DE2135073B2

DE2135073B2 - Überzugsmittel fur Arzneiformen

Info

Publication number: DE2135073B2
Application number: DE19712135073
Authority: DE
Inventors: Dieter Dreher; Hans-Joachim Kurth; Klaus Lehmann; Hubert Rauch; Norbert Sutterlin
Original assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Current assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Priority date: 1971-07-14
Filing date: 1971-07-14
Publication date: 1973-12-06
Also published as: CA1009144A; DE2135073A1; BR7204621D0; DE2135073C3

Description

fügig abnahm.

Überraschenderweise kommt man zu hinreichend 25 zähen und elastischen Überzügen, die nicht zum Ab-

Arzneiformen, wie Tabletten oder Dragees, werden splittern neigen, wenn man als Überzugsmittel Emulvielfach mit Überzügen \ersehen. die in Wasser nicht sionspolymerisate verwendet, die Einheiten mit einer oder nur bei bestimmten pH-Werten löslich sind. Sol- Dialkylaminoalky!estergruppe, wie z. B. Dimethyl· ehe Überzüge werden in der Regel aus Lösungen in aminoäthylmethacrylat. enthalten. Solche Überzüge einem organischen Lösungsmittel aufgetragen. Aus 30 sind magensaftlöslich. Überzüge von gleichartiger der belgischen Patentschrift 717 236 ist es auch schon Qualität, die sich jedoch erst im alkalischen Milieu des bekannt, derartige Überzüge mittels wäßriger Dis- Darmes lö>en. werden erhalten, wenn man entsprepersionen des Überzugsmittels zu erzeugen. Dies hat chende Mischpolymerisate mit carboxylgruppenhalden Vorteil, daß man auf die verhältnismäßig teuren tigen Monomeren herstellt. Die Verseifungsempfindorganischen Lösungsmittel, die sich praktisch nicht 35 lichkeit, Uie - wie oben berichtet — an den aus zurückgewinnen lassen, verzichten kann und daß zu- Lösungen von Dialkylaminoalkylestergruppen enthaldem die Feuer- und Explosionsgefahr, die durch die tenden Polymerisaten erzeugten Tablettenüberzügen Lösungsmitteldämpfe hervorgerufen wird, vermieden als Nachteil empfunden wurde, wird bei den aus Diswird. ' persionen erzeugten Überzügen gemäß der vorliegen-

Das Verfahren gemäß der genannten belgischen 40 den Erfindung nicht beobachtet.

Patentschrift hat jedoch den Nachteil, daß man nur Gegenstand der Erfindung sind demnach Überzugswasserunlösliche Überzugsfilme herstellen kann. Die mittel für Arzneiformen, enthaltend eine wäßrige Disspontane Freisetzung des Wirkstoffs durch Auflösung persion eines durch radikalische Polymerisation von des Überzugs im Magen oder einem bestimmten Darm- Vinylmonomeren gebildeten Kunststoffes, der zu !0 abschnitt ist bei solchen Beschichtungen nicht möglich. 45 bis 55 Gewichtsprozent aus Monomeren mit einer Der Wirkstoff kann nur dadurch freigesetzt werden. Carboxylgruppe oder, und einer Monoalkyt- odrr Didaß in die überzüge aus Polyvinylchlorid. Polyvinyl- alkylammoalkylestergruppe aufgebaut ist. Die kunstacetat oder Polyacrylaten wasser- oder alkalilosliche stoffe der gekennzeichneten Art sind in einem Teil des Substanzen eingebettet werden, die im Magen-Darm- Bereichs zwischen pH 1.5 und 8 wasserunlöslich und Trakt herausgelöst werden und Poren hinterlassen. 50 wenigstens in einem anderen Teil dieses Bereichs in durch welche der Wirkstoff herausdtffundieren kann. Wasser quellbar oder löslich. Sofern sie Carboxyl-Ein genügend schneller und vollständiger Zerfall sol- gruppen aufweisen, liegt der Bereich der Unlöslichkeit eher Arzneiformen kann oft nur durch besondere bei pH-Werten unter 7 und der Bceich der Wasser« Zusätze im Kern, sogenannte Sprengmittel, herbei- löslichkeit oder Quellbarkeit im neutralen bis schwach geführt werden. Es ist außerordentlich schwierig, bei 55 alkalischen Gebiet. Aminoestergruppenhattige Kunstder Herstellung derartiger Arzndformen im technischen stoffe sind dagegen im alkalischen Bereich unlöslich Maßstab die Zerfallszeit auf einen konstanten Wert und im neu; alen oder schwach sauren Gebiet löslich einzustellen. oder quellbar.

