CZ286936B6 - Způsob kondicionace látek rozpustných ve vodě - Google Patents
Způsob kondicionace látek rozpustných ve vodě Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286936B6 CZ286936B6 CZ19932116A CZ211693A CZ286936B6 CZ 286936 B6 CZ286936 B6 CZ 286936B6 CZ 19932116 A CZ19932116 A CZ 19932116A CZ 211693 A CZ211693 A CZ 211693A CZ 286936 B6 CZ286936 B6 CZ 286936B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substance
- micronized
- solvent
- micronized substance
- organic solvent
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 63
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 9
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000010926 purge Methods 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HWAXMFYECKQLDX-UHFFFAOYSA-N 5-[[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl]thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)S1 HWAXMFYECKQLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims description 3
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960003416 bambuterol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 3
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SGZRQMALQBXAIQ-UHFFFAOYSA-N fenoterol hydrobromide Chemical compound Br.C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 SGZRQMALQBXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 claims description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 3
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- YEDTWOLJNQYBPU-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Na] Chemical compound [Na].[Na].[Na] YEDTWOLJNQYBPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 8
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 5
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Paper (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
Abstract
Způsob přípravy ve vodě rozpustné mikronizované látky ve stabilní krystalické formě, zvolené z množiny zahrnující cukry, aminokyseliny a farmakologicky účinné látky a mající velikost částic menší než 10 mikrometrů a hodnotu uvolněného tepla při působení vodní parou nejvýše rovnou 0,1 J/g, jehož podstata spočívá v tom, že se v mikronizované látce sníží zbytkový obsah vody sušením, pokud je to zapotřebí, načež se suchá, popřípadě vysušená mikronizovaná látka uvede do styku s organickým rozpouštědlem zvoleným z množiny zahrnující alkoholy, ketony, estery a acetonitril a zbytkové organické rozpouštědlo se z mikronizované látky odstraní.ŕ
Description
Způsob přípravy ve vodě rozpustné mikronizované látky ve stabilní krystalické formě
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy ve vodě rozpustné mikronizované látky ve stabilní krystalické formě, zvolené z množiny zahrnující cukry, aminokyseliny a farmakologicky účinné látky a mající velikost částic menší než 10 mikrometrů a hodnotu uvolněného tepla při působení vodní parou nejvýše rovnou 0,1 J/g po předcházejícím zpracování mikronizované látky organickým rozpouštědlem.
Dosavadní stav techniky
V průběhu posledních několika let se často uvádí, že vhodným výběrem nejvhodnější krystalické modifikace se mohou významně ovlivnit klinické výsledky dané chemické účinné látky. Chemická a fyzikální stálost tuhé sloučeniny ve specifické dávkové formě se může upravit existencí této sloučeniny v příslušné krystalické formě. V současné době je k dispozici pouze málo informací, týkajících se polymorfie a chování krystalů v tuhé dávkové formě a technologického zpracování prášků. Nicméně je zřejmé, že vhodný výběr nejvhodnější krystalické modifikace, ať již vyplývá z polymorfních rozdílů nebo je výsledkem tvorby solvátového komplexu jak látek rozpustných ve vodě, tak látek méně rozpustných ve vodě, jakou je například theofyllin, může mnohdy významně zvýšit lékařskou hodnotu dané léčivé látky ve specifické dávkové formě. Existuje pouze několik dostupných údajů pro předvídání výsledků postupu krystalizace, například v případě, kdy je daná látka připravitelná v různých polymorfních nebo pseudopolymorfních formách. Přechody v tuhém stavu mohou také nastat v průběhu mechanického zpracování, například během mikronizace a lisování při výrobě tablet. I když je zde možná pouze omezená generalizace týkající se vlivů strukturních modifikací na sklon zvolené sloučeniny vykazovat polymorfíi nebo jiné jevy, úplné porozumění tomuto problému vyžaduje další výzkum. Často se používá k vývoji úspěšného prostředku léčivé látky přístupu spočívajícího v metodice „pokusu a chyby“. Je zapotřebí stanovit podmínky, při kterých rozdílné formy látky mohou být převáděny na jedinou formu, aby se tak eliminovaly rozdíly ve vlastnostech v tuhém stavu a v následných fyzikálně chemických vlastnostech.
