RU2148992C1 - Способ кондиционирования веществ - Google Patents

Способ кондиционирования веществ Download PDF

Info

Publication number
RU2148992C1
RU2148992C1 RU96105935A RU96105935A RU2148992C1 RU 2148992 C1 RU2148992 C1 RU 2148992C1 RU 96105935 A RU96105935 A RU 96105935A RU 96105935 A RU96105935 A RU 96105935A RU 2148992 C1 RU2148992 C1 RU 2148992C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substance
substances
mixture
lactose
additive
Prior art date
Application number
RU96105935A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96105935A (ru
Inventor
Анн-Кристин Трофаст Эва
Бриггнер Ларс-Эрик
Original Assignee
Астра Актиеболаг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20390906&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2148992(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астра Актиеболаг filed Critical Астра Актиеболаг
Publication of RU96105935A publication Critical patent/RU96105935A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2148992C1 publication Critical patent/RU2148992C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Devices That Are Associated With Refrigeration Equipment (AREA)
  • Glanulating (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Air Conditioning Control Device (AREA)
  • Formation And Processing Of Food Products (AREA)
  • Disintegrating Or Milling (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение может быть использовано в фармакологии при получении ингалируемых веществ и касается способа обеспечения стабильной кристаллической формы для тонкоизмельченного вещества или смеси веществ, которая может производиться, храниться и использоваться с сохранением аэродинамических свойств, требуемых для ингаляции такого вещества или смеси веществ, предусматривающего: а) в случае смеси веществ, приготовление гомогенной смеси этих веществ, b) измельчение, прямое осаждение или уменьшение любым стандартным способом вещества или смеси веществ до размера частиц, требуемого для ингаляции, причем размер частиц меньше 10 мкм; с) иногда приготовление гомогенной смеси желательных веществ, если каждое вещество было введено из стадии b) в виде отдельных токоизмельченных частиц; (d) кондиционирование вещества или смеси веществ обработкой содержащей воду паровой фазой контролируемым образом; и е) высушивание. Изобретение позволяет улучшить аэродинамические свойства ингалируемых веществ. 5 с. и 15 з.п.ф-лы, 1 ил.

