PL168232B1 - Sposób wytwarzania rozpuszczalnych w wodzie, mikronizowanych substancji PL - Google Patents
Sposób wytwarzania rozpuszczalnych w wodzie, mikronizowanych substancji PLInfo
- Publication number
- PL168232B1 PL168232B1 PL92301008A PL30100892A PL168232B1 PL 168232 B1 PL168232 B1 PL 168232B1 PL 92301008 A PL92301008 A PL 92301008A PL 30100892 A PL30100892 A PL 30100892A PL 168232 B1 PL168232 B1 PL 168232B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- substances
- solvent
- micronized
- substance
- inert gas
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 claims description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims description 2
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims 2
- HWAXMFYECKQLDX-UHFFFAOYSA-N 5-[[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl]thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)S1 HWAXMFYECKQLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AWRLZJJDHWCYKN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-ethoxy-3-nitropyridine Chemical compound CCOC1=NC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O AWRLZJJDHWCYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003416 bambuterol hydrochloride Drugs 0.000 claims 1
- 229960001037 fenoterol hydrobromide Drugs 0.000 claims 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 2-hydroxytrimethylenedioxy Chemical group 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003361 anti-bronchoconstrictory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004861 thermometry Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Paper (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania rozpuszczalnych w wodzie, mikronizowanych substancji, utrzymujacych podczas otrzymywania, przechowywania i stosowania wlasciwosci aerodyna- miczne potrzebne dla inhalacji droga ewentualnego zmniejszania zawartosci resztek wody w zmikronizowanej substancji za pomoca suszenia, ewentualnie w podwyzszonej temperaturze i/lub pod zmniejszonym cisnieniem, znamienny tym, ze sucha zmikronizowana substancje dodatkowo kondycjonuje sie rozpuszczalnikiem i usuwa sie resztki rozpuszczalnika droga przetrzymywania w suchym miejscu, korzystnie uzyskanym przez zmniejszenie cisnienia, lub droga przepuszczania obojetnego gazu. P L 1 6 8 2 3 2 B 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania rozpuszczalnych w wodzie, mikronizowanych substancji, utrzymujących podczas otrzymywania, przechowywania i stosowania właściwości aerodynamiczne potrzebne dla inhalacji, które to substancje mają ulepszone właściwości fizykochemiczne w stanie suchym, co ułatwia ich techniczny przerób oraz znacznie zwiększa ich wartość medyczną.
W ciągu ostatnich kilku lat często wykazywano, że właściwy wybór najbardziej odpowiedniej modyfikacji krystalicznej może znacznie wpływać na wyniki kliniczne danej substancji chemicznej. Trwałość fizyczną i chemiczną stałego związku w poszczególnej postaci do dawkowania można modyfikować stosując substancję w odpowiedniej postaci krystalizacji. Mało informacji jest dostępnych na temat roli polimorfizmu w zachowaniu kryształów w procesie technologicznym otrzymywania stałych postaci do dawkowania i proszków. Jest jednak oczywiste, że odpowiedni wybór najbardziej przydatnej odmiany krystalicznej, wynikającej z różnic polimorficznych lub będącej wynikiem tworzenia się solwatu, zarówno rozpuszczalnych jak i mniej w wodzie rozpuszczalnych substancji, takich jak teofilina, często zwiększa znacznie wartość medyczną danego leku w danej postaci dawki. Dostępnych jest niewiele informacji
168 232 pozwalających na przewidywanie wyniku krystalizacji, jeśli np. substancja może występować w różnych odmianach polimorficznych lub pseudopolimorficznych. Przekształcenia w stanie stałym mogą również zachodzić podczas obróbki mechanicznej, np. mikronizacji lub prasowania podczas tabletkowania. Chociaż można dokonać nieco uogólnień dotyczących wpływu modyfikacji strukturalnych na skłonność wybranego związku do wykazywania polimorfizmu lub innych zjawisk, to całkowite zrozumienie tego problemu wymaga dalszych badań. Często stosuje się metodę prób i błędów w celu uzyskania pożądanego preparatu danego leku. Konieczne jest ustalenie warunków, w których różne postaci substancji można przekształcać w jedną postać, w celu wyeliminowania w ten sposób różnic we właściwościach w stanie stałym i wynikających z nich różnic właściwości fizykochemicznych.