E. Shefter a T. Higuchi měřili relativní rychlost rozpouštění různých krystalických solvatovaných a nesolvatovaných forem důležitých farmaceutických přípravků (J. Pharm. Sci. 52 (8). 781 -791 /1963/).
L. van Campen, G. Zografi a J. T. Carstensen poskytli v přehledném článku návod na ohodnocení hygroskopičnosti farmaceutických tuhých látek (Int. J. Pharmaceut. 5, 1 - 18 /1980/).
C. Ahlneck a G. Zografi popsali molekulární základy vlhkosti, která působí na fyzikální a chemickou stabilitu léčivých látek v tuhém stavu (Int. J. Pharmaceut. 62, 87 - 95 /1990/).
M. Otsuka a kol. vypočítali hydratační údaje za použití různých kinetických modelů v tuhém stavu pro anhydrát theofyllinu, který je ve formě prášku (J. Pharm. Pharmacol. 42, 606 - 610 /1990/).
Hak-Kim Chán a Igor Gonda zkoušeli vlastnosti respirovatelných krystalů kyseliny kromoglykové za použití rozdílných způsobů (J. Pharm. Sci. 78 (2), 176- 180 /1989/).
Ještě úplnější rozbor okolností týkajících se farmaceutických preformulací a fyzikálně chemických vlastností léčivých látek uvádí J. I. Wells v Pharmaceutical Preformulation: The Physico
-1 CZ 286936 B6 chemical Properties of Drug Substances, John Wiley & Sons, New York /1988/, viz zvláště kapitolu o polymorfíi na str. 86 až 91.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy ve vodě rozpustné mikronizované látky ve stabilní krystalické formě, zvolené z množiny zahrnující cukry, aminokyseliny a farmakologicky účinné látky a mající velikost částic menší než 10 mikrometrů a hodnotu uvolněného tepla při působení vodní parou nejvýše rovnou 0,1 J/g po předcházejícím zpracování mikronizované látky organickým rozpouštědlem zvoleným z množiny zahrnující alkoholy, ketony, estery a acetonitril, jehož podstata spočívá v tom, že se v mikronizované látce sníží zbytkový obsah vody sušením, pokud je to zapotřebí, načež se suchá, popřípadě vysušená mikronizovaná látka uvede do styku s organickým rozpouštědlem zvoleným z množiny zahrnující alkoholy, ketony, estery a acetonitril a zbytkové organické rozpouštědlo se z mikronizované látky odstraní.
Výhodně se zbytkové organické rozpouštědlo z mikronizované látky odstraní buď uložením na suchém místě, výhodně za sníženého tlaku, nebo profukováním inertním plynem. Výhodně se jako rozpouštědlo použije ethanol nebo aceton, zejména ethanol, výhodněji v parní fázi. Uvedení do styku s rozpouštědlem se výhodně provádí uvedením do styku s inertním plynem obsahujícím páry rozpouštědla. Jako inertní plyn při uvedení do styku s rozpouštědlem nebo/a při odstraňování rozpouštědla se výhodně používá dusík. Jako mikronizovaná látka se výhodně použije farmaceuticky přijatelný cukr, výhodněji Iaktóza, glukóza, fruktóza, galaktóza, trehalóza, sacharóza, maltóza, xylitol, mannitol nebo myoinositol, nebo farmaceuticky přijatelná aminokyselina, výhodněji alanin nebo betain. Výhodně se jako mikronizovaná látka použije farmakologicky účinná látka pro ošetření nemocí dýchacích cest. Výhodně se jako farmakologicky účinná látka použije látka s antiastmatickým nebo antialergickým účinkem, výhodněji terbutalin-sulfát, salbutamol-sulfát, fenoterol-hydrobromid, bambuterol-hydrochlorid, terfenadin nebo chromoglykát dvoj sodný.
