BG61474B1 - Method for conditioning of water soluble substances - Google Patents
Method for conditioning of water soluble substances Download PDFInfo
- Publication number
- BG61474B1 BG61474B1 BG98147A BG9814793A BG61474B1 BG 61474 B1 BG61474 B1 BG 61474B1 BG 98147 A BG98147 A BG 98147A BG 9814793 A BG9814793 A BG 9814793A BG 61474 B1 BG61474 B1 BG 61474B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- substances
- conditioning
- solvent
- substance
- inert gas
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 title claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 claims description 3
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims description 2
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 abstract description 9
- 238000007664 blowing Methods 0.000 abstract 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- -1 ethanol saturated nitrogen gas Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- HWAXMFYECKQLDX-UHFFFAOYSA-N 5-[[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl]thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)S1 HWAXMFYECKQLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960003416 bambuterol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000017525 heat dissipation Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 1
- LCCNCVORNKJIRZ-UHFFFAOYSA-N parathion Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LCCNCVORNKJIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229960004674 theophylline anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 238000004861 thermometry Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Paper (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Настоящото изобретението се отнася до метод за получаване на водоразтворими микронизирани вещества, които могат да бъдат произвеждани, съхранявани и използвани, запазвайки в същото време аеродинамичните свойства, необходими за тяхното вдишване, и имащи подобрени физикохимични свойства в сухо състояние, при което техническата манипулация с тях се улеснява, а медицинската им стойност значително се увеличава.
През последните няколко години се наблюдава нееднократно, че подходящ избор на най-подходяща кристална модификация може значително да повлияе на клиничните резултати на дадена химична единица. Химичната и физична устойчивост на съединение на твърдо вещество във вид на отделна дозировка може да бъде модифицирана чрез представяне на веществото в съответната кристална форма/вид. Съществува твърде малко информация за ролята на полиморфизма и свойствата на кристалите при определена дозировка на твърдото вещество и праховата технология. Очевидно е обаче, че съответният избор на най-подходящата кристална модификация, независимо дали произтича от полиморфните различия или е резултат от образуването на солватен комплекс на водоразтворими вещества и по-малко водоразтворими вещества като теофилин, често може значително да увеличи медицинската стойност на дадено лекарство във вид на отделна формулировка.Съществуват само няколко изявления, които предвиждат резултата от процедурата на кристализация, например, ако, веществото може да бъде включено в различни полиморфни или псевдополиморфни форми. По време на механичната обработка може също така да възникнат трансформации на твърдото състояние, например микронизация, и вследствие на налягането, упражнено по време на правенето на таблетки. Могат да се направят някои обобщения относно влиянието на структурните модификации върху тенденцията на дадено съединение към полиморфизъм или друго явление. Пълното разбиране на този проблем все още изисква по-нататъшно изследване. При разработката на успешна формулировка на лекарство често се използва подхода на “проба и грешка”. Необходимо е да се установят условията, при които различните форми на веществото биха могли да бъдат преобразувани в една, като по този начин се елиминират различията в свойствата на твърдо състояние и последващите различни физико-химични свойства.
В литературата е известно измерването на относителните коефициенти на разтваряне на няколко кристално солватирани и несолватирани форми на важни фармацевтични препарати /1/.
Описана е подход за измерване на хигроскопичността на твърдите фармацевтични препарати /2/.
Описан е и молекулната основа на влагата за физичната и химичната устойчивост на лекарства в твърдо състояние /3/.
Представени са данни за изчисления на хидратация, направени с помощта на различни кинетични модели на твърдо състояние на теофилинов анхидратен прах /4/.
Описано е изследване на свойствата на кристали на хромоглицинова киселина, които могат да се вдишват, направено с помощта на различни методики.
По подробно разглеждане на факторите, свързани с предварителните формулировки на фармацевтичните препарати и физико-химичните свойства на лекарствените вещества, е направено в /6/, по-специално в главата за полиморфизма.
В настоящото изобретение е описан метод за кондициониране на водоразтворими микронизирани вещества, които могат да се получават, съхраняват и използват, при което се съхраняват аеродинамичните свойства, необходими за инхалирането им , като при това се намалява остатъчната вода от тях, и изсушените и микронизирани вещества се кондиционират с разтворител след което се отстранява остатъчният разтворител.