Description

Изобретение касается способа обеспечения стабильной кристаллической формы тонкоизмельченного вещества или смеси веществ, которые могут производиться, храниться и использоваться с сохранением аэродинамических свойств, необходимых для ингаляции такого вещества или смеси веществ, и которые имеют улучшенные физико-химические свойства в сухом состоянии, облегчая тем самым техническое манипулирование, и значительно повышают медицинскую ценность вещества или смеси веществ.
В настоящее время имеется несколько эффективных лекарственных средств, пригодных для лечения больных астмой или другими респираторными нарушениями. Было признано, что эти лекарственные средства должны вводиться посредством ингаляции, когда это возможно. Идеальной системой для доставки ингалируемых лекарственных средств был бы благоприятный для пользователя и окружающей среды многодозовый ингалятор, дающий точные дозы стабильной готовой лекарственной формы с хорошим аэродинамическим поведением частиц.
В течение нескольких последних лет часто демонстрировался факт, что правильный выбор наиболее подходящей кристаллической модификации может сильно влиять на клинические результаты, получаемые от предоставляемого химического вещества. Химическая и физическая стабильность твердого вещества в конкретной дозированной форме может быть улучшена предоставлением этого вещества (веществ) в подходящей кристаллической форме. Фазовые трансформации твердого состояния вещества в дозированной форме могут сильно изменять фармацевтические свойства готовой лекарственной формы. Фаза твердого состояния вводимого вещества (веществ) может влиять на такие важные факторы, как биодоступность и физико-химическая стабильность (удельная площадь поверхности, размер частиц и т.д.). Химическая стабильность в твердом состоянии и гидроскопичность часто тесно связаны с кристалличностью.
Трансформации твердого состояния могут происходить во время механической обработки, например измельчения. В процессе тонкого измельчения разрушение или активация кристаллической структуры часто ведут к нарушениям различной степени в результате образования дефектов или аморфных участков. Такие участки зачастую чувствительны к внешним воздействиям, например к влаге. Необходимо разработать условия, при помощи которых различные формы вещества могут быть превращены в единую стабильную форму для устранения тем самым различий в свойствах твердого состояния и вытекающих из этих различий различных физико-химических и фармацевтических свойств.
Увеличивающееся производство и применение тонкоизмельченных порошков в фармацевтической промышленности выдвинуло на первый план необходимость надежных способов для оценки их физико-химических свойств и технического манипулирования. На смешивание липких порошков будут влиять силы, действующие между частицами одного и того же типа, а также силы, действующие между частицами разных типов. Поскольку тонкоизмельченные порошки агломерируют, смесь часто будет негомогенной, в частности, меньший в количественном отношении компонент будет обнаруживать искаженное распределение. Одной из причин могло бы быть то, что агломераты меньшего компонента не полностью диспергированы на составляющие их частицы; см. далее Chem. Eng. (1973), 12-19. Таким образом, липкие порошки очень трудно смешивать до гомогенной смеси с большой точностью, особенно, если один компонент присутствует лишь в виде небольшой фракции.
Вещества часто получают в аморфном состоянии и/или в метастабильном кристаллическом состоянии при сушке распылением, лиофилизации, резком охлаждении растворителем или при использовании контролируемого осаждения. Применение аморфной формы или метастабильной кристаллической формы часто ограничено вследствие термодинамической нестабильности этих форм. Поэтому желательно превращение аморфной или метастабильной кристаллической формы в более стабильное кристаллическое состояние. Для кристаллических веществ стадия операции измельчения будет давать аморфные участки частиц, делая частицы более чувствительными к влаге и химической деградации. Данное изобретение имеет дело с такими физическими изменениями или, что более важно, с тем, как их предупредить, и рассматривает средства, при помощи которых можно управлять этими явлениями твердого состояния.
Перегруппировка или кондиционирование водорастворимого вещества, аморфного или частично аморфного, с применением растворителя, такого как этанол, ацетон или т. п. , была описана в Eur. Pat. Appl. EP 508969, где применяли одиночные соединения. Однако этот способ не применим для некоторых веществ, содержащих кристаллизационную воду, т. к. органические растворители будут устранять эту воду, значительно изменяя тем самым свойства вещества. Было понятно, что водорастворимые вещества нельзя кондиционировать водой с сохранением распределения частиц тонкоизмельченного вещества в неповрежденном виде.
Ссылки:
Amorphous-to-Chrystalline Transformation of Sucrose, Phar. Res., 1(12), 1278 (1990), J. T. Carstensen and K. Van Scoik Effect of Surface Characteristics of Theophylline Anhydrate Powder on Hyqroscopic Stability, J.Pharm. Pharmacol. 42, 606 (1990), M. Otsuka et al. Process for Conditianinq of Water-Soluble Substances, Eur. Pat. ppl. 508969, J.Trofast et al. The molecular basis of moisture effect on the physical and chemical stability of druqs in the solid stafe, Jnt. J.Pharm. 62 (1990), 87-95, C.AhIneck and Y.Zoqrafi.
Целью данного изобретения является обеспечение стабильной кристаллической формы тонкоизмельченного вещества или смеси веществ, которые могут производиться, храниться и использоваться с сохранением аэродинамических свойств, требуемых для ингаляции такого вещества или смеси веществ, посредством кондиционирования вещества или смеси в регулируемом процессе и облегчения тем самым технического манипулирования и значительного повышения медицинской ценности применяемого вещества или смеси.
Целью данного изобретения является обеспечение надежного способа для обеспечения стабильной кристаллической формы тонкоизмельченного вещества или смеси веществ, которые могут производиться, храниться и использоваться с сохранением аэродинамических свойств, требуемых для ингаляции такого вещества или смеси веществ. Способ в соответствии с данным изобретением предусматривает следующие стадии:
a) в случае смеси веществ, приготовление гомогенной смеси этих веществ;
b) тонкое измельчение, прямое осаждение или уменьшение любым стандартным способом вещества или смеси веществ до размера частиц, требуемого для ингаляции, причем размер частиц менее 10 мкм;