Vynález poskytuje spolehlivý způsob, kterým se může běžně a reprodukovatelně vyrobit požadovaná polymorfní forma. Vynález spočívá ve trojstupňovém způsobu, jehož realizace spočívá v tom, že se
a) snižuje, pokud je zapotřebí, zbytkový obsah vody v mikronizované látce sušením,
b) vysušená mikronizovaná látka kondicionuje s rozpouštědlem a
c) zbývající rozpouštědlo eliminuje uskladněním látky na suchém místě, výhodně za sníženého tlaku, nebo profukováním inertním plynem.
Stupeň a) se popřípadě provádí za zvýšené teploty a/nebo sníženého tlaku.
Rozpouštědla používaná ve stupni kondicionace b) jsou organické alkoholy, ketony, estery, acetonitril a podobné látky, nejvýhodněji nižší alkoholy, jako je methanol, ethanol, n-propanol nebo isopropanol, nižší ketony, jako je aceton nebo methylethylketon, a ethylacetát, výhodně v parní fázi.
Podle jednoho výhodného provedení se stupeň kondicionace b) provádí v inertním plynu, který obsahuje páry rozpouštědla.
Inertním plynem používaným ve stupni c) a popřípadě ve stupni b) je s výhodou dusík.
Výhodné látky, na které se tento vynález má aplikovat, jsou cukry, aminokyseliny a léčivé látky.
-2CZ 286936 B6
Cukry, jako je laktóza, glukóza, fruktóza, galaktóza, trehalóza, sacharóza, maltóza, xylitol, mannitol, myoinositol a podobně, se často používají jako přísady ve farmaceutických prostředcích, například jako přísady v určitých prostředcích pro inhalace.
Terbutalin-sulfát, salbutamol-sulfát, fenoterol-hydrobromid a bambuterol-hydrochlorid jsou vysoce selektivní p2-adrenogenní agonisty, které mají bronchospasmolytický účinek a jsou účinné při ošetřování vratných obstrukčních onemocnění plic různého původu, zvláště astmatických stavů. Chromoglykát dvojsodný (DSCG) se používá jako profylaktický prostředek pro ošetřování alergického bronchiálního astmatu po řadu let. Jinou takovou sloučeninou, která se může uvést, je terfenadin.
Vynález bude popsán za použití laktózy, terbutalin-sulfátu a salbutamol-sulfátu jako příkladů. Úkaz spočívající v tvorbě solvátu a polymorfie se dají najít v literatuře, ve studiích týkajících se preformulace, ve vývojové fázi pro nové léčivé látky v tuhém stavu. Například US lékopis rozeznává více než 90 hydrátů léčivých látek.
Mnohé látky se vyskytují v různých stavech polymorfie (pseudopolymorfie) a několika metastabilních solvátech s proměnným složením a proměnnými fyzikálními vlastnostmi, jako sypnou hmotností a hygroskopičností. Různé přeměny mezi těmito polymorfními stavy mohou nastávat při různé rychlosti. Tyto účinky nastávají, pokud se krystalické látky aktivují různými procesy, jako je mletí, lyofilizace, mikronizace nebo rekiystalizace za vzniku oblastí s částečnou amorfní strukturou. Látky se často získávají v amorfním stavu nebo v metastabilní krystalické formě, pokud se suší rozstřikováním, lyofílizují, dochází k rychlému ochlazení rozpouštědla nebo pokud se používá řízeného srážení, kdy se mohou připravovat jak krystalické, tak amorfní formy. Použití amorfní formy nebo metastabilní krystalické formy je často omezeno v důsledku jejich termodynamické nestability. Je proto žádoucí převést amorfní formu nebo metastabilní krystalickou formu na stabilnější krystalický stav. Tento vynález se zabývá takovými fyzikálními a chemickými změnami nebo co je důležitější, řeší jak je předvídat a pomocí toho může ovládat tyto jevy v pevném stavu.
