TR2023014802T2 - Mesalazi̇n enteri̇k tablet formülasyon bi̇leşi̇mi̇ - Google Patents

Abstract

Mesalazin içeren farmasötik enterik tablet bileşiminin bir formülasyonu olup; söz konusu formülasyonun dozaj formunda bulunan aktif maddenin başlangıçta ve stabilite koşulları altında depolama sırasında kolona spesifik salımını gösteren gerekli in vitro çözünme profillerini sağlayan çok katmanlı bir enterik kaplama ile üretilmesine yönelik bir proses.

Description

TARIFNAME MESALAZIN ENTERIK TABLET FORMÜLASYON BILESIMI Teknik alan: Mevcut bulus mesalazin içeren farmasötik enterik tablet kompozisyonunun formüle edilmesiyle ilgilidir; söz konusu formülasyonun çok katmanli enterik kaplamayla üretilmesine yönelik bir prosestir. Önceki Teknik: Yaygin olarak 5-ASA ve mesalamin olarak bilinen mesalazin, anti-inflamatuar özelliklere sahip bir aminosalisilattir (5-aminosalisilik asit). Etkin madde, hafif-orta dereceli ülseratif kolitli hastalarda remisyonun indüksiyonu ve ülseratif kolitin remisyonunun sürdürülmesi için endikedir. Kimyasal adi 5-amino-2-hidroksibenzoik asit olup, C7H7N03 moleküler formülüne sahiptir. Mesalazin suda az çözünür, metanolde çok az çözünür ve kloroformda pratik olarak çözünmez; seyreltilmis HCI ve seyreltilmis alkali hidroksitlerde çözünür. Inflamatuar barsak hastaligi (IBD), gastrointestinal (GI) sistemin kronik inflamasyonu ile karakterize edilen iki durumu (Crohn hastaligi ve ülseratif kolit) ifade eden bir terimdir. Uzun süreli iltihaplanma, GI kanalinda hasara neden olur. Ülseratif kolit, yalnizca kolonu etkileyen ve gastrointestinal mukozada sürekli dagilim gösteren kronik inflamatuar bir bagirsak hastaligidir. Çogu hastada kolonun ve rektumun esas olarak distal kismi iltihaplanir ve siklikla proksimale yayilir. Mesalazin, kronik inflamatuar bagirsak hastaliklarinda remisyonu indükleyerek ve sürdürerek Crohn hastaligi ve ülseratif kolit tedavisinde önemli bir rol oynar. Ana etki prensibi iltihapli mukozada topikal bir etkidir. Sistemik emilim en aza indirilmelidir, çünkü bu istenmeyen sistemik yan etkilere ve mesalazinin inflamasyon bölgelerine etkin olmayan bir sekilde yeniden dagilimina yol açar. Bu nedenle oral mesalazin dozaj formlari, etkin maddenin gastrointestinal sistemdeki iltihapli bölgelere seçici olarak salinmasini gerektirir. Mesalazin agiz yoluyla uygulandiginda ilacin büyük bir kismi üst gastrointestinal sistemden emilir ve sistemik yan etkilere neden olur. Bu nedenle ülseratif kolitin mesalazin ile tedavisi, ilacin kolona spesifik olarak salimini gerektirir. Enterik kaplama sistemleri, ince bagirsak ve kolon arasindaki pH farkindan dolayi kolonik ilaç dagitimi için en yaygin kullanilan sistemlerdir. Enterik kaplamalar, ilacin agiz yoluyla alinabilen dozaj formlarindan salimini durdurmak için uzun yillardir kullanilmaktadir. Bilesime ve/veya kalinliga bagli olarak enterik kaplamalar, terapötik maddelerin gastrointestinal yolun alt kismina, özellikle de kalin bagirsaga veya kolona iletilmesinden önce gerekli süreler boyunca dirençlidir. Salofalk® (Magensaftresistente Tabletten, 500 mg & 250 mg; Dr. Falk Pharma GmbH), piyasada bulunan, bilinen bir enterik kapli tablettir. Bu çalismada referans ürün olarak Salofalk® seçilmistir. Enterik kaplamanin bir poliakrilik eter oldugu enterik kaplamali bir çekirdekten olusur. Salofalk® ürünü mesalazin, bütillenmis metakrilat kopolimer, kalsiyum stearat, kroskarmeloz sodyum, demir oksit, glisin, silikon dioksit, hipromelloz, makrogol 6000, metakrilik asit: metil metakrilat kopolimer (1:1), mikrokristalin selüloz, sodyum karbonat, povidon k25, talk, titanyum dioksit içeren bir tabllettir. Ürün özellikleri özetine göre Salofalk®'in ana etki bölgesinin terminal ileum ve çikan kolon oldugu belirtilmistir. US4540685 patenti 5-aminosalisilik asit bazli kolay çözünebilen farmasötik preparasyonlarin üretimine yönelik bir prosesle ilgilidir. Bu bulus özellikle farmasötik formülasyon birimi basina 200 mg ila 900 mg 5 aminosalisilik asit içeren tabletlerin, draje çekirdeklerinin veya kapsüllerin üretimi için