Die große Variationsbreite hinsichtlich einer ge- Als Monomere mit Carboxylgruppen werden vor

nauen Vorausbestimmung des Ortes oder Zeitpunkts ^6o allem Acryl- oder Methacrylsäure, die letztere bevordes Arzneiformzerfalls oder der Wirkstoffdiffusion zugt. eingesetzt. Jedoch sind andere polymerisierbare durch die Arzneiformhülle, die sich mit den bekannte". Mono- oder Dicarbonsäuren, wie Croton-, Itakon, Überzugsmittellösungen in organischen Lösungsmtt- Malein-oder Fumarsäure ebenfalls geeignet. Dicarbonteln verwirklichen läßt, ist bei Überzugsmitteldisper- säuren werden entsprechend ihrer zweifachen Säuresionen bisher nicht im gleichen Umfang gegeben. 65 funktion in der Hälfte der molaren Menge wie Mono-

Gemäß der deutschen Auslegeschrift 1219 175 carbonsäuren eingesetzt.

werden veterinärmedizinische Präparate mit einer im Monomere mit Monoalkyl- bzw, Dialkylamino-

Pansen unlöslichen Beschichtung eines Mischpoly- alkylestergruppen sind z. B. Cyclohexylaminoäthyl-

acrylat oder -methacrylate Dimethylaminoäthylacrylat oder -methacrylat, Diäthylaminoäthylacrylat oder -methacrylat, Dibutylaminoäthylacrylat oder -methacrylat, /i-Morpholinoäthylacrylat oder'-methacrylat, /i-Piperidinoäthylacrylat oder -methacrylat, 2-(Dimethylamino)-propylaycry'at oder -methacrylat, 2-(Diäthylamino)-butylacrylat oder -methacrylat, 4-(Oimethylaminoj-butyiacrylat oder -methacrylat. Entsprechende Ester anderer α,/ϊ-imgesättigter Säuren, wie der Maleinsäure oder Itakonsäure, können ebenfalls verwendet werden, spielen jedoch neben den genannten Acryl- und Methacrylsäureestern technisch eine untergeordnete Rolle.

Neben den Monomeren mit Carboxyl- oder Aminoestergruppen bilden weitere Viny'monomere ohne solche Gruppen 45 bis 90 Gewichtsprozent des dispergierten Kunststoffes. Die" Eigenschaften des Oberzugsfilmes lassen sich durch die Auswahl dieser Monomeren erheblich beeinflussen.

Die Comonomeren können im wesentlichen danach unterschieden werden, ob sie dem entstehenden Kunststoff mehr oder weniger Härte oder mehr oder weniger H.drophilie verleihen. Härte heibciführende Monomere sind die niederen Ester der Methacrylsäure, vor allem Methacrylsäuremethylester, sowie Acryl- und Methacrylnitril, Styrol, «-Methylstyrol. Vinyltoluol, Vinylchlorid und Vinylacetat. Elastizität und Dehnbarkeit werden vor allem durch Acrylsäureester herbeigeführt. Eigentümlicherweise folgt die Abhängigkeit der Filmweichheit oder -dehnbarkeit von der Größe des Ester-Alkylresies nicht der Regel, die sich bei entspreche;"''.^-n Lösungspolymerisaten beobachten läßt. Bei diesen nehmen Weichheit und Dehnbarkeit des Films mit wachsender Größe des Esteralkvlrestes zu. Demgegenüber sind die im Sinne der vorliegenden Erfindung aus Dispersionen hergestellten Filme nicht allein bei gleicher Polymerisatzusammensetzung härter als die aus Lösung gewonnenen Filme, sondern man beobachtet mrt zunehmender Größe des Esteralkylrestes einen Anstieg der FiImhärte. Den höchsten Grad an Elastizität erzielt man mit Äthylacrylat als Comonomeres neben z. B. Methacrylsäure, während n-Butylacrytat deutlich sprödere Filme ergibt. Weitere Dehnbarkeit verleihende Monomere sind verschiedene Olefine, wie Äthylen. Butadien, Chlorbutadien und Isopren.

Stark hydrophil machende, nicht salzartige uJc: salzbildetide Monomere, deren Hydrophile also im wesentlichen pH-unabhängig sind, sind Acryl- und Methacrylamid, Hydroxy äthv lacrylat und -methacrylat, /i-Hvdroxypropvlacrylat und -methacrylat, ^-Hydroxybutytecrylat und -methacrylat, j'-HydroxybutyIa(.r>lat und -methacrylat, Glycerin-monoacrylat und -methan rvlat. Erne ähnliche Wirkung haben Einheiten des Vinylalkohol*. Eine besonders starke, vom pH-Wert unabhängige Hydrophilierungswirkung haben polymerfsierbare quartärc Ammoniumsalze, wie z. B. Methacryloxyäthyl-trimethyl-animonium-chlorid.

Wenn eine Hydrophobienmgswirkung beabsichtigt ist. werden zum Aufbau des Dispersronskunststoffes Monomere mit längeren aliphatischen oder mit aromatischen Resten verwendet. Beispiele für solche Monomere sind die η-Butyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-, 2-Äthylhexyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- und Dodecylester ungesättigter polymerisie»L<a.:T Carbonsäuren, besonders der Acryl- und Methacrylsäure, sowie die höheren N-Alkylamid'e dieser Säuren, Vinylester höherer Fettsäuren, wie der Buttersäure, Valeriansäure oder der Versatic-Säuren, und Vinylaromaten, wie Styrol oder Vinyltoluol.

