DE69210601T2 - Verfahren zur konditionierung wasserlöslicher substanzen - Google Patents
Verfahren zur konditionierung wasserlöslicher substanzenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Vorsehen wasserlöslicher mikronisierter Substanzen, die hergestellt, gelagert und verwendet werden können, wobei die aerodynamischen Eigenschaften, die für die Inhalation derartiger Substanzen erforderlich sind, aufrechterhalten werden, und die verbesserte physikochemische Eigenschaften im trockenen Zustand aufweisen, wodurch die technische Handhabung erleichtert und der medizinische Wert der Substanzen signifikant erhöht wird.
- Während der letzten Jahre wurde die Tatsache, daß die geeignete Auswahl der geeignetesten kristallinen Modifikation die klinischen Ergebnisse einer gegebenen chemischen Einheit signifikant beeinflussen kann, häufig nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität einer festen Verbindung in einer bestimmten Dosierungsform kann durch die Präsentation der Substanz in der geeigneten Kristallform modifiziert werden. Es gibt jedoch wenig Informationen über die Rolle der Polymorphie und des Kristallverhaltens in festen Dosierungsformen und der Pulvertechnologie. Dennoch ist es klar, daß die geeignete Auswahl der geeignetesten kristallinen Modifikation, egal ob sie auf polymorphe Unterschiede zurückzuführen oder das Ergebnis der Bildung eines Solvat-Komplexes von sowohl wasserlöslichen Substanzen als auch weniger wasserlöslichen Substanzen ist, wie Theophyllin, oft den medizinischen Wert eines gegebenen Arzneimittels in einer bestimmten Dosierungsform signifikant erhöhen kann. Es liegen nur wenige Informationen vor, um den Ausgang eines Kristallisationsverfahrens vorauszusagen, z.B. ob die Substanz in verschiedenen polymorphen oder pseudopolymorphen Formen involviert sein kann. Transformationen im festen Zustand können auch während einer mechanischen Behandlung, z.B. Mikronisieren, und durch Druck während des Tablettierens auftreten. Während einige allgemeine Aussagen über den Einfluß struktureller Modifikationen auf die Tendenz einer gewählten Verbindung dazu, Polymorphie oder andere Phänomene zu zeigen, getroffen werden können, unterliegt das völlige Verständnis dieses Problems weiteren Forschungen. Häufig werden "Trial-and-Error"-Ansätze zur Entwicklung einer erfolgreichen Formulierung eines Arzneimittels vorgenommen. Es ist notwendig, Bedingungen festzulegen, unter denen verschiedene Formen einer Substanz in eine Einzelform übergeführt werden könnten, wodurch Unterschiede in den Eigenschaften im festen Zustand und daher verschiedene physikochemische Eigenschaften eliminiert werden.
- E. Shefter und T. Higuchi haben die relativen Lösungsraten einiger kristalliner Solvat- und Nicht-Solvat-Formen wichtiger Pharmazeutika gemessen, J. Pharm. Sci., 52 (8), (1963), 781-91.
- L. van Campen, G. Zografi und J.T. Carstensen zeigen in einem Artikel in einer Zeitschrift einen Ansatz zur Erhöhung der Hygroskopizität für pharmazeutische Feststoffe, Int. J. Pharmaceut., 5, (1980), 1-18.
- C. Ahlneck und G. Zografi beschreiben die molekulare Basis von Feuchtigkeit auf der physikalischen und chemischen Stabilität von Arzneimitteln im festen Zustand, Int. J Pharmaceut., 62, (1990), 87-95.
- M. Otsuka et al. haben die Hydratisierungsdaten unter Verwendung verschiedener kinetischer Modelle im festen Zustand für Theophyllinanhydrat-Pulver berechnet, J. Pharm. Pharmacol., 42, (1990), 606-610.
- Hak-Kim Chan und Igor Gonda haben die Eigenschaften von Kristallen von Cromoglycinsäure, die eingeatmet werden können, unter Verwendung verschiedener Verfahren untersucht, J. Pharm. Sci., 78 (2), (1989), 176-80.
- Eine umfassendere Diskussion von Faktoren in bezug auf pharmazeutische Vorformulierungen und die physikochemischen Eigenschaften von Arzneimittelsubstanzen wird von J.I. Wells in Pharmaceutical Preformulation: The Physicochemical Properties of Drug Substances, John Wiley & Sons, New York (1988), angegeben; siehe insbesondere das Kapitel über Polymorphie S. 86-91.
