KR20220100077A - 암의 예비치료용 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 속방형과 서방형 모두로 제공되는, HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물을 포함하는 약학 조성물로서,
상기 HDAC 억제제의 70-90 중량%가 속방형으로 제공되고 HDAC 억제제의 나머지가 서방형으로 제공되는, 약학 조성물에 관한 것이다. 추가적인 양태로, 본 발명은 속방형과 서방형 모두로 제공되는, HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물의 다수의 투여량을 포함하는 키트에 관한 것이다. 다른 추가적인 양태로, 본 발명은 암을 예비치료(pretreating)하는 방법에 사용하기 위한, 속방형과 서방형 모두로 제공되는 HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물, 및 속방형과 서방형 모두로 제공되는 HDAC 억제제를 사용하여 암을 예비치료하는 방법에 관한 것이다. 추가적인 양태들은 암의 병용 치료 및 블리스터 팩의 디스펜서에 관한 것이다.

Description

암의 예비치료용 조성물 및 방법 {COMPOSITION AND METHOD FOR PRETREATING CANCER}
본 발명은 암의 예비치료(pretreatment)용 조성물과 방법의 분야와 관련된다. 즉, 하나 이상의 조성물이 암 치료가 필요한 개체에 다른 치료들 이전에 그 치료들의 효과를 강화시키거나 부작용을 완화시키기 위한 예비치료로서 투여된다.
암은 제어되지 않는 증식 및 불안정한 세포예정사의 징후를 나타내는 세포의 비정상적인 성장으로 정의될 수 있다. 고전적 관점에서, 순차적인 유전적 변화들이, 다른 세포들과 조직들의 온전성을 유지하지 않는 세포 클론을 야기하는 악성 형질전환을 초래하며, 결국 전이될 수 있다. 암은 신체의 어느 조직과도 관련될 수 있으며 각 신체 영역에서 수많은 상이한 형태들을 가질 수 있다.
악성 림프종(malignant lymphoma)은 조혈계의 림프 세포들의 악성 형질전환으로 정의될 수 있다. 림프종은 공격형 림프종(aggressive lymphoma)과 지연형 림프종(indolent lymphoma)으로 나눌 수 있다. 공격형 림프종은 급격한 성장 패턴이 특징이며 극적인 임상 특성들을 가질 수 있다. 그러나, 공격형 림프종은 화학요법, 방사선요법 및 단클론항체 치료에 의해 완치될 수 있다. 반면, 지연형 림프종(예를 들어, 여포성 림프종(follicular lymphoma))은 느린 성장 패턴과, 보통 좀더 두드러지지 않는 임상적 양상을 가진다. 그러나, 지연형 림프종이 표준적인 림프종 치료법에 의해 완치될 수는 없지만, 일부 경우 동종이계 줄기세포 이식에 의해 치료될 수 있다. 여포성 림프종의 중앙 생존기간(median survival time)은 8-10년이다. 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma: DLBCL) 및 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma)은 공격형 림프종에 속하며, 여포성 림프종과 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukaemia)은 지연형 림프종에 속한다. 골수종은 악성 형질전환된 형질세포들로 구성된다. 이들은 지연형 림프종과 관련되나, 보통 그 자체가 독립적으로 고려된다. 중앙 생존기간이 5-7년으로, 예후가 비관적이다.
악성 림프종에서 가장 빈번한 아형 중 하나는 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)으로서 스웨덴에서 연간 약 500건이 발생한다. DLBCL 은 공격형 림프종 그룹의 60-70%를 차지한다. 진단시 중위 연령(median age)은 70세이며 DLBCL은 여성보다는 남성에서 좀 더 흔하다.
DLBCL 의 표준적인 1차 치료요법은 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손의 조합으로 구성된 화학요법(CHOP)이다. 최근 몇 년 동안 CD20 항체 리툭시맙을 추가하는 것이 국제적인 임상 표준이 되었으며(R-CHOP), 이는 무진행 생존, 무사건 생존, 무질병 생존 및 전체 생존의 개선을 가져왔다 (Morrison, Expert Rev Anticancer Ther, 2008; 8(10): pp. 1651-1658). 그럼에도 불구하고 환자들의 무려 45%가 이들 질병으로 사망하기 때문에, DLBCL 환자들에서 무진행 생존을 증가시켜야 할 확실한 임상적 필요가 존재한다.
암 질환 연구에서 중요한 분야의 하나가 DNA 전사의 조절이다. 이는 복잡한 과정이며 관련된 메커니즘이 단지 부분적으로만 알려져 있다. 히스톤 탈아세틸화 효소(Histone Deacetylase: HDAC)는 종양 억제 유전자의 발현을 조절하며, 암의 개시 및 진행 모두에 관련된 전사 인자들의 활성을 조절할 수 있다. HDAC 은 히스톤 탈아세틸화에 의해 염색질의 구조적 인자들 또는 DNA 를 변경시켜 작용하므로, 그 서열의 변화 또는 방해 없이 DNA 의 3차원적 형태에 영향을 준다 (후생유전학적 변형). 또한, 이들이 염색질 구조의 조절을 통해 DNA 손상 화학요법에 대한 민감도를 변경시킬 수 있다는 것이 제안되었다. 이러한 선상에서, 여러 생체 외(in vitro) 연구들이 HDAC 의 억제가 화학요법과 시너지 효과를 일으킬 수 있다고 제안하였다.
따라서 최근 몇 년 동안 수많은 HDAC 억제제들이 개발되어 왔다. 이들은 네 가지 클래스로 나눌 수 있다: 하이드록삼산/카르밤산, 사이클릭 펩타이드, 지방족산 및 벤즈아미드. 암 치료제로 승인된 HDAC 억제제의 예는, FDA(Food and drug administration) 에 의해 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma) 치료제로 승인되었고 현재 다른 악성 종양들에 대한 치료제로서 평가되고 있는, 보리노스타트(vorinostat) 및 로미뎁신(romidepsin)을 포함한다.
임상적으로 가장 잘 알려진 HDAC 억제제는 항경련제인 발프로산(valproic acid)으로, 1970년대부터 뇌전증 치료제로 사용되어 왔다. 발프로산은 억제제의 지방족산 클래스에 속한다.
본 발명자들은 이전에 HDAC 억제제와 스테로이드의 조합이 암 치료가 필요한 인간에게 다른 치료들 이전에 예비치료로서 투여되었을 때 유용하며 치료 효과를 증대시킨다는 것을 보여주었다 (WO2012/128709).
WO2012/128709 에 교시된 바와 같은 HDAC 억제제를 사용한 예비치료에 의한 더 효과적인 암 치료의 가능성에도 불구하고, HDAC 억제제를 사용한 암의 예비치료의 잠재성을 보다 완전히 실현시키기 위해서는 여전히 극복해야 할 어려움들이 존재한다.
발생하는 어려움들 중 하나는, HDAC 억제제의 예비치료 용도의 요구를 충족시키기 위하여 HDAC 억제제를 가장 효과적으로 투여하는 방법에 관한 것이다. 일부 HDAC 억제제들, 특히 발프로산은, 1970년부터 임상적으로 사용되어 왔지만, 이러한 임상적 사용은 다른 의약 분야, 즉, 암의 예비치료라는 새로운 분야가 아닌 뇌전증의 치료와 관련되었다. 따라서 HDAC 억제제를 투여하는 방법에 관하여 이전에 얻어진 지식들이 HDAC 억제제를 암의 예비치료로서 투여할 때 가장 효과적인 것은 아니다.
본 발명은 암의 예비치료에 적합한 HDAC 억제제의 혈장 농도가, HDAC 억제제를 속방형(immediate release form)과 서방형(extended release form) 모두로 포함하는 약학 조성물에 의하여 수득될 수 있다는 발견에 관한 것이다. HDAC 억제제의 70-90중량%가 속방형으로 제공되고 HDAC 억제제의 나머지가 서방형으로 제공된다. 상기 조성물 내 두 가지 방출 형태로부터의 HDAC 억제제의 방출은, 요망되는 혈장 농도로 신속하게 도달하고 상기 요망되는 농도 또는 그 이상으로 48시간 이상 혈장 농도가 유지되는 혈장 농도 프로파일을 만들어낸다. 상기 조성물의 1일 2회 또는 3회 투여는 이러한 요망되는 농도가 유지되도록 하고, 요망되는 농도로의 신속한 도달은 예비치료가 치료와 밀접한 관계에서 수행되도록, 예를 들어 치료 며칠 전에 수행되도록 하고, 인간이 조성물에 노출되는 것을 제한하여 부작용을 최소화한다. 이는 HDAC 억제제가 요망되는 농도에 도달하기 위하여 최대 14일 또는 그 이상의 장기간이 필요하거나 허용된다는 종래 보고된 HDAC 억제제의 임상적 사용과는 상당히 다른 것이다. 그러나 이러한 장기간은 HDAC 억제제가 암의 예비치료에 사용될 때에는 비효율적일 것이므로, 이 분야에서 종래 기술의 교시들은 지금까지 HDAC 억제제를 사용한 암 예비치료의 가능성을 인지하는 것을 방해 내지 저해해왔다.
따라서 본 발명의 첫번째 양태는 속방형과 서방형 모두로 제공되는, HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 HDAC 억제제의 70-90 중량%가 속방형으로 제공되고 HDAC 억제제의 나머지가 서방형으로 제공되는, 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 두번째 양태는 본 발명의 상기 첫번째 양태에 따른 조성물을 포함하는 장치에 관한 것이다.