uygundur. Bu uygulama formlari, pH ile ilgili çözünürlük özelliklerine sahip polimerik maddelere dayanan film kaplamalara sahiptir. EP1453487 patenti isleme, üretim veya paketleme sirasinda kaplama kirilmalarina karsi gelistirilmis dirence sahip terapötik maddeler içeren çoklu kaplamalara sahip farmasötik mesalazin dozaj formunu açiklamaktadir. EP2611429 patenti en az bir ara katmana ve enterik kaplamaya sahip farmasötik mesalazin enterik kapli tableti açiklamaktadir; burada tablet çekirdek sertligi, 80 N ile 105 N arasinda olacak sekilde kontrol edilir ve ara katman, tabletin agirliginin %2'sinden azi olarak belirtilmistir. Kapsül, tablet veya sase formlarinda 500 mg ila 10 gram mesalazin içeren yüksek doz Bununla birlikte, özellikle 500 mg ve 250 mg'lik dozlar için, stabilite kosullari altinda depolama sirasinda ve baslangiçta etkin maddenin kolona spesifik olarak iletilmesiyle ilgili problemleri ele alan önceki teknik referanslar bulunmamaktadir. Raf ömrü kosullari sirasinda kaplamada çatlaklar olusabilecegi öne sürülmüstür. Bu kaplama çatlaklari, terapötik maddenin gastrointestinal sistemin istenen bölgesine güvenli dozda olmaya veya tutarsiz bir sekilde gönderilmesine veya salinmasina neden olabilir. Bu nedenle baslangiçta ve hizlandirilmis stabilite kosullari altinda stabil, mesalazin içeren enterik kapli tabletin üretilmesine ihtiyaç duyulmaktadir. Mevcut bulus bu kosullar düsünülerek gerçeklestirilmistir. Mevcut bulusun bir amaci, terapötik ajanlarin terapötik açidan etkin miktardaki miktarinin istenen iletim bölgesini muhafaza ederek stabilite kosullari altinda üretim sonrasinda (To) ve depolama sirasinda gastrointestinal yolda spesifik in-vitro çözünme saglamak amaciyla mesalazin enterik kapli tablet üretmektir. Sekillerin Açiklamasi: Sekil 1. 0,1 N HCI ve pH 6,0 fosfat tampon ortami ardindan 90 dakika süreyle 37°C'de ve 100 rpm'de pH 7,2 fosfat tamponu enterik kapli tabletlerin mesalazin salim profilleri Bulusun Açiklamasi: Mevcut bulus, terapötik açidan etkili miktarda terapötik maddenin gastrointestinal kanalda istenilen dagitim bölgesini saglamak üzere spesifik in vitro çözünmeyi sürdüren mesalazin enterik kapli tabletin üretilmesine iliskindir. Dogrudan kolona verilmesi, etkin bilesenlerin dogrudan kolonda salinmasi için duodenum, jejenum ve ileum dahil olmak üzere ince bagirsagin tüm yolundan geçebilen formülasyonlar gerektirir. Mesalazin lokal etkili bir ilaçtir ve direkt oral kullanim sonucu mide asitleri tarafindan parçalanir, bu da gerekli bölgedeki performansini engeller. Mevcut bulusta, özellikle local salimi sicaklik ve nem gibi kosullardan etkilenen mesalazin için baslangiçta ve saklama kosullari sirasinda uygun in vitro salimi saglamak üzere stabil bir mesalazin enterik kapli tablet formülasyonu gelistirilmistir. Bulusun ana uygulamasi, stabil bir farmasötik mesalazin enterik tablet formülasyonu saglanmasidir; üretilen enterik tablet USP çözünme aparati II (pedal), 100 rpm, 500 mL 0,1 N hidroklorik asit ortaminda 2 saatlik asit asamasindan sonra içerikte belirtilen mesalazin miktarinin %1'inden daha azi salinir, ve sonrasinda USP çözünme aparati II asamasindan sonra içerikte belirtilen mesalazin miktarinin %1'inden daha azi salinir, burada çekirdek tablet asagidakilerden olusan çok katmanli enterik kaplamayi içermektedir; (i) mesalazin etkin maddesinin bazik bütillenmis metakrilat kopolimerine 20:1 ila 65:1 oran araliginda bazik bütillenmis metakrilat kopolimer, (ii) birinci enterik kaplama katmanini kaplayan ikinci enterik kaplama katmani, poli(metakrilik asit, metil metakrilat) 1:2 ve poli(metakrilik asit, metil metakrilat) 1:1 karisimi. Bir uygulamaya göre, birinci enterik kaplama katmanini kaplayan ikinci enterik kaplama katmani, 1:2 ila 1:4 oraninda poli(metakrilik asit, metil metakrilat) 1:2 ve poli(metakrilik asit, metil metakrilat) 1:1 karisimini içerir. Baska bir uygulamaya göre, birinci enterik kaplama katmanini kaplayan ikinci enterik kaplama katmani, 1:4 oraninda poli(metakrilik asit, metilmetakrilat)1:2 ve poli(metakrilik asit, metil