- Das Ziel der Erfindung ist das Vorsehen eines Verfahrens für wasserlösliche mikronisierte Substanzen, die hergestellt, gelagert und verwendet werden können, wobei die aerodynamischen Eigenschaften, die für die Inhalation derartiger Substanzen erforderlich sind, aufrechterhalten werden, durch das Verringern des verbleibenden Wassers von den mikronisierten Substanzen, Konditionieren der getrockneten, mikronisierten Substanzen mit einem Lösungsmittel, und schließlich Eliminieren des verbleibenden Lösungsmittels von den Substanzen.
- Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist das Vorsehen eines zuverlässigen Verfahrens, bei dem die gewunschte polymorphe Form zweckmäßig und reproduzierbar hergestellt werden kann. Die Erfindung betrifft ein dreistufiges Verfahren:
- a) Verringern, wenn notwendig, des verbleibenden Wassers von der mikronisierten Substanz durch Trocknen, gegebenenfalls bei einer erhöhten Temperatur und/oder im Vakuum,
- b) Konditionieren der getrockneten, mikronisierten Substanz mit einem Lösungsmittel, und
- c) Eliminieren des verbleibenden Lösungsmittels durch Lagern der Substanz an einem trockenen Ort, wie im Vakuum, oder durch Spülen mit einem Inertgas.
- Die im Konditionierungsschritt b) verwendeten Lösungsmittel sind organische Alkohole, Ketone, Ester, Acetonitril und dgl., am meisten bevorzugt niedere Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol; niedere Ketone, wie Aceton, Methylethylketon; Ethylacetat, vorzugsweise in der Dampfphase.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird der Konditionierungsschritt b) in einem Inertgas, das Lösungsmitteldampf enthält, durchgeführt.
- Das in Schritt c) und gegebenenfalls in Schritt b) verwendete Inertgas ist vorzugsweise Stickstoff.
- Die bevorzugten Substanzen, bei denen die Erfindung zu verwenden ist, sind Kohlenhydrate, Aminosäuren und Arzneimittel.
- Kohlenhydrate, wie Lactose, Glucose, Fructose, Galactose, Trehalose, Saccharose, Maltose, Xylit, Mannit, Myoinosit und dgl., und Aminosäuren, wie Alanin, Betanin und dgl., werden häufig als Additive in pharmazeutischen Zusammensetzungen, z.B. als Additive in bestimmen Inhalationsformulierungen, verwendet.
- Terbutalinsulfat, Salbutamolsulfat, Fenoterolhydrobromid und Bambuterolhydrochlond sind hochselektive β&sub2;-adrenergische Agonisten mit bronchospasmolytischer Wirkung und sind bei der Behandlung reversibler obstruktiver Lungenleiden verschiedenster Genese wirksam, insbesondere asthmatischen Zuständen. Dinatriumchromoglykat (DSCG) wird seit vielen Jahren als Prophylaktikum bei der Behandlung von allergischem Asthma bronchiale verwendet. Eine weitere Verbindung, die erwähnt werden kann, ist Terfenadin.
- Die Erfindung wird unter Verwendung von Lactose, Terbutalinsulfat und Saslbutamolsulfat als Beispiele beschrieben. Die Phänomene der Solvatbildung und Polymorphie sind in der Literatur bei Vorformulierungsuntersuchungen in der Entwicklungsphase für neue Arzneimittel im festen Zustand anerkannt, z.B. umfaßt die US-Pharmakopöe > 90 Arzneimittelhydrate.
- Viele Substanzen existieren als verschiedene polymorphe (pseudopolymorphe) Formen und einige metastabile Solvate mit variablen Zusammensetzungen und physikalischen Eigenschaften, wie Schüttdichte und Hygroskopizität Einige Transformationen zwischen diesen polymorphen Formen können bei verschiedener Geschwindigkeit auftreten. Diese Effekte sind wirksam, wenn kristalline Substanzen durch verschiedene Prozesse aktiviert wurden, wie Zerkleinern, Gefriertrocknen, Mikronisieren oder Umkristallisieren, um Zonen mit teilweise amorpher Struktur zu erzeugen. Die Substanzen werden oft in einem amorphen Zustand oder einer metastabilen kristallinen Form erhalten, wenn eine Sprühtrocknung, Gefriertrocknung, rasches Lösungsmittel-Abschrecken oder gesteuerte Ausfällung verwendet werden, wobei sowohl kristalline als auch amorphe Formen hergestellt werden können. Die Verwendung einer amorphen Form oder einer metastabilen kristallinen Form ist häufig aufgrund ihrer thermodynamischen Instabilität eingeschränkt. Daher wird gewünscht, die amorphe Form oder die metastabile kristalline Form in den stabileren kristallinen Zustand überzuführen. Die vorliegende Erfindung behandelt derartige physikalische und chemische Veränderungen oder, was noch wichtiger ist, wie sie vorauszusenen sind, und die Mittel, durch welche diese Phänomene im festen Zustand handgehabt werden können.