본 발명의 세번째 양태는 속방형과 서방형 모두로 제공되는 HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물의 다수의 투여량(dose)을 포함하는 키트에 관한 것이다. 상기 키트는 암 예비치료의 하나의 세션 동안 HDAC 억제제의 효과적인 농도를 제공하고 유지하는데 유용하다.
본 발명의 네번째 양태는 암을 예비치료하는 방법에 사용하기 위한, 속방형과 서방형 모두로 제공되는 HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명의 다섯번째 양태는 암을 앓고 있는 인간에게 속방형과 서방형 모두로 제공되는 HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물을 투여하는 단계를 포함하는 암의 예비치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 여섯번째 양태는 암의 병용 치료 방법에 사용하기 위한, 하나 이상의 화학치료 또는 면역치료 조성물과 조합된, 속방형과 서방형 모두로 제공되는 HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명의 일곱번째 양태는 암의 하나 이상의 치료를 수행하기 전에 본 발명의 상기 다섯번째 양태에 따른 암의 예비치료 방법을 수행하는 단계를 포함하는, 암의 병용 치료 방법에 관한 것이다.
상기 예비치료가 효과적이기 위해서는, 암을 앓고 있는 인간이 HDAC 억제제의 적절한 투여량(dose)을 얻기 위하여 처방되거나 또는 의도된 본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물의 복용에 순응하는 것이 중요하다.
이러한 복약 순응도(compliance)는, 찢어지기 쉬운(frangible) 밀봉 시트(sealing sheet)에 의하여 밀봉된 복수의 붕괴가능한 블리스터들을 포함하는 블리스터 팩으로부터 약을 제공하기 위한 디스펜서에 관한 본 발명의 여덟번째 양태에 의하여, 보장되거나 적어도 단순화된다. 상기 디스펜서는,
복수의 개구(aperture)들을 포함하는 하부 하우징부(lower housing portion); 및
상기 하부 하우징부에 결합된 상부 하우징부(upper housing portion)로서, 상기 복수의 개구들의 각 개구를 순차적으로 지나가는 구불구불한 트랙(serpentine track)으로 정의되는 연장 개구(elongated aperture)를 포함하는, 상부 하우징부를 포함하며,
상기에서 하부 하우징부과 상부 하우징부는 이들 사이에, 밀봉 시트가 하부 하우징부를 향하고 블리스터가 상부 하우징부를 향하면서 복수의 개구들에 맞게 정 정렬되도록 블리스터 팩을 수용하기 위하여 구성된 공간(cavity)을 규정한다.
상기 디스펜스는 추가적으로,
상기 상부 하우징부 내 연장 개구을 통하여 공간 안으로부터 공간의 바깥으로 확장되는 프레스부(press part)를 포함하며, 상기 프레스부는 블리스터 팩이 상기 공간 내에 수용될 때 블리스터 팩의 복수의 블리스터들을 순차적으로 물리적으로 타격(striking) 및 붕괴(collapsing) 하기 위하여 구불구불한 트랙을 따라 이동가능하도록 구성된다.
본 발명의 첫번째 양태는 속방형과 서방형 모두로 제공되는, HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 HDAC 억제제의 70-90 중량%가 속방형으로 제공되고 HDAC 억제제의 나머지가 서방형으로 제공되는, 약학 조성물에 관한 것이다.
HDAC 억제제, 상기 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물을 속방형 및 서방형 모두로 제공함으로써, HDAC 억제제의 복합 방출(combined release)은, 본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물이 투여된 인간 환자의 혈장에서 적어도 요망되는 농도를 제공하고, 이후 이러한 요망되는 농도가 일정 시간 동안 유지된다.
본 발명의 측면에서 약학적으로 허용가능한 이란 그 실체(entity)가 무독성이어야 함을 의미한다.
본 발명의 측면에서 HDAC 억제제에 대한 모든 언급은 HDAC 억제제의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염, 또는 HDAC 억제제의 상기 산과 염의 혼합물을 또한 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 측면에서 용어 속방형(immediate release form)은 용어 속방출상(immediate release phase)을 포괄한다.
본 발명의 측면에서 용어 서방형(extended release form)은 용어 지속방출형(sustained release form), 서방출상(extended release phase) 및 지속방출상(sustained release phase)을 포괄한다.
HDAC 억제제는 속방형 및 서방형 모두에서 동일한 것일 수 있으며, 또는 HDAC 억제제는 속방형 및 서방형 내에서 서로 다른 것일 수 있다고 이해된다.
속방형은, 예를 들어 암을 앓고 있는 인간에게 조성물이 투여되거나 복용된 후 30분 내에 속방형에서 제공되는 HDAC 억제제의 50% 이상, 예를 들어 75% 이상, 또는 90, 95 또는 95% 이상을 방출할 수 있다.
속방형은, 예를 들어 37℃ 및 pH 6.8에서 PBS 에 위치하였을 때 USP 711 장치를 사용하여 4-12분 내에, 예를 들어 7분 내에 속방형에서 제공되는 HDAC 억제제의 50%의 방출할 수 있다.
서방형은, 예를 들어 암을 앓고 있는 인간에게 조성물이 투여되거나 복용된 후 30분 내에 서방형에서 제공되는 HDAC 억제제의 40% 미만, 예를 들어 33% 미만, 또는 25% 미만, 또는 20% 미만, 또는 15, 12.5, 10, 8.125, 5% 또는 4% 미만을 방출할 수 있다.
서방형은, 예를 들어 37℃ 및 pH 6.8에서 PBS 에 위치하였을 때 USP 711 장치를 사용하여 120-220분 내에, 예를 들어 170분 내에 서방형에서 제공되는 HDAC 억제제의 최대 50%, 예를 들어 50%를 방출할 수 있다.
전형적으로 속방형이 HDAC 억제제의 50%를 방출시키는 시간보다 서방형이 HDAC 억제제를 50% 방출시키는 시간이 10-20배 더 길다. 속방형과 서방형의 함량은 동등할 필요는 없고, 오히려 속방형이 서방형보다 더 큰 부피 및/또는 중량을 가질 수 있고 또는 그 반대일 수 있다.
본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물의 일 구체예에서, HDAC 억제제의 1-99중량%가 속방형으로 제공되고 HDAC 억제제의 나머지가 서방형으로 제공된다.
본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물의 다른 구체예에서, HDAC 억제제의 10-90중량%, 예를 들어 20-80중량%, 예를 들어 25-75중량%, 예를 들어 30-70중량%, 예를 들어 40-60중량%, 예를 들어 45-55중량%, 예를 들어 50중량%가 속방형으로 제공되고 HDAC 억제제의 나머지가 서방형으로 제공된다.
바람직하게 HDAC 억제제의 50-90중량%, 예를 들어 75중량%가 속방형으로 제공되고 HDAC 억제제의 나머지가 서방형으로 제공된다.
본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물의 추가 구체예에서, HDAC 억제제의5중량%, 10중량%, 15중량%, 20중량%, 25중량%, 30중량%, 35중량%, 40중량%, 45중량%, 50중량%, 55중량%, 60중량%, 65중량%, 70중량%, 75중량%, 80중량%, 85중량%, 90중량%, 또는 95중량%가 속방형으로 제공되고 HDAC 억제제의 나머지가 서방형으로 제공된다.
바람직하게는 HDAC 억제제의 70-90중량%가 속방형으로 제공되고 HDAC 억제제의 나머지가 서방형으로 제공된다.
특히 70중량%, 75중량%, 80중량%, 85중량%, 또는 90중량%가 속방형으로 제공되고 HDAC 억제제의 나머지가 서방형으로 제공된다.
그러나 본 발명의 측면 내에서, 이러한 간격(interval)은 속방형으로 제공되는 60-95중량%의 HDAC 억제제 및 서방형으로 제공되는 나머지HDAC 억제제로 확장될 수 있는 것으로 고려된다.
따라서, HDAC 억제제의 60중량%, 65중량%, 70중량%, 75중량%, 80중량%, 85중량%, 90중량%, 또는 95%중량%가 속방형으로 제공되고 HDAC 억제제의 나머지가 서방형으로 제공될 수 있는 것으로 고려된다.
만약 본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물내 하나 이상의 다른 HDAC 억제제들이 존재한다면, 본 발명의 설명에 기재된, 상기 중량% 및 상기 언급된 나머지는 조성물 내 HDAC 억제제들의 중량에 의한 총 함량에 대한 것이다.
본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물의 바람직한 구체예로서, HDAC 억제제의 75-85중량%, 예를 들어 75중량%가 속방형으로 제공되고 HDAC 억제제의 나머지가 서방형으로 제공된다.
속방형과 서방형에 대한 이러한 HDAC 억제제의 분배는, 실시예의 결론 부분에 나타난 것처럼, 요망되는 농도 또는 그 이상으로 HDAC 억제제의 혈장 농도를 빠르게 상승시키는 원인이 되는 것으로 나타났다.
본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물의 바람직한 구체예에서, 속방형과 서방형 모두 인간 개체에 의해 경구 복용된 후, 유문괄약근(pyloric sphincter)을 통과한 후에, 예를 들어 소장에서, HDAC 억제제를 방출하기 위해 제제화된다.
이는 HDAC 억제제가 위를 통과한 후, 예를 들어 장의 상부(upper tract)에서 방출되도록 속방형과 서방형을 제제화하는 것을 포괄한다.