Die große Variationsbreite in der Polymerisatzusammensetzung gestattet die Anpassung des Arzneiformüberzugs an praktisch alle Anforderungen der galenischen Zubereitung. Arzneiformen, die ihren Wirkstoff bereits im sauren Milieu des Magens freigeben sollen, erhalten «inen Überzug mit einem Dialkylaminoalkylestergruppen enthaltenden Polymeren.

ίο Zeitpunkt oder Freigabegeschwindigkeit lassen sich durch den Gehalt an den genannten Aminoestergruppen beeinflussen. Liegt dieser Gehalt nahe der oberen Grenze, so löst sich die Arzneiform innerhalb weniger Minuten auf und gibt den Inhalt frei. Eine Steigerung des Aminoesteranteils über die angegebene Grenze von 55 Gewichtsprozent hinaus bringt keine Vorteile mehr, sondern bringt lediglich die Gefahr mit sich, daß die Überzüge an feuchter Luft klebrig werden. Durch Senken des Aminoesteranteils läßt sich der Zeitpunkt des Zerfalls der Arzneiform hinausschieben, ebenso durch Mitverwendung hydrophober Comonomerer, jedoch soll deren Menge nicht so hoch gewählt werden, daß die Verweilzeit der Arzneiform im sauren Milieu des Magens zur Auflösung nicht ausreicht. In manchen Fällen sind aminoestergruppenhalti£e Kunststoffe bereits im neutralen Bereich leicht wasserlöslich. Dies kann bei der Herstellung von Arzneiformen zu Schwierigkeiten und bei der Einnahme zur unerwünschten Auflösung des Überzugs im Speichel führen. In diesen Fällen ist es vorteilhaft, den Aminoesteranteil auf Werte nahe der angegebenen Untergrenze einzustellen und erforderlichenfalls die Wasserlöslichkeit im sauren Bereich durch den Einbau von hydrophilen Monomeren, insbesondere Hydroxyalkylestern der Acryl- oder und Methacrylsäure, zu verbessern.

Wenn eine Auflösung des Arznei form Überzugs nicht beabsichtigt ist, sondern der Wirkstoff durch Diffusion freigesetzt werden soll, so kann entweder ein schwach vernetztes Polymerisat verwendet werden, was man

z. B. durch Finpolymerisieren von geringen Mengen einer bifunktionellen Vinylverbindung, wie Divinylbenzol oder Glykoidimethacrylat, erreicht, oder man ersetzt einen Teil der Aminoester durch andere, gegebenenfalls hydrophile, aber nicht säurelöslrche Monomere.

Die Aminoester ergeben im allgemeinen verhältnismäßig weiche Filme. Lm eine ausreichende Härte und Unempfindlichkeit gegen hohe Luftfeuchtigkeit oder etwas erhöhte Temperaturen, wie sie beim Dragieren

oder beim Aufbewahren der überzogenen Arzneiformen in einer körpernahen Kleidertasche oder im Handschuhfach eines Kraftwagens gelegentlich auftreten, zu verleihen, werden Härte verleihende Comonomere mitverwendet. Dieses Ziel wird mit Monomeren, die eine ausgeprägte Härtungswirkung haben, wie Styrol, Methyl methacrylat oder Acrylnitril, schon bei geringen Zusätzen, d. h. 10 bis 30 Gewichtsprozent der Monorner;nmischung, erreicht, während von Monomeren, die weniger stark hartmachend wirken, wie z. B. Butyl-

methacrylat oder Vinylacetat, auch größere Mengen eingebaut werden können. Die Härte des Polymerisats darf jedoch nicht so weit gesteigert werden, daß spröde, bei mechanischer Beanspruchung abplatzende Überzüge erhalten werden.

6s In vielen Fällen ist es erwünscht, daß die Arzneiform nicht im Magen, sondern erst im neutralen oder schwach alkalischen Milieu des Darmes zerfällt oder diffusionsdurchlässig wird. Überzugsmittel für der-

5 6

artige Arzneiformen erhält man erfindungsgemäß, in- siert. Nichtionische Emulgatoren, wie z. B. oxäthylierte

dem man das Emulsionspolymerisat zu 10 bis 55 Ge- Fettalkohole, Fettsäureamide oder Alkylphenole mit

wichtsprozent aus carboxylgruppenhaltigen Mono- etwa 20 bis 100 Mol Äthylenoxydeinheiten je Mol der