Po rekrystalizaci (nebo po sušení a/nebo lyofilizaci rozstřikováním) se látka má mikronizovat na konečnou velikost částic, která je vyžadována například pro inhalaci. Částice by měly být menší než 100 pm a podle tohoto vynálezu musí být menší než 10 pm. U krystalických látek se zdá, že mikronizační stupeň dodává částici amorfní vnější vrstvu, která způsobuje, že částice je citlivější k vlhkosti.
Předmět tohoto vynálezu je schopen spolehlivě poskytnout krystalickou formu určitých látek rozpustných ve vodě, které se mohou vyrábět, přechovávat a používat, zatímco si udržují aerodynamické vlastnosti a technické parametry (velikost částic, formu částic, hygroskopičnost a podobně), které jsou vyžadovány pro inhalaci takových látek. Velikost částic mikronizováných látek je identická před a po stupni kondicionace, jak se změří různými přístroji, jako na zařízení Malvem Mastr Sizer, pomocí zvláštního čítače nebo mikroskopem.
Kondicionace látky pravděpodobně změní uspořádání vnější vrstvy krystalů nebo poskytne amorfní látce větší stabilitu a méně hygroskopický produkt.
V určitých případech je možné používat infračervené spektroskopie ke studiu konverze amorfní formy nebo částečně krystalické formy na stabilní krystalickou formu. Mezi jiné dostupné metody se zahrnuje adsorpce plynu podle BET, prášková difrakce rentgenovým zářením, mikrokalorimetrie a diferenční skanovací kalorimetrie (DSC). Bylo nalezeno, že absorpce plynu podle metody BET a mikrokalorimetrie jsou nej lepší způsoby pro odlišení různých forem testovaných sloučenin.
-3CZ 286936 B6
Výsledky testů
Plocha povrchu se změří pomocí stanovení množství plynu (dusíku), který se absorbuje jako jediná vrstva molekul, kdy se vytvoří monomolekulámí vrstva na vzorku (Flowsorb II 2300, Micromeritics Co., USA). Plocha povrchu kondicionovaných a nekondicionovaných látek se měří poté, co se vzorek ponechal v klidu za vysoké vlhkosti po dobu 24 hodin.
Mikronizovaná látka (m2/g) Nekondicionovaná látka (m2/g) Kondicionovaná látka (m2/g) tetrabutalin-sulfát 11 až 12,5 <3 7 až 9 salbutamol-sulfát 8,4 3 5,9
S malou plochou povrchu, dosaženou když se mikronizovaná látka přechovává při vysoké vlhkosti, převážná část látky má velký sklon k agregaci během skladování, co způsobuje velké obtíže při technickém zpracování této látky během výroby různých prostředků.
Vzájemné působení mezi určitými látkami a vodní párou se také studovalo za použití mikrokalorimetrie. Pokud se tyto látky vystaví působení vody v parní fázi, odevzdávají teplo při vysoce kooperativním procesu. Tato vlhkost vyvolávající fázový přechod se však nezpozoruje u kondicionované látky. Tak způsob kondicionace mění látku na stabilnější formu, která je méně citlivá k vlhkosti.
Porovnání tepla odevzdaného nekondicionovanými a kondicionovanými látkami, pokud se vystaví působení vodní páry.
Experimenty se provádějí na zařízení Thermal Activity Monitor 2277 (Thermometrics, Švédsko).
Teplo (J/g)
| Relativní vlhkost (%) | Nekondicionovaná látka | Kondicionovaná látka |
| tetrabutalin-sulfát | ||
| 58 | 3,6 | U,1 |
| 75 | 6,2 | 0,1 |
| salbutamol-sulfát | ||
| 75 | 6 až 8 | 0,1 |
Pokud se laktóza vysušená rozprašováním kondicionuje v ethanolových parách po dobu 100 hodin za teploty místnosti, odevzdá energii menší než 0,1 J/g, zatímco nekondicionovaná laktóza ztrácí 40 až 44 J/g, pokud se podrobí působení vodní páry.