E. Shefter i T. Higuchi opisali w J. Pharm.Sci., 52 (8), (1963), 781-91, oznaczenia względnych szybkości rozpuszczania różnych krystalicznych, solwatowanych i niesolwatowanych, postaci ważnych farmaceutyków.
L. van Campen, G. Zografi i J.T. Carstensen przedstawili w artykule przeglądowym w Int. J. Pharmaceut., 5, (1980), 1-18 podejście do badania higroskopijności stałych farmaceutyków.
C. Ahlneck i C. Zografi opisali molekularną podstawę wpływu wilgoci na stabilność fizyczną i chemiczną leków w stanie stałym (Int. J. Pharmaceut., 62 (1990), 87-95).
M. Otsuka i wsp. przedstawili w J. Pharm. Pharmacol., 42, (1990), 606-610), obliczenia dotyczące hydratacji bezwodnej, sproszkowanej teofiliny, stosując różne modele kinetyczne.
Hak-Kim Chan i Igor Gonda badali właściwości oddychających kryształów kwasu 4,4’diokso-5,5 ’ -(2-hydroksytrimetylenodioksy)-di-(4H-chromeno-2-karboksylowego) (cromaglycic acid), stosując do tego celu różne metody (J. Pharm. Sei., 78 (2), (1989), 176-80).
Bardziej wyczerpujący przegląd czynników wpływających na farmaceutyczne preformulacje i właściwości fizykochemiczne substancji leków przedstawił J.I. Wells w pracy Pharmaceutical Preformulation: The Physicochemical Properties of Drug Substances, John Wiley and Sons, New York (1988), w szczególności w rozdziale dotyczącym polimorfizmu, str. 86-91.
Sposób wytwarzania rozpuszczalnych w wodzie, mikronizowanych substancji, utrzymujących podczas otrzymywania, przechowywania i stosowania właściwości aerodynamiczne potrzebne dla inhalacji drogą ewentualnego zmniejszania ilości resztek wody w zmikronizowanej substancji, ewentualnie w podwyższonej temperaturze i/lub pod zmniejszonym ciśnieniem, polega według wynalazku, na tym, że powyższą suchą, zmikronizowaną substancję dodatkowo kondycjonuje się rozpuszczalnikiem i usuwa się resztki rozpuszczalnika drogą przetrzymywania substancji w suchym miejscu, korzystnie uzyskanym przez zmniejszenie ciśnienia, lub drogą przepuszczania obojętnego gazu. Rozpuszczalnikami stosowanymi w etapie kondycjonowania są alkohole organiczne, ketony, estry, acetonitryl, itp., najkorzystniej niższe alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol i izopropanol; niższe ketony, takie jak aceton i keton metylowoetylowy; octan etylu, korzystnie w postaci gazowej.
Zgodnie z jednym korzystnym wykonaniem wynalazku, kondycjonowanie prowadzi się w gazie obojętnym zawierającym pary rozpuszczalnika.
Gazem obojętnym, stosowanym w etapie usuwania rozpuszczalnika i ewentualnie w etapie kondycjonowania jest korzystnie azot.
Korzystnymi substancjami, do których sposób według wynalazku może być stosowany są węglowodany, aminokwasy i leki.
Węglowodany, takie jak laktoza, glukoza, fruktoza, galaktoza, trehaloza, sacharoza, maltoza, ksylitol, mannitol, mioinozyto, itp., oraz aminokwasy, takie jak alanina, betaina, itp., są często stosowane jako dodatki w kompozycjach farmaceutycznych, np. jako dodatki w preparatach do inhalacji.
Siarczan terbutaliny, siarczan salbutamolu, bromowodorek bambuterolu są wysoko selektywnymi agonistami P2-adrenergicznymi, wykorzystującymi działanie znoszące skurcz oskrzeli i są skuteczne w leczeniu odwracalnych czopujących chorób płuc różnego pochodzenia, w szczególności chorób astmatycznych. Chromoglikan dwusodowy [DSCG, sól dwusodowa kwasu 4,4’-diokso-5,5’-(2-hydroksytrimetylenodioksy)-di(4-chromeno-2-karboksylowego)] jest od wielu lat stosowany jako środek profilaktyczny w zapobieganiu alergicznej astmy oskrzelowej.