nieren aufbaut. hydrophoben Basisverbindung, sind für beide N'ono-

Hochcarboxylgruppenhaltige Überzüge lösen sich, 5 merengruppen gut geeignet und können zur Polymeriinsbesondere wenn sie daneben noch hydrophile Bau- sation aminogruppenhaltiger Monomerer auch in steine enthalten, bereits im neutralen bis schwach alka- Kombination mit anionischen Emulgatoren eingesetzt lischen Milieu der oberen Darmabschnitte auf. Mit werden. Als Beispiele für anionische Emulgatoren sinkendem Carboxylgruppengehalt nimmt die Löse- seien Seifen oder die durch Sulfidieren und Neutraligeschwindigkeit ab, jedoch wird dieser Effekt zum Teil ίο sieren aus den obengenannten Äthylenoxydaddukten dadi/fch kompensiert, daß die ungelöste Arzneiform hergestellten Verbindungen en.'ähnt. Bei hoch carl bei längerer Verweilzeit in Darmabschnitte mit höhe- oxylgruppenhaltigen Monomerengemischen werde, rem pH-Wert und dementsprechend zunehmendem mit Vorteil Gemische nichtionischer und anionischer Lösevermögen gelangt. Überzüge, deren Carboxyl- Emulgatoren eingesetzt. Zur Polymerisation Aminogruppengehalt an der unteren Grenze des beanspruch- 15 estergruppen enthaltender Monomerengemische geten Bereichs liegt und die gegebenenfalls noch einen eignete kationische Emulgatoren sind z. B. (Diisogewissen Anteil an hydrophoben Monomereinheiten butylphenoxy-äthoxyäthyl)-dimethyl-benzyl-ammoenthalten, werden im allgemeinen auch in den Darm- nium-chlorid oder Stearyl-dimethyl-benzylammoniumabschnitten mit dem höchsten pH-Wert in der Regel chlorid. Sie können gegebenenfalls im Gemisch mit nicht mehr gelöst, sondern nur noch durch Quellung 20 nichtionischen Emulgatoren eingesetzt werden. Die diffusionsdurchlässig. Emulgatormenge liegt, bezogen auf die Wasserphase.

Diffusionstabletten, deren Überzug während des bei mindestens 0.5 und vorzugsweise bei 1 bis 5 GeDurchgangs durch den Darm ungelöst bleiben und wichtsprozent.

lediglich die Diffusion des eingeschlossenen Wirk- Das bevorzugte Herstellungsverfahren für die erfinstoffes gestatten soli, lassen sich mittels Überzugs- 25 dungsgemäß in den Überzugsmitteln enthaltenen Dismitteln gemäß der Erfindung auch dadurch erzeugen, persionen ist das Monomerzulaufverfahren. Dabei daß bei ihrer Herstellung vernetzende Monomere mit läßt man das Monomerengemisch allmählich in eine mindestens zwei polymerisierbaren Doppelbindungen. wäßrige Lösimg des Emulgators und des Initiators einfür die oben schon Beispiele genannt wurden, mitver- laufen. In der Regel wird bei 60 bis 90¹C polymerisiert wendet werden. Überzüge mit zwei getrennten Löslich- 3° und Kalium- oder Ammoniumpersulfat oder 4,4'-keitsbereichen im sauren und alkalischen Gebiet und Dicvano-4.4'-azo-valeriansäure als Initiatoren ver-Unlöslichkeit im neutralen Gebiet lassen sich aus Dis- wendet. Das Molekulargewicht kann durch entsprepersionen solcher Kunststoffe herstellen, die Carboxyl- chende Wahl der Initiatormeng'; oder durch Zusatz und Aminoestergruppen enthalten. von Schwefelreglern. wieThioglycolsäure-2-äthylhexyl-

Die Einheiten der Acryl- oder Methacrylsäure ver- 35 ester geregelt werden.

leihen dem Polymerisat Härte. Um eine hinreichende Die Dispersionen werden mit den erforderlichen

Filmelastizität zu gewährleisten, werden lurtmachende Zusatzstoffen, wie Farbstoffen. Füllstoffen bzw. Pig-

Monomere nur dann mitverwendet, wenn die polyme- menten \ ersetzt und können dann unmittelbar zum

risierbare Carbonsäure einen verhältnismäßig geringen Überzielu n von Arzneiformen verwendet werden. Hier-

Polymerisatanteil bildet, bildet. Bei hohen Anteilen 40 zu verwendet man beispielsweise .*inen üblichen Dra-

an Acryl- oder Methacrylsäure verwendet man als gierkesstl une beschichtet durch Versprühen oder Ein-

Comonomere vorzugsweise nur weichmachende Mono- gießen des Überzugsmittels. Um die Trocknung zu

mere, vor allem Äthylacrylat. Dispersionen auf Basis beschleunigen wird Luft, besonders Warmluft einge-

von Methacrylsäure erweisen sich als wesentlich stabi- blasen, wobei das Wasser verdampft. Man kann auch

ler als solche auf Basis von Acrylsäure und werden 45 nach dem Wiroelschichtverfahren beschichten, wobei

daher, insbesondere bei hohem Säuregehalt bevorzugt. die Dispersionen in das Wirbelbett eingesprüht und die

Vorzugsweise sind die dispergiei ten Kunststoffe zu Arzneiformlinge durch die eingeblasene Luft gleich-

10 bis 55 Gewichtsprozent aus Acryl- oder/und Meth- zeitig bewegt und getrocknet werden. Im Portionsauf-

acrylsäure bzw. aus einem Monoalkyl- oder Dialkyl- gabeverfahren werden 10 bis 3G Überzugsschichten

aminoalkylester der genannten Säuren und zum üb'ri- 50 aufgebracht, die bei reinen Lackschichten zusammen

gen Teil hauptsächlich aus den Alkylestern der Acryl- eine Schichtdicke von 10 bis 50 μπι ergeben. Bei Mit- ^!