Stabilita částic, které byly kondicionovány, je překvapující a bude zřetelným způsobem zvyšovat pružnost v použití látky pro různé prostředky.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady, ale není žádným způsobem na ně omezen.
Příklad 1
3,6 kg mikronizovaného terbutalin-sulfátu se suší na koloně z nerezavějící oceli o průměru 200 mm za teploty 90 °C při sníženém tlaku po dobu 23 hodin. Vysušená látka se ochladí na teplotu přibližně 30 °C a tlak se upraví na normální hodnotu plynným dusíkem, který je nasycen
-4CZ 286936 B6 ethanolem. Ke kondicionaci látky se kolonou o průměru 200 mm vede po dobu 60 hodin 70 ml/min plynného dusíku nasyceného ethanolem. Ke kondicionaci látky se kolonou o průměru 200 mm vede po dobu 60 hodin 70 ml/min plynného dusíku nasyceného ethanolem. Během této doby se kolona několikrát obrátí. Zbývající rozpouštědlo se odstraňuje profukováním plynným dusíkem po dobu 2 hodin a látka o hmotnosti přibližně 3,5 kg se balí do dvojitých obalů z plastické hmoty se sušícím činidlem umístěným mezi obaly.
Příklad 2
Při jednom experimentu se 1 g mikronizovaného salbutamol-sulfátu udržuje za teploty místnosti po dobu 24 hodin v uzavřené nádobě, obsahující kádinku naplněnou ethanolem. Vzorek se vyjme a přechovává při úplném vysušení okolí přes noc, aby se vyloučily stopy ethanolu. Vzorek se podrobí analýze (viz výsledky uvedené výše).
Pokud se kondicionace provádí ve velkém měřítku, je zapotřebí zavést míchání nebo převracení.
Příklad 3 g amorfní laktózy vysušené rozstřikováním se zpracuje jako v příkladu 2. Doba, po kterou se udržuje v nasycených ethanolových parách, činí 100 hodin. Po odstranění zbývajícího ethanolu se vzorek podrobí kalorimetrické analýze (viz výsledky testů uvedených výše).
Claims (12)
1. Způsob přípravy ve vodě rozpustné mikronizované látky ve stabilní krystalické formě, zvolené z množiny zahrnující cukry, aminokyseliny a farmakologicky účinné látky a mající velikost částic menší než 10 mikrometrů a hodnotu uvolněného tepla při působení vodní parou nejvýše rovnou 0,1 J/g, vyznačený tím, že se v mikronizované látce sníží zbytkový obsah vody sušením, pokud je to zapotřebí, načež se suchá, popřípadě vysušená mikronizovaná látka uvede do styku s organickým rozpouštědlem zvoleným z množiny zahrnující alkoholy, ketony, estery a acetonitril a zbytkové organické rozpouštědlo se z mikronizované látky odstraní.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se zbytkové organické rozpouštědlo z mikronizované látky odstraní uložením na suchém místě, výhodně za sníženého tlaku.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se zbytkové organické rozpouštědlo odstraní profukováním inertním plynem.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se jako rozpouštědlo použije ethanol nebo aceton, výhodně v parní fázi.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že se jako rozpouštědlo použije ethanol.
6. Způsob podle některého z nároků laž5, vyznačený tím, že se uvedení do styku s rozpouštědlem provádí uvedením do styku s inertním plynem obsahujícím páry rozpouštědla.
-5CZ 286936 B6
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačený tím, že se jako inertní plyn při uvedení do styku s rozpouštědlem nebo/a při odstraňování rozpouštědla použije dusík.