- Nach der Umkristallisation (oder nach der Sprühtrocknung/Gefriertrocknung) muß die Substanz zur End-Teilchengröße mikronisiert werden, die z.B. für eine Inhalation erforderlich ist. Die Teilchen sollten kleiner sein als 10 µm. Für kristalline Substanzen scheint der Mikronisierungsschritt eine amorphe Außenschicht des Teilchens zu ergeben, wodurch das Teilchen feuchtigkeitsempfindlicher wird.
- Es ist ein Ziel dieser Erfindung, eine kristalline Form bestimmter wasserlöslicher Substanzen zuverlässig vorsehen zu können, die hergestellt, gelagert und verwendet werden können, wobei die aerodynamischen Eigenschaften und Spezifikationen (Teilchengröße, Teilchenform, Hygroskopizität, etc.), die für die Inhalation derartiger Substanzen erforderlich sind, aufrechterhalten werden. Die Teilchengröße der mikronisierten Substanzen ist identisch vor urid nach dem Konditionierungsschritt, wie durch verschiedene Instrumente, wie Malvern-Master Sizer, Coulter-Zähler oder ein Mikroskop, gemessen.
- Die Konditionierung der Substanz ordnet die Außenschicht der Kristalle der amorphen Substanz wahrscheinlich um, wodurch ein stabileres und weniger hygroskopisches Produkt erhalten wird.
- In einigen Fällen war die Verwendung von Infrarotspektroskopie zur Untersuchung der Überführung einer amorphen Form oder einer teilweise kristallinen Form in eine stabile kristalline Form möglich. Andere verfügbare Verfahren schließen ein: BET- Gasadsorption, Röntgenpulverdiffraktion, Mikrokalorimetrie und Differentialscanningkalorimetrie (DSC). Wir haben gefunden, daß BET-Gasadsorption und Mikrokalorimetrie die besten Verfahren zur Unterscheidung der verschiedenen Formen der getesteten Verbindungen sind.
- Der Oberflächenbereich wird durch die Bestimmung der Menge eines Gases (Stickstoff) bestimmt, die als Einzelschicht von Molekülen adsorbiert; eine monomolekulare Schicht an einer Probe wird gebildet (Flowsorb II 2300, Micromeritics Co., USA). Der Oberflächenbereich der konditionierten und nicht-konditionierten Substanzen wurde gemessen, nachdem die Probe 24 Stunden lang in hoher Feuchtigkeit gestanden war. mikronisierte Substanz nicht-konditionierte Substanz konditionierte Substanz Terbutalinsulfat: Salbutamolsulfat:
- Mit dem geringen Oberflächenbereich, der erhalten wird, wenn die nicht-konditionierte mikronisierte Substanz bei hoher Feuchtigkeit gelagert wurde, hat die Massesubstanz eine starke Tendenz zur Aggregation bei der Lagerung, wodurch die Substanz bei der Herstellung der verschiedenen erforderlichen Formulierungen schwieriger in der technischen Handhabung wird.
- Die Wechselwirkungen zwischen bestimmten Substanzen und Wasserdampf wurden auch durch Mikrokalorimetrie untersucht. Wenn die Substanzen Wasser in der Dampfphase ausgesetzt werden, geben sie in einem hochkooperativen Prozeß Wärme ab. Dieser durch Feuchtigkeit induzierte Phasenübergang wird bei der konditionierten Substanz jedoch nicht festgestellt. Daher transformiert der Konditionierungsprozeß die Substanz in eine stabilere Form, die weniger feuchtigkeitsempfindlich ist.
- Verqleich der von nicht-konditionierten und konditionierten Substanzen abgegebenen Wärme, wenn sie Wasserdampf ausgesetzt werden. Versuche werden mittels eines Wärmeaktivitätsmonitors 2277 (Thermometrics, Schweden) durchgeführt. Wärme (J/g) relative Feuchtigkeit (%) nicht-konditionierte Substanz konditionierte Substanz Terbutalinsulfat Salbutamolsulfat
- Als sprühgetrocknete Lactose 100 Stunden lang bei Raumtemperatur in Ethanoldampf konditioniert wurde, betrug die abgegebene Energie < 0,1 µg, wohingegen die nicht-konditionierte Lactose 40 bis 44 µg verliert, wenn sie Wasserdampf ausgesetzt wird.