c) иногда приготовление гомогенной смеси целевых веществ в случае, когда каждое вещество было представлено из стадии b) в виде отдельных тонкоизмельченных частиц;
d) кондиционирование указанного вещества или смеси веществ обработкой содержащей воду паровой фазой регулируемым способом; и
e) высушивание.
Стадию кондиционирования проводят обработкой содержащей воду паровой фазой. Эта содержащая воду паровая фаза представляет собой водную паровую фазу, в которой присутствует или не присутствует паровая фаза какого-либо органического растворителя.
Стадию кондиционирования проводят при комбинировании температуры/относительной влажности, которое понижает температуру стеклования участвующих веществ ниже температуры процесса. Температурой стеклования (Tс) является температура, при которой подвижность аморфного материала подвергается изменениям от неподвижного стекловидного состояния до подвижного каучукоподобного состояния (фазовый переход).
Кондиционирование обычно проводят при температуре между 0oC и 100oC, предпочтительно между 10oC и 50oC. По практическим причинам кондиционирование часто выполняют при температуре окружающей среды. Относительную влажность (RH), при которой проводят кондиционирование, выбирают таким образом, что происходит фазовый переход, в основном более 35%, предпочтительно более 50% RH и наиболее предпочтительно более 75% RH. На время кондиционирования значительно влияет размер одновременно обрабатываемой порции, относительная влажность и укупорка и т.д., и оно может длиться от минут до дней.
Готовая лекарственная форма может включать в себя, например, вещество, усиливающее поглощение фармакологически активного лекарственного средства в легком. В качестве усилителей поглощения можно применять любое из ряда соединений, которые усиливают поглощение через слой эпителиальных клеток, выстилающих альвеолы легкого, и в ближайшую сосудистую сеть. Среди веществ с известными усиливающими поглощение свойствами находятся поверхностно-активные вещества (сурфактанты), такие как щелочные соли жирных кислот, тауродигидрофузидат натрия, лецитины, гликохолат натрия, таурохолат натрия, октилглюкопиранозид и др.
Другими добавками могут быть носители, разбавители, антиоксиданты, буферные соли и т.д., которые могут обрабатываться в соответствии со способом данного изобретения.
Точность и воспроизводимость доз часто не бывает достаточной при использовании очень малых доз в устройстве для ингаляции. Поэтому очень сильные лекарственные средства можно разбавлять носителем для получения количества порошка, достаточного для достижения надежной и воспроизводимой дозы. Таким носителем могут быть углеводы, такие как лактоза, глюкоза, фруктоза, галактоза, трегалоза, сахароза, мальтоза, рафиноза, мальтит, мелецитоза, крахмал, ксилит, маннит, миоинозит и т.п. или гидраты любого из них (предпочтительно лактоза и маннит), и аминокислоты, такие как аланин, бетаин и т.п.
Более крупные частицы, имеющие размер более 10 мкм, также можно кондиционировать при помощи способа в соответствии с данным изобретением.
Настоящее изобретение может быть применено, например, к следующим фармацевтически активным веществам:
формотерол (например, в виде фумарата) и салметерол (например, в виде ксинафоата) являются высокоизбирательными длительно действующими β2-адренергическими агонистами, обладающими бронхоспазмолитическим действием, и эффективны в лечении обратимых связанных с закупоркой легочных недомоганий разного происхождения, в частности астматических состояний. Салбутамол (например, в виде сульфата), бамбутерол (например, в виде гидрохлорида), тербуталин (например, в виде сульфата), фенотерол (например, в виде гидробромида), кленбутерол (например, в виде гидрохлорида), прокатерол (например, в виде гидрохлорида), битолтерол (например, в виде мезилата) и броксатерол представляют собой высокоизбирательные β2-адренергические агонисты и ипратропиумбромид представляет собой антихолинергический бронходилататор (бронхорасширитель). Примерами противовоспалительных глюкокортикоидов являются будесонид, (22R)-6α, 9α-дифтор-1β, 21-дигидрокси-16α, 17α-пропилметилендиокси-4-прегнен-3,20-дион, флутикасон (например, в виде эфира пропионовой кислоты), беклометазон (например, в виде эфира дипропионовой кислоты), типредан, мометасон и т.п. Некоторые из этих соединений могут быть в форме фармацевтически приемлемых сложных эфиров, солей, сольватов, таких как гидраты, или сольватов таких эфиров или солей.
Предпочтительными веществами, к которым должно применяться это изобретение, являются сульфат тербуталина, сульфат салбутамола, гидробромид фенотерола, ипратропиумбромид, гидрохлорид бамбутерола, фумарат формотерола и ксинафоат салметерола и их сольваты, в частности, их гидраты.
Наиболее предпочтительной смесью веществ, к которой применимо данное изобретение, является смесь формотерол (в виде дигидрата фумарата формотерола)/лактоза (моногидрат), хотя тот же принцип может быть применен к комбинациям, таким как салбутамол (в виде сульфата салбутамола)/лактоза, тербуталин (в виде сульфата тербуталина)/лактоза, ипратропиумбромид/лактоза, будесонид/лактоза, (22R)-6α, 9α-дифтор-11β, 21-дигидрокси-16α, 17α-пропилметилендиокси-4-прегнен-3,20-дион/маннит, (22R)-6α, 9α-дифтор-11β, 21-дигидрокси-16α, 17α-пропилметилендиокси-4-прегнен-3,20-дион/миоинзит и (22R)-6α, 9α-дифтор-11β, 21-дигидрокси-16α, 17α-пропилметилендиокси-4-прегнен-3,20-дион/лактоза. Когда один из этих компонентов почти нерастворим в воде, можно использовать органический растворитель в качестве кондиционирующего агента для одного соединения и пара воды в качестве кондиционирующего агента для другого соединения в стадии кондиционирования. В этом случае кондиционирование можно проводить в виде двухступенчатой процедуры, в которой первой стадией является кондиционирование с органическим растворителем, а второй стадией является кондиционирование парами воды; или наоборот.
Перегруппировка или кондиционирование вещества или смеси веществ, аморфных или частично аморфных, предусматривает обработку вещества (веществ) содержащей воду паровой фазой в регулируемом процессе. Эту стадию кондиционирования следует проводить в определенных условиях с контролируемой и регулируемой влажностью, т.е. с применением реактора колонного типа, использующего инертный газ и/или пары органического растворителя, содержащие требуемое количество паров воды. Укупорка вещества или смеси веществ влияет на требующееся для кондиционирования время, а также на результат кондиционирования. Склонность к слеживанию влияет на число и размер частиц. В случае смеси веществ обычно выгодно смешивать эти вещества перед стадией измельчения (микронизации) для обеспечения гомогенной смеси при использовании низких отношений между лекарственным средством и добавкой.