Предмет на изобретението е да се осигури надежден метод, съгласно който желаната полиморфна форма може да се получава лесно и възпроизводимо. Този метод включва следните три стадия:
а) намаляване на остатъчната вода от микронизираното вещество, ако е необходимо чрез изсушаването му и по избор с повишаване на температурата и/или с вакуум;
б) кондициониране на изсушеното мик2 ронизирано вещество е разтворител и
в) елиминиране на остатъчния разтворител посредством съхраняване на веществото на сухо място като вакуум или чрез продухване с инертен газ.
Разтворителите, използвани за кондиционирането в стадий б), са органични алкохоли, кетони, естери, ацетонитрил и други подобни, най-добре нисши алкохоли като метанол, етанол, n-пропанол, изопрапонал; нисши кетони като ацетон, метилетилкетон; етилацетат, за предпочитане в парова фаза.
Съгласно едно предпочитано изпълнение кондиционирането в стадий б/ се извършва в инертен газ, съдържащ пари на разтворителя.
Инертният газ, използван в стадий в/ и по избор в стадии б/ за предпочитане е азот.
Предпочитаните вещества, върху които може да се прилага методът са въглехидрати, аминокиселини и лекарства.
Въглехидрати като лактоза, глюкоза, фруктоза, галактоза, трехалоза, захароза, малтоза, ксилит, манит, мьоинозит и други подобни и аминокиселини като аланин, бетаин и други се използват често като добавки към фармацевтични състави, например като прибавки към някои формулировки на препарати за инхалиране.
Тербуталинсулфат, салбутамолсулфат, фенотеролбромоводород и бамбутеролхлороводород са изключително селективни /?2-адренергични агонисти, които имат бронхоспазмоли тичен ефект и са ефикасни при лечението на обратими обструктивни белодробни заболявания от различен произход, по-специално астма. Двунатриевия хромогликат /DSCG/ се изполизва като профилактично средство при лечение на алергична бронхиална астма в продължение на много години.
Съгласно изобретение се използват лактоза, тербуталинсулфат и салбутамолсулфат. Образуването на солват и полиморфизма е добре известно в литературата за изследвания на предварителни формулировки във фазата на развитие на нови лекарства в твърдо състояние, например /7/ признава над 90 лекарствени хидрата.
Много вещества съществуват в различни полиморфи /псевдополиморфи/ и няколко метастабилни солвати с различен състав и физични свойства като обемно тегло и хигроскопичност. Няколко трансформации между тези полиморфа /вещества, които кристализират в различни форми/ могат да се осъществят при различна скорост. Тези ефекти са в ход, когато кристалното вещество се активира вследствие на различни процеси като смилане, изсушаване чрез замразяване, микронизация или рекристализация, за да се получат области на частична аморфна структура. Често веществата се получават в аморфно състояние или в метастабилна кристална форма, когато се прилага изсушаване чрез пръскане, изсушаване чрез замразяване, рязко охлаждане на разтворителя или когато се използва контролирано утаяване, при което могат да се получат както кристални, така и аморфни форми. Употребата на аморфната форма или на метастабилната кристална форма е често пъти ограничена вследствие на термодинамичната неустойчивост. Ето защо, съществува необходимост аморфната форма или метастабилната кристална форма да се преобразува в по-устойчиво кристално състояние. Настоящото изобретение се занимава с посочените физични и химични промени, за да ги предвиди, което е по-важно, и със средствата, чрез които тези явления на твърдото състояние могат да бъдат манипулирани.
След рекристализация /или след изсушаване чрез замразяване/изсушаване чрез пръскане веществото трябва да бъде микронизирано до окончателните размери на частиците, изисквани например за инхалация. Частиците трябва да бъдат по-малки от 100/zm за предпочитане по-малки от 10/zm . За кристалните вещества стадият на микронизация създава един аморфен външен слой на частицата, правейки я по-чувствителна към влага.
Предмет на настоящото изобретение е да се осигури надеждна кристална форма на определени водоразтворими вещества, които могат да бъдат получавани, съхранявани и използвани, при което се съхраняват аеродинамичните свойства и спецификации /размер и форма на частиците, хигроскопичност и др./ , необходими за инхалацията на тези вещества. Размерът на частиците на микронизираните вещества е идентичен преди и след стадия на кондициониране съгласно измерванията със различни инструменти, например Малвърн Мастър Сайзър, културен брояч или микроскоп.