- Die Stabilität der konditionierten Teilchen war überraschend und erhöht auf bemerkenswerte Weise die Flexibilität der Verwendung der Substanz für verschiedene Formulierungen.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert, jedoch nicht eingeschränkt.
- 3,6 kg mikronisiertes Terbutalinsulfat wurden in einer Säule aus rostfreiem Stahl mit einem Durchmesser von 200 mm 23 h lang bei 90ºC im Vakuum getrocknet. Die getrocknete Substanz wurde auf etwa 30ºC abgekühlt und der Druck durch mit Ethanol gesättigtes Stickstoffgas normalisiert. Dannwurde mit Ethanol gesättigtes Stickstoffgas bei 70 ml/min 60 h lang durch die Säule mit einem Durchmesser von 200 mm geführt, um die Substanz zu konditionieren. Während dieser Zeit wurde die Säule einige Male umgedreht. Das verbleibende Lösungsmittel wurde durch 2 h Spülen mit Stickstoffgas eliminiert und das Produkt, etwa 3,5 kg, wurde in doppelte Kunststoffbeutel mit einem Trocknungsmittel zwischen den Beuteln verpackt.
- In einem Versuch wurde 1 g mikronisiertes Salbutamolsulfat 24 h lang bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Gefäß gehalten, das ein mit Ethanol gefülltes Becherglas enthielt. Die Probe wurde entfernt und über Nacht in einer völlig trockenen Umgebung gelagert, um Ethanol-Spuren zu eliminieren. Die Probe wurde einer Analyse unterzogen (siehe oben angegebene Testergebnisse).
- Bei einer Konditionierung im größeren Maßstab ist das Einführen von Rühren oder Schleudern notwendig.
- 1 g sprühgetrocknete amorphe Lactose wurde wie in Beispiel 2 behandelt. Die Zeit im gesättigten Ethanoldampf betrug 100 h. Nach der Entfernung des verbleibenden Ethanols wurde die Probe einer Kalorimetrieanalyse unterzogen (siehe oben angegebene Testergebnisse).
Claims (10)
1. Verfahren zum Vorsehen wasserlöslicher mikronisierter
Substanzen mit einer Teilchengröße von weniger als 10 µm, die
hergestellt, gelagert und verwendet werden können, wobei die
aerodynamischen Eigenschaften, die für die Inhalation derartiger
Substanzen erforderlich sind, aufrechterhalten werden,
gekennzeichnet durch
a) Verringern, wenn notwendig, des verbleibenden Wassers
von der mikronisierten Substanz durch Trocknen, gegebenenfalls
bei einer erhöhten Temperatur und/oder im Vakuum,
b) Konditionieren der getrockneten, mikronisierten
Substanzen mit einem Lösungsmittel, und
c) Eliminieren des verbleibenden Lösungsmittels durch
Lagern an einem trockenen Ort, wie im Vakuum, oder durch Spülen
mit einem Inertgas.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
im Konditionierungsschritt b) verwendete Lösungsmittel Ethanol,
Aceton oder dgl., vorzugsweise in der Dampfphase, ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das
in Schritt b) verwendete Lösungsmittel Ethanol ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß der Konditionierungsschritt b) in einem
Lösungsmitteldampf enthaltenden Inertgas durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß das in Schritt c) und gegebenenfalls in Schritt b)
verwendete Inertgas Stickstoff ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß die Substanzen Additive, wie Kohlenhydrate und
Aminosäuren, sind.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die
verwendeten Kohlenhydrate Lactose, Glucose, Fructose, Galactose,
Trehalose, Saccharose, Maltose, Xylit, Mannit, Myoinosit oder
dgl. sind, und die verwendeten Aminosäuren Alanin, Betain oder
dgl. sind.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die
antiasthmatischen oder antiallergischen Substanzen aus
Terbutalinsulfat, Salbutamolsulfat, Fenoterolhydrobromid,
Bambuterolhydrochlond, Terfenadin und Dinatriumchromoglycat
ausgewählt werden.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß die Substanzen Arzneimittel sind.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die
Arzneimittel antiasthmatische oder antiallergische Substanzen
sind.