При помощи данного изобретения можно кондиционировать два или более веществ в одном и том же процессе с сохранением распределения частиц, что является большим преимуществом с технической точки зрения.
Отношение между веществами в смеси веществ равно 1:1 - 1:1000, предпочтительно 1: 1 - 1: 500, и наиболее предпочтительно 1:1 - 1:200, в случае, когда одно вещество является фармакологически активным веществом, а другое добавкой.
Размер частиц тонкоизмельченных (мелкозернистых) веществ должен быть одинаковым перед стадией кондиционирования и после нее, как измерено различными инструментами, такими как определитель размера malvern master sizer, счетчик Коултера или микроскоп.
Крайне важно также, чтобы полученные частицы имели точно определенный размер и определенное распределение, а также имели небольшие вариации от порции к порции в результате кондиционирования для получения агломератов, которые будут полностью распадаться на первичные частицы в применяемом ингаляторе.
Целью данного изобретения является обеспечение надежного способа, предусматривающего удобное и воспроизводимое приготовление готовой лекарственной формы одного лекарственного средства или комбинации лекарственного средства и добавки, предпочтительно комбинации фумарат формотерола/лактоза.
Для такого материала, как формотерол/лактоза, когда Tс (температура стеклования, температура, при которой подвижность аморфного вещества подвергается изменениям от неподвижно стекловидного состояния до подвижного каучукоподобного состояния) или чувствительность к воде заметно отличаются для лекарственного вещества и добавки, способ можно проводить в виде двух последовательных стадий, т. е. путем кондиционирования одного вещества при одной комбинации температуры/RH с последующим кондиционированием при более высокой температуре/RH для второго вещества.
Стадию смешивания предпочтительно выполняют перед стадией измельчения для обеспечения однородности содержимого или в одной стадии с применением шаровой вибромельницы, как описано в I. Krycer и J.A. Hersey в Int. J. Pharm. 6, 119 - 129 (1980). Можно также смешивать вещества после измельчения или после того, как каждое вещество было кондиционировано.
В некоторых случаях можно применять инфракрасную спектроскопию для исследования превращения аморфной формы или частично кристаллической формы в стабильную кристаллическую форму. Другие пригодные для этого способы включают метод БЭТ (Брунауэра-Эммета-Теллера) адсорбции газов, порошковый метод рентгеноструктурного анализа, изотермической микрокалориметрии и дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Мы нашли, что метод БЭТ адсорбции газов и изотермическая микрокалориметрия являются наилучшими способами для различения различных форм тестируемых соединений.
При агломерации вещества или смеси веществ и применении их в таком виде обнаружено снижение приблизительно на 70-80% количества вдыхаемых частиц при высокой влажности. Неожиданно было обнаружено, что наблюдается снижение только приблизительно на 25-30% при кондиционировании вещества или смеси веществ (при 50% КН для смеси фумарат форматерола/лактоза) перед агломерированием и экспонированием при высокой влажности. После дальнейшего кондиционирования при 75% RH наблюдается падение только на 5-10% пригодных для вдыхания частиц. При этом нет различий в распространении частиц, как показывают измерения прибором Malvern, перед и после кондиционирования при 75% RH. Если кондиционирование проводят с агломерированным продуктом, то распределение частиц значительно хуже и готовая лекарственная форма неприменима в устройстве для ингаляции.
Экспериментальная процедура
1. Смешивание лекарственного вещества или добавки или их смеси в определенном количестве.
2. Измельчение смеси.
3. Кондиционирование при комбинации температура/относительная влажность, которая снижает температуру стеклования участвующих веществ ниже температуры процесса. Температура стеклования (Tс) представляет собой температуру, при которой подвижность аморфного материала подвергается изменениям от неподвижного стекловидного состояния до подвижного каучукоподобного состояния.
4. Высушивание сухим азотом или воздухом или в вакууме.
Далее изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими ниже примерами в соответствии с описанной экспериментальной процедурой. Измеряли несколько порций (серий) каждого вещества или смеси веществ. Данные представлены в виде сравнения количества тепла (I/g), отдаваемого некондиционированными и кондиционированными веществами при воздействии на них содержащей воду паровой фазой. Эксперименты проводили с применением Монитора термической активности (Thhermal activity monitor 2277 (Thermometrics AB, Sweden).
Пример 1.
Сульфат салбутамола (25%)/лактоза (75%)
Кондиционирование при относительной влажности (RH) - 50-60% RH
Некондиционированное вещество (I/g) - 5-8
Кондиционированное вещество (I/g) - < 0,5
Пример 2.
Ипратропиумбромид (6%)/лактоза (94%)
Кондиционирование при относительной влажности (RH) - 50-60% RH
Некондиционированое вещество (I/g) - 6-8
Кондиционированное вещество (I/g) - < 0,5
Пример 3.
Дигидрат фумарата формотерола
Кондиционированный при относительной влажности (RH) - 75% RH
Некондиционированное вещество (I/g) - 6
Кондиционированное вещество (I/g) - < 0,5
Пример 4.
Лактоза (см. фиг. 1)
Кондиционированная при относительной влажности (RH) - 50% RH
Некондиционированное вещество (I/g) - 10-14
Кондиционированное вещество (I/g) - < 0,5
Пример 5.
Мелецитоза
Кондиционированная при относительной влажности (RH) - 50% RH
Некондиционированное вещество (I/g) - 12
Кондиционированное вещество (I/g) - < 0,5
Пример 6.
Дигидрат фумарата формотерола (2%)/лактоза (98%)
Кондиционирование при относительной влажности (RH) - 50% RH
Некондиционированное вещество (I/g) - 10-14
Кондиционированное вещество (I/g) - < 0,5
Во время перекристаллизации выделяется большое количество тепла и при помощи мониторинга калориметрического сигнала пробу проверяли на содержание аморфного вещества. Чертеж показывает измельченную лактозу до (I) и после (II) кондиционирования. Таким образом, полная кристалличность была получена во время кондиционирования согласно данному изобретению.