속방형과 서방형은 이러한 목적으로 장용 코팅되거나 HDAC 억제제와 함께 장용 코팅을 위하여 사용되는 물질들과 혼합함으로써 제제화될 수 있다.
본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물의 바람직한 구체예에서, 서방형은 장용 코팅된 과립 또는 장용 코팅된 미세과립을 포함한다.
이는 본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물의 단순한 실시를 제공한다. 만약 추가적으로 속방형이 장용 코팅되지 않은 과립 또는 미세과립을 포함하는 경우, 약학 조성물은 코팅된 및 코팅되지 않은 과립과 또는 미세과립 모두를 포함하는 단일 캡슐로서 보다 쉽게 실시될 수 있다.
본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물의 다른 구체예에서, 서방형은 HDAC 억제제가 박혀 있는(embedded) 불용성 물질의 매트릭스를 포함하므로, HDAC 억제제가 방출되기 전에 매트릭스 내 공간(void)을 통하여 나가는 길을 찾아야만 한다. 이러한 구체예의 변형으로, 매트릭스는 팽윤(swelling)되어 팽윤이 HDAC 억제제의 방출율에 추가적인 영향을 미치도록 구성될 수 있다. 본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물의 추가적인 구체예에서 서방형은 폴리머-기반의 정제 또는 한쪽면에는 레이저로 뚫린 홀(hole) 및 다른쪽 면에는 다공질 막(porous membrane)을 가진 바디(body)를 포함한다. 위산이 다공질 막을 통과하면서 HDAC 억제제를 레이저로 뚫린 홀을 통하여 밖으로 밀어낸다.
본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물의 다른 구체예에서, 서방형은 비활성 코어(inert core)를 가지는 마이크로스피어를 포함하며, 그 코어 위에 HDAC 억제제의 하나 이상의 층 (layer) 및 불용성의 또는 느린 용해성 물질의 하나 이상의 층이 코팅된다.
본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물의 다른 구체예에서, 약학 조성물은 속방형이 하나의 층 내에 있고 서방형이 다른 층 내에 있는 이중층 정제로서 제제화될 수 있다.
본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물의 바람직한 구체예에서, 장용 코팅된 과립 또는 장용 코팅된 미세과립은 최대 직경 500-1000㎛, 예를 들어 600-800 또는 700㎛ 를 가진다.
이러한 최대 직경 범위는 과립이 액체와 같은 방식으로, 즉 유문괄약근의 활성에 의해 방해되지 않으면서 위를 통과하도록 한다.
과립은 바람직하게는 구형 또는 타원형이다.
본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물의 일 구체예에서, HDAC 억제제는 보리노스타트(vorinostat), 로미뎁신(romidepsin), 발프로산, 아스파노비노스타트(aspanobinostat), 파노비노스타트(panobinostat), 벨리노스타트(belinostat), 엔티노스타트(entinostat) 및 레스미노스타트(resminostat)로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물의 바람직한 구체예에서, HDAC 억제제는 발프로산(valproic acid) 또는 발프로에이트 세미소디움(valproate semisodium), 소디움 발프로에이트(sodium valproate) 또는 마그네슘 발프로에이트(magnesium valproate)로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물의 바람직한 구체예에서, 약학 조성물은 스테로이드 또는 이의 염을 더욱 포함하며, 상기 스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 덱사메타손 및 베타메타손으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물의 바람직한 구체예에서, HDAC 억제제는 발프로산이고 스테로이드는 프레드니손이다.
본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물의 바람직한 구체예에서, 스테로이드가 속방형으로 제공된다.
이 경우 속방형은 예를 들어 최대 직경 500-1000 ㎛을 가진 과립 또는 미세과립으로서 제제화됨으로써 또는 장용 코팅됨으로써 장의 상부(upper tract)의 소장에서 HDAC 억제제 및 스테로이드를 방출하도록 제제화되어야 한다.
본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물의 구체예에서 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 첨가제, 희석제, 담체, 부형제 또는 완충제를 더욱 포함할 수 있다.
이러한 약학적으로 허용가능한 첨가제, 희석제, 완충제, 담체 또는 부형제는 당업계 잘 알려져 있다 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A.R Gennaro, Ed., Mack Publishing Company (1990) and handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd edition, A. Kibbe, Ed., Pharmaceutical Press (2000)).
용어 "완충제(buffer)"는 pH 를 안정화하기 위한 목적을 가진 산-염기 혼합물을 포함하는 수용액(aqueous solution)을 의미하는 것으로 의도된다. 완충제의 예로는 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 알긴산; 발열성 물질 제거수(pyrogen-free water); 등장성 식염수(isotonic saline); 링거액(Ringer's solution); 에틸 알코올; pH-완충된 용액; 폴리에스테르류; 폴리카보네이트류 및/또는 폴리안하드라이드류; 및 기타 약학적 제제내 사용되는 무독성 적합 물질 (non-toxic compatible substance)이 있다.
용어 "희석제"는 약학적 조제물 내 화합물들을 희석하기 위한 목적의 수용액 또는 비수용성 용액을 의미하는 것으로 의도된다. 희석제는 하나 이상의 식염수, 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 에탄올일 수 있다.
부형제는 하나 이상의 탄수화물, 계면활성제, 폴리머, 지질 및 미네랄일 수 있다. 탄수화물의 예로는 락토오스, 수크로스, 만니톨 및 사이클로덱스트린을 포함하며, 예를 들어 동결건조를 촉진하기 위하여 조성물에 첨가된다. 폴리머의 예로는 전분, 셀룰로오스 에테르류, 셀룰로오스 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 에틸하이드록시에틸 셀룰로오스, 알지네이트류, 카라기난류, 히알루로산 및 이의 유도체, 폴리아크릴산, 폴리설포네이트, 폴리에틸렌글리콜/폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌옥사이드/폴리프로필렌 옥사이드 코폴리머, 가수분해 정도가 다른 폴리비닐 알코올/폴리비닐 아세테이트, 및 폴리비닐피롤리돈을 들 수 있고, 이들은 모두 서로 다른 분자량일 수 있고, 예를 들어 점도 조절을 위해, 생물학적 접착(bioadhesion)을 달성하기 위해, 단백질가수분해 (proteolytic degradation) 및 화학적 가수분해로부터의 지질을 보호하기 위해 조성물에 첨가된다. 지질의 예로는 지방산, 인지질, 모노-, 디- 및 트리글리세라이드, 세라마이드, 스핑고지질 및 당지질를 들 수 있고, 이들은 모두 서로 다른 아실 사슬 길이 및 포화도, 달걀 레시틴 (egg lecithin), 콩 레시틴, 수소화된 달걀 및 콩 레시틴을 가질 수 있고, 폴리머와 유사한 이유로 조성물에 첨가된다. 미네랄의 예로는 탈크, 마그네슘 옥사이드, 징크 옥사이드 및 티타늄 옥사이드를 들 수 있고, 지질 축적의 감소 또는 유리한 염료 특성과 같은 유익을 얻기 위하여 조성물에 첨가된다.
본 발명의 약학 조성물 내 사용될 수 있는 적절한 수성 및 비수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 혼합물, 올리브유와 같은 식물유, 에틸 올레이트와 같은 주입가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성이, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이러한 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 아쥬반트를 포함할 수 있다. 대상 화합물에 대한 미생물 작용의 예방이, 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함함으로써 보장될 수 있다. 조성물 내로 당류, 염화나트륨 등과 같은 등장화제를 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주입가능한 약학적 형태의 연장된 흡수가 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제들의 포함에 의해 제공될 수 있다.
본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물의 구체예에서, 약학 조성물은 과립, 분말, 정제, 코팅된 정제, 미세캡슐, 미세과립 및 발포성 형태로 이루어진 군에서 선택되는 형태일 수 있다.
과립, 미세과립 및 분말은 제1 및 제2 유형의 과립, 미세과립 및 분말을 포함할 수 있으며, 속방형이 제1 유형을 포함하고 서방형이 제2 유형을 포함할 수 있다.
과립 및 미세과립은 캡슐 또는 미세캡슐 내에 수집될 수 있다.
또는, 과립 및 미세과립은 사셰(sachet) 내에 수집될 수 있다. 사셰는 음용을 위해 액체와 혼합하기 위하여 과립 및 미세과립을 방출하도록 뜯어서 열 수 있다.
분말은 예를 들어 정제로 압착될 수 있고, 정제는 추가적으로 코팅될 수 있다. 정제는 결합제, 윤활제, 유화제, 충진제, 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80 및 소듐 라우릴 설페이트), 향미제, 아로마 (맛을 부여하는 성분의 예들)(예를 들어, 오렌지, 레몬, 베르가못, 포도, 바나나, 살구 및 딸기), 및 천연 또는 합성 색소들을 포함하는 색소, 비타민, 감미제(맛을 부여하는 성분의 예들)(아세설팜 칼륨, 사카린 나트륨, 아스파탐, 스테비아 및 수크랄로스), 영양 첨가제(예를 들어, 항산화제, 펩타이드) 및 이들의 혼합물들을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있다.
추가적으로 정제는 조성물에 사용하기에 적합한 다양한 윤활제, 예를 들어 수분산성, 수용성, 수불용성 윤활제 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 유용한 수용성 윤활제의 예들은 벤조산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, L-류신, 아디프산 및 이들의 조합들을 포함한다.
정제는 또한 예를 들어, 스테아레이트(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 징크 스테아레이트), 오일(예를 들어, 미네랄 오일, 수소화 및 부분 수소화된 식물유 및 면실유) 및 이들의 조합들과 같은 불용성 윤활제를 포함할 수 있다.