8. Způsob podle některého z nároků laž7, vyznačený tím, že se jako mikronizovaná 5 látka použije farmaceuticky přijatelný cukr nebo farmaceuticky přijatelná aminokyselina.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že se jako cukr použije laktóza, glukóza, fruktóza, galaktóza, trehalóza, sacharóza, maltóza, xylitol, mannitol nebo myoinositol a jako aminokyselina se použije alanin nebo betain.
10. Způsob podle některého z nároků laž7, vyznačený tím, že se jako mikronizovaná látka použije farmakologicky účinná látka pro ošetření nemocí dýchacích cest.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačený tím, že se jako farmakologicky účinná látka 15 použije látka s antiastmatickým nebo antialergickým účinkem.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačený tím, že se jako látka s antiastmatickým nebo antialergickým účinkem použije terbutalin-sulfát, salbutamol-sulfát, fenoterol-hydrobromid, bambuterol-hydrochlorid, terfenadin nebo chromoglykát dvoj sodný.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9101090A SE9101090D0 (sv) | 1991-04-11 | 1991-04-11 | Process for conditioning of water-soluble substances |
| PCT/SE1992/000186 WO1992018110A1 (en) | 1991-04-11 | 1992-03-24 | Process for conditioning of water-soluble substances |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ211693A3 CZ211693A3 (en) | 1994-04-13 |
| CZ286936B6 true CZ286936B6 (cs) | 2000-08-16 |
Family
ID=20382434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19932116A CZ286936B6 (cs) | 1991-04-11 | 1992-03-24 | Způsob kondicionace látek rozpustných ve vodě |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5562923A (cs) |
| EP (3) | EP0508969A1 (cs) |
| JP (2) | JP3400999B2 (cs) |
| KR (1) | KR100216384B1 (cs) |
| AT (2) | ATE208613T1 (cs) |
| AU (1) | AU662519B2 (cs) |
| BG (1) | BG61474B1 (cs) |
| CA (1) | CA2106975C (cs) |
| CZ (1) | CZ286936B6 (cs) |
| DE (2) | DE69232207T2 (cs) |
| DK (2) | DK0580648T3 (cs) |
| EE (1) | EE02970B1 (cs) |
| ES (2) | ES2086733T3 (cs) |
| FI (1) | FI105388B (cs) |
| GR (1) | GR3020602T3 (cs) |
| HK (1) | HK52497A (cs) |
| HU (1) | HU211116B (cs) |
| IE (1) | IE921144A1 (cs) |
| IS (1) | IS3834A (cs) |
| NO (1) | NO311867B1 (cs) |
| PL (1) | PL168232B1 (cs) |
| PT (1) | PT680752E (cs) |
| RO (1) | RO115779B1 (cs) |
| RU (1) | RU2112507C1 (cs) |
| SE (1) | SE9101090D0 (cs) |
| SG (1) | SG43180A1 (cs) |
| SK (1) | SK280310B6 (cs) |
| WO (1) | WO1992018110A1 (cs) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
| US5874063A (en) * | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
| US5980949A (en) * | 1994-10-03 | 1999-11-09 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
| US5983956A (en) | 1994-10-03 | 1999-11-16 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
| KR100405116B1 (ko) * | 1995-02-28 | 2004-02-05 | 아벤티스 파마슈티칼스 인크. | 피페리디노알칸올화합물에대한약제학적조성물 |
| US5654007A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
| GB9526392D0 (en) * | 1995-12-22 | 1996-02-21 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| SE9700133D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| SE9700135D0 (sv) | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| ID24472A (id) * | 1997-03-20 | 2000-07-20 | Schering Corp | Pembuatan aglomerat bubuk |
| US6495167B2 (en) | 1997-03-20 | 2002-12-17 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| US6503537B2 (en) | 1997-03-20 | 2003-01-07 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| TR200000517T2 (tr) * | 1997-08-26 | 2000-08-21 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Piperidinoalkanol-Konjesyon azaltıcıdan oluşan kombinasyona yönelik farmasötik kompozisyon. |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| EA002562B1 (ru) * | 1997-09-29 | 2002-06-27 | Инхэл Терапьютик Системз, Инк. | Перфорированные микрочастицы и способ их использования |
| FI105074B (fi) * | 1997-12-31 | 2000-06-15 | Leiras Oy | Farmaseuttisen formulaation valmistusmenetelmä |