metakrilat) 1:1 karisimini içerir. Baska bir uygulamaya göre enterik tablet formülasyonunda mevcut olan çekirdek tabletler yas granülasyon yoluyla hazirlanir. Bir uygulamaya göre, tablet formülasyonu 500 mg mesalazin içerir. Baska bir uygulamaya göre, tablet formülasyonu 250 mg mesalazin içerir. Bulusun bir uygulamasina göre, mevcut bulus tarafindan terapötik olarak etkili etkin bilesen miktarinin referans ürüne (Salofalk®) kiyasla daha spesifik ve güvenilir saliminin saglanarak istenilen bölgeye gastrointestinal sistemin alt kismina, özellikle kolona dagilim özelliklerini koruyan stabil bir mesalazin enterik kapli tablet saglanmistir. Bulusa ait tabletler bir çekirdek tablet, bir ara katman ve bunun üzerine kaplanmis çok katmanli enterik kaplamalari içermektedir. Birinci enterik kaplama katmani, bazik bütillenmis metakrilat kopolimeri içerir. Tabletin stabilite kosullari, özellikle nem kosullari altinda dayanikliligini saglayan koruyucu kaplama tabakasidir. Ikinci enterik kaplama katmani, poli(metakrilik asit, metil metakrilat) 1:2 ve poli(metakrilik asit, metil metakrilat) 1:1 karisimini içermektedir. Mevcut bulus mesalazin enterik kapli bir tabletin hazirlanmasina yönelik olup asagidakileri içeren bir yöntem saglamaktadir: (i) mesalazin, bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu veya esterini içeren bir bilesimin mesalazin granülatlari halinde granüle edilmesi; (ii) bir tablet çekirdegi elde etmek için (i)'de elde edilen mesalazin granülatlarini içeren bir çekirdek bilesiminin tablet haline getirilmesi; (iii) (ii)'de elde edilen çekirdek tabletin bir ara katmanla film kaplanmasi; (iv) (iii)'de elde edilen kaplanmis tabletin, bazik bütillenmis metakrilat kopolimer içeren bir çözelti ile birinci enterik kaplanmasi; (v) (iv)'de elde edilen enterik kapli tabletin poli(metakrilik asit, metil metakrilat) 1:2 ve poli(metakrilik asit, metil metakrilat) 1:1 karisimindan olusan bir çözelti ile ikinci enterik kaplanmasi. Mevcut bulusta mesalazin granülatlar, etkin maddenin mikrokristalin selüloz, povidon, kroskarmeloz sodyum ve glisin ile granülasyonu yoluyla elde edilir. Mevcut bulusta birim dozaj formu sikistirilmis küresel veya eliptik bir tablettir. Tablet, terapötik açidan etkin madde mesalazinin kati bir formundan olusur ve bilinen ekipman ve islemler kullanilarak elde edilir. saglayan bir miktari ifade eder. Iltihapli süreçlerin ve ülseratif kolit gibi distal kolondaki degisikliklerin tedavisi için, oral uygulamadan sonra, etkin madde mesalazinin iltihap bölgesinde yeterince yüksek bir konsantrasyonda lokal olarak elde edilmesini saglayan bir dozaj formu gereklidir. hafifletilmesi, tedavisi veya önlenmesinde farmakolojik aktivite veya baska bir dogrudan etki saglamasi veya insan veya diger hayvanlarin vücudunun yapisini veya herhangi bir islevini etkilemesi amaçlanan herhangi bir bilesen anlamina gelir. Mevcut bulusta etkin bilesen mesalazin veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlari, esterleri ve solvatlaridir. Enterik tablet bilesimi, 500 mg ve 250 mg birim dozunda mesalazin içeren formülasyonunda saglanir. Burada kullanildigi sekliyle "stabil" terimi, enterik tabletin, terapötik açidan etkili miktarlarda mesalazin etkin maddesinin üretimden sonra (baslangiçta, To) ve raf ömrü boyunca depolama kosullari sirasinda spesifik dagitim bölgesine salinmasi anlamina gelir. Özellikle ürünler Mesalamin Gecikmeli Salim Tabletleri için USP performans testleri gerektirmektedir. Enterik tabletler için önerilen USP testleri, ürünün 37°C ± 0,5°C'de yapay mide sivisi ortaminda (0,1 N hidroklorik asit) karistirma sonucu (100 rpm pedal) 2 saatin sonunda içerikte bulunan mesalazin miktarinin %1'inden daha azinin salinmasini ve ayrica ürünün 37°C'de pH 6.0 fosfat tamponunda karistirma sonucu (100 rpm pedal) 1 saat sonunda içerikte bulunan mesalazin miktarinin %1'inden daha azinin salinmasini, bu ortamlarin ardindan pH 7.2 tamponu ile 37°C'de 90 dakika içinde içerikte bulunan mesalazin miktarinin en az %80'inin (Q) salinmasi olarak açiklanmistir. Bu ayni zamanda çözünme