본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물의 일 구체예에서, 약학 조성물은 발포성 형태를 포함한다. 발포(effervescence)는 이산화탄소를 생성하는 산류 및 염기류의 (물 내에서의) 반응이다. 이 반응에 사용되는 산류의 예들은 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 산 시트레이트, 숙신산 및 이의 혼합물들이다. 시트르산이 가장 일반적으로 사용되며, 이는 제품에 시트러스-유사 맛을 부여한다. 발포성 반응에 사용되는 염기류의 예들은 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산칼슘, 탄산마그네슘, 글리코탄산나트륨, 카르복시리신 및 이들의 혼합물들이다. 중탄산나트륨은 발포성 제형들에서 매우 일반적이다.
본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물은 바람직하게는 전신 투여(systemic administration)를 위해 제제화된다. 따라서 바람직한 투여 경로는 경구 투여 및 비경구(정맥, 피하 및 근육내) 투여이다.
본 발명의 두번째 양태는 본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물을 포함하는 바이알, 앰플, 파우치 또는 주입백(infusion bag)으로 이루어진 군에서 선택되는 장치에 관한 것이다.
본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물을 포함하는 장치를 제공함으로써, 약학 조성물의 취급과 투여가 보다 용이해진다.
본 발명의 세번째 양태는 속방형과 서방형 모두로 제공되는, HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물의 다수의 투여량을 포함하는 키트로서, 상기 다수의 투여량의 하나 이상의 투여량에서 HDAC 억제제의 70-90 중량%가 속방형으로 제공되고 HDAC 억제제의 나머지가 서방형으로 제공되는 것인, 키트에 관한 것이다.
본 발명의 세번째 양태에 따른 키트는 암의 예비치료(pretreating)의 한 세션 동안 HDAC 억제제의 효과적인 농도를 제공 및 유지하는데 유용하다. 암의 예비치료의 한 세션은 예를 들어 12시간 이상, 예를 들어 24시간 이상, 또는 36시간 이상, 또는 48시간 이상, 그리고 96시간 미만, 예를 들어 84시간 미만, 예를 들어 72시간 미만의 시간일 수 있다.
또한, 본 발명의 세번째 양태에 따른 키트는 암의 예비치료의 수행을 더 용이하게 하고 예비치료와 함께 순응도(compliance)를 증가시킨다.
키트는 바람직하게 암의 예비치료의 세션 동안 24시간의 시간마다 두 개의 투여량을 투여하기에 충분한 다수의 투여량을 포함한다. 키트 내 다수의 투여량은 2 내지 8개의 투여량일 수 있다.
본 발명의 세번째 양태에 따른 키트의 바람직한 구체예에서, 투여량 각각은 본 발명의 첫번째 양태에 따른 약학 조성물 또는 본 발명의 두번째 양태에 따른 장치를 포함한다.
본 발명의 세번째 양태에 따른 키트의 바람직한 구체예에서, 상기 투여량의 수, 및 각 투여량에서 서방형과 속방형으로 제공되는 HDAC 억제제의 함량은, 암의 예비치료(pretreating)의 한 세션 동안, 상기 키트의 투여량이 연속하여 투여되는 인간에서, HDAC 억제제의 요망되는 유지 농도 이상을 제공하기 위하여 설정된다.
암의 예비치료 세션은 바람직하게는 암 치료를 시작하기 48 시간 전에 시작된다.
전형적으로 6개의 투여량이 존재한다. 전형적으로 각 투여량에서 HDAC 억제제의 75%가 속방형으로 제공된다.
본 발명의 세번째 양태에 따른 키트의 일부 구체예에서, 서방형 및 속방형에서 제공되는 HDAC 억제제의 양은 개별 투여량 간에 상이하다.
이는 암을 예비치료하는데 보다 효과적이라는 점에서 유리하다. 일 구체예에서, 개시 투여량 또는 개시 용량(initial dose)은 속방형에서 제공되는 많은 양의 HDAC 억제제를 포함하는 반면, 이후의 투여량 또는 용량(later dose)은 서방형에서 많은 양의 HDAC 억제제를 포함하여, 요망되는 농도가 더 짧은 시간 내 도달되는 것을 달성한다. 이의 개선된 예로, 마지막 투여량 또는 용량(last dose)은 개시 투여량 또는 용량과 유사하여 예비치료 세션이 끝날 무렵 속방형에서 제공되는 HDAC 억제제의 농도가 빠르게 감소한다.
하나 이상의 투여량은 스테로이드 또는 이의 염을 더욱 포함할 수 있으며, 스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 덱사메타손 및 베타메타손으로 이루어진 군에서 선택된다. 이 경우 스테로이드가 각 투여량에 존재할 필요는 없다.
본 발명의 세번째 양태에 따른 키트의 일부 구체예에서, 다수의 투여량은 적절한 콘테이너 및/또는 적절한 패키징으로 제공될 수 있고, 바람직하게 키트는 어떻게 및 언제 그 투여량을 투여할 것인지에 관한 지시서(instruction)를 더욱 포함한다.
따라서 키트는 예를 들어 투여량들을 보관하기 위한 하나 이상의 블리스터를 포함할 수 있다.
바람직하게 키트는 찢어지기 쉬운(frangible) 밀봉 시트(sealing sheet)에 의하여 밀봉된 복수의 붕괴가능한 블리스터를 포함하는 블리스터 팩을 포함하며, 각 블리스터는 하나 이상의 투여량을 보관한다.
키트는 조립 및 사용을 위해, 예를 들어, 희석을 위한 적절한 용액(예를 들어, 생리식염수, 글루코스 용액 등), 시약(예를 들어, pH 조절용), 및 장치(예를 들어, 백, 튜브, 주사기, 바늘, 전이 세트)를 포함하는 추가적인 파트들을 포함할 수 있다.
본 발명의 세번째 양태에 따른 키트의 일부 구체예에서, 키트는 암을 예비치료하기 위한 복수의 세션, 예를 들어 6 세션에 충분한 다수의 투여량을 포함한다. 또한 이 구체예에서 서방형 및 속방형에서 제공되는 HDAC 억제제의 양은 세션들 중 하나에 대한 투여량 내에서 및/또는 서로 다른 세션들의 투여량 간에, 다수의 투여량의 개별 투여량 간에 서로 다를 수 있다.
따라서, 14-21일 간격의 여섯 세션으로 이루어진 암 치료의 전형적인 사이클에 필요한 모든 투여량에 대해 단일 키트가 사용될 수 있으며, 상기 각 세션은 HDAC 억제제가 다른 화학요법 또는 면역요법 전에 예비치료로서 투여된다.
본 발명의 네번째 및 다섯번째 양태는 암을 예비치료(pretreating)하는 방법에 사용하기 위한, HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물로서, 상기 HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물이 속방형과 서방형 모두로 제공되며, 상기 HDAC 억제제의 70-90 중량%가 속방형으로 제공되고 HDAC 억제제의 나머지가 서방형으로 제공되며, 상기 HDAC 억제제라 암을 앓고 있는 인간에게 투여되는 것에 관한 것이고; 및
속방형과 서방형 모두로 제공되는, HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물을 투여하는 단계를 포함하는 암의 예비치료 방법으로서, 상기 HDAC 억제제의 70-90 중량%가 속방형으로 제공되고 HDAC 억제제의 나머지가 서방형으로 제공되며, 각각 암을 앓고 있는 인간에게 투여되는 방법에 관한 것에 관한 것이다.
HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물은 약학 조성물과 같은 조성물로 제공될 수 있다.
본 발명의 측면에서 예비치료 및 예비치료요법 이란, 후행되는 치료 또는 요법의 효과를 강화하거나 부작용을 완화하기 위한 목적으로 후행되는 치료 전에 수행하는 치료 및 요법을 말한다. 본 발명의 측면에서 예비치료는 다른 치료들의 효과를 강화하거나 부작용을 완화하기 위하여 다른 치료들 전에 수행되는 치료로 이해된다. 보다 구체적으로 암의 예비치료는 암세포가 다른 치료법으로 치료되기 전에 암세포를 감작하여 그 다른 치료법들의 효과를 증대시키는 것을 포괄한다. 예비치료 자체는 전형적으로 암세포에 대한 효과에만 국한된다. 더 정확히 말하면 암 세포에 대한 효과적인 치료를 제공하는 것은 예비치료 및 다른 치료법들의 조합이다.
HDAC 억제제의 투여는 바람직하게는 전신 투여이며, 예를 들어 경구 투여 또는 비경구(정맥, 피하 및 근육내) 투여이다.
속방형 및 서방형에서 제공되는 HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물은 약학적으로 유효한 투여량으로 투여되어야 한다. "약학적으로 유효한 투여량"은 투여되는 조건에 관련하여 원하는 효과들을 생성하기에 충분한 투여량을 의미한다. 정확한 투여량은 투여 방식, 질병의 성질 및 중증도, 그리고 환자의 일반적인 건강 상태, 성별, 연령 및 체중에 따라 달라진다. HDAC 억제제의 총 함량, 속방형과 서방형에서 각각 제공되는 HDAC 억제제의 양, 및 투여량의 수와 투여량 간의 시간 간격은, 특정 HDAC 억제제에 대해 요망되는 농도 또는 그 이상으로 HDAC 억제제의 혈장 농도를 제공할 수 있도록 선택되어야 한다.