| US6287693B1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
| SE9804000D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New composition of matter |
| GB9826286D0 (en) * | 1998-12-01 | 1999-01-20 | Rhone Poulence Rorer Limited | Process |
| GB9826284D0 (en) | 1998-12-01 | 1999-01-20 | Rhone Poulence Rorer Limited | Process |
| US8722668B2 (en) * | 1998-12-23 | 2014-05-13 | Daryl W. Hochman | Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders |
| US6623760B1 (en) | 1999-01-28 | 2003-09-23 | Schering Corporation | Method of preparing particles for agglomeration |
| AR022695A1 (es) * | 1999-01-28 | 2002-09-04 | Schering Corp | PORTADOR SoLIDO PARTICULADO Y MÉTODO PARA PROVEER CONTROL DE LA PARTICULADA PARA LA DISTRIBUCIoN DE TAMANO DE PARTíCULAS Y DE CONTENIDO AMORFO CONVERTIBLE DURANTE SU PREPARACION |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| US7309707B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| US20040028746A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-02-12 | Sonke Svenson | Crystalline drug particles prepared using a controlled precipitation (recrystallization) process |
| GB0228826D0 (en) * | 2002-12-11 | 2003-01-15 | Okpala Joseph | Hair technology in creating particles with improved delivery capabilities |
| ES2233227T1 (es) * | 2003-03-26 | 2005-06-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimiento para la preparacion de ingredientes farmaceuticos activos con un area superficial especifica. |
| PT1844765E (pt) * | 2003-06-13 | 2015-05-20 | Skendi Finance Ltd | Formulação de estradiol-progesterona de libertação lenta |
| GB0323684D0 (en) | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| BRPI0415579A (pt) * | 2003-10-17 | 2007-01-02 | Du Pont | estrutura em multicamadas, embalagem e processo |
| EP1711166A1 (en) | 2004-02-03 | 2006-10-18 | Chemagis Ltd. | Stable amorphous forms of montelukast sodium |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| DE102004048390A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pulverinhalativa auf Basis modifizierter Laktosemischungen als Hilfsstoff |
| US20070286814A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-13 | Medispray Laboratories Pvt. Ltd. | Stable aerosol pharmaceutical formulations |
| KR20100099281A (ko) * | 2007-12-13 | 2010-09-10 | 노파르티스 아게 | 유기 화합물 |
| GB0918149D0 (en) | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved medicinal aerosol formulation |
| WO2011110852A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Astrazeneca Ab | Polymorphic forms of 6- [2- (4 -cyanophenyl) - 2h - pyrazol - 3 - yl] - 5 -methyl - 3 - oxo - 4 - (trifluoromethyl - phenyl) 3,4-dihydropyrazine-2-carboxylic acid ethylamide |
| CN103814015A (zh) | 2011-06-29 | 2014-05-21 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗糖皮质激素受体介导的障碍的吲唑基酰胺衍生物的结晶形式 |
| WO2014144894A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Pearl Therapeutics, Inc. | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| WO2021219230A1 (en) | 2020-04-30 | 2021-11-04 | Paolo Fiorina | Antiviral treatment |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3978192A (en) * | 1971-09-23 | 1976-08-31 | Sussman Martin V | Method of drawing fibers using a microterraced drawing surface |
| US4405598A (en) * | 1976-01-30 | 1983-09-20 | Fisons, Limited | Composition for treating asthma |
| KR890000664B1 (ko) * | 1981-10-19 | 1989-03-22 | 바리 안소니 뉴우샘 | 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법 |
| US4476130A (en) * | 1982-09-09 | 1984-10-09 | Riker Laboratories, Inc. | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1-b]benzoxazol-4-one compounds exhibiting anti-allergic activity |
| EP0258258B1 (de) * | 1985-06-21 | 1989-03-29 | Gergely, Gerhard, Dr. | Verfahren und vorrichtung zur behandlung von prozessgut, sowie mit hilfe des verfahrens und/oder der vorrichtung hergestelltes reaktivprodukt |
| IT1204826B (it) * | 1986-03-04 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche per inalazione |
