)
정제 폭
9.4 mm (9.2 mm 내지 9.7 mm)
모서리 높이
3.2 mm (2.9 mm 내지 3.5 mm)
구형 캡 높이
1.95 mm
둘레
5.1 cm
둘레 또는 모서리 표면, 각각.
1.64 cm2
투영 면적
1.84 cm2
표면
5.32cm2 (5.16 cm2 내지 5.47 cm2)
정제 곡률(구형 캡의 곡률 반경)
곡률 반경, 세로 방향
- 반경 1:
4.25 mm
- 반경 2:
60.00 mm
곡률 반경, 가로 방향
- 반경 1:
4.25 mm
- 반경 2:
8.00 mm
실시예 3: 메살라진 장용성 1000 mg 고용량 정제 및 살로팔크
®
500 mg 장용성 정제의 동등한 활성 성분 방출 프로파일 증명
메살라진 장용성 1000 mg 고용량 정제의 두 가지 상이한 집단으로 수행하였고 pH 값 1(0.1 M HCl)인 인공 위액에서의 두 시간에 걸친 시험뿐만 아니라, pH 값 6.8(0.3M 포스페이트 버퍼)인 인공 장액에서의 60 분에 걸친 시험을 포함하였다. 인공 위액에 노출 후, 참조 제제의 필름 코팅된 정제, 즉 살로팔크® 500mg 장용성 정제, 및 본 발명의 필름 코팅된 정제, 즉 메살라진 장용성 1000 mg 고용량 정제는 인공 장액에서 메살라진의 동일한 분해 프로파일을 나타낸다. 적어도 15분의 요구되는 지연 시간 후, 방출 프로파일은 거의 일치하게 되고, 60분 후 메살라진의 완전한 용해가 달성된다. 인공 장액에서 개별 시험 시간 후 방출된 메살라진의 양은 기준 제제와 본 발명에 따른 고용량 정제 사이에서 10% 미만으로 차이난다. 생물학적 동등성 연구(CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/Corr.)에 대한 유럽 의약청(European Medicines Agency; EMA)의 가이드라인에 따르면, 50보다 큰 유사성 계수(f2)는 활성 성분 방출 시험을 비교한 결과로부터 계산된다. 따라서, 프로파일은 동일하게 간주된다. 하기 설명은 시험을 자세하게 요약한 것이다.
a) 시험 패턴
메살라진 장용성 1000 mg 고용량 정제, 집단 G0605B001, G0605B002
살로팔크® 500 mg 장용성 정제, 집단 1204966001
b) 활성 성분 방출 시험의 변수
방출 장치:
블레이드 교반기 장치(유럽 약전 2.9.3 장에 따른 장치 2)
시험 매질
- 인공 위액:
0.1 M HCl, 부피 500 ml, 120 분
- 인공 장액:
0.3 M 포스페이트 버퍼 pH 6.8, 부피 1000 ml, 60 분
온도:
37.0℃±0.5℃
교반 속도:
100 rpm
시험 시간 당 샘플의
수 및 집단:
N = 12
시험 시간:
0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 45, 60 분
c) 메살라진의 함량 측정 방법
상기 시험 매질에서 방출된 메살라진 양의 함량은 370 nm 파장에서 분광-광도계로 측정하였다.
d) 결과
도 1은 시험된 세 집단의 방출 프로파일을 나타낸다.
최종 시험 시간에서 유사성 계수(f2)의 계산은 하기 결과를 보여준다:
메살라진 장용성 1000 mg 고용량 정제, 집단 G0605B001, 및 살로팔크® 500 mg 장용성 정제, 집단 1204966001: f2 = 66
메살라진 장용성 1000 mg 고용량 정제, 집단 G0605B002, 및 살로팔크® 500 mg 장용성 정제, 집단 1204966001: f2 = 53
실시예 4: 메살라진 장용성 1000 mg 고용량 정제에 대한 내구성 연구의 결과
내구성 연구를 위해, 메살라진 장용성 1000 mg 고용량 정제의 두 집단은 바람직한 구체예에서 제조하였고, PVDC/PVC 알루미늄 호일로 구성되는 블리스터에 포장하였으며, 25℃/60% 상대습도 및 40℃/75% 상대습도에 보관하였다. 제조 후 및 일정한 간격으로 보관하는 동안, 필름 코팅된 정제의 함량 및 순도뿐만 아니라 활성 성분 방출이 측정되었다. 여기서, 함량 및 순도의 측정은 승인된 HPLC/UV 방법으로 수행하였고, 반면에 필름 코팅된 정제로부터의 활성 성분 방출 측정은 370 nm 파장에서 분광-광도계로 수행하였다. 본 발명에 따른 고용량 정제는 장-기간 조건(25℃/60% 상대습도에서 36 개월)하에서 촉진된 조건(40℃/75% 상대습도에서 6 개월)하에서 모두 시험된 특성에서 변화를 나타내지 않았다. 하기 두 개의 표 2 및 3은 두 집단의 내구성 연구의 결과를 요악한다.