stabilitesi olarak da kabul edilir. Ürünlerin stabilitesi, gerçek zamanli çalismalar veya saklama kosullari boyunca uygulanan in vitro çözünme çalismalari ile belirlenir. Terapötik açidan etkin madde mesalazine ek olarak mevcut bulus bilesimi genel olarak farmasötik açidan kabul edilebilir eksipiyanlar da içerir. Burada kullanildigi sekliyle sivi dolgu seyrelticisi veya kapsülleyici madde anlamina gelir. Yardimci maddeler, terapötik açidan etkin maddenin dozaj formuna dahil edilmesini kolaylastirmak, terapötik açidan etkin maddenin dozaj formundan salinmasini degistirmek, terapötik açidan aktif maddeyi stabilize etmek veya terapötik açidan etkin maddenin emilimini arttirmak için etki gösterebilir. Mevcut bulusun uygulanmasinda, tabletler üzerinde enterik kaplama katmanini olusturmak için kullanilan enterik kaplama çözeltisi, çözünmüs veya suda dagilabilir film olusturucu sulu bir araç içinde çözünmüs veya dagilmis enterik polimer içermektedir. Mevcut kullanimlara yönelik bu tür film olusturucu enterik polimerlerin bir kismi önceki tekniklerde bilinmektedir. Bunlar enterik polimerlerin geleneksel çözünürlük özelliklerine sahip olmaktadir, yani asitte çözünmeyecek ancak nötr ila neredeyse alkalin bir ortamda çözüneceklerdir. Polimerik kaplama katmani, çekirdegi çevreleyen bir film olusturmak üzere mide- bagirsak sivilariyla temas ettiginde sisen hidrofilik jellesen bir polimer veya kopolimer içerir. Çekirdegi çevreleyen sisebilen polimerik kaplama tabakasi, çekirdegin bütünlügünü korur ve ince bagirsaktan geçis sirasinda mesalazinin salinmasini engeller. Sisebilen polimerik kaplama katmani, teknikte uzman kisilerce bilinen uygun hidrofilik jellesen polimerden olusmaktadir. Örnegin, uygun hidrofilikjellesen polimerler arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, metilselüloz, karboksimetilselüloz, hidroksipropilselüloz, hidroksietilselüloz, hidroksipropilmetilselüloz ve benzerleri gibi selüloz polimerleri, polivinilpirolidon, polivinil alkol ve benzerleri gibi vinil polimerleri, akrilik polimerler ve akrilik asit polimeri, metakrilik asit kopolimerleri, etil akrilat-metil metakrilat kopolimerleri ve benzerleri gibi kopolimerler; dogal veya sentetik kauçuklar, poloksamerler, polisakkaritler ve bunlarin karisimlari yer almaktadir. Mevcut bulusta çok katmanli enterik kaplama, bazik bütillenmis metakrilat kopolimeri, poli(metakrilik asit, metil metakrilat) 1:2 ve poli(metakrilik asit, metil metakrilat) 1:1 içermektedir. Poli(bütil metakrilat-ko-(2-demetilaminoeetil) metakrilat-ko-metil metakrilat) 1:2:1) içeren bir çözelti ile birinci enterik kaplama katmani uygulanir. Bazik bütillenmis metakrilat kopolimer yaygin olarak Eudragit®E olarak bilinir. Eudragit®E, yaklasik 150.000 ortalama bagil molekül kütlesine sahip olan 2-(dimetilamino)etil metakrilat, bütil metakrilat ve metil metakrilattan olusan bir kopolimerdir. 2-(dimetilamino)etil metakrilat gruplarinin bütil metakrilat ve metil metakrilat gruplarina orani yaklasik 2:1:1'dir. Bazik bütillenmis metakrilat kopolimerin esanlamlilari amino metakrilat kopolimer; aminoalkil metakrilat kopolimer E; butil metakrilat, dimetilaminoetil metakrilat, metil metakrilat polimeri; butil metakrilat, metil metakrilat, dimetilaminoetil metakrilat polimeridir. Nem bakimindan güvenilir korumaya sahiptir ve pH 5,0'a kadar mide suyunda çözünür, pH ,0'in üzerinde sisebilir ve geçirgendir. Bir enterik kaplama katmanina sahip tabletin üzerine 1:2 ila 1:4 oraninda poli(metakrilik asit, metil metakrilat) 1:2 ve poli(metakrilik asit, metil metakrilat) 1:1 karisimindan olusan bir çözelti ile ikinci bir enterik kaplama katmani uygulanir. Poli(metakrilik asit, metil metakrilat) 1:2 yaygin olarak Eudragit® 8 olarak bilinir. Eudragit® S, metakrilik asit ve metil metakrilattan türetilmis, serbest karboksil gruplarinin ester gruplarina orani yaklasik 1:2 olan anyonik bir kopolimer olup ortalama molekül agirligi yaklasik 135.000'dir. Bagirsaklarin üst kisminda hizli çözünen etkili ve stabil enterik kaplamalara sahiptir. Poli(metakrilik asit, metil