Кондиционирането на веществото веро3 ятно пренарежда външния слой на кристалите или аморфното вещество, при което се получава по-устойчив и по-малко хигроскопичен продукт.
В някои случаи е възможно прилагането 5 на инфрачервена спектроскопия, с цел да се изследва преобразуването на аморфната форма или на частично кристалната форма в устойчива кристална форма. Други достъпни методики включват БЕТ газова адсорбция, рент- 10 генова дифракция от прахов образец, микрокалориметрия и диференциална сканинг калориметрия /DSC/.Установи се, че методите на ВЕТ газова адсорбция и микрокалориметрия са най-добрите методи за разграничаване на 15 различните форми на подложените на тест съединения.
Тестуването се извършва по следния начин.
Повърхностната площ се измерва пое- 20 редством определяне на количеството газ /азот/ , който адсорбира като единичен слой от молекули, при което се образува мономолекулен слой върху образеца /Flowsorb 11 2300, Micrometrics Co, USA/. 25
Повърхностна площ, след като образецът е престоял в условия на висока влажност в продължение на 24 h.
| Микронизирано вещество /m2/g/ | Некондиционирано вещество /m2/g/ | Кондиционирано вещество /m2/g/ | 30 |
| Тербуталинсулфат 11-12.5 | 3 | 7-9 | 35 |
| Салбутамолеулфат 8.4 | 3 | 5.9 | 40 |
С малка повърхностна площ, получена, когато микронизираното вещество се съхранява при висока влажност, насипното вещество има силна склонност към агломерация по вре- 45 ме на съхраняването му, което го прави трудно за техническа манипулация при създаването на различните необходими формулировки.
Взаимодействието между някои вещества и водната пара се изследва също така и чрез 50 микрокалориметрия. Когато посочените вещества са подложени на вода в парова фаза, те отделят топлина в един силно кооперативен процес. Този фазов преход обаче, предизвикан от влагата, не се наблюдава при кондиционирано вещество. Следователно, методът за кондициониране преобразува веществото в една по-устойчива форма, която е по-малко чувствителна към влажност.
Сравнение на топлоотдаването при некондиционирани и кондиционирани вещества, подложени на водна пара. Експериментите са извършени посредством Thermal Activity Monitor 2277 /Thermometries, Sweden/.
Топлина /J/g/
Относителна Неконди- Кондициовлажност/%/ ционирано нирано вещество вещество
Тербуталинсулфат
3.60.1
6.20.1
Салбутамолеулфат
6-80.1
Когато изсушена чрез пулверизиране лактоза се кондиционира в пара от етанол в продължение на 100 h при стайна температура, отделената енергия е по-малка от 0.1 J/g, докато некондиционираната лактоза губи от 40 до 44 J/g, когато е подложена на водна пара.
Устойчивостта на кондиционираните частици е много голяма и значително ще увеличи гъвкавостта при употребата на веществото за различни формулировки.
Изобретението се илюстрира от следващите примери, които не го ограничават.
Пример 1. 3.6 kg микронизиран тербуталинсулфат се изсушава в колона от неръждаема стомана с диаметър 200 mm при температура 90°С във вакуум и в продължение на 23 h. Изсушеното вещество се охлажда до температура около 30°С и налягането се нормализира с етанолнаситен азотен газ. След това поток от 70 ml/min от етанолнаситен азотен газ се пропуска през колона с диаметър от 200 mm в продължение на 60 h, за да кондиционира веществото. През това време колоната се инвертора няколко пъти. Остатъчният разтворител се отстранява посредством продухване с азотен газ в продължение на 2 h и полученият продукт - около 3.5 kg, се пакетира в двойни найлонови торби, между които се поставя изсушаващо средство.
Пример 2. При един от експериментите 1 g микронизиран салбутамолсулфат се съх- 5 ранява при стайна температура в продължение на 24 h в затворен съд, съдържащ химична чаша, пълна с етанол. Образецът се изважда и съхранява в напълно суха среда в продължение на една нощ с цел да се отстранят следите от етанол. Образецът се подлага на анализ /виж посочените резултати/.
Когато се кондиционират по-големи количества е необходимо да се приложи разбъркване или очистване на веществото.