| CA2030581C (en) * | 1989-11-24 | 2000-06-27 | Gunther Atzl | Pancreatin preparations |
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
-
1991
- 1991-04-11 SE SE9101090A patent/SE9101090D0/xx unknown
-
1992
- 1992-03-24 HU HU9302870A patent/HU211116B/hu unknown
- 1992-03-24 CZ CZ19932116A patent/CZ286936B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 DE DE69232207T patent/DE69232207T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 SK SK1088-93A patent/SK280310B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 AU AU15347/92A patent/AU662519B2/en not_active Expired
- 1992-03-24 PL PL92301008A patent/PL168232B1/pl unknown
- 1992-03-24 CA CA002106975A patent/CA2106975C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 AT AT95111178T patent/ATE208613T1/de active
- 1992-03-24 SG SG1996004975A patent/SG43180A1/en unknown
- 1992-03-24 ES ES92907877T patent/ES2086733T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 PT PT95111178T patent/PT680752E/pt unknown
- 1992-03-24 RO RO93-01336A patent/RO115779B1/ro unknown
- 1992-03-24 EP EP92850062A patent/EP0508969A1/en active Pending
- 1992-03-24 DE DE69210601T patent/DE69210601T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 JP JP50719592A patent/JP3400999B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 WO PCT/SE1992/000186 patent/WO1992018110A1/en active IP Right Grant
- 1992-03-24 ES ES95111178T patent/ES2168322T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 RU RU93058260A patent/RU2112507C1/ru active
- 1992-03-24 EP EP95111178A patent/EP0680752B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 DK DK92907877.2T patent/DK0580648T3/da active
- 1992-03-24 DK DK95111178T patent/DK0680752T3/da active
- 1992-03-24 EP EP92907877A patent/EP0580648B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 KR KR1019930703065A patent/KR100216384B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 AT AT92907877T patent/ATE137671T1/de active
- 1992-04-10 IS IS3834A patent/IS3834A/is unknown
- 1992-04-10 IE IE114492A patent/IE921144A1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-10-06 NO NO19933575A patent/NO311867B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-10-08 FI FI934429A patent/FI105388B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-10-08 BG BG98147A patent/BG61474B1/bg unknown
-
1994
- 1994-11-17 EE EE9400417A patent/EE02970B1/xx unknown
-
1995
- 1995-06-07 US US08/479,494 patent/US5562923A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-07-23 GR GR960401961T patent/GR3020602T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-24 HK HK52497A patent/HK52497A/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-29 JP JP2002347368A patent/JP2003155228A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286936B6 (cs) | Způsob kondicionace látek rozpustných ve vodě | |
| SK108793A3 (en) | Method of sewing together of two borders of knitted hose product after its finishing and device for realization of this method | |
| US5874063A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| CA2170394C (en) | Process for conditioning substances | |
| Forbes et al. | Water vapor sorption studies on the physical stability of a series of spray‐dried protein/sugar powders for inhalation | |
| KR20010012821A (ko) | 부데소니드의 미분 결정질 입자를 함유하는 조성물 | |
| Cares-Pacheco et al. | Inverse gas chromatography a tool to follow physicochemical modifications of pharmaceutical solids: Crystal habit and particles size surface effects | |
| Reutzel‐Edens et al. | Physical characterization of hygroscopicity in pharmaceutical solids | |
| WO2003094892A1 (en) | Conversion of amorphous material to a corresponding crystalline material by spray drying and utilization of the crystalline spray dried material in drug formulations | |
| PT100508B (pt) | Composicoes farmaceuticas e processo para a sua preparacao |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120324 |