oder/und Methacrylsäure aufgebaut. Unter den letzt- verwendung von Pigmenten und anderen Hilfsstoffen ,

genannten Estern ist Äthylacrylat bevorzugt. Bei einer ergeben sich Schichtdicken von 20 bis 200 μιη. Je nach J

anderen vorteilhaften Ausführungsform ist der dis- den gewünschten Eigenschaften können auch verschie- ;

pergierte Kunststoff in einer Menge von zusammen- 55 dene Lackschichten wie z. B. gefärbte und ungefärbte, _i

genommen 10 bis 55 Gewichtsprozent aus Acryl- oder/ magensaftresistente und magensaftlösliche miteinander

und Methacrylsäure und den Monoalkyl- bzw. Di- kombiniert werden. In diese Lackschichten können

alkylaminoalkylestern dieser Säuren aufgebaut. aucli Wirkstoffe eingearbeitet werden. Oft wird man ^:

Die in den Überzugsmittel verwendeten Disper- zweckmäßigerweise auch Wirkstoffe zwischen zwei

sionen werden nach an sich bekannten Verfahren ⁶° oder mehrere Schichten einlagern, um eine stufenweise

hergestellt. Der Trockengehalt an Kunststoff kann z. B. Freigabe nach der Auflösung einzelner Lackschichten

bei 20 bis 50% liegen. Bei der Auswahl der Emulga- zu erreichen. Neben Tabletten, Dragees, Kapseln,

toren muß die Fähigkeit der Monomeren bzw. der Mikrodragees und Granulatkörnern können auch j

Polymerisate, Salze zu bilden, berücksichtigt werden. Wirkstoffpulver mit den Kunststoffdispersionen über-

So werden carboxylgruppenhaltige Monomere bevor- ⁶5 zogen werden. Der Bedarf an Lacksubstanzen ist natiir-

z.ugt in Gegenwart von anionischen Emulgatoren und gemäß von der Oberfläche und der Gestalt der Par-

ani;::ocstergruppenhaltigc Monomere bevorzugt in tikeln abhängig, da in den meisten Fällen ein ge-

Cjcgenwart von kanonischen Emulgatoren polymcri- schlosscncr Filmtiberzug angestrebt wird aber nicht

immer mit der gleichen Zahl von Schichten erhalten wird. Die beschriebenen Dispersionen lassen sich auch zum Granulieren von Arzneipulvern verwenden, sei es um die Tablettierbarkeit zu verbessern oder die Wirkstoffabgabc aus den so erhaltenen Tabletten zu becinflüssen. Bei steigendem Lackanteil in der Tablettcnmasse und Aufbringung der Lacksubstaii7.cn auf der Oberfläche der Partikeln entstehen durch Vorpressen sogenannte Gcrüsttablctten, aus denen die Arzneistoffe im Verdauungstrakt verzögert freigesetzt werden. Durch sinngemäße Anwendung von Kunststoffdispersionen mit magensaftlöslichen oder darmsaftlöslichen Polymeren verschiedener Permeabilität kann die Wirkstoffabgabe nach Ort im Verdauungstrakt und nach der Zeit gesteuert werden.

Sollen wasscrempfindlichc Wirkstoffe bzw. Arzneiformen mit wäßrigen Kunststoffdispersionen umhüllt werden, so empfiehlt es sich, zunächst einen Schutzfilm aus einem entsprechenden Polymeren, das jedoch in organischen Lösungsmitteln gelöst ist, aufzubringen, ao Als Schutzfilme eignen sich jedoch auch alle anderen, in organischen Lösungsmitteln löslichen, mehr hydrophoben Substanzen wie Schellack, Wachse, Celluloseäther. Celluloseester u. a., wie sie auch zur Isolierung von Tabletten vor dem Zuckerdragierverfahren verwendet werden.

In den nachfolgenden Beispielen ist die Herstellung der Überzugsmittel und in einigen Fällen auch das Auftragsverfahren beschrieben.

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Beispiel 1

A. Herstellung der Dispersion

In einem Wittschen Topf mit Rückflußkühler, Rührwerk und Zulaufgefäß werden bei 80 C 0,12 g des Natriumsalzes der 4,4-Azobis-(4-cyanovaleriansäure) und 1,2 g des Natriumsalzes eines sulfatierten Addukts von Tri-isobutylphenol und 7 Mol Äthylenoxyd, 50 "„ig (Handelsbezeichnung: Hostapa! BV konz.,der Farbwerke Hoechst) in 240 g destilliertem Wasser gelöst. In die Lösung wird unter Rühren innerhalb 4 Stunden eine zuvor aus 160 g Acrylsäureäthylester, 120 g Methacrylsäuremethylester. 120 g Dimethylaminoäthylmethacrylat, 4.8 g des obengenannten Emulgators, 1,08 g des obengenannten Initiators und 365 g destilliertem Wasser hergestellte F.mulsion bei 80 C zugetropft. Nachdem alles zugegeben ist, wird der Ansatz 2 Stunden bei 80 C gehalten und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Zur Abtrennung von Koagulat wird die Dispersion über ein feinmaschiges Siebgewebe aus rostfreiem Stahl filtriert.