Пример 3. 1 g изсушена чрез пулверизиране аморфна лактоза се обработва съгласно пример 2. Времето, през което се държи в наситена с етанол пара /веществото/, е 100 h. След отстраняване на остатъчния етанол образецът се подлага на калориметричен анализ /виж резултатите от посочения тест.
Claims (10)
- Патентни претенции1. Метод за кондициониране на водоразтворими микронизирани вещества, които могат да бъдат получени, съхранявани и използвани с едновременно съхранение на аеродинамичните свойства, необходими при инхалацията на тези вещества, характеризиращ се с това, че: а/ се намалява, ако е необходимо, остатъчната вода от микронизираното вещество посредством изсушаване, по избор с повишаване на температурата и/или с вакуум; б/ кондициониране на изсушеното микронизирано вещество с разтворител и в/ отстраняване на остатъчния разтворител чрез съхраняване на веществата на сухо място като вакуум или чрез продухване с инертен газ.
- 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че разтворителят, използван в стадия на кондициониране б/, е етанол, ацетон или други подобни, за предпочитане в парова фаза.
- 3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че разтворителят, използван в стадий б/ е етанол.
- 4. Метод съгласно всяка една от претенциите от 1 до 3, характеризиращ се с това, че стадият на кондициониране б/ се осъществява в инертена газ, съдържащ пари на разтворителя.
- 5. Метод съгласно всяка една от претенциите от 1 до 4, характеризиращ се с това, че инертният газ, използван в стадий в/ и по избор в стадий б/, е азот.
- 6. Метод съгласно всяка една от претенциите от 1 до 5, характеризиращ се с това, че като добавки се използват вещества въглехидрати и аминокиселини.
- 7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че се използват въглехидрати като лактоза, глюкоза, фруктоза, галактоза, трехалоза, захароза, малтоза, ксилит, манит, мьоинозит и други подобни и аминокиселини като аланин, бетаин или други подобни.
- 8. Метод съгласно всяка една от претенциите от 1 до 6, характеризиращ се с това, че веществата са лекарства.
- 9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че посочените лекарства са противоастматични или противоалергични вещества.
- 10. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че посочените противоастматични и противоалергични вещества са тербуталинсулфат, салбутамолсулфат, фенотеролбромоводород, бамбутеролхлороводород, трефенадин и двунатриев хромогликат.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9101090A SE9101090D0 (sv) | 1991-04-11 | 1991-04-11 | Process for conditioning of water-soluble substances |
| PCT/SE1992/000186 WO1992018110A1 (en) | 1991-04-11 | 1992-03-24 | Process for conditioning of water-soluble substances |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG98147A BG98147A (bg) | 1994-12-02 |
| BG61474B1 true BG61474B1 (en) | 1997-09-30 |
Family
ID=20382434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG98147A BG61474B1 (en) | 1991-04-11 | 1993-10-08 | Method for conditioning of water soluble substances |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5562923A (bg) |
| EP (3) | EP0680752B1 (bg) |
| JP (2) | JP3400999B2 (bg) |
| KR (1) | KR100216384B1 (bg) |
| AT (2) | ATE208613T1 (bg) |
| AU (1) | AU662519B2 (bg) |
| BG (1) | BG61474B1 (bg) |
| CA (1) | CA2106975C (bg) |
| CZ (1) | CZ286936B6 (bg) |
| DE (2) | DE69232207T2 (bg) |
| DK (2) | DK0680752T3 (bg) |
| EE (1) | EE02970B1 (bg) |
| ES (2) | ES2086733T3 (bg) |
| FI (1) | FI105388B (bg) |
| GR (1) | GR3020602T3 (bg) |
| HK (1) | HK52497A (bg) |
| HU (1) | HU211116B (bg) |
| IE (1) | IE921144A1 (bg) |
| IS (1) | IS3834A (bg) |
| NO (1) | NO311867B1 (bg) |
| PL (1) | PL168232B1 (bg) |
| PT (1) | PT680752E (bg) |
| RO (1) | RO115779B1 (bg) |
| RU (1) | RU2112507C1 (bg) |
| SE (1) | SE9101090D0 (bg) |
| SG (1) | SG43180A1 (bg) |
| SK (1) | SK280310B6 (bg) |
| WO (1) | WO1992018110A1 (bg) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5874063A (en) * | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
| SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
| US5983956A (en) * | 1994-10-03 | 1999-11-16 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
| US5980949A (en) * | 1994-10-03 | 1999-11-09 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
| EP0812195B1 (en) | 1995-02-28 | 2002-10-30 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds |
| US5654007A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
| GB9526392D0 (en) | 1995-12-22 | 1996-02-21 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| SE9700135D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| SE9700133D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| US6495167B2 (en) | 1997-03-20 | 2002-12-17 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| EP2036544B1 (en) * | 1997-03-20 | 2016-12-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Dosage form of powder agglomerates |
| US6503537B2 (en) | 1997-03-20 | 2003-01-07 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| IL133420A (en) * | 1997-08-26 | 2004-07-25 | Aventis Pharma Inc | Tablet-shaped pharmaceutical preparation containing a combination of piperidinoalkanol and antihistamines and reduces symptomatic congestion |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| ATE239447T1 (de) * | 1997-09-29 | 2003-05-15 | Inhale Therapeutic Syst | In verneblern verwendbare, stabilisierte zubereitungen |
| FI105074B (fi) * | 1997-12-31 | 2000-06-15 | Leiras Oy | Farmaseuttisen formulaation valmistusmenetelmä |
| US6287693B1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
| SE9804000D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New composition of matter |
| GB9826286D0 (en) | 1998-12-01 | 1999-01-20 | Rhone Poulence Rorer Limited | Process |
| GB9826284D0 (en) | 1998-12-01 | 1999-01-20 | Rhone Poulence Rorer Limited | Process |
| US8722668B2 (en) * | 1998-12-23 | 2014-05-13 | Daryl W. Hochman | Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders |
| AR022695A1 (es) * | 1999-01-28 | 2002-09-04 | Schering Corp | PORTADOR SoLIDO PARTICULADO Y MÉTODO PARA PROVEER CONTROL DE LA PARTICULADA PARA LA DISTRIBUCIoN DE TAMANO DE PARTíCULAS Y DE CONTENIDO AMORFO CONVERTIBLE DURANTE SU PREPARACION |
| US6623760B1 (en) | 1999-01-28 | 2003-09-23 | Schering Corporation | Method of preparing particles for agglomeration |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| US7309707B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| US20040028746A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-02-12 | Sonke Svenson | Crystalline drug particles prepared using a controlled precipitation (recrystallization) process |
| GB0228826D0 (en) * | 2002-12-11 | 2003-01-15 | Okpala Joseph | Hair technology in creating particles with improved delivery capabilities |
| CA2519779A1 (en) * | 2003-03-26 | 2004-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A process for preparing a pharmaceutical active ingredient with high specific surface area |
| PL1820494T3 (pl) * | 2003-06-13 | 2010-07-30 | Skendi Finance Ltd | Mikrocząstki składające się z estradiolu i cholesterolu |
| GB0323684D0 (en) | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| EP1675720B1 (en) * | 2003-10-17 | 2011-11-23 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Adhesion of foil to thermoplastic polymers |
| JP2007520546A (ja) * | 2004-02-03 | 2007-07-26 | ケマジス リミティド | モンテルカストナトリウムの安定な非晶質性形態 |
| DE102004048390A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pulverinhalativa auf Basis modifizierter Laktosemischungen als Hilfsstoff |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| US20070286814A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-13 | Medispray Laboratories Pvt. Ltd. | Stable aerosol pharmaceutical formulations |
| ES2396471T3 (es) * | 2007-12-13 | 2013-02-21 | Novartis Ag | Procedimiento para reducir la tendencia de una sal de glicopirronio a agregarse durante el almacenamiento |
| GB0918149D0 (en) | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved medicinal aerosol formulation |
| WO2011110852A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Astrazeneca Ab | Polymorphic forms of 6- [2- (4 -cyanophenyl) - 2h - pyrazol - 3 - yl] - 5 -methyl - 3 - oxo - 4 - (trifluoromethyl - phenyl) 3,4-dihydropyrazine-2-carboxylic acid ethylamide |
| CA2839398A1 (en) | 2011-06-29 | 2013-01-03 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Crystalline form of indazolyl amide derivatives for the treatment glucocorticoid receptor mediated disorders |
| SG11201507286QA (en) * | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Pearl Therapeutics Inc | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| WO2021219230A1 (en) | 2020-04-30 | 2021-11-04 | Paolo Fiorina | Antiviral treatment |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3978192A (en) * | 1971-09-23 | 1976-08-31 | Sussman Martin V | Method of drawing fibers using a microterraced drawing surface |