168 232
Wynalazek jest opisany w odniesieniu, jako do przykładów, do laktozy, siarczanu terbutaliny i siarczanu salbutamolu. Zjawisko tworzenia solwatów i polimorfizm są dobrze znane w literaturze dotyczącej badań nad preformulacją w fazie badań nowych leków w stanie stałym, np. Farmakopea Stanów Zjednoczonych wymienia > 90 hydratów leków.
Wiele substancji występuje w różnych odmianach polimorficznych (pseudopolimorficznych) oraz w postaci różnych metastabilnych solwatów o różnym składzie i właściwościach fizycznych, takich jak ciężar nasypowy i higroskopijność. Pomiędzy takimi polimorfami mogą zachodzić różne transformacje, z różną szybkością. Uzyskać je można podczas aktywowania krystalicznych substancji w różnych procesach, takich jak rozdrabnianie, liofilizowanie, mikronizacja lub rekrystalizacja z uzyskiwaniem obszarów o częściowo bezpostaciowej strukturze. Substancje często otrzymuje się w postaci bezpostaciowej lub jako metastabilną postać, gdy stosuje się suszenie rozpyłowe, liofilizację, szybkie hartowanie rozpuszczalnikiem albo gdy stosuje się kontrolowane wytrącanie, w wyniku którego można otrzymywać postaci zarówno krystaliczną jak i bezpostaciową. Zastosowanie substancji bezpostaciowej lub w postaci metastabilnych kryształów jest często ograniczone ze względu na termodynamiczną niestabilność takich odmian. Pożądane jest więc przekształcanie postaci bezpostaciowej lub metastabilnych kryształów w bardziej stabilny stan krystaliczny. Celem sposobu według wynalazku jest doprowadzenie do takich zmian fizycznych i chemicznych, lub co jest ważniejsze, przewidywanie takich zmian i środki za pomocą których te zjawiska w stanie stałym można uzyskać.
Po rekrystalizacji (lub po suszeniu rozpyłowym albo liofilizacji) substancja musi być mikronizowana dla uzyskania wielkości cząstek wymaganych np. dla inhalacji. Cząstki powinny być mniejsze niż 100 gm, or^rzs.stnie mniejsze niż 10 pm. W przypakuu sbbstnncji krystalizzyych wydaje się, że mikroeizacja daje bezpostaciową zewnętrzną warstwę cząstek, w wyniku czego cząstki są bardziej wrażliwe na wilgoć.
Przedmiotem wynalazku jest pewny sposób otrzymywania krystalicznej postaci różnych rozpuszczalnych w wodzie substancji, które można wytwarzać, przechowywać i stosować z zachowaniem właściwości aerodynamicznych i właściwości (wielkość cząstek, postać cząstek Cigroskoyijność, itp.) wymaganych dla inhalacji. Wielkość cząstek zmikronizowaeych substancji jest taka sama przed i po kondycjonowaniu, zgodnie z wynikami pomiarów wykonywanych różnymi aparatami, takimi jak Malvern Master Sizer, sortownik lub mikroskop.
Kondycjonowanie substancji prawdopodobnie przekształca zewnętrzną warstwę kryształów lub bezpostaciowej substancji, dając bardziej stabilny i mniej higroskopijny produkt.
W niektórych przypadkach jest możliwe stosowanie spektroskopii w podczerwieni do badania konwersji formy bezpostaciowej lub częściowo krystalicznej w stabilną postać krystaliczną Innymi dostępnymi metodami są adsorpcja gazowa (BET), proszkowa dyfrakcja rentgenowska, mikrokalorymetria i różnicowa kalorymetria skaningowa (DSC). Stwierdzono, że adsorpcja gazowa BET i mikrokalorymetria są najlepszymi metodami odróżniania różnych postaci testowanych związków.