metakrilat) 1:1 yaygin olarak Eudragit® L olarak bilinir. Eudragit® L, metakrilik asit ve metil metakrilattan türetilmis, serbest karboksil gruplarinin ester gruplarina orani yaklasik 1:1 olan bir anyonik kopolimer olup ortalama molekül agirligi yaklasik 135.000'dir. Üst bagirsakta hizli çözünme ve Eudragit S siniflari ile kombinasyon halinde bagirsakta bölgeye özgü ilaç iletimi ile etkili ve stabil enterik kaplamalara sahiptir. Mevcut bulusta, bulusta kullanilan kaplama malzemelerinin elastikiyetini arttirmak amaciyla kaplama çözeltileri tercihen plastifiyan içermektedir. Plastifiyan kati bir plastifiye edici ajan, sivi plastifiye edici ajan veya bunlarin bir kombinasyonu olabilir. Kati veya Pluronic F86 bulunur. Sivi plastifiyan, trietil sitrat, gliseril triasetat, asetiltrietilsitrat, dibutil sebakat, dietil ftalat, polietilen glikol 400, gliserol, hint yagi veya bunlarin karisimlarini içerir. Bu plastifiyanlar, kaplama islemini kolaylastiracak ve fiziksel stabilitesi arttirilmis düzgün bir kaplama filmi elde edecek miktarda mevcuttur. Mevcut bulusta trietil sitrat tercih edilmistir. Ayrica kaplama islemini kolaylastirmak için kaplama malzemesi inert kati partiküller de içerebilir. Mevcut bulusta tercih edilen inert kati partiküller arasinda talk ve titanyum dioksit yer alir. Enterik polimerler genellikle organik veya sulu çözücüler içindeki çözeltiler halinde birim dozaj formlarina uygulanir. Tasiyici olarak yaygin olarak kullanilan çözücüler su, metilen klorür, etanol, metanol, izopropil alkol, aseton, etil asetat ve bunlarin kombinasyonlaridir. Çözücünün seçimi öncelikle polimerin çözünürlügüne, buharlasma kolayligina ve çözeltinin viskozitesine baglidir. Mevcut bulusta su ve izopropil alkol karisimi tercih edilmektedir. Kaplama malzemelerine ek olarak baglayici, dagitici, kaydirici, yüzey aktif maddeler, köpük önleyici maddeler, çözündürücü maddeler, renklendirici maddeler vb. gibi baska yardimci maddeler de vardir. Kaydirici madde stearik asit, gliserol, palmitat stearat, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, talk, mikro toz silika jel, hidrojene bitkisel yag, sodyum lauril sülfat arasindan seçilebilir. Mevcut bulusta kalsiyum stearat kullanilmaktadir. Asagidaki örnekler yalnizca bulusu açiklama amaçlidir ve hiçbir sekilde mevcut bulusun kapsamini sinirlama amaci tasimamaktadir. Örnek 1: Üretim Yöntemleri Formülasyonda Dr. Falk Pharma GmbH tarafindan üretilen Salofalk® referans olarak alinmistir. Üretim yöntemi olarak farmasötik teknolojide yaygin olarak kullanilan yas granülasyon üretim yöntemi tercih edilmistir. Seçilen bu üretim yöntemini optimize etmek için üretim asamasindaki kritik parametreler kontrol edilmistir. Bilesiminde yer alan yardimci maddeler uluslararasi farmakopelerde tanimlanmis olup, farmasötik ürünlerde kullanimi kabul görmüstür. Literatür taramasinda kullanilan yardimci maddelere iliskin herhangi bir geçimsizlik bulgusuna rastlanmamistir. Mesalazin 500 mg ve 250 mg Enterik Kapli Tablet, doz orantililigi nedeniyle kullanilan yardimci maddelerle ayni içerik ve oranlara sahiptir. Formülasyon çalismalari sirasinda ayni granülden elde edilen Mesalazin 250 mg Enterik Kaplamali Tablet ve Mesalazin 500 mg Enterik Kaplamali Tablet doz orantililigi nedeniyle iki asamada ortaklasa degerlendirilmistir: (i) Çekirdek Tablet Içerigi ve (ii) Enterik Kaplama Içerigi. Mesalazin etkin bileseni ve mikrokristalin selüloz, povidon, kroskarmeloz sodyum ve glisin yardimci maddeleri yas granüle edilir. Elde edilen yas granüller uygun bir elekten geçirilir. Kurutma islemi Akiskan Yatakli Kurutucuda gerçeklestirilir. Ögütme sonucu elde edilen granüllere gerekli miktarda sodyum karbonat, koloidal silikon dioksit ve kalsiyum stearat eklenir ve karistirilir. Karisim, çekirdek tabletleri hazirlamak için basilir. Çekirdek tabletin hazirlanmasi sirasinda yas granülasyon yöntemiyle granüller hazirlanmis, su miktari sabit tutularak baglayici miktari degistirilerek sonuçlar degerlendirilmistir (FT01 ve FT02). Ikinci asamada ise baglayici miktari degistirilmeden (FT02 ve FT03) yas granülasyonda kullanilan su miktari degistirilerek formülasyon çalismasi yapilmistir. Tablo 1: Baglayici Orani ve Su Içeriginin Incelenmesi Granülasyon/tablet Formulasyon Baglayici içerisindeki su SO"UÇ Denemesi Yuzdesi . miktari FT01 %4 390 mg/tablet Kapak ?ima prob'em' gozlendi 7,2 ortaminda referans FT02 %6 390 mg/tablet üründen daha düsük profil görüldü FT03 %6 200 mg/tablet Referans urunde benzer çözünme profilleri gözlendi. Enterik kaplama asamasindaki ürün gelistirme çalismalarinda yapilan degerlendirmelerde görünüm, çözünme çalismalari ve stabilite analizleri dikkate alinmistir. Görünüm açisindan tabletlerin kaplamalari ayni olmalidir; kaplama kalinligi tablet yüzeyine esit sekilde olmalidir. Çünkü enterik kaplama, kontrollü salimli kaplama gibi nitelikli kaplamalarin oval tabletlerde homojen kaplanmasi tabletin istenilen pH degerinde etkin madde salimi açisindan önemlidir. Ayni sekilde kaplama isleminde yuvarlak tabletlerin homojen olmasina ve tabletin her yerinde ayni kalinlikta kaplama elde edilmesine dikkat edilmelidir. Enterik kaplamaya baslarken öncelikle tablet çekirdegi üzerine opadry içeren hipromelloz ve polietilen glikol kaplama kaplanarak tablet yüzeyinin pürüzsüz olmasi ve enterik kaplamanin bu yüzeye homojen bir sekilde kaplanabilmesi saglanmistir. Kaplama, akiskan yatakli ekipman kullanilarak elde edilir ve kati birim dozaj formlari, sürekli püskürtme yöntemleriyle kaplanir. Film kaplama tabakasi, opadry içeren çözelti ile çekirdek tabletlere uygulanir. Enterik kaplama çalismalari kapsaminda bazik bütillenmis metakrilat kopolimerinin formülasyonda kullanilmasinin temel amaci, nem çekme egiliminde olan çekirdek tabletin stabilitesi sirasinda neme maruz kalmasini önlemektir. Poli(metakrilik asit, metil metakrilat) 1:2 ve poli(metakrilik asit, metil metakrilat) 1:1 karisiminin kullanim amaci, tabletin pH 6'nin üzerinde salinmasini saglamak için pH 6'nin altindaki degerlerde tableti korumaktir. Film kapli tablet çekirdegi üzerine bazik bütillenmis metakrilat kopolimer, talk, trietil sitrat ve izopropil alkol içeren bir çözelti ile birinci enterik kaplama katmani uygulanir. Poli(metakrilik asit, metil metakrilat) , talk, trietil sitrat, sari demir oksit, titanyum dioksit ve izopropil alkol karisimini içeren bir çözelti ile bir enterik kaplama katmanina sahip tabletin üzerine ikinci bir enterik kaplama katmani uygulanir. Ikinci enterik kaplamanin hazirlanmasi sirasinda enterik kaplama polimerlerinin (A ve B) oranlari degistirilerek sonuçlar degerlendirilmistir (FT04 - FT09). Nihai tabletler 40-45°C'de 1 saat süreyle kürleme islemine tabi tutulur. Örnek 2: In-Vitro Çözünme Çalismalari Mevcut bulusta bitmis mesalazin enterik kapli tabletler USP Mesalamin Gecikmeli Salim Tableti- Performans testlerini degerlendirmek için referans ürün Salofalk® ile karsilastirilmistir. USP Çözünme Testi Spesifikasyonlari - Mesalamin Gecikmeli Salimli Tabletler (USP Revizyon Bülteni Resmi 1 Mayis 2020) Asit asamasi* 500 mL 0,1 N hidroklorik asit 100 rpm, 37°C ± 0,5°C, 2 saat Spesifiaksyon: Etiketlenen mesalazin miktarinin %1'inden daha az çözünmüs Tampon Asama 1** 900 mL pH 6,0 fosfat tamponu Spesifiaksyon: Etiketlenen mesalazin miktarinin %1'inden daha az çözünmüs Tampon Asama 2 900 mL pH 7,2 fosfat tamponu Spesifiaksyon: Etiketlenen mesalazin miktarinin en az %80'i (Q) çözülmüs olmalidir * 2 saatlik asit asamasi isleminden sonra, sivinin bir kismi çekilir, kalan çözelti atilir, ve tabletler her birinin daha sonra ilgili kabina geri gönderilecegi sekilde uygun sirayla saklanir. Kurumasi için Tabletler bir kagit havluyla kurulanir ve Tampon Asama 1 'de belirtildigi gibi hemen devam edilir. ** 1 saatlik Tampon Asama 1'den sonra ortam pH degeri 7,2'ye ayarlanir ve hemen Tampon Asama Z'ye geçilir. Test ortaminda salinan mesalazin (C7H7N03) yüzdesinin içerigi, asit asamasi için 302 nm'de, Tampon asama 1 için 330 nm'de ve Tampon asama 2 için 332 nm'de UV maksimum absorbansinin karsilastirilmasiyla belirlenmistir. Enterik tabletler için önerilen USP testleri, ürünün 