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Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5874063A (en) * | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
| SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
| US5983956A (en) | 1994-10-03 | 1999-11-16 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
| US5980949A (en) * | 1994-10-03 | 1999-11-09 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
| AU701042B2 (en) | 1995-02-28 | 1999-01-21 | Aventisub Llc | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds |
| US5654007A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
| GB9526392D0 (en) | 1995-12-22 | 1996-02-21 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| SE9700133D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| SE9700135D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| ES2316681T3 (es) * | 1997-03-20 | 2009-04-16 | Schering Corporation | Formas de dosificacion de aglomerados en polvo. |
| US6495167B2 (en) | 1997-03-20 | 2002-12-17 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| US6503537B2 (en) | 1997-03-20 | 2003-01-07 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| EE04294B1 (et) * | 1997-08-26 | 2004-06-15 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Farmatseutiline kompositsioon piperidinoalkanooldekongestandi kombineerimiseks |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| IL135126A0 (en) * | 1997-09-29 | 2001-05-20 | Inhale Therapeutic Syst | Perforated microparticles and methods of use and preparation thereof |
| FI105074B (fi) * | 1997-12-31 | 2000-06-15 | Leiras Oy | Farmaseuttisen formulaation valmistusmenetelmä |
| US6287693B1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
| SE9804000D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New composition of matter |
| GB9826286D0 (en) | 1998-12-01 | 1999-01-20 | Rhone Poulence Rorer Limited | Process |
| GB9826284D0 (en) | 1998-12-01 | 1999-01-20 | Rhone Poulence Rorer Limited | Process |
| US8722668B2 (en) * | 1998-12-23 | 2014-05-13 | Daryl W. Hochman | Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders |
| AR022695A1 (es) * | 1999-01-28 | 2002-09-04 | Schering Corp | PORTADOR SoLIDO PARTICULADO Y MÉTODO PARA PROVEER CONTROL DE LA PARTICULADA PARA LA DISTRIBUCIoN DE TAMANO DE PARTíCULAS Y DE CONTENIDO AMORFO CONVERTIBLE DURANTE SU PREPARACION |
| US6623760B1 (en) | 1999-01-28 | 2003-09-23 | Schering Corporation | Method of preparing particles for agglomeration |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| US7309707B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| US20040028746A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-02-12 | Sonke Svenson | Crystalline drug particles prepared using a controlled precipitation (recrystallization) process |
| GB0228826D0 (en) * | 2002-12-11 | 2003-01-15 | Okpala Joseph | Hair technology in creating particles with improved delivery capabilities |
| WO2004087102A2 (en) * | 2003-03-26 | 2004-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A process for preparing a pharmaceutical active ingredient with high specific surface area |
| DK1844765T3 (en) * | 2003-06-13 | 2015-04-27 | Skendi Finance Ltd | Slow release estradiol progesterone formulation |
| GB0323684D0 (en) | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| AU2004281270B2 (en) * | 2003-10-17 | 2010-05-06 | E.I. Dupont De Nemours And Company | Adhesion of foil to thermoplastic polymers |
| CA2554927A1 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-18 | Chemagis Ltd. | Stable amorphous forms of montelukast sodium |
| DE102004048390A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pulverinhalativa auf Basis modifizierter Laktosemischungen als Hilfsstoff |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| US20070286814A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-13 | Medispray Laboratories Pvt. Ltd. | Stable aerosol pharmaceutical formulations |
| BRPI0821186A2 (pt) * | 2007-12-13 | 2015-06-16 | Novartis Ag | Compostos orgânicos |
| GB0918149D0 (en) | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved medicinal aerosol formulation |
| US20110224229A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Astrazeneca Ab | Novel Crystalline Form |
| RU2013153466A (ru) | 2011-06-29 | 2015-08-10 | Астразенека Аб | Кристаллическая форма производных индазолиламида для лечения опосредованных глюкокортикоидными рецепторами расстройств |
| WO2014144894A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Pearl Therapeutics, Inc. | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| WO2021219230A1 (en) | 2020-04-30 | 2021-11-04 | Paolo Fiorina | Antiviral treatment |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3978192A (en) * | 1971-09-23 | 1976-08-31 | Sussman Martin V | Method of drawing fibers using a microterraced drawing surface |
| US4405598A (en) * | 1976-01-30 | 1983-09-20 | Fisons, Limited | Composition for treating asthma |
| KR890000664B1 (ko) * | 1981-10-19 | 1989-03-22 | 바리 안소니 뉴우샘 | 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법 |
| US4476130A (en) * | 1982-09-09 | 1984-10-09 | Riker Laboratories, Inc. | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1-b]benzoxazol-4-one compounds exhibiting anti-allergic activity |
| JPH08186B2 (ja) * | 1985-06-21 | 1996-01-10 | ゲルゲリイ、ゲルハルト | プロセス材料から反応生成物を製造する方法及びその装置 |
| IT1204826B (it) * | 1986-03-04 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche per inalazione |
| KR100229754B1 (ko) * | 1989-11-24 | 1999-11-15 | 샬러 한스, 하우스 한스 루돌프 | 판크레아틴구형입자, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
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