Wyniki testów. Pole powierzchni mierzono oznaczając ilość gazu (azotu) zaadsorbowanego jako pojedyncza warstwa cząsteczek tworząca jednonząstenzkową warstwę na próbce z zastosowaniem urządzenia do absorpcji gazu o nazwie Flowsorb II2300, z firmy Micromeritics Co., St. Zjedn. Ameryki. Powierzchnia właściwa po pozostawieniu próbki w ciągu 24 godzin w warunkach wysokiej wilgotności.
| Substancja | Substancja | Substancja | |
| smlkroeisowaea (m2/g) | eiekoedrnjoeowaea (m2/g) | koedrcjoeowaea (m2/g) | |
| Siarczan te^ta^y 11-12,5 | <3 | 7-9 | |
| Siarczan salbutamolu 8,4 | 3 | 5,9 |
Substancja o mniejszej powierzchni właściwej, otrzymywana drogą przetrzymywania po zmikroeisowaeiu w warunkach dużej wilgotności, wykazuje silną tendencję do zbrylania się
168 232 podczas przechowywania. Utrudnia to bardzo jej techniczny przerób podczas wytwarzania różnych potrzebnych preparatów.
Oddziaływanie pary wodnej na różne substancje badano także za pomocą mikrokalorymetru. Gdy te substancje są poddawane oddziaływaniu wody w fazie gazowej, następuje wtedy wydzielanie ciepła w wysoce kooperatywnym procesie. Wywoływane wilgocią przejście fazowe nie jest jednak obserwowane dla kondycjonowanej substancji. Proces kondycjonowania przekształca więc substancje w jej bardziej stabilną postać, mniej wrażliwą na wilgoć.
Poniżej podanoporównanie ilości wydzielanego ciepła dla niekondycjonowanych i kondycjonowanych substancji, poddanych działaniu parą wodną. Doświadczenia wykonano za pomocą urządzenia Thermal Activity Monitor 2277 (Thermometries, Szwecja).
| Ciepło (J/g) | ||
| Względna wilgotność | Substancja niekondycjonowana | Substancja kondycjonowana |
| Siarczan terbutaliny | ||
| 58 | 3,6 | 0,1 |
| 75 | 6,2 | 0,1 |
| Siarczan salbutamolu | ||
| 75 | 6-8 | 0,1 |
Gdy suszoną rozpyłowo laktozę kondycjonowano w parach etanolu w ciągu 100 godzin w pokojowej temperaturze to ilość wydzielanej energii po podaniu na oddziaływanie pary wodnej wynosiła < 0,1 J/g, natomiast dla niekondycjonowanej laktozy straty energii wynosiły 40-44 J/g.
Stabilność cząstek kondycjonowanych była zadziwiająca. Zwiększa to znacznie elastyczność stosowania substancji do różnych preparatów.
Wynalazek jest ilustrowany następującymi przykładami.
Przykład I. 3,6 kg zmikronizowanego siarczanu terbutaliny suszono w kolumnie ze stali nierdzewnej o średnicy 200 mm, w temperaturze 90°C, pod zmniejszonym ciśnieniem, w ciągu 23 godzin. Wysuszoną substancję ochłodzono do temperatury około 30°C i ciśnienie doprowadzono do normalnego azotem nasyconym etanolem. Przez powyższą kolumnę o średnicy 200 ml przepuszczano w ciągu 60 godzin 70 ml/minutę azotu nasyconego etanolem, kondycjonując w ten sposób substancję. W tym czasie kolumnę kilkakrotnie odwracano. Resztki rozpuszczalnika usuwano przepuszczając w ciągu 2 godzin azot, po czym produkt (około 3,5 kg) pakowano w podwójne worki plastykowe, zawierające środek suszący pomiędzy ściankami worków.
Przykład II. W tym doświadczeniu 1 g zmikronizowanego siarczanu sulbutamolu pozostawiono w ciągu 24 godzin w pokojowej temperaturze, w zamkniętym naczyniu zawierającym zlewkę z etanolem. Próbkę następnie wyjęto i pozostawiono w całkowicie suchym otoczeniu w ciągu nocy, w celu usunięcia resztek etanolu. Próbkę poddano następnie analizie (wyniki podano powyżej).
W przypadku kondycjonowania w dużej skali konieczne jest stosowanie mieszania lub wstrząsania substancji w bębnach.