예를 들어, 발프로산에 대해 요망되는 농도는 혈장농도 500 내지 1500 μM, 예를 들어 600 내지 1000 μM이다. 그러나 예비치료 동안 500 내지 2500 μM 의 혈장 농도에 도달할 수 있는 것으로 예상된다.
실시예에 나타난 것과 같이, 이러한 수준은 60 mg/kg(체중)/일 보다 낮은 투여량으로 발프로산(소디움 발프로에이트 및 발프로에이트 세미소디움을 포함)을 투여함으로서 도달할 수 있다.
HDAC 억제제의 일 예는 1일 1회, 예를 들어 아침시간 동안, 아침 약 5-8시에 투여된다. 그러나, HDAC 억제제는 1일 1, 2, 3, 4 또는 5회까지도 투여될 수 있다. HDAC 억제제의 투여는 치료 전, 예를 들어 면역 및/또는 화학요법치료와 같은 치료 전, 적어도 24-72 시간 전에, 예를 들어 30-60, 40-50 또는 48시간 전에 이루어질 수 있다.
투여량으로 투여되는 HDAC 억제제의 총 함량은 HDAC 억제제의 종류에 따라 다르다.
따라서, 발프로산은 1일에 약 500 mg to 약 15000 mg, 예를 들어 1일에 약 4000 mg 내지 약 15000 mg, 예를 들어 1일에 약 400 mg 내지 약 3000 mg 의 범위에서 경구 또는 정맥투여될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여량은 1일에 약 800, 약 1600, 약 2400, 약 3000, 약 6000, 약 9000, 약 15000 mg일 수 있다. 상기 양은 하나 이상의 투여량으로 투여될 수 있다. 바람직하게 HDAC 억제제는 인간의 체표면적에 기초하여 투여될 수 있다. 인간의 체표면적은 바람직하게는 다음의 식을 사용하여 계산될 수 있다 (Dubois & Dubois): 0.20247 x 키 (m)0.725 x 체중 (kg)0.425.
벨리노스타트는 1일에 약 6 mg 내지 3000 mg, 예를 들어 1일 40 mg 내지 3000 mg, 예를 들어 1일 400 mg 내지 3000 mg으로 경구 투여될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여량은 1일 약 4, 약 40, 약 400, 약 800, 약 1600, 약 2400, 약 2800 또는 약 3000 mg일 수 있다. 상기 양은 하나 이상의 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 네번째 양태에 따른 용도의 HDAC 억제제, 및 본 발명의 다섯번째 양태에 따른 방법의 일부 구체예에서, 스테로이드 또는 이의 염은, 프레드니손, 프레드니솔론, 덱사메타손 및 베타메타손으로 이루어진 군에서 선택되는 스테로이드이고, 암을 앓고 있는 개체에 또한 투여될 있다.
프레드니손 또는 프레드니솔론은 1일 20 내지 200 mg의 양으로, 예를 들어 1일 50-200, 100-150, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170,180, 190 또는 200mg의 양으로 투여될 수 있다. 상기 양은 하나 이상의 투여량으로 투여될 수 있다.
베타메타손은 1일 4 내지 32mg의 양으로, 예를 들어 1일 10-25, 10-20, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 또는 32 mg의 양으로 투여될 수 있다. 상기 양은 하나 이상의 투여량으로 투여될 수 있다.
덱사메타손은 1일 10 내지 80 의 양으로, 예를 들어 20-70, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 또는 80 mg으로 투여될 수 있다. 상기 양은 하나 이상의 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 네번째 양태에 따른 용도의 HDAC 억제제 및 본 발명의 다섯번째 양태에 따른 방법의 일부 구체예에서, HDAC 억제제는 본 발명의 첫번째 양태에 따른 조성물로서, 본 발명의 두번째 양태에 따른 장치로서, 또는 본 발명의 세번째 양태에 따른 키트로서 제공된다.
본 발명의 네번째 양태에 따른 용도의 HDAC 억제제 및 본 발명의 다섯번째 양태에 따른 방법의 추가적인 구체예에서, 암은 육종(sarcoma), 약성 흑색종(malignant melanoma), 피부암, 에스트로겐 수용체-의존성 및 비의존성 유방암, 난소암, 전립선암, 신장암, 결장 및 대장암, 췌장암, 두경부암, 소세포 및 비소세포 폐암, 및 혈액세포의 암으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 네번째 양태에 따른 용도의 HDAC 억제제 및 본 발명의 다섯번째 양태에 따른 방법의 바람직한 구체예에서, 암은 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma: DLBCL), 여포성 림프종(follicular lymphoma), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukaemia), T세포 림프종(T cell lymphoma), 골수종(myeloma) 및 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma)으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 네번째 양태에 따른 용도의 HDAC 억제제 및 본 발명의 다섯번째 양태에 따른 방법의 일부 구체예에서, 인간은 예비치료 후에 화학요법 및/또는 면역요법으로 치료된다.
화학요법 및/또는 면역요법은 암을 앓고 있는 인간의 암의 종류에 기초하여 선택되어야 한다.
화학요법은 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손의 조합인, CHOP 의 투여를 포함할 수 있으며, 이는 750 +/- 10% mg/m2 의 사이클로포스파미드, 50 +/- 10% mg/m2 의 독소루비신, 1.4 +/- 10% mg/m2 의 빈크리스틴 및 50 +/- 10% mg/m2 의 프레드니손의 양으로 투여될 수 있고, 상기에서 m2는 인간의 체표면을 의미한다.
면역요법은 항체, 단클론항체 또는 이의 기능성 단편, 예를 들어 리툭시맙(Rituximab), 오파투무맙(ofatumumab), GA101, 토시투무밥(tositumumab), 이브리투무맙(ibritumumab), 오크랄루주맙(ocraluzumab), 벨투주맙(veltuzumab), 에프라투주맙(epratuzumab), FTBA05, AME-133V 또는 R603를 포함할 수 있다. 상기 언급된 항체 모두는 B-세포 상에 존재하는 CD20에 결합한다. 항체는 375 +/- 10% mg/m2의 양으로 투여될 수 있다.
예비치료에 후행될 수 있는 치료의 다른 예로는 수술, 방사선, 및 유전자 요법을 포함한다.
본 발명의 네번째 양태에 따른 용도의 HDAC 억제제 및 본 발명의 다섯번째 양태에 따른 방법의 바람직한 구체예에서, HDAC 억제제는 1일 2회 또는 3회 투여된다.
본 발명의 네번째 양태에 따른 용도의 HDAC 억제제 및 본 발명의 다섯번째 양태에 따른 방법의 대안적인 구체예로서, HDAC 억제제는 1일 단회 투여량으로 투여된다.
본 발명의 네번째 양태에 따른 용도의 HDAC 억제제 및 본 발명의 다섯번째 양태에 따른 방법의 추가적인 구체예에서, 상기 방법은 예비치료의 두 세션 이상을 포함하고, 상기 HDAC 억제제의 혈장 농도가 예비치료의 첫번째 세션 후에 결정되고, 예비치료의 두번째 세션 동안 상기 인간에게 투여될 HDAC 억제제의 총 함량 및/또는 속방형 및 서방형으로 제공되는 HDAC 억제제의 함량을 조정하기 위해 사용된다.
이는 예비치료의 두번째 세션 동안 HDAC 억제제의 더 나은 대사(metabolism)가, 즉, 암을 앓고 있는 인간의 신체가 HDAC억제제를 인식하여 이를 빠르게 대사할 때, 예비치료의 두번째 세션 동안 HDAC 억제제의 너무 낮은 혈장 농도를 야기하는 것을 방지하는데 유리한다. 예비치료의 두번째 세션동안 인간에게 투여되는HDAC 억제제의 총 함량 및/또는 속방형 및 서방형으로 제공되는 HDAC 억제제의 양을 적절하게 조절함으로써, 예를 들어 총 함량을 증가시킴으로써, 예비치료의 두번째 세션동안 HDAC 억제제의 혈장농도가 원하는 농도 또는 그 이상으로 유지되도록 보장할 수 있다.
본 발명의 여섯번째 및 일곱번째 양태는 암의 병용 치료 방법에 사용하기 위한, 하나 이상의 화학요법 또는 면역요법 조성물과 조합된, HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물로서, 상기 HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물이 속방형 및 서방형 모두로 제공되고, HDAC 억제제의 70-90중량%가 속방형으로 제공되고 HDAC 억제제의 나머지는 서방형으로 제공되는 것에 관한 것이고; 및
암에 하나 이상의 치료를 수행하기 전에 본 발명의 상기 다섯번째 양태에 따른 암의 예비치료 방법을 수행하는 단계를 포함하는, 암의 병용 치료 방법에 관한 것이다.
암의 하나 이상의 치료는, 상기에서 본 발명의 네번째 및 다섯번째 양태와 관련하여 논의된 바와 같은, 화학요법 및/또는 면역요법일 수 있다.
본 발명의 여섯번째 양태에 따른 용도의 HDAC 억제제 및 본 발명의 일곱번째 양태에 따른 방법의 추가적인 구체예에서, HDAC 억제제는 리툭시맙 또는 기타 CD-20 결합 항체들과 같은 단클론항체들을 포함하는 면역치료 조성물과 조합되어 사용된다.