Claims (20)

1. Способ обеспечения стабильной кристаллической формы тонкоизмельченного вещества или смеси веществ, которую можно получать, хранить и использовать с сохранением аэродинамических свойств, необходимых для ингаляции такого вещества или смеси веществ, отличающийся тем, что: a) в случае смеси веществ их гомогенизируют, b) полученную гомогенную смесь веществ или вещество измельчают, осаждают прямым осаждением или уменьшают в размерах любым традиционным способом до получения необходимого для ингаляции размера частиц, составляющего менее 10 мкм, при этом c) в случае введения каждого вещества в виде тонкоизмельченных частиц на стадии (b), необязательно получают гомогенную смесь этих веществ с последующим d) кондиционированием указанного вещества или смеси веществ путем обработки их содержащей воду паровой фазой при комбинации температура/относительная влажность, удерживающей температуру стеклования вещества или смеси веществ ниже температуры осуществления способа, e) высушиванием и f) необязательным получением гомогенной смеси желаемых веществ, в случае когда каждое вещество в виде отдельных тонкоизмельченных частиц вводят на стадии (e).
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что кондиционирование в случае смеси веществ, выполняют в виде одноступенчатой процедуры или многоступенчатой процедуры с применением различных комбинаций относительной влажности/температуры.
3. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что вещество представляет собой отдельное лекарственное вещество или комбинацию лекарственного вещества и добавки.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что вещество выбрано из группы, состоящей из формотерола, салметерола, салбутамола, бамбутерола, тербуталина, фенотерола, кленбутерола, прокатерола, битолтерола, броксатерола, ипратропиумбромида, будесонида, (22R)-6α, 9α-дифтор-11β, 21-дигидрокси-16α, 17α-пропилметилендиокси-4-прегнен-3,20-диона, флутикасона, беклометасона, типредана, мометасона и фармацевтически приемлемых сложных эфиров, солей и сольватов этих соединений и сольватов таких сложных эфиров и солей.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что вещество выбрано из группы, состоящей из фумарата формотерола, ксинафоата салметерола, сульфата салбутамола, гидрохлорида бамбутерола, сульфата тербуталина, гидробромида фенотерола, гидрохлорида кленбутерола, гидрохлорида прокатерола, мезилата битолтерола, пропионата флутикасона, дипропионата беклометасона и сольватов любого из этих соединений.
6. Способ по п. 3, отличающийся тем, что добавка выбрана из группы, состоящей из лактозы, глюкозы, фруктозы, галактозы, трегалозы, сахарозы, мальтозы, рафинозы, мальтита, мелецитозы, крахмала, ксилита, маннита, миоинозита и гидратов любого из этих соединений и аминокислот, таких как аланин и бетаин.
7. Способ по п. 3, отличающийся тем, что добавка выбрана из группы, состоящей из лактозы и маннита и гидрата любого из этих соединений.
8. Способ по п. 3, отличающийся тем, что добавка выбрана из группы, состоящей из усилителей действия, антиоксидантов и буферных солей.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что добавка представляет собой усилитель действия, выбранной из группы, состоящей из щелочных солей жирных кислот, тауродигидрофузидата натрия, лецитина, гликохолата натрия, таурохолата натрия и октилглюкопиранозида.
10. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что вещество является смесью веществ, выбранной из смесей формотерол/лактоза, салбутамол/лактоза, тербуталин/лактоза, ипратропиумбромид/лактоза, будесонид/лактоза, (22R)-6α, 9α-дифтор-11β, 21-дигидрокси-16α, 17α-пропилметилен-диокси-4-прегнен-3,20-дион/маннит, (22R)-6α, 9α-дифтор-11β, 21-дигидрокси-16α, 17α-пропилметилен-диокси-4-прегнен-3,20-дион/миоинозит и (22R)-6α, 9α-дифтор-11β, 21-дигидрокси-16α, 17α-пропилметилен-диокси-4-прегнен-3,20-дион/лактоза.
11. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что вещество является смесью веществ, выбранной из дигидрата фурмарат формотерола/лактозы, сульфата салбутамола/лактозы и сульфата тербуталина/лактозы.
12. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что стадию d) осуществляют при температуре 0 - 100oC, предпочтительно 10 - 50oC, и при относительной влажности, при которой происходит фазовый переход, в основном выше 35%RH, предпочтительно выше 50%RH, и наиболее предпочтительно выше 75%RH.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что соотношение веществ в смеси веществ составляет от 1:1 до 1:1000, предпочтительно от 1:1 до 1:500, и наиболее предпочтительно от 1:1 до 1:200 в случае, когда одно вещество является фармацевтически активным веществом, а другое вещество является добавкой.
14. Дигидрат формотерола фумарата, имеющий размер частиц менее 10 мкм, который при обработке содержащей воду паровой фазой выделяет тепло в количестве менее 0,5 Дж/г.
15. Лактоза, имеющая размер частиц менее 10 мкм, которая при обработке содержащей воду паровой фазой выделяет тепло в количестве менее 0,5 Дж/г.
16. Фармацевтическая композиция, включающая дигидрат фумарат формотерола, имеющий размер частиц менее 10 мкм, и добавку, которая при обработке содержащей воду паровой фазой выделяет тепло в количестве менее 0,5 Дж/г.
17. Фармацевтическая композиция, включающая сульфат салбутамола, имеющий размер частиц менее 10 мкм, и добавку, которая при обработке содержащей воду паровой фазой выделяет тепло в количестве менее 0,5 Дж/г.
18. Композиция по любому из пп.16 - 17, в которой добавка имеет размер частиц менее 10 мкм.
19. Композиция по любому из пп.16 - 18, в которой добавкой является лактоза.
20. Композиция по любому из пп.16 - 19, в которой добавкой является мелецитоза.
RU96105935A 1993-08-27 1994-08-25 Способ кондиционирования веществ RU2148992C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9302777-9 1993-08-27
SE9302777A SE9302777D0 (sv) 1993-08-27 1993-08-27 Process for conditioning substances
PCT/SE1994/000780 WO1995005805A1 (en) 1993-08-27 1994-08-25 Process for conditioning substances