Man erhält eine koagulatfreie, niedrigviskose, 40%ige Dispersion, die zu einem klaren, farblosen, biegsamen, nicht klebenden Film auftrocknet.

B. Überziehen von Tabletten

2 kg Tabletten von etwa 7 mm Durchmesser, 4 mm Höhe und 150 mg Gewicht wurden in einem Dragierkessel durch Einblasen von Warmluft auf 40 bis 50 C erwärmt. Die oben erhaltene Dispersion wurde mit Wasser auf 15% Trockengehalt verdünnt und 200 g in Portionen von jeweils 10 g auf die rotierenden Tabletten aufgegossen. Dabei wurde die Warmluftzufuhr jeweils für etwa 15 bis 30 Sekunden bis zur gleichmäßigen Verteilung der Dispersion auf den Tabletten unterbrochen und anschließend etwa 2 Minuten mit Warmluft getrocknet. Nach etwa 1 Stunde war die Gesamtmenge aufgetragen. Die Tabletten wurden zuletzt noch K) Minuten bei langsamer Rotation mit Warmluft trocken geblasen und auf Horden über Nacht an der Luft nachgetrocknet.

Beispiel 2
A. Herstellung der Dispersion

Man verfährt wie im Beispiel I' angegeben, verwendet aber als Monomere eine Mischung aus

240 g Acrylsüureäthylestcr,
100 g Methacrylsäuremethylester,
60 g Dimethylaminoäthylmcthacrylat.

Man erhält eine niedrigviskose Dispersion mit 40% Trockengehalt.

B. Überziehen von Tabletten

Es wurden 45 g Talkum, 30 g Titandioxyd und 7 g Rotlack ZLT 4 (Siegle) mit Wasser aufgeschlämmt, auf 200 g aufgefüllt und in der Kugelmühle fein dispcrgiert. Diese Pigmentsuspension wurde mit 50 g der oben erhaltenen Dispersion gemischt und in Portionen von 10 bis 15 g innerhalb von I Stunde auf 2 kg in einem Dragierkcssel rotierende Tabletten aufgetragen. Die überzogenen Tabletten wurden über Nacht im Tockenschrank bei 40 C nachgctrocknct.

Die überzogenen Tabletten zerfielen in künstlichem Magensaft nach DAB VII innerhalb von 5 Minuten.

Beispiel 3
A. Herstellung der Dispersion

Man verfährt wie im Beispiel 1 angegeben, verwendet aber ein Monomcrengemisch aus

180 g Acrylsäureäthylester,

100 g Methacrylsäuremethylester,

120 g Cyciohexylaminoäthylmethacrylat.

Bei der Polymerisation entstehendes Koagulat wird abfiltriert. Man erhält eine niedrigviskose Dispersion, die zu einem klaren, farblosen, strammen, biegsamen Film auftrocknet; der Trockengehalt beträgt etwa

35

40 40%.

B. Überziehen von Tabletten

Die Dispersion wurde auf einen Trockensubstanzgehalt von 20% verdünnt und 150 g davon in 10 Portionen zu je 15 g auf 2 kg Tabletten aufgetragen. Unter Rotation im Dragierkessel und Einblasen von Warmluft verteilte sich die Dispersion innerhalb von 30 Sekunden. Die Trockenzeit bis zur Aufgabe der folgenden Portion betrug 3 Minuten. Nach 40 Minuten war das Auftragsverfahren beendet. Die überzogenen Tabletten wurden ausgebreitet und an der Luft nachgetrocknet.

60

65 Beispiel 4
A. Herstellung der Dispersion

Man verfährt wie im Beispiel 1 angegeben, ändert jedoch die Monomerenzusammensetzung wie folgt:

180 g Acrylsäurcüthylcster.

120 g Methacrylsäuremethylester,

80 g nimethjlaminoäthylmclhacnliit.

20 g Athylenghkolmonomethacrylat.

309 549/390

3644

Die im Ziilaiifbchälter befindliche Mononicren-L'tmilsion wird während der ganzen Zulaufdauer gerührl.

Man erhält eine niedrigviskose Dispersion, die zu einem klaren, farblosen, biegsamen, nicht klebenden 5 sätzlich 3 g Acrylamid in die Vorlage und ändert die

KiIm auftrocknet: der Trockengehalt beträgt 39",',.
I). Überziehen von Tabletten

2 kg Tabletten von etwa 7 mm Durchmesser, 3,S mm Höhe und 140 mg Gewicht wurden zunächst mit einer 12,5"„igen Lösung eines Copolytnerisates von Dimethylaminoäthylmethacrylat und Methacrylsäuremethylester in Aceton Übergossen und mit Warmluft unter Rotieren getrocknet. Nun wurden, wie im Beispiel 1 beschrieben, 50 g der oben erhaltenen 40 "„igen Dispersion in 4 Portionen innerhalb \on 30 Minuten aufgetragen und mit Warmluft getrocknet, so daß die Tabletten zuletzt eine Temperatur \on 40 C hatten. Die Tabletten wurden auf Horden über Nacht nachgetrocknet.