37°C ±0.5°C'de yapay mide sivisinda (0.1 N hidroklorik asit) karistirilmasina (100 rpm pedal) dayanmasini ve 2 saat boyunca etiketli mesalazin miktarinin %1'inden azinin salinmasini ve ayrica ürünün 37°C'de pH 6.0 fosfat tamponuna (100 rpm pedal) dayanmasini ve 1 saat boyunca etiketli mesalazin miktarinin %1'inden daha azini serbest birakirken, sonrasinda pH 7.2 tamponu ile 37°C'de 90 dakika içinde etiketli mesalazin miktarinin en az %80 (O) miktarinin çözünmesini gerektirir. Ön deneylerde, birinci enterik kaplama, elde edilen film kapli tablet çekirdegine bazik bütillenmis metakrilat kopolimer içeren bir çözelti ile uygulanmistir. Bu çalismada birinci enterik kaplama katmaninin analizi için %2, %3 ve %5 enterik kaplama çalismalari uygulanmistir. Tabletin ilaç salimi, birinci ve ikinci enterik kaplama asamalarinda farkli oranlarda enterik kaplama (FT04 - FT09) uygulanarak in vitro olarak izlenmistir ve Tablo 3'te özetlenmistir. Tablo 3: Farkli miktarlarda enterik kaplama içeren formülasyonlarin USP Performans Testi ile karsilastirilmasi Film kaplama Formülasyon Ilk Enterik Ikinci Enterik Denemesi Opaîry bazli film Kaplama* Kaplama** Sonuç FT04 %3 %2 A:B orani 4:1 USP spesifikasyonlari saglandi FT05 %3 %2 A:B orani 2:1 USP spesifikasyonlari saglandi FT06 %3 %3 A:B orani 4:1 USP spesifikasyonlari saglandi FT07 %3 %3 A:B orani 2:1 USP spesifikasyonlari saglandi FT08 %3 %5 A:B orani 4:1 USP spesifikasyonlari saglandi FT09 %3 %5 A:B orani 2:1 USP spesifikasyonlari saglandi * Bazik bütillenmis metakrilat kopolimer **A2 poli(metakrilik asit, metilmetakrilat)1:2 B: poli(metakrilik asit, metilmetakrilat)1:1 Yukarida yapilan çalismalara göre fiIm kapli tablet çekirdegi üzerinde %2, %3 ve %5 bazik bütiIIenmis metakrilat kopolimer içeren birinci enterik kaplama ve farkli oranlarda ikinci enterik kaplama sonucunda elde edilen tabletIerin, in vitro çözünme testlerinde USP spesifikasyonlarini karsiladigi görülmüstür. Bu çalismalar arasindan, diger çalismalarda kullanilmak üzere Test formülasyonu FT07 seçilmistir. Mevcut bulusta, yukarida belirtilen formülasyon belirleme çalismalari sonunda elde edilen nihai formüI (FT07) iIe doz orantili 500 mg ve 250 mg mesaIazin içeren enterik kapli tabletIer hazirlanmistir. Mevcut bulusun bitmis mesaIazin enterik kapIi tabletIeri (500 mg ve 250 mg), USP Mesalamin Gecikmeli Salim Tableti performans testinde saglanan in vitro çözünme profiIIerini degerlendirmek için referans ürün Salofalk® (500 mg ve 250 mg) iIe karsilastirilmistir. Karsilastirmali çözünme testleri, genel çözünme testi yöntemine dayali olarak yapilmistir. Çözünme testi, çözünme ortaminda çözünmüs olan mesaIazin (%) kismini ölçer. Çözünme testi USP Aparati-II (pedal) iIe asit asamasinda ve tampon asamalarinda gerçeklestirilmistir. Asit asamasi 500 mL 0,1 N hidroklorik asit ve 100 rpm'de 2 saattir. Tampon asamasi iki asamadan olusur. Tampon asit asamasindan sonra analiz için numuneIer alinir ve tabletIer sirasiyla ortamdan alinarak Tampon asama 1 için hazirlanan ortama eklenir ve hemen Tampon asama 1'e geçilir. 1 saat sonra tekrar analiz için numune alinir. ve pH degeri 7,2'ye ayarlamak için her bir çözünme kabina 50 mL sodyum hidroksit çözeItisi ekIenerek 50 mL'Iik bir kisim çikarilir ve Tampon asamasi 2'ye kadar çalismaya devam edilir. Mezalazin içeren yukarida örnekIenen biIesimIer in vitro test edilmistir ve bunlar ticari bir referans ürünle karsilastirilmistir. Gastro-intestinal segmentler in vitro olarak ne kadar hassas simüIe edilirse, dozaj formunun in vivo gerçek davranisina iliskin tahminlerin o kadar iyi oldugu iyi bilinmektedir. Ürün, 37°C'de yapay mide sivisinda (0,1 N hidroklorik asit) karistirmaya (100 rpm pedal) dayanmasi ve 2 saat sonunda etikette belirtilen mesalazin miktarinin %1'inden daha azini serbest birakmasi gerekir, ve 37°C'de pH 6,0 fosfat tamponunda karistirmaya (100 rpm pedal) dayanmasi ve 1 saat sonunda etikette belirtilen mesalazin miktarinin fosfat tamponunda, 100 rpm, 90 dakika sonunda enterik kapli tabletlerden mesalazinin profillerini serbest birakmasi