| US4405598A (en) * | 1976-01-30 | 1983-09-20 | Fisons, Limited | Composition for treating asthma |
| KR890000664B1 (ko) * | 1981-10-19 | 1989-03-22 | 바리 안소니 뉴우샘 | 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법 |
| US4476130A (en) * | 1982-09-09 | 1984-10-09 | Riker Laboratories, Inc. | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1-b]benzoxazol-4-one compounds exhibiting anti-allergic activity |
| JPH08186B2 (ja) * | 1985-06-21 | 1996-01-10 | ゲルゲリイ、ゲルハルト | プロセス材料から反応生成物を製造する方法及びその装置 |
| IT1204826B (it) * | 1986-03-04 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche per inalazione |
| KR100229754B1 (ko) * | 1989-11-24 | 1999-11-15 | 샬러 한스, 하우스 한스 루돌프 | 판크레아틴구형입자, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
-
1991
- 1991-04-11 SE SE9101090A patent/SE9101090D0/xx unknown
-
1992
- 1992-03-24 AU AU15347/92A patent/AU662519B2/en not_active Expired
- 1992-03-24 SG SG1996004975A patent/SG43180A1/en unknown
- 1992-03-24 EP EP95111178A patent/EP0680752B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 DE DE69232207T patent/DE69232207T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 DK DK95111178T patent/DK0680752T3/da active
- 1992-03-24 SK SK1088-93A patent/SK280310B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 KR KR1019930703065A patent/KR100216384B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 HU HU9302870A patent/HU211116B/hu unknown
- 1992-03-24 EP EP92907877A patent/EP0580648B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 PL PL92301008A patent/PL168232B1/pl unknown
- 1992-03-24 JP JP50719592A patent/JP3400999B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 ES ES92907877T patent/ES2086733T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 RO RO93-01336A patent/RO115779B1/ro unknown
- 1992-03-24 DE DE69210601T patent/DE69210601T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 DK DK92907877.2T patent/DK0580648T3/da active
- 1992-03-24 AT AT95111178T patent/ATE208613T1/de active
- 1992-03-24 CZ CZ19932116A patent/CZ286936B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 ES ES95111178T patent/ES2168322T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 WO PCT/SE1992/000186 patent/WO1992018110A1/en active IP Right Grant
- 1992-03-24 RU RU93058260A patent/RU2112507C1/ru active
- 1992-03-24 CA CA002106975A patent/CA2106975C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 PT PT95111178T patent/PT680752E/pt unknown
- 1992-03-24 EP EP92850062A patent/EP0508969A1/en active Pending
- 1992-03-24 AT AT92907877T patent/ATE137671T1/de active
- 1992-04-10 IE IE114492A patent/IE921144A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-10 IS IS3834A patent/IS3834A/is unknown
-
1993
- 1993-10-06 NO NO19933575A patent/NO311867B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-10-08 BG BG98147A patent/BG61474B1/bg unknown
- 1993-10-08 FI FI934429A patent/FI105388B/fi not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-17 EE EE9400417A patent/EE02970B1/xx unknown
-
1995
- 1995-06-07 US US08/479,494 patent/US5562923A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-07-23 GR GR960401961T patent/GR3020602T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-24 HK HK52497A patent/HK52497A/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-29 JP JP2002347368A patent/JP2003155228A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG61474B1 (en) | Method for conditioning of water soluble substances | |
| SK108793A3 (en) | Method of sewing together of two borders of knitted hose product after its finishing and device for realization of this method | |
| AU681186B2 (en) | Process for conditioning substances | |
| US5874063A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| Müller et al. | Applicability of the one-step DVS method for the determination of amorphous amounts for further different hydrophilic and hydrophobic drugs | |
| WO2022083476A1 (zh) | Gefapixant柠檬酸盐的晶型及其制备方法和用途 | |
| WO2003094892A1 (en) | Conversion of amorphous material to a corresponding crystalline material by spray drying and utilization of the crystalline spray dried material in drug formulations | |
| KR20230117419A (ko) | 화합물의 결정형 및 이의 제조 방법과 적용 |