Przykład III. Porcję 1 g suszonej rozpyłowo bezpostaciowej laktozy poddano traktowaniu opisanemu w przykładzie II. Czas przetrzymywania w środowisku nasyconym parami etanolu wynosił 100 godzin. Po usunięciu resztek etanolu próbkę poddano analizie kalorymetrycznej (wyniki podano powyżej).
168 232
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz
Cena 1,50 zł
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania rozpuszczalnych w wodzie, mikronizowanych substancji, utrzymujących podczas otrzymywania, przechowywania i stosowania właściwości aerodynamiczne potrzebne dla inhalacji drogą ewentualnego zmniejszania zawartości resztek wody w zmikronizowanej substancji za pomocą suszenia, ewentualnie w podwyższonej temperaturze i/lub pod zmniejszonym ciśnieniem, znamienny tym, że suchą zmikronizowaną substancję dodatkowo kondycjonuje się rozpuszczalnikiem i usuwa się resztki rozpuszczalnika drogą przetrzymywania w suchym miejscu, korzystnie uzyskanym przez zmniejszenie ciśnienia, lub drogą przepuszczania obojętnego gazu.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik w etapie kondycjonowania stosuje się etanol, aceton, korzystnie w fazie gazowej.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik w etapie kondycjonowania stosuje się etanol.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap kondycjonowania prowadzi się w gazie obojętnym zawierającym pary rozpuszczalnika.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako gaz obojętny w etapie usuwania rozpuszczalnika i ewentualnie w etapie kondycjonowania stosuje się azot.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancje stosuje się substancje pomocnicze stosowane w kompozycjach farmaceutycznych, korzystnie węglowodany i aminokwasy.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako węglowodany stosuje się laktozę, glukozę, fruktozę, galaktozę trehalozę, sacharozę, maltozę, ksylitol, mannitol, mioinozytol, a jako aminokwas alaninę, betainę.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancje stosuje się leki.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako leki stosuje się substancje przeciwastmatyczne lub przeciwalergiczne.
- 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako substancje przeciwastmatyczne lub przeciwalergiczne stosuje się siarczan terbutaliny, siarczan salbutamolu, bromowodorek fenoterolu, chlorowodorek bambuterolu, terfenadynę i chromoglikan dwusodowy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9101090A SE9101090D0 (sv) | 1991-04-11 | 1991-04-11 | Process for conditioning of water-soluble substances |
| PCT/SE1992/000186 WO1992018110A1 (en) | 1991-04-11 | 1992-03-24 | Process for conditioning of water-soluble substances |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL168232B1 true PL168232B1 (pl) | 1996-01-31 |
Family
ID=20382434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92301008A PL168232B1 (pl) | 1991-04-11 | 1992-03-24 | Sposób wytwarzania rozpuszczalnych w wodzie, mikronizowanych substancji PL |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5562923A (pl) |
| EP (3) | EP0680752B1 (pl) |
| JP (2) | JP3400999B2 (pl) |
| KR (1) | KR100216384B1 (pl) |
| AT (2) | ATE208613T1 (pl) |
| AU (1) | AU662519B2 (pl) |
| BG (1) | BG61474B1 (pl) |
| CA (1) | CA2106975C (pl) |
| CZ (1) | CZ286936B6 (pl) |
| DE (2) | DE69232207T2 (pl) |
| DK (2) | DK0580648T3 (pl) |
| EE (1) | EE02970B1 (pl) |
| ES (2) | ES2168322T3 (pl) |
| FI (1) | FI105388B (pl) |
| GR (1) | GR3020602T3 (pl) |
| HK (1) | HK52497A (pl) |
| HU (1) | HU211116B (pl) |
| IE (1) | IE921144A1 (pl) |
| IS (1) | IS3834A (pl) |
| NO (1) | NO311867B1 (pl) |
| PL (1) | PL168232B1 (pl) |
| PT (1) | PT680752E (pl) |
| RO (1) | RO115779B1 (pl) |
| RU (1) | RU2112507C1 (pl) |
| SE (1) | SE9101090D0 (pl) |
| SG (1) | SG43180A1 (pl) |
| SK (1) | SK280310B6 (pl) |
| WO (1) | WO1992018110A1 (pl) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
| US5874063A (en) * | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
| US5980949A (en) * | 1994-10-03 | 1999-11-09 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
| US5983956A (en) * | 1994-10-03 | 1999-11-16 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