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96105935A RU96105935A (ru) 1998-06-10
RU2148992C1 true RU2148992C1 (ru) 2000-05-20

Family

ID=20390906

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96105935A RU2148992C1 (ru) 1993-08-27 1994-08-25 Способ кондиционирования веществ

Country Status (34)

Country Link
US (2) US5709884A (ru)
EP (1) EP0717616B1 (ru)
JP (1) JP2978247B2 (ru)
KR (1) KR100348120B1 (ru)
CN (2) CN1049333C (ru)
AT (1) ATE199828T1 (ru)
AU (1) AU681186B2 (ru)
BR (1) BR9407320A (ru)
CA (1) CA2170394C (ru)
CZ (1) CZ289018B6 (ru)
DE (1) DE69426934T2 (ru)
DK (1) DK0717616T3 (ru)
EE (1) EE03203B1 (ru)
EG (1) EG20779A (ru)
ES (1) ES2156158T3 (ru)
FI (1) FI117120B (ru)
GR (1) GR3036106T3 (ru)
HK (1) HK1016493A1 (ru)
HU (1) HU217770B (ru)
IL (1) IL110698A (ru)
IS (1) IS1691B (ru)
MY (1) MY123675A (ru)
NO (1) NO312433B1 (ru)
NZ (1) NZ273090A (ru)
PH (1) PH31549A (ru)
PL (1) PL176749B1 (ru)
PT (1) PT717616E (ru)
RU (1) RU2148992C1 (ru)
SE (1) SE9302777D0 (ru)
SG (1) SG47760A1 (ru)
SK (1) SK283146B6 (ru)
UA (1) UA37240C2 (ru)
WO (1) WO1995005805A1 (ru)
ZA (1) ZA945675B (ru)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5980949A (en) * 1994-10-03 1999-11-09 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
SE9700134D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
US5983956A (en) 1994-10-03 1999-11-16 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
SE9501384D0 (sv) * 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
US6309671B1 (en) 1995-04-14 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems Stable glassy state powder formulations
US6258341B1 (en) 1995-04-14 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stable glassy state powder formulations
GB9526392D0 (en) 1995-12-22 1996-02-21 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6652837B1 (en) 1996-05-24 2003-11-25 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of novel particles for inhalation
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
SE9700135D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
SE9700133D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
NL1005514C2 (nl) * 1997-03-12 1998-09-15 Bronswerk Heat Transfer Bv Inrichting voor het uitvoeren van een fysisch en/of chemisch proces, zoals een warmtewisselaar.
ES2316681T3 (es) * 1997-03-20 2009-04-16 Schering Corporation Formas de dosificacion de aglomerados en polvo.
US6495167B2 (en) 1997-03-20 2002-12-17 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
US6503537B2 (en) * 1997-03-20 2003-01-07 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
SE9701956D0 (sv) * 1997-05-23 1997-05-23 Astra Ab New composition of matter
CA2295076A1 (en) * 1997-06-27 1999-01-07 Astra Aktiebolag New combination of antiasthma medicaments
US7052678B2 (en) 1997-09-15 2006-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Particles for inhalation having sustained release properties
SE512663C2 (sv) * 1997-10-23 2000-04-17 Biogram Ab Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer
SE9704186D0 (sv) * 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New composition of matter
FI105074B (fi) * 1997-12-31 2000-06-15 Leiras Oy Farmaseuttisen formulaation valmistusmenetelmä
US6287693B1 (en) * 1998-02-25 2001-09-11 John Claude Savoir Stable shaped particles of crystalline organic compounds
GB9806477D0 (en) 1998-03-26 1998-05-27 Glaxo Group Ltd Improved crystals
SE9802073D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
US6956021B1 (en) 1998-08-25 2005-10-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
DE19847969A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol
US6235725B1 (en) 1998-10-30 2001-05-22 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications
SE9804001D0 (sv) 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab New process
SE9804000D0 (sv) * 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab New composition of matter
GB9826284D0 (en) * 1998-12-01 1999-01-20 Rhone Poulence Rorer Limited Process
GB9826286D0 (en) 1998-12-01 1999-01-20 Rhone Poulence Rorer Limited Process
US8722668B2 (en) * 1998-12-23 2014-05-13 Daryl W. Hochman Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders
US6623760B1 (en) 1999-01-28 2003-09-23 Schering Corporation Method of preparing particles for agglomeration
AR022695A1 (es) * 1999-01-28 2002-09-04 Schering Corp PORTADOR SoLIDO PARTICULADO Y MÉTODO PARA PROVEER CONTROL DE LA PARTICULADA PARA LA DISTRIBUCIoN DE TAMANO DE PARTíCULAS Y DE CONTENIDO AMORFO CONVERTIBLE DURANTE SU PREPARACION
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
GB9903759D0 (en) * 1999-02-18 1999-04-14 Novartis Ag Organic compounds
GB9904919D0 (en) 1999-03-03 1999-04-28 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
GB9919693D0 (en) * 1999-08-19 1999-10-20 Rhone Poulenc Rorer Ltd Process
US6586008B1 (en) * 1999-08-25 2003-07-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying
AU763041B2 (en) * 1999-08-25 2003-07-10 Alkermes, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US7252840B1 (en) 1999-08-25 2007-08-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles
US20010036481A1 (en) * 1999-08-25 2001-11-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US6749835B1 (en) 1999-08-25 2004-06-15 Advanced Inhalation Research, Inc. Formulation for spray-drying large porous particles
WO2001078735A1 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Innovata Biomed Limited Medicaments for treating respiratory disorders comprising formoterol and fluticasone
