CZ289018B6 - Způsob získání stabilní krystalické formy jemnozrnné farmaceuticky účinné látky - Google Patents

Způsob získání stabilní krystalické formy