| CA2213700C (en) | 1995-02-28 | 2002-04-02 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds |
| US5654007A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
| GB9526392D0 (en) * | 1995-12-22 | 1996-02-21 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| SE9700135D0 (sv) | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| SE9700133D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| US6503537B2 (en) | 1997-03-20 | 2003-01-07 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| ATE284677T1 (de) * | 1997-03-20 | 2005-01-15 | Schering Corp | Herstellung von pulveragglomeraten |
| US6495167B2 (en) | 1997-03-20 | 2002-12-17 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| PT998272E (pt) * | 1997-08-26 | 2003-09-30 | Aventis Pharma Inc | Composicao farmaceutica para combinacao do descongestionante piperidinoalcanol |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| DE69814428T2 (de) * | 1997-09-29 | 2004-05-13 | Nektar Therapeutics, San Carlos | In verneblern verwendbare, stabilisierte zubereitungen |
| FI105074B (fi) * | 1997-12-31 | 2000-06-15 | Leiras Oy | Farmaseuttisen formulaation valmistusmenetelmä |
| US6287693B1 (en) | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
| SE9804000D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New composition of matter |
| GB9826286D0 (en) * | 1998-12-01 | 1999-01-20 | Rhone Poulence Rorer Limited | Process |
| GB9826284D0 (en) * | 1998-12-01 | 1999-01-20 | Rhone Poulence Rorer Limited | Process |
| US8722668B2 (en) * | 1998-12-23 | 2014-05-13 | Daryl W. Hochman | Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders |
| US6623760B1 (en) | 1999-01-28 | 2003-09-23 | Schering Corporation | Method of preparing particles for agglomeration |
| AR022695A1 (es) * | 1999-01-28 | 2002-09-04 | Schering Corp | PORTADOR SoLIDO PARTICULADO Y MÉTODO PARA PROVEER CONTROL DE LA PARTICULADA PARA LA DISTRIBUCIoN DE TAMANO DE PARTíCULAS Y DE CONTENIDO AMORFO CONVERTIBLE DURANTE SU PREPARACION |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| US7309707B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| US20040028746A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-02-12 | Sonke Svenson | Crystalline drug particles prepared using a controlled precipitation (recrystallization) process |
| GB0228826D0 (en) * | 2002-12-11 | 2003-01-15 | Okpala Joseph | Hair technology in creating particles with improved delivery capabilities |
| WO2004087102A2 (en) * | 2003-03-26 | 2004-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A process for preparing a pharmaceutical active ingredient with high specific surface area |
| PL1844765T3 (pl) | 2003-06-13 | 2015-06-30 | Skendi Finance Ltd | Formulacja estradiol-progesteron o spowolnionym uwalnianiu |
| GB0323684D0 (en) | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| AU2004281270B2 (en) * | 2003-10-17 | 2010-05-06 | E.I. Dupont De Nemours And Company | Adhesion of foil to thermoplastic polymers |
| BRPI0506610A (pt) | 2004-02-03 | 2007-05-02 | Chemagis Ltd | montelucaste sódico amorfo, processo de preparação de montelucaste sódico amorfo, composição farmacêutica, método de tratamento utilizando a administração de montelucaste sódico amorfo, co-precipitado amorfo de montelucaste sódico e processo de preparação de co-precipitado amorfo de montelucaste sódico |
| DE102004048390A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pulverinhalativa auf Basis modifizierter Laktosemischungen als Hilfsstoff |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| US20070286814A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-13 | Medispray Laboratories Pvt. Ltd. | Stable aerosol pharmaceutical formulations |
| PT2234595E (pt) * | 2007-12-13 | 2013-01-24 | Novartis Ag | Processo para redução da tendência de um sal de glicopirrónio para se agregar durante a armazenagem |
| RU2376079C1 (ru) * | 2008-06-11 | 2009-12-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет инженерной экологии" | Способ получения порошков микронизированных частиц |
| GB0918149D0 (en) | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved medicinal aerosol formulation |
| US20110224229A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Astrazeneca Ab | Novel Crystalline Form |