Beispiel 5

A. Herstellung der Dispersion

In einem Wittsehen Topf mit Rückflußkühler. Rührwerk und Zulaufgefäß werden bei 80 C 0.7 g Animoniumperoxydisulfat. 10.5 g des Natriumsalzes eines aus Tri-isobut\!phenol und 7 Mol Äthylenoxyd hergestellten Addukts (50",Jg. Handelsbezeichnung: Hostapal BVkoii7..der Farbwerke Hoechst) und 10.5 g eines aus iso-Nonylphenol und 9 Mol Äthylenoxyd hergestellten AddiiNts in 700 g destilliertem Wasser gelöst. In die Lösung wird unter Rühren innerhalb 4 Stunden eine zuvor aus 150 g Acrylsäureäthylester. 150 g Methacrylsäure und 0.6 g Thioglykolsäure-2-äthylhe\ylester hergestellte Monomerenmischung bei 80 C zugetropft. Nach Lnde des Zulaufes wird der Ansatz wehere 2 Stunden bei 80 C gehalten, auf Zimmertemperatur abgekühlt und über ein feinmaschiges Siebgewebe aus rostfreiem Stahl filtriert.

Man erhält eine niedrig\iskose 30"„ige DisperMi>n. die zu einem klaren, harten, spröden, nicht klebrigen Film auftrocknet.

B. Beschichtung von Tabletten

a) 490 g der oben erhaltenen Dispersion wurden mit 15 g Triacetin als Weichmacher versetzt und in Portionen von 10 bis 15 g auf 2 kg in einem Dragierkessel rotierende Tabletten aufgegossen. Zum Auftrocknen wurde Warmluft eingeblaser. so daß die Temperatur der Tabletten allmählich auf 30 bis 40 C anstieg. Die Tabletten wurden über Nacht an der Luft getrocknet und auf Magensaftresistenz geprüft. Bei dem im DAB VIl vorgeschriebenen Zerfallstest war innerhalb \on 2 Stunden in künstlichem Magensaft kein Zerfall /u beobachten. In künstlichem Darmsaft lösten sich die Tabletten anschließend innerhalb von 30 Minuten auf.

b) 1150 g der gleichen Dispersion v\ urden mit 1700 g Wasser verdünnt. 60 g Talkum eingerührt und die Mischung in einem Wirbelschichtgerät (Glatt WSLD) auf 5 kg Tabletten innerhalb von 35 Minuten bei einer Zulufttemperatur von 60 C aufgesprüht. Zuletzt w urde nach Abschalten der Luftheizung noch 10 Minuten schwach gewirbelt und die überzogenen Tabletten über Nacht auf Horden im Trockenschrank bei 50 C nachgetrocknet. Die Tabletten entsprachen den Anforderungen des DAB VlI an magensaftresistent überzogene Tabletten.

Beispiel 6

A. Herstellung der Dispersion

Man verfährt wie im Beispiel 4 angegeben, gibt zuitzlich 3 g Acrylamid in die Vorlage ur
Monomercnzusammensetzung wie folgt:

147 g Acrylsäureäthylester,
150 g Methacrylsäure,

0,6 g Thioglykolsäure-2-äthylhexylester.
ίο

Man erhält eine niedrigviskose 30"„ige Dispersion, die zu einem klaren, schwach trüben, spröden Film auftrocknet.

B. Beschichtung von Tabletten

Auf 2 kg Tabletten wurden in einem Dragierkessel zunächst 10 ml einer 12.5 "„igen Lösung eines Copolymerisates aus gleichen Teilen Methacrylsäure und Methylmethacrylat in Isopropano! aufgegossen und durch Einblasen von Warmluft getrocknet. Dann wurde eine Pigmentsuspension von 40 g Talkum. 10 g Titandioxyd. 30 g Farbpigment Orangelack ZLT 2 (Siegle). 10 g Bentonit (Veegum F) und 10 g Polyäthylenoxyd vom Molgewicht 6000 in 400 g Wasser durch Dispergieren in der Kugelmühle hergestellt und mit 100 g der oben erhaltenen auf 25",, Trockengehalt verdünnten Kunststoffdispersion vermischt.

Auf die vorisolierten Tabletten wurde nun dieses Gemisch im Dragierkessel mit Hilfe einer Luftdruckspritzpistole aufgesprüht. Nach einer Sprühzeit von etwa 1 Minute waren die Tabletten gut angefeuchtet und die Farbe gut verteilt. Das Sprühen wurde dann unterbrochen und etwa 2'ί Minuten durch Einblasen von Warmluft getrocknet. Sprühen und Trocknen wurden nun etwa 20maI wiederholt bis ein glaiier Überzug gleichmäßiger Färbung erzielt war. Oe Tabletten waren nach DAB VIi magensatresisteiH und in künstlichem Darmsaft innerhalb von 20 Minuten zerfallen.

Beispiel 7

Man verfährt wie im Beispiel 5 angegeben, verwendet aber ein Monomerengemisch aus

75 g Acrylsäureäthvlester.

75 g Acrylsäurebutylester.
150 g Methacrylsäure.
0.9 g Thioglykolsäure-2-äthvlhexylester.

Man erhält eine niedrigviskose 30"„ige Dispersion.