GB0012260D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel composition
GB0012261D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel process
FI20002215A0 (fi) * 2000-10-06 2000-10-06 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäpartikkelit
FI20002216A0 (fi) * 2000-10-06 2000-10-06 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäpartikkelit astman hoitoon
US20020141946A1 (en) * 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
EP1345629A2 (en) 2000-12-29 2003-09-24 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
ITMI20010428A1 (it) * 2001-03-02 2002-09-02 Chemo Breath S A Composizioni ad uso inalatorio a base di formoterolo
RU2294737C2 (ru) * 2001-03-30 2007-03-10 Яготек Аг Медицинские аэрозольные составы
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6482429B1 (en) * 2001-06-20 2002-11-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stable powder inhalation dosage formulation
WO2003043603A1 (en) * 2001-11-20 2003-05-30 Advanced Inhalation Research, Inc. Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents
ES2415654T3 (es) * 2001-11-20 2013-07-26 Civitas Therapeutics, Inc. Composiciones particuladas mejoradas para suministro pulmonar
SE523806C2 (sv) * 2002-02-26 2004-05-18 Ericsson Telefon Ab L M Förfarande och anordning för att inrikta polarisationsaxlarna hos fiberändar i två optiska polarisationsbevarande fibrer med varandra
SE0200657D0 (sv) * 2002-03-04 2002-03-04 Astrazeneca Ab Novel Formulation
DE10212264A1 (de) 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US7309707B2 (en) 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
US7244415B2 (en) 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
GB0208609D0 (en) * 2002-04-13 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Compositions
AU2003246603A1 (en) * 2002-07-12 2004-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg Process for providing a stable crystalline form of salbutamol
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
GB0312148D0 (en) 2003-05-28 2003-07-02 Aventis Pharma Ltd Stabilized pharmaceutical products
GB0315889D0 (en) * 2003-07-08 2003-08-13 Aventis Pharma Ltd Stable pharmaceutical products
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
GB0316335D0 (en) * 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
GB0323684D0 (en) * 2003-10-09 2003-11-12 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
GB0323685D0 (en) * 2003-10-09 2003-11-12 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
CA2547597A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate compositions with improved stability
GB0409703D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-02 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
DE102004048389A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa
DE102004048390A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pulverinhalativa auf Basis modifizierter Laktosemischungen als Hilfsstoff
WO2007011743A2 (en) 2005-07-14 2007-01-25 Lipothera, Inc. Sustained release enhanced lipolytic formulation for regional adipose tissue treatment
US20070286814A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Medispray Laboratories Pvt. Ltd. Stable aerosol pharmaceutical formulations
DE102006030166A1 (de) * 2006-06-29 2008-01-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tempern
GB2436412A (en) * 2006-11-27 2007-09-26 Cvon Innovations Ltd Authentication of network usage for use with message modifying apparatus
JP2012509922A (ja) * 2008-11-27 2012-04-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規粉末化結晶質吸入薬
US9132084B2 (en) 2009-05-27 2015-09-15 Neothetics, Inc. Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
AU2010253776B2 (en) 2009-05-29 2015-01-22 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions for pulmonary delivery of long-acting muscarinic antagonists and long-acting B2 adrenergic receptor agonists and associated methods and systems
GB0918149D0 (en) 2009-10-16 2009-12-02 Jagotec Ag Improved medicinal aerosol formulation
SG182485A1 (en) * 2010-01-15 2012-08-30 Lithera Inc Lyophilized cake formulations
US20110224229A1 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Astrazeneca Ab Novel Crystalline Form
NO2560611T3 (ru) 2010-04-21 2018-06-02
AU2011305566A1 (en) 2010-09-22 2013-05-02 Map Pharmaceuticals, Inc. Aerosol composition for administering drugs
CN103269693A (zh) 2010-11-24 2013-08-28 利赛拉公司 选择性、亲脂性及长效型β激动剂单一治疗调配物和用于肥胖及外形凸起的美容治疗的方法
RU2013153466A (ru) 2011-06-29 2015-08-10 Астразенека Аб Кристаллическая форма производных индазолиламида для лечения опосредованных глюкокортикоидными рецепторами расстройств
WO2014144894A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Pearl Therapeutics, Inc. Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
RU2015154720A (ru) 2013-05-22 2017-06-27 Перл Терапьютикс, Инк. Композиции, способы и системы для респираторной доставки трех или более активных средств
CN103773773A (zh) * 2013-11-08 2014-05-07 青岛科技大学 中华绒螯蟹双wap结构域蛋白基因及其编码蛋白的应用
MY181647A (en) 2014-09-09 2020-12-30 Vectura Ltd Formulation comprising glycopyrrolate, method and apparatus
EP3346990B1 (en) 2015-09-09 2020-03-18 Vectura Limited Jet milling method
MX2024000465A (es) 2021-07-09 2024-04-05 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Composiciones, metodos y sistemas para la administracion de farmacos en aerosol.
CN118414148A (zh) 2021-12-20 2024-07-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于气溶胶药物递送的组合物、方法和系统