본 발명의 여덟번째 양태는 찢어지기 쉬운(frangible) 밀봉 시트(sealing sheet)에 의하여 밀봉된 복수의 붕괴가능한 블리스터들을 포함하는 블리스터 팩으로부터 약을 제공하기 위한 디스펜서에 관한 것으로, 상기 디스펜서는,
복수의 개구(aperture)들을 포함하는 하부 하우징부(lower housing portion); 및
상기 하부 하우징부에 결합된 상부 하우징부(upper housing portion)로서, 상기 복수의 개구들의 각 개구를 순차적으로 지나가는 구불구불한 트랙(serpentine track)으로 정의되는 연장 개구(elongated aperture)를 포함하는, 상부 하우징부를 포함하며,
상기에서 하부 하우징부과 상부 하우징부는 이들 사이에, 밀봉 시트가 하부 하우징부를 향하고 블리스터가 상부 하우징부를 향하면서 복수의 개구들에 맞게 정 정렬되도록 블리스터 팩을 수용하기 위하여 구성된 공간(cavity)을 규정한다.
상기 디스펜스는 추가적으로,
상기 상부 하우징부 내 연장 개구을 통하여 공간 안으로부터 공간의 바깥으로 확장되는 프레스부(press part)를 포함하며, 상기 프레스부는 블리스터 팩이 상기 공간 내에 수용될 때 블리스터 팩의 복수의 블리스터들을 순차적으로 물리적으로 타격(striking) 및 붕괴(collapsing) 하기 위하여 구불구불한 트랙을 따라 이동가능하도록 구성된다.
상기 하부 하우징부와 상부 하우징부는 바람직하게는 그들의 주변 가장자리(circumferential edge)에서 서로 연결된다. 또는, 하부 하우징부 및 상부 하우징부는 서로 일체를 형성할 수 있다.
복수의 개구(aperture)는 바람직하게 6 내지 10개의 개구이다. 개구(aperture)는 정사각형 또는 원형일수 있고 블리스터의 모양과 크기에 대응되도록 구성되어야 한다.
연장 개구(elongated aperture)는 바람직하게는 개구(aperture)의 직경보다 더 작은 폭을 가진다.
바람직하게는 연장 개구는 구불구불한 트랙이 방향을 바꾸기 전에 단지 두개의 인접한 개구를 통과하도록 배열된다. 이는 블리스터의 내용물이 제공되는 각 시간마다 프레스부가 새로운 방향으로 이동하도록 하므로, 따라서 한번에 하나보다 많은 블리스터의 내용물이 제공되는 것을 방지한다.
공간(cavity)은 적어도 블리스터 팩의 외경(outer dimension)만큼 큰 내경(inner dimension)을 가짐으로써 블리스터 팩을 수용하도록 구성될 수 있다.
프레스부는 공간 내부에 제공되는 프레스 판(plate) 및 공간의 바깥쪽으로 연장되는 프레스 핸들을 포함할 수 있다. 프레스 판은 예를 들어 공간의 천장(ceiling)과 평평하게 맞추어 배열되며, 프레스 핸들은 연장 개구를 통과할 수 있도록 설정된 직경을 가지는 기둥(stem) 및 디스펜서의 바깥쪽에서 기둥(stem)에 부착된 핸들 또는 버튼을 포함할 수 있다.
프레스부는, 연장 개구를 통과할 때 프레스부의 직경을 연장 개구의 폭보다 더 작게 함으로써, 및 프레스부가 구불구불한 트랙을 따라 이동할 때 공간 내부의 프레스 판 부분이 공간의 벽을 타격하지 않도록 함으로써, 구불구불한 트랙을 따라 이동가능하도록 구성될 수 있다.
프레스부가 순차적으로 물리적으로 복수의 블리스터를 타격(striking) 및 붕괴(collapsing)하기 때문에, 의약, 즉, 정제, 캡슐 또는 블리스터의 기타 내용물들이 파열되는 말봉 시트를 통해 블리스터 밖으로 나오게 되어, 하부 하우징부 내 개구(aperture)들을 통해 디스펜서로부터 중력에 의해 떨어져나온다.
이에 본 발명의 여덟번째 양태에 따른 디스펜서는 바람직하게는 본 발명의 세번째 양태에 따른 키트, 즉, 찢어지기 쉬운 (frangible) 밀봉 시트(sealing sheet)에 의하여 밀봉된 복수의 붕괴가능한 블리스터들로서 각 블리스터들이 하나 이상의 투여량을 보관하고 있는 블리스터들을 포함하는 블리스터 팩을 포함는 키트의 블리스터 팩 구체예들과 함께, 즉, 조합되어 사용된다. 이러한 블리스터 팩 구체예에서 첫번째 블리스터는 예비치료 첫날 아침에 투여될 투여량/투여량들을 포함할 수 있으며, 두번째 블리스터는 예비치료 첫날 저녁에 투여될 투여량/투여량들을 포함할 수 있고, 세번째 블리스터는 예비치료 둘재날 아침에 투여될 투여량/투여량들을 포함할 수 있다. 이러한 조합으로 환자 순응도가 증가되며, 디스펜서가 블리스터팩의 블리스터가 정확한 방향으로만 붕괴되도록, 즉, 첫번째 블리스터, 두번째 블리스터, 세번째 블리스터 등으로 붕괴되도록 하기 때문에 잘못된 방향으로 투여량들이 복용될 위험이 적다.
본 발명의 여덟번째 양태에 따른 디스펜서의 바람직한 구체예는 도 1-5을 참조하여 더 자세히 기술될 것이다.
도 1은 복수의, 도면의 경우는 투명한 플라스틱 블리스터로서 그 중의 하나가 참조번호 4로 표시된, 일반적인 평면의(planar) 블리스터 팩(2)을 나타낸다. 블리스터(4)는 플라스틱 시트(6)로부터 형성되고 알루미늄 호일(8) 형태의 밀봉 시트에 의하여 밑면이 밀봉된다. 각 블리스터(4)는 투여량, 예를 들어 본 발명의 첫번째 양태에 따른 조성물의 투여량을 포함하며, 도면의 경우 정제(10) 형태의 제형으로 포함한다.
약제의 포장과 보관을 위한 블리스터 팩의 사용은 통상적인 것이지만, 블리스터 팩은 하나 이상의 블리스터가, 예를 들어 실수로 동시에 붕괴(collapse)될 위험성이 항상 존재한다.
도 2는 본 발명의 여덟번째 양태에 따른 디스펜서(20)의 바람직한 구체예를 나타낸다. 디스펜서(20)는 복수의 개구(aperture)들로서 그 중 하나가 참조번호 24로 표시된 개구들을 포함하는, 일반적으로 평면인 하부 하우징부(22), 및 구불구불한 트랙(28)으로 정의되는 연장 개구(28)을 포함하는, 일반적으로 평면인 상부 하우징부(26)을 포함한다. 하우징부 (22) 및 (26) 사이에는 블리스터 팩(2)을 수용하기 위한 공간(cavity, 30)이 정의된다. 반드시 그렇지는 않지만, 편의상, 디스펜서(20)는 하부 하우징부(22) 안에, 상부 하우징부(26) 안에, 또는 이들 사이에, 블리스터 팩(2)의 세로방향 가장자리(longitudinal edge)를 가이드(guide)하기 위한, 신장된 평행의 트랙 또는 홈을 포함하며, 그 중 하나가 참조번호 32로 표시된다.
또한 디스펜서의 한쪽 끝에는, 프레스 아랫부분(press foot) 또는 프레스 판(press plate)(36)으로부터 연장 개구(28)를 통해 공간(30) 바깥쪽으로, 프레스 손잡이(press handle)(38)로, 공간(30) 내부로부터 확장된 프레스부(34)가 제공된다. 공간(30)은 내부에 블리스터 팩(2)이 수용되는 첫번째 파트와, 디스펜서(20)에 블리스터 팩(2)이 없을 때 지지대(40) 상에 프레스부(34)가 "주차"될 수 있는 두번째 파트로 나누어진다.
도 2에 명확히 도시된 바와 같이, 연장 개구(28) 및 이에 의해 정의되는 구불구불한 트랙은, 하부 하우징부(22) 내 각 개구들(24)을 순차적으로 통과한다. 구불구불한 트랙은 90°로 방향을 틀기 전에 최대 두 개의 인접한 개구들(24)을 통과한다.
도 3은 디스펜서(20)의 공간(30) 내부로 길이의 3/4가 삽입되어 있는 블리스터 팩(2) 을 나타낸다. 도시된 바와 같이, 블리스터들(6)이 개구들(24)과 함께 일렬로 배열되며, 또한 개구들(24)은 블리스터들(4)의 내용물, 즉 정제(10)가 통과할 수 있도록 치수가 설계된다.