| RU2013153466A (ru) | 2011-06-29 | 2015-08-10 | Астразенека Аб | Кристаллическая форма производных индазолиламида для лечения опосредованных глюкокортикоидными рецепторами расстройств |
| SG11201507286QA (en) * | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Pearl Therapeutics Inc | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| WO2021219230A1 (en) | 2020-04-30 | 2021-11-04 | Paolo Fiorina | Antiviral treatment |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3978192A (en) * | 1971-09-23 | 1976-08-31 | Sussman Martin V | Method of drawing fibers using a microterraced drawing surface |
| US4405598A (en) * | 1976-01-30 | 1983-09-20 | Fisons, Limited | Composition for treating asthma |
| KR890000664B1 (ko) * | 1981-10-19 | 1989-03-22 | 바리 안소니 뉴우샘 | 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법 |
| US4476130A (en) * | 1982-09-09 | 1984-10-09 | Riker Laboratories, Inc. | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1-b]benzoxazol-4-one compounds exhibiting anti-allergic activity |
| JPH08186B2 (ja) * | 1985-06-21 | 1996-01-10 | ゲルゲリイ、ゲルハルト | プロセス材料から反応生成物を製造する方法及びその装置 |
| IT1204826B (it) * | 1986-03-04 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche per inalazione |
| KR100229754B1 (ko) * | 1989-11-24 | 1999-11-15 | 샬러 한스, 하우스 한스 루돌프 | 판크레아틴구형입자, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
-
1991
- 1991-04-11 SE SE9101090A patent/SE9101090D0/xx unknown
-
1992
- 1992-03-24 RO RO93-01336A patent/RO115779B1/ro unknown
- 1992-03-24 RU RU93058260A patent/RU2112507C1/ru active
- 1992-03-24 EP EP95111178A patent/EP0680752B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 EP EP92907877A patent/EP0580648B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 SK SK1088-93A patent/SK280310B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 ES ES95111178T patent/ES2168322T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 ES ES92907877T patent/ES2086733T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 DK DK92907877.2T patent/DK0580648T3/da active
- 1992-03-24 PT PT95111178T patent/PT680752E/pt unknown
- 1992-03-24 HU HU9302870A patent/HU211116B/hu unknown
- 1992-03-24 EP EP92850062A patent/EP0508969A1/en active Pending
- 1992-03-24 JP JP50719592A patent/JP3400999B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 KR KR1019930703065A patent/KR100216384B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 AT AT95111178T patent/ATE208613T1/de active
- 1992-03-24 PL PL92301008A patent/PL168232B1/pl unknown
- 1992-03-24 AU AU15347/92A patent/AU662519B2/en not_active Expired
- 1992-03-24 SG SG1996004975A patent/SG43180A1/en unknown
- 1992-03-24 DE DE69232207T patent/DE69232207T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 DK DK95111178T patent/DK0680752T3/da active
- 1992-03-24 CA CA002106975A patent/CA2106975C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 AT AT92907877T patent/ATE137671T1/de active
- 1992-03-24 CZ CZ19932116A patent/CZ286936B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 DE DE69210601T patent/DE69210601T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 WO PCT/SE1992/000186 patent/WO1992018110A1/en not_active Ceased
- 1992-04-10 IE IE114492A patent/IE921144A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-10 IS IS3834A patent/IS3834A/is unknown
-
1993
- 1993-10-06 NO NO19933575A patent/NO311867B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-10-08 FI FI934429A patent/FI105388B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-10-08 BG BG98147A patent/BG61474B1/bg unknown
-
1994
- 1994-11-17 EE EE9400417A patent/EE02970B1/xx unknown
-
1995
- 1995-06-07 US US08/479,494 patent/US5562923A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-07-23 GR GR960401961T patent/GR3020602T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-24 HK HK52497A patent/HK52497A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-29 JP JP2002347368A patent/JP2003155228A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL168232B1 (pl) | Sposób wytwarzania rozpuszczalnych w wodzie, mikronizowanych substancji PL | |
| RU2148992C1 (ru) | Способ кондиционирования веществ | |
| US5874063A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| JP2002530319A (ja) | アモルファス及び／又は準安定結晶領域から結晶状態に転換される粒子の製造方法 |