|
메살라진 장용성 1000 mg 고용량 정제, 집단 G0605B001
주 포장 수단: PVC/PVDC 알루미늄 블리스터 1 |
|||||||
| 시험 변수 | 25℃/60% 상대습도에서 저장 시간(개월) | ||||||
| 0 | 6 | 9 | 12 | 18 | 24 | 36 | |
| 메살라진 함량(%) | 97.0 | 96.6 | 98.5 | 98.0 | 100.0 | 98.9 | 97.5 |
| 분해 생성물의 합(%) | 0.07 | 0.05 | 0.06 | 0.11 | 0.21 | <0.05 | 0.15 |
| 37℃에서 활성 성분 방출(%) | |||||||
| 0.1 M HCl (120분) | 저항 | 저항 | 저항 | 저항 | 저항 | 저항 | 저항 |
| 버퍼 pH 6.8 (15분) | 0.8 | 0.1 | 0.1 | 0.4 | 0.3 | 0.5 | 0.5 |
| 버퍼 pH 6.8 (60분) | 93.2 | 94.4 | 84.4 | 95.0 | 91.3 | 92.5 | 92.6 |
| 40℃/75% 상대습도에서 저장 시간(개월) | |||||||
| 0 | 3 | 6 | |||||
| 메살라진 함량(%) | 97.0 | 97.7 | 97.0 | ||||
| 분해 생성물의 합(%) | 0.07 | 0.07 | 0.09 | ||||
| 37℃에서 활성 성분 방출(%) | |||||||
| 0.1 M HCl (120분) | 저항 | 저항 | 저항 | ||||
| 버퍼 pH 6.8 (15분) | 0.8 | 0.5 | 0.1 | ||||
| 버퍼 pH 6.8 (60분) | 93.2 | 93.0 | 90.5 | ||||
1 PVC/PVDC 호일 (250 μm, 60 g/m2, 오렌지색), 알루미늄 호일 (20 μm)
|
메살라진 장용성 1000 mg 고용량 정제, 집단 G0605B002
주 포장 수단: PVC/PVDC 알루미늄 블리스터 1 |
|||||||
| 시험 변수 | 25℃/60% 상대습도에서 저장 시간(개월) | ||||||
| 0 | 6 | 9 | 12 | 18 | 24 | 36 | |
| 메살라진 함량(%) | 98.5 | 101.6 | 97.0 | 100.6 | 99.6 | 100.4 | 98.2 |
| 분해 생성물의 합(%) | 0.07 | 0.13 | 0.21 | 0.05 | 0.22 | 0.06 | 0.15 |
| 37℃에서 활성 성분 방출(%) | |||||||
| 0.1 M HCl (120분) | 저항 | 저항 | 저항 | 저항 | 저항 | 저항 | 저항 |
| 버퍼 pH 6.8 (15분) | 3.2 | 2.9 | 2.9 | 4.1 | 3.8 | 2.3 | 3.7 |
| 버퍼 pH 6.8 (60분) | 92.3 | 91.4 | 95.2 | 96.9 | 96.3 | 95.4 | 92.5 |
| 40℃/75% 상대습도에서 저장 시간(개월) | |||||||
| 0 | 3 | 6 | |||||
| 메살라진 함량(%) | 98.5 | 96.2 | 102.4 | ||||
| 분해 생성물의 합(%) | 0.07 | 0.06 | 0.07 | ||||
| 37℃에서 활성 성분 방출(%) | |||||||
| 0.1 M HCl (120분) | 저항 | 저항 | 저항 | ||||
| 버퍼 pH 6.8 (15분) | 3.2 | 2.6 | 1.3 | ||||
| 버퍼 pH 6.8 (60분) | 92.3 | 99.5 | 93.7 | ||||
1 PVC/PVDC 호일 (250 μm, 60 g/m2, 오렌지색), 알루미늄 호일 (20 μm)
실시예 5: 임상 데이터
임상 연구의 결과는 표 4에 요약되어있다.