디스펜서(20)의 기능은 도 4 및 도 5에 의해 명확해질 것이다. 도 4에서, 환자 또는 디스펜서(20)의 사용자는 프레스부(34)를 구불구불한 트랙을 따라 총 5회 이동시켜, 5개의 블리스터들(4)의 내용물을 꺼낼 수 있다. 구불구불한 트랙을 따라 프레스부(34)를 새로운 위치로 이동시킬 때, 프레스 판(36)은 블리스터들(4)과 맞물려(engage) 이를 붕괴(collapse)시켜, 블리스터(4)의 내용물, 즉, 정제(10)가 알루미늄 호일(8)을 통해, 즉, 알루미늄 호일이 파열되고 붕괴(collapse)되는 블리스터(4)에 대응되는 개구(24)를 통해 블리스터(4) 밖으로 나오게 한다. 예를 들어, 그 결과로 속이 비어있는 붕괴된 블리스터(4')를 참고하라. 특히, 구불구불한 트랙이 90°로 방향을 틀기 전에 최대 2개의 개구들(24)만을 통과하기 때문에, 한번에 하나의 블리스터(24)만, 결과적으로 하나의 정제(10)만을 제공할 수 있다. 이는, 여러 개의 블리스터들이 붕괴(collapse)되어 여러 개의 정제들(10)이 동시에 제공되는 것을 방지한다. 이는 또한, 정제들(10)이 정확한 방향으로 포함되는 것을 보장하여, 예를 들어 만약 홀수의 블리스터들(1, 3, 5, 7번)이 아침에 복용할 정제들을 포함하고 짝수의 블리스터들(2, 4, 6, 8번)이 저녁에 복용할 정제들을 포함할 경우, 잘못된 순서로 정제를 복용할 위험성이 더 적다. 블리스터 팩(2)의 모든 블리스터들(4)이 붕괴되면, 블리스터 팩(2)을 공간(30)으로부터 쉽게 빼내고 그 대신 새로운 블리스터팩을 삽입한다.
본 발명의 추가적인 양태로서, 상기 기재한 바와 같은 HDAC 억제제, 바람직하게는 발프로산, 소디움 발프로에이트 또는 발프로에이트 세미소디움은, 관절염을 예비치료하는 방법에 사용될 수 있으며, 이 때 HDAC 억제제는 관절염을 앓고 있는 환자에게 리툭시맙과 같은 CD-20 특이적 단클론항체를 투여하기 전에 환자에게 투여된다.
HDAC 억제제는 본 발명의 첫번째 양태에 따라 제제화되거나, 본 발명의 두번째 및 세번째 양태에 따른 장치 또는 키트로 제공될 수 있다.
관절염의 예비치료로서 HDAC 억제제의 투여는, 이후 수행되는 CD-20 특이적 단클론항체로 관절염 치료의 효율성을 증가시킨다.
도 1은 본 발명의 첫번째 양태에 따른 조성물의 다수의 투여량(dose)을 포함하는 블리스터 팩을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 여덟번째 양태에 따른 디스펜서를 나타낸다.
도 3은 상기 디스펜서 안으로 삽입된 블리스터 팩을 나타낸다.
도 4는 어떻게 디스펜서가 블리스터 팩 내 다수의 투여량을 제공하는 데 사용되는지를 나타낸다.
도 5는 디스펜서 안으로 삽입된 블리스터 팩의 횡단면을 나타낸다.
도 6은 다중 유닛의 장용 코팅된 변형 방출 제제들의 다양한 조성물들의 경구 투여 후의, 발프로에이트(valproate: VPA) 혈장 농도의 시뮬레이션 결과를 나타낸다.
실시예 1 - 장용 코팅된 변형 방출 다중유닛 제제들의 서로 다른 조성들의 경구 투여 후 발프로에이트(VPA) 혈장 농도의 시뮬레이션
발프로산은 본 발명의 첫번째 양태에 따른 조성물의 시뮬레이션에서 HDAC 억제제의 예시로서 사용되었다. 시뮬레이션은 2016년에 ES Health & Pharmaceutics AB 사 (Uppsala, Sweden) 및 Hans Lennernas BioMedical AB 사(Uppsala, Sweden)에 의해 수행되었다.
배경
발프로산(valproic acid: VPA) (MW 144.2; log P 2.8, PSA=37.3 Å2)은 경구투여 후 위장(GI)관에서 신속하고 완전하게 흡수되는 것으로 보고되어 있다. 속방출, 변형 방출 및 서방출 제형들에서 생체이용률(F)이 높은데 (100%에 근접함), 이는 내장과 간에서 낮은 1차 통과 추출(first-pass extraction)을 나타낸다 (Dutta and Zhang - Biopharm. Drug Dispos. 25 (8), 345―352, 2004; Chun et al., J. Clin. Pharmacol. 20 (1), 30―36, 1980; Carrigan et al., J. Clin. Pharmacol. 30 (8), 743―747, 1990; Fischer et al., Neurology 38 (8), 1319―1322, 1988). VPA 의 장관흡수는 22시간까지로 디콘블루션(deconvolution)에 의해 측정되었는데, 이는 VPA 가 결장을 포함하는 GI관의 전체 길이를 따라 흡수됨을 의미한다 (Dutta and Zhang, 2004). VPA는 물에 쉽게 용해되는 것으로 보고되었다 (Sigma-Aldrich에 따르면 50 mg/ml). 이러한 기존 보고된 수치들에 근거하여 VPA는 바이오약품 분류 시스템(Biopharmaceutical Classification System: BCS)에 따라 클래스 I 화합물로 분류된다 (Amidon et al, Pharm Res. 1995 Mar;12(3):413-20, 1995).
적용되는 모형 접근법(Model approach applied)
VPA 의 경구 투여 후 혈장 농도 프로파일을 시뮬레이션하기 위하여 도 6A 에 나타난 바와 같이 구획 모형 구조(compartmental model structure)를 채택하였다 (Buxton et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th ed, 2011; Teorell, Arch Int Pharmacodyn et Ther 57: 205-225, 1937). 모형 구조는 하나의 속방출(IR) 구성요소 및 하나의 서방출(ER) 구성요소를 포함하는 제제의 시뮬레이션을 가능하게 한다. 시뮬레이션은 절식 상태(fasted state) 또는 섭식 상태(fed state)에 따라 위를 비운 채로 수행하였다. 절식 상태에서 위 통과시간(gastric transit time)은 유체의 절식 상태 수송에 따라 15분(1st order) 으로 설정하였다 (Sjogren et al., Eur J Pharm Sci. 2014 Jun 16;57:99-151 2014). 섭식 상태에서 표준 식단(standard meal)을 섭취한(씹은) 후 유미(chyme)의 위장 통과에 따른 위에서 소장으로의 물질의 이동은, 시간당 용량의 30%로 설정하였다(zero order) (Olausson et al. Diabetes Res Clin Pract. 2008 May;80(2):231-7, 2008). 두 제제 구성요소들 모두 약물이 방출된 곳에서부터 장 구획(intestinal compartment)에 도달하도록 유미를 따라 수송된다고 가정하여 장용 코팅된 입자들의 모형으로 삼았다. 소장 및 대장 모두를 통한 수송 시간은 20시간으로 설정하였다(즉, 결장 말단(terminal colon)을 제외한 장을 따라 발생하는 VPA 의 흡수를 나타냄). 방출된 약물의 흡수율은 Dutta and Reed, Epilepsy Res. 2007 Mar;73(3):275-83에 제시된 데이터를 근거로 하여 1차 반응(first order process)으로 모형화하였다 (kabs=6 h-1). 전신적 혈장 농도는 일구획모형(one-compartment model)으로 기술하였다. (70kg 의 사람에서) 전신적 약물동태학을 기술하는 파라미터들, Vd=10.6 L, CL = 0.61 L/h, F =100% 은 문헌으로부터 수집하였다 (Gugler and Unruh, Clin Pharmacokinet. 1980 Jan-Feb;5(1):67-83, 1980).
이 시뮬레이션 연구에서 평가된 VPA의 가상적 경구 제제는 ER 파트와 함께 IR 파트에 기초하였다. 이 시뮬레이션 연구의 주요 목적은 두 제제 파트에 할당된 VPA 의 총 투여량(dose)의 비율을 결정하는 것이다. 혈장 농도-시간 프로파일의 시뮬레이션을 통해 서로 다른 비율에 대해 평가하였다. 이 연구에 제시된 모든 시뮬레이션은 제제 구성요소들(속방출(IR) 및 서방출(ER)) 로부터 다음과 같은 1차 방출 약동학을 채택하며 수행되었다:
kIR= 6 h-1 (t1/2 방출=7 분)
kER = 0.25 h-1 (t1/2 방출=170분)
모형 평가(Model evaluation)
단회 및 반복(매 6시간=1일 100mg) 용량 투여로서 투여된 250mg VPA 에 대한 기 보고된 데이터에 대하여, 본 연구의 절식 상태 모형의 정확도를 간단히 평가하였다 (Dutta and Reed 2007, Hussein et al., J Clin Pharmacol. 1994 Jul;34(7):754-9, 1994)(도 6B 및 6C). 반복적 경구 투여 후의 전신적 혈장 농도가 잘 설명되었다. 단회 용량 투여와 비교시에는 다소의 과소추정이 얻어졌는데, 이는 전신적 배치(disposition) 약동학(PK) (CL=0.52 L/h V=7.1 L)의 차이에 의한 것으로 보인다. 대체적으로 평가 결과, 모형은 적절히 잘 수행되고 채택된 전신적 PK 파라미터들이 유효한 것으로 나타났다. 평가에는 모형 제제에서 100%IR 이 사용되었다.
시뮬레이션(Simulation)
70 kg 개체에서 섭식 상태에서 60 mg/kg/day 의 총 투여량의 VPA를 1일 2회 투여용법(2100 mg/12h = ~14500 ㎛ol/12h)으로 경구 투여한 후 VPA 의 전신적 노출을 시뮬레이션하였다. 시뮬레이션은 총 투여량의 100%, 75%, 50%, 12% 및 0%에 해당하는 IR 구성요소 및 각 경우에서 나머지 용량(0%, 25%, 50%, 88% 및 100%)에 해당하는 ER 구성요소로 수행하였다. 절식 상태(도 6D) 및 섭식 상태(도 6E)에 대하여 설정된 두 개의 채택된 위 통과시간(gastric transit time)에 대하여 3 (최대 36시간) 및 14 (최대 168시간) 연속 투여량 후, 및 3일간의 처치(6 투여량) + 4일 간의 휴약기(washout) 후의 결과를 나타내었다.