Beispiel 8

Man verf ihrt wie im Beispiel 5 angegeben, verwende* aber ein MonomeTengemisch aus

150 g Acrv lsäuremethvlester.
150 g Methacrylsäure.
0.6 g Thiogly kolsäure-2-äthylhexylester.

Nach Abschluß der Polymerisation werden etwa 10 °„ Koagulat abfiltriert.

Man erhält eine niedrigviskose Dispersion mit einem Trockengehalt von 29°_o.

Beispiel 9

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90 g Acrylsäureäthylestcr,
120 g 2-Äthylhexylacrylat,
90 g Acrylsäure,
0,6 g Thioglykolsäure-2-äthylhexv.lester.

Man erhält eine niedrigviskose Dispersion mit einem Trockengehalt von 30%, die möglichst bald nach der Herstellung verarbeitet wird.

Beispiel 10

Man verfährt wie im Beispiel 5 angegeben, gibt zusätzlich 15 g Acrylamid in die Vorlage und ändert die Monomerenzusammcnsetzung wie folgt:

195 g Acrylsäureäthylester, 90 g Acrylsäure.

Man erhält eine miltelviskose Dispersion, die zu einem klaren, farblosen, strammen, harten Film auftrocknet; der Trockengehalt beträgt 30%.

Beispiel Il

In einem Wittschen Topf mit Rückflußkühler, Rührwerk und Zulaufgefäß werden bei 80 C 1,6 g des

Natriumsalzes der 4,4-Azo-bis-(4-cyanovaleriansäure), 12 g des Natriumsalzes eines sulfonierten Addukts von Tri-isobutylphenol und 7 Mol Äthylenoxyd, 50"„ig (Handelsbezeichnung: Hostapai BV konz.,der Furbwerke Hoechst) und 12 g eines aus iso-Nonylphcnol und 9 Mol Äthylenoxyd hergestellten Addukts in 871 g destilliertem Wasser gelöst. In die Lösung wird unter Rühren innerhalb 4 Stunden eine zuvor aus 100 g Acrylsäureäthylester, 40 g Dimethylaminoäthylmethacrylat und 60 g Methacrylsäure hergestellte Monomerenmischung bei 80C zugetropft. Nachdem alles zugegeben ist, wird der Ansatz 2 Stunden bei 80 C gehalten und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Bei der Polymerisation entstehendes Koagulat wird über ein feinmaschiges Siebgewebe aus rostfreiem Stahl abfiltriert.

Man erhält eine niedrigviskose Dispersion mit einem Trockengehalt von 16",,, die zu einem zusammenhängenden, in dünner Schicht flexiblem Film auftrocknet. Ein solcher Film (30 am Dicke) ist in künstlichem Magensaft (pH 1,3) in 30 Sekunden trüblösiich, in künstlichem Darmsaft (pH 6,8) in 20 Sekunden klarlöslich.

Claims

merisats von Diäjkyhiminoalkylamiden der Acryl- oder Patentansprüche: Methacrylsäure mit geeigneten Comomeren, ζ. Β. den niederen Estern der genannten Säuren, überzogen. Die

1. Überzugsmittel Für Arzneiformen auf Basis Mischpolymerisate können in Form einer Lösung oder einer wäßrigen Dispersion, enthaltend einen durch 5 einer Dipsersion aufgetragen werden. Ihnen werden radikalische Polymerisation von Vinylmonorneren die bekannten Dragierlacklösungen. deren Bmdegebildeten Kunststoff, dadurch gekenn- mittel aus Dlaikylaminoalkylestern und Alkylestern zeichnet, daß der Kunststoff zu 10 bis 55 Ge- der Acryl- oder Methacrylsäure aufgebaut sind, als wichtuprozent aus Monomeren mit einer Carboxyl- nachteilig gegenübergestellt. Der Nachteil hegt gemäß gruppe oder/und einer Monoalkyl- oder Dialkyl- ίο der genannten Auslegeschrift in der erhöhten Verseiaminoalkylestergruppe aufgebaut ist. fungsanfälligkeit der Dialkylaminoalkylester der Acryl-

2. Überzugsmittel nach Anspruch 1, dadurch oder Methacrylsäure.

gekennzeichnet, daß der dispergierte Kunststoff Überzugsmittel, die ein nach den Anweisungen der

zusätzlich Einheiten eines Hydroxyalkylesters der deutschen Auslegeschrift 1 219 175 hergestelltes Emul-Acryloder/und Methacrylsäure enthält. 15 sionsmischpolymerisat aus Dimethylaminoäthyl-meth-

3. Überzugsmittel gemäß den Ansprüchen I acrylamid und Methacrylsäuremethylester enthalten, und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der disper- ergaben jedoch sehr harte und spröde Überzüge, die gierte Kunststoff durch Einheiten eines Monomeren bei mechanischer Beanspruchung, z. B. in einem Vermit wenigstens zwei polymerisierbaren Doppel- packungsautomaten. absplittern. Dieser Nachteil ließ bindungen vernetzt ist. 20 sich durch den Ersatz des Methacrylsäuremethy!esters

durch Äthyl- oder Butylacrylat nicht beheben, wenn auch die Sprödigkeit durch diese Maßnahme gering-