gerekir, Sekil 1'de pH 7.2 ortamina ait profil gösterilmektedir. Midede enterik kaplamanin açilmayacagini in vitro olarak gösterebilmek için, 2 saat sonunda asit faz ve tampon faz 1 ortamlarinda çözünmüs etiketli mesalazin miktarinin yüzdesi %1'i geçmemelidir. Tampon asamasi 2 için 90 dakikanin sonunda, etikette çözünen mesalazinin yüzdesi %80'den (Q) az olmamalidir (USP, Mesalamin Gecikmeli Salimli Tabletler, Performans Testleri). Bu ayni zamanda mide-bagirsak kanalindaki etkili bölgelerde mesalazinin etkin maddesinin seçici olarak salinmasini da saglar. Ancak Salofalk® 250 mg Enterik Kaplamali Tablet (L19010A, Dr. Falk Pharma GmbH), USP performans testinde (özellikle pH 6,0 çözünme testi sonuçlari için) belirtilen çözünme spesifikasyonlarini karsilamamaktadir. USP spesifikasyonlarina uygunsuzlugu degerlendiren karsilastirmali çözünme çalismalari asagida Tablo 4'te verilmistir. Tablo 4. Salofalk® 250mg Enterik Kaplamali Tablet (L19010A, Dr. Falk) ve Salofalk® 500mg Enterik Kaplamali Tabletin (R18029A, Dr. Falk) karsilastirmali çözünme verileri Formülasyon Spesifikasyon (0,1 N HCI + pH 6,0 Fosfat Ortami ) Salofalk® 250mg Enterik 0,1N HCI : <1% Kapli Tablet pH 6,0 : TR TR

Claims (8)

STEMLER
1. . Stabil bir farmasötik mesalazin enterik tablet formülasyonu olup, üretilen enterik tablet, USP çözünme aparati II (pedal), 100 rpm, 500 mL 0,1 N hidroklorik asit kullanilarak 2 saatlik asit ortamindan sonra ölçüldügünde etiketli mesalazin miktarinin pH 6,0 fosfat tamponu kullanilarak 1 saatlik tampon asama 1'den sonra ölçüldügünde etiketli mesalazin miktarinin %1'inden daha azini serbest birakir; buradaki çekirdek tablet asagidakilerden olusan çok katmanli enterik kaplamayi içerir; (i) birinci enterik kaplama katmani mesalazin etkin maddesinin bazik bütillenmis metakrilat kopolimerine 20:1 ila 65:1 oran araliginda bazik bütillenmis metakrilat kopolimer, (ii) birinci enterik kaplama katmanini kaplayan ikinci enterik kaplama katmani, poli(metakrilik asit, metil metakrilat) 1:2 ve poli(metakrilik asit, metil metakrilat) 1:1 karisimini içerir.
2. . Istem 1'e göre enterik tablet formülasyonu olup, özelligi birinci enterik kaplama katmanini kaplayan ikinci enterik kaplama katmaninin, poli(metakrilik asit, metil metakrilat) 1:2 ve poli(metakrilik asit, metil metakrilat) 1:1 karisimini 1:2 ila 1:4 oraninda içermesidir.
3. . Istem 2'ye göre enterik tablet formülasyonu olup, özelligi birinci enterik kaplama katmanini kaplayan ikinci enterik kaplama katmaninin, poli(metakrilik asit, metil metakrilat) 1:2 ve poli(metakrilik asit, metil metakrilat) 1:1 karisimini 1:4 oraninda içermesidir.
4. . Istem 1'e göre enterik tablet formülasyonu olup, özelligi çekirdek tablet yas granülasyon yöntemiyle hazirlanir.
5. . Istem 1'e göre enterik tablet formülasyonu olup, özelligi tabletlerin 500 mg mesalazin içermesidir.
6. . Istem 1'e göre enterik tablet formülasyonu olup, özelligi tabletlerin 250 mg mesalazin içermesidir.
7. . Istem 1'e göre enterik tablet formülasyonu olup, özelligi söz konusu tablet, mesalazin enterik kapli bir tabletin hazirlanmasina yönelik olup asagidakileri içeren bir yöntem (i) mesalazin, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya esterini içeren bir bilesimin mesalazin granülatlari halinde granüle edilmesi; (ii) bir çekirdek tablet elde etmek için (i)'de elde edilen mesalazin granülatlarini içeren bir çekirdek bilesiminin tablet haline getirilmesi; 5 (iii) (ii)'de elde edilen çekirdek tabletin bir ara katmanla film kaplanmasi; (iv) (iii)'de elde edilen kaplanmis tabletin, bazik bütillenmis metakrilat kopolimer içeren bir çözelti ile birinci enterik kaplanmasi; (v) (iv)'de elde edilen enterik kapli tabletin, poli(metakrilik asit, metil metakrilat) 1:2 ve poli(metakrilik asit, metil metakrilat) 1:1 karisimini içeren bir çözelti ile ikinci 10 bir enterik kaplamasi.
8. 8. Istem 7'ye göre enterik tablet formülasyonu olup, özelligi mesalazin granülatlarin etkin maddenin mikrokristalin selüloz, povidon, kroskarmeloz sodyum ve glisin ile granül haline getirilmesiyle üretimesidir.