결론(Conclusion)
VPA 가, 결장을 포함하는 GI관의 전체 길이를 따라 흡수되는, 서방출 파트를 포함하는 이중 방출제제에서 성공적으로 제제화되어 우수한 바이오약품의 성질을 나타낸다는 것이 명확하다.
채택된 모형의 정확도는 이전에 공개된 연구들의 VPA 농도 시간 프로파일을 재현하는 능력에 의하여 확인되었다.
섭식 상태에서, 만약 1000-600 μM의 VPA 혈장 농도가 요망되는 경우라면, 이 혈장 농도는 75%/25%.의 IR/ER 을 가진 제제의 초회 투여량 후 이 혈장 농도에 가장 빠르게 도달할 것으로 예상된다.
시뮬레이션된 투여용법(60 mg/kg/day)에서, 정상상태(steady state) 에서의 VPA 농도는 제제의 조성에 따라 1500 내지 2500 μM 사이에서 변동할 것으로 예측된다. 투여량을 감소시키거나 투여 간격을 늘림으로써 정상상태에서 VPA 의 농도가 낮아지게 되어, 변동적이기는 하나, VPA 혈장 농도가 요망되는 농도보다 과도하게 높지 않으면서도 요망되는 최소 혈장 농도 이상이 된다.
실시예 2 - 소디움 발프로에이트 캡슐제
소디움 발프로에이트 캡슐제의 제조는 일련의 연속적인 단위 공정들로 구성된다: 습윤 과립(wet granulation), 압출(extrusion), 구형화(spheronization), 건조(drying), 코팅(coating) 및 캡슐 충전(capsule filling). 각 단위 공정을 아래에 기술한다.
습윤 과립(Wet granulation)
HDAC 억제제 소디움 발프로에이트를, 투여 강도(dosage strength), 충전의 재현성 및 허용가능한 캡슐 크기를 고려하여 적절한 수의 미세과립들에서 약물의 필요량을 전달하는 비율로, 적절한 품질(예를 들어 미세결정 또는 분쇄된 품질)의 셀룰로오스와 함께 고전단 블렌더 또는 플래닛(planet) 블렌더와 같은 종래 수단에 의하여 건조 혼합한다. 원하는 방출률의 달성을 촉진하기 위하여, 락토오스 및/또는 전분과 같은 다른 부형제들이 건조 혼합에 첨가될 수 있다. 다음으로, 건조 혼합은 연속적인 혼합조건 하에 물의 첨가에 의해 또는 포비돈, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 등의 결합제를 포함하는 물의 첨가에 의해 모이스트 페이스트 (moist paste)로 변환된다.
압출(Extrusion)
습윤 과립화에 의한 모이스트 페이스트는 페이스트에 압력을 가함으로써 정해진 직경의 오리피스(orifice)를 통과하면서 원통 모양이 된다. 적절한 압출 수단은 램식 압출기(ram extruder) 또는 스크류 압출기(screw extruder) 등과 같은 종래 압출기이다.
구형화(Spheronization)
소디움 발프로에이트/부형제 혼합물로 구성된 원통은, 바닥에 회전 디스크(rotating disk) 및 원통으로 구성된 구형화기(spheronizer) 안으로 이송된다. 바닥 디스크가 높은 속도로 회전하므로, 원통은 구형의 미세과립의 모양이 된다. 미세과립의 직경은 압출 단계에서 사용된 오리피스의 직경에 의해 결정된다.
건조(Drying)
구형화 단계에서 생성된 미세과립들이 유동층 건조(fluid bed drying)와 같은 종래 수단에 의하여 건조되며, 미세과립의 수분 함량은 가열된 공기가 미세과립들의 층(bed)를 통과하면서 감소된다.
코팅(Coating)
건조 미세과립들을 IR(속방출) 또는 ER(서방출) 미세과립으로 추가로 가공될 두 개의 서브-배치(sub-batch)로 분리한다. 두 서브-배치들을 얇은 폴리머층으로 코팅하되, 여기에서 폴리머는 각각 원하는 방출 특성을 달성하도록 선택된다. IR 미세과립을 위해, 수성 또는 비-수성 매질에 분산된 상업적으로 이용가능한 아크릴레이트/메타크릴레이트 코폴리머(예를 들어, Eudragit L100)와 같은 장용 코팅에 적합한 폴리머를 사용한다. ER 미세과립을 위해, 역시 적절한 매질 내 분산된 상업적으로 이용가능한 에틸셀룰로오스 폴리머류(예를 들어, Aquacoat ECD)와 같이 서서히 약화되도록 고안된 폴리머를 사용한다. IR 및 ER 미세과립 모두가 유동층 코팅과 같은 종래 수단에 의해 코팅되며, 여기에서 미세과립의 층(bed)은 하나 또는 여러 개의 스프레이 노즐들이 갖춰진 원추형 용기(conical vessel) 안으로 로딩된다. 미세과립 층(bed)은 가열된 공기가 통과함에 따라 유동화되고, 상기 스프레이 노즐을 통한 폴리머 분산을 원자화함으로써 코팅의 연속적인 층(layer)이 적용된다. 코팅층은 코팅된 미세과립의 원하는 방출 특성이 얻어질 때까지 서서히 형성된다.
캡슐 충전(Capsule filling)
전반적인 표적 방출 특성을 가지는 최종 투여 단위를 얻기 위하여, 원하는, 중력 측정에 의해 결정된 비율로 IR 및 ER 미세캡슐들을 표준 경질 캡슐 안으로 충전한다.

Claims (19)

  1. 속방형과 서방형 모두로 제공되는, HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물을 포함하는 약학 조성물로서,
    상기 HDAC 억제제의 70-90 중량%가 속방형으로 제공되고 HDAC 억제제의 나머지가 서방형으로 제공되는 것인, 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, HDAC 억제제의 75-85중량%, 예를 들어 75중량%가, 속방형으로 제공되고, HDAC 억제제의 나머지가 서방형으로 제공되는 것인, 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 속방형과 서방형 모두 인간 개체에 의해 경구 복용된 후, 유문괄약근(pyloric sphincter)을 통과한 후에, 예를 들어 소장에서, HDAC 억제제를 방출하기 위해 제제화된 것인, 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서방형이 장용 코팅된 과립 또는 장용 코팅된 미세과립을 포함하는 것인, 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 장용 코팅된 과립 또는 장용 코팅된 미세과립이 최대 직경 500-1000㎛, 예를 들어 600-800 또는 700 ㎛를 가지는 것인, 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HDAC 억제제가 발프로산(valproic acid) 또는 발프로에이트 세미소디움(valproate semisodium), 소디움 발프로에이트(sodium valproate) 또는 마그네슘 발프로에이트(magnesium valproate)로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 스테로이드 또는 이의 염을 더욱 포함하며, 상기 스테로이드가 프레드니손, 프레드니솔론, 덱사메타손 및 베타메타손으로 이루어진 군에서 선택되는, 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 스테로이드가 속방형으로 제공되는 것인, 약학 조성물.
  9. 속방형과 서방형 모두로 제공되는, HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물의 다수의 투여량을 포함하는 키트로서,
    상기 다수의 투여량의 하나 이상의 투여량에서 HDAC 억제제의 70-90 중량%가 속방형으로 제공되고 HDAC 억제제의 나머지가 서방형으로 제공되는 것인, 키트.
  10. 제9항에 있어서, 상기 투여량 각각이 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 포함하는 것인, 키트.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 투여량의 수, 및 각 투여량에서 서방형과 속방형으로 제공되는 HDAC 억제제의 함량은, 암의 예비치료(pretreating)의 한 세션 동안, 상기 키트의 투여량이 연속하여 투여되는 인간에서, HDAC 억제제의 요망되는 유지 농도 이상을 제공하기 위하여 설정되는 것인, 키트.
  12. 암을 예비치료(pretreating)하는 방법에 사용하기 위한, HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물로서, 상기 HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물이 속방형과 서방형 모두로 제공되며, 상기 HDAC 억제제의 70-90 중량%가 속방형으로 제공되고 HDAC 억제제의 나머지가 서방형으로 제공되며, 상기 HDAC 억제제가 암을 앓고 있는 인간에게 투여되는 것인, HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 HDAC 억제제가 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 키트로서 제공되는 것인, HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 인간이 예비치료 후 화학요법 및/또는 면역요법으로 치료되는 것인, HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HDAC 억제제가 1일 2회 또는 3회 투여되는 것인, HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물.
  16. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HDAC 억제제가 1일 1회 투여되는 것인, HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암을 앓고 있는 인간의 예비치료 방법은 예비치료의 두 세션 이상을 포함하고, 상기 HDAC 억제제의 혈장 농도가 예비치료의 첫번째 세션 후에 결정되고, 예비치료의 두번째 세션 동안 상기 인간에게 투여될 HDAC 억제제의 총 함량 및/또는 속방형 및 서방형으로 제공되는 HDAC 억제제의 함량을 조정하기 위해 사용되는 것인, HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화학치료 또는 면역치료 조성물과 조합되어, 암의 병용 치료 방법에 사용하기 위한, HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물.
  19. 제18항에 있어서, 리툭시맙과 같은 단클론항체를 포함하는 면역치료 조성물과 조합된, HDAC 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염 또는 상기 산과 염의 혼합물.
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