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3994974A (en) * 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
US3987192A (en) * 1974-01-07 1976-10-19 The Upjohn Company Compositions and process of treatment
US4405598A (en) * 1976-01-30 1983-09-20 Fisons, Limited Composition for treating asthma
SE8204244L (sv) * 1982-07-09 1984-01-10 Ulf Schroder Kristalliserad kolhydratsmatris for biologiskt aktiva substanser
US4713249A (en) * 1981-11-12 1987-12-15 Schroeder Ulf Crystallized carbohydrate matrix for biologically active substances, a process of preparing said matrix, and the use thereof
US4476130A (en) * 1982-09-09 1984-10-09 Riker Laboratories, Inc. 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1-b]benzoxazol-4-one compounds exhibiting anti-allergic activity
JPH08186B2 (ja) * 1985-06-21 1996-01-10 ゲルゲリイ、ゲルハルト プロセス材料から反応生成物を製造する方法及びその装置
KR100229754B1 (ko) * 1989-11-24 1999-11-15 샬러 한스, 하우스 한스 루돌프 판크레아틴구형입자, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US5376386A (en) * 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
CA2081474A1 (en) * 1990-05-08 1991-11-09 Manzer Durrani Direct spray-dried drug/lipid powder composition
SE9101090D0 (sv) * 1991-04-11 1991-04-11 Astra Ab Process for conditioning of water-soluble substances
CN111164157B (zh) * 2017-12-14 2021-09-07 Dic株式会社 着色组合物和滤色器

Also Published As

Publication number Publication date
CZ54496A3 (en) 1996-05-15
FI117120B (fi) 2006-06-30
PH31549A (en) 1998-11-03
HUT74000A (en) 1996-10-28
SK283146B6 (sk) 2003-03-04
AU681186B2 (en) 1997-08-21
CN1195523A (zh) 1998-10-14
DK0717616T3 (da) 2001-06-11
CN1090019C (zh) 2002-09-04
IL110698A (en) 2002-11-10
US5709884A (en) 1998-01-20
BR9407320A (pt) 1996-04-16
EP0717616A1 (en) 1996-06-26
WO1995005805A1 (en) 1995-03-02
CA2170394A1 (en) 1995-03-02
PT717616E (pt) 2001-08-30
CN1133004A (zh) 1996-10-09
HU9600447D0 (en) 1996-04-29
MY123675A (en) 2006-05-31
NZ273090A (en) 1997-06-24
HU217770B (hu) 2000-04-28
AU7626494A (en) 1995-03-21
CN1049333C (zh) 2000-02-16
PL176749B1 (pl) 1999-07-30
IS1691B (is) 1998-04-20
SG47760A1 (en) 1998-04-17
KR100348120B1 (ko) 2002-11-22
NO960744D0 (no) 1996-02-23
SE9302777D0 (sv) 1993-08-27
EP0717616B1 (en) 2001-03-21
FI960869A0 (fi) 1996-02-26
JP2978247B2 (ja) 1999-11-15
CA2170394C (en) 2004-10-12
ES2156158T3 (es) 2001-06-16
IS4199A (is) 1995-02-28
EE03203B1 (et) 1999-08-16
JPH09501930A (ja) 1997-02-25
ATE199828T1 (de) 2001-04-15
DE69426934T2 (de) 2001-09-13
GR3036106T3 (en) 2001-09-28
EG20779A (en) 2000-02-29
PL313142A1 (en) 1996-06-10
US5637620A (en) 1997-06-10
NO960744L (no) 1996-02-23
IL110698A0 (en) 1994-11-11
HK1016493A1 (en) 1999-11-05
UA37240C2 (ru) 2001-05-15
FI960869A (fi) 1996-02-26
DE69426934D1 (de) 2001-04-26
CZ289018B6 (cs) 2001-10-17
SK23496A3 (en) 1997-02-05
NO312433B1 (no) 2002-05-13
ZA945675B (en) 1996-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2148992C1 (ru) Способ кондиционирования веществ
US5874063A (en) Pharmaceutical formulation
EP0580648B1 (en) Process for conditioning of water-soluble substances
KR100697780B1 (ko) 결정 상태로 전환되는 무정형 및/또는 준안정 결정 영역을갖는 입자의 제조 방법
JP7089366B2 (ja) ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－４－オン化合物の塩
AU2014259443B2 (en) Particle size reduction of an antimuscarinic compound
Salama et al. Concurrent oral and inhalation drug delivery using a dual formulation system: the use of oral theophylline carrier with combined inhalable budesonide and terbutaline
JP2002500176A (ja) 医薬製剤の製造方法