|
분석
접근 |
V4-LOCF에서 임상적 완화 단계의 환자 수(%) | 차이 a | 95%-RCI b |
유의
수준 c |
p값 d | |||||
| M1000 | M2x500 | |||||||||
| N | n | % | N | n | % | |||||
| PP 중간 I e | 103 | 48 | 46.6 | 114 | 44 | 38.6 | 8.0% | [-9.6%, 25.2%] | 0.0043 | 0.0003 |
| FAS 중간 I | 115 | 53 | 46.1 | 123 | 46 | 37.4 | 8.7% | [-8.1%, 25.0%] | 0.0043 | <0.0001 |
| PP 최종f | 134 | 64 | 47.8 | 144 | 61 | 42.4 | 5.4% | [-10.2%, 20.8%] | 0.0043 | 0.0003 |
| FAS 최종f | 151 | 68 | 45.0 | 155 | 65 | 41.9 | 3.1% | [-11.7%, 17.8%] | 0.0043 | 0.0006 |
a 비율(M1000 - πM2x500)간의 차이
b 반복된 95% 신뢰 구간(RCI)
c 단일-면 로컬 유의 수준
d 역 정규 검사 통계에 의한 H0 (πM1000 - πM2x500 ≤ -0.15)의 시험
e 1차 분석
f PP / FAS 분석은 접근 중간 분석 I 동안 연구에 참여한 68을 초과하는 환자를 고려하여 접근함
표 4에서, PP는 프로토콜 별(Per Protocol) 분석을 기재하고 FAS는 "전체 분석 집합"에서의 분석을 기재하며, PP 인구의 환자가 본 프로토콜에 따른 연구를 수행하고 FAS 인구에서 이 연구에 포함되는 306 환자 모두를 평가하였다.
실시예 6: 본 발명에 따른 고용량 정제의 "생체-용해 시험"
개별환자에서 필연적으로 발생하는 분해에서의 편차를 객관화하고 넓게 보기 위해서, 소위 "생체용해" 시험을 시험관 내에서 수행하였다.
메살라진 장용성 1000 mg 고용량 정제 및 살로팔크 500 mg 장용성 정제의 동등한 활성 성분 방출 프로파일을 증명하기 위해, 생물학적으로 관련된 시험 조건하에서 하기 시험을 수행하였다.
디핑 실린더 장치(유럽 약전 2.9.3 장에 따른 장치 3)를 사용하는 것은 생물학적으로 관련된 조건하에서 본 발명에 따른 고용량 정제뿐만 아니라 살로팔크 500 mg 장용성 정제로부터의 메살라진 지연 방출의 비교를 허용한다. 여기서, 정제의 한 복용량은 각각 복용 형태를 유지하기 위해 철망을 가지고 상하로 닫힌 바이알에 있다. 상기 유리 실린더는 약 325 ml 부피의 용해 용기에서 위아래로 운동된다. 이 시스템으로 활성 성분 방출을 측정하기 위한 표준 장치와는 대조적으로 다수의 시험 매질이 연구될 수 있다. 유리 실린더는 시험 매질 200 ml를 포함하는 용해 용기에서 약 10 cm 수직 운동 방향으로 움직인다. 여기서, 운동 속도는 분 당 10 담금 운동이다(분 당 담금, dips per munite; dpm). 이 시스템의 장점은 용해 용기에서 다중 매질 교환에 의해 정제가 다른 시험 액체와 접촉하여, 위장 통로를 시뮬레이션 할 수 있다는 것이다.
시험을 위해, 본 발명에 따른 1000 mg 고용량 정제 및 상업 생산 집단의 살로팔크 500 mg 장용성 정제를 사용하였다. 총 두 가지 정제 형태의 비교를 위해 특히 공복 상태의 위장 관의 개별 부분의 pH 조건을 시뮬레이션 하기 위해, 다섯 가지 시험 매질을 사용하였다. 교반 운동과 조합한 개별 매질에서의 유지 시간은 복용 형태가 또한 생체 내에서 주입되는 조건에 상응한다. 상기 시험 결과는 본 발명에 따른 고용량 정제 및 살로팔크 500 mg 장용성 정제로부터 메살라진의 활성 성분 방출은 말단 회장의 조건하에서 동등하게 일어난다는 것을 인상적으로 나타낸다. 여기서, 활성 성분은 정제로부터 완전히 방출되며 국부 활동을 위해 사용 가능하다. 즉, 활성 성분은 제형에 의해 원하는 타겟 부위로 수송된다. 하기 설명은 시험을 자세하게 요약한 것이다:
a) 시험 패턴
메살라진 장용성 1000 mg 고용량 정제, 집단 1501215501
살로팔크 500 mg 장용성 정제, 집단 1601218801
b) 활성 성분 방출 시험의 변수
방출 장치:
디핑 실린더 장치(유럽 약전 2.9.3 장에 따른 장치 3)
망 크기:
840 μm
각 용해 용기의
부피:
200 ml
온도:
37.0℃±0.5℃
담금 운동:
분 당 10 담금 운동(분 당 담금, dips per munite; dpm)
시험 시간 당 샘플의
수 및 집단:
N = 6
시험 매질 및 제거 및 시험 시간, 각각:
| 위장 관의 부분 | pH 값 | 시험 매질 | 제거 및 시험 시간(분) |
| 위 | 1.2 | 0.1 M HCl | 60 |
| 근위 공장 | 6.5 | 포스페이트 버퍼(Ph. Eur. 5.17.1) | 15 |
| 말단 공장 | 6.8 | 펩신 없이 시뮬레이션 된 장액(SIFsp)(Ph. Eur. 5.17.1) | 15 |
| 근위 회장 | 7.2 | 포스페이트 버퍼(Ph. Eur. 5.17.1) | 30 |
| 말단 회장 | 7.5 | 펩신 없이 시뮬레이션 된 장액(SIFsp) (Ph. Eur. 5.17.1)1 | 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120 |
| 대장 | 시험되지 않음 | ||
1 계산된 삼투도 ~ 0.5 osmol/l
c) 메살라진의 함량 측정
상기 시험 매질에서 방출된 메살라진 양의 함량 측정은 UV/VIS 검출을 이용한 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 수행하였다. 검출 파장은 220 nm였다.
d) 결과
도 2는 두 시험된 집단 모두의 방출 프로파일을 나타낸다.
Claims (15)
- 활성 물질로서 700 mg 내지 1500 mg의 메살라진(mesalazine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 부형제를 포함하는 경구 장용성 고용량 정제로서, 상기 고용량 정제의 질량은 활성 물질의 질량보다 최대 40% 높고 상기 적어도 하나의 부형제는 임의의 매트릭스-형성 물질을 포함하지 않는 것인, 경구 장용성 고용량 정제.
- 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 부형제의 비율은 고용량 정제의 총 중량을 기준으로 최대 35 중량%를 차지하는 것인, 경구 장용성 고용량 정제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 적어도 하나의 부형제의 비율은 고용량 정제의 총 중량을 기준으로 최대 30 중량%를 차지하는 것을 특징으로 하는, 경구 장용성 고용량 정제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 장용성 고용량 정제는 900 mg 내지 1100 mg의 메살라진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구 장용성 고용량 정제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 장용성 고용량 정제는 50 내지 100 mg의 포비돈(povidone)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구 장용성 고용량 정제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고용량 정제는 적어도 하나의 필름 코팅을 가지는 것인, 경구 장용성 고용량 정제.
- 제6항에 있어서, 상기 적어도 하나의 필름 코팅은 장용성 폴리머를 포함하는 것인, 경구 장용성 고용량 정제.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 적어도 하나의 필름 코팅은 고용량 정제의 총 중량을 기준으로 10 중량%를 차지하는 것인, 경구 장용성 고용량 정제.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 평행한 세로방향 측면과 둥근 좁은 측면의 장방형 형태이고, 표면은 양면이 볼록하게 구부러지고 노치(notch) 또는 파손 홈(groove)이 없는 것인, 경구 장용성 고용량 정제.
- 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고용량 정제의 활성 성분 메살라진의 생체용해 시험에서의 방출 프로파일은, 각각 고용량 정제의 활성 성분 양의 절반을 포함하는 2개의 정제의 방출 프로파일에 실질적으로 상응하는 것을 특징으로 하는, 경구 장용성 고용량 정제.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 경구 장용성 고용량 정제의 염증성 장 질환의 치료에서의 용도.
- 제11항에 있어서, 궤양성 대장염(ulcerative colitis) 치료에서의, 경구 장용성 고용량 정제의 용도.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 완화 단계의 궤양성 대장염 치료에서의, 경구 장용성 고용량 정제의 용도.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하루에 3개의 고용량 정제가 투여되는, 만성 염증성 장 질환 치료를 위한 것인, 경구 장용성 고용량 정제의 용도.
- 제14항에 있어서, 각각 1개의 고용량 정제가 아침, 점심 및 저녁에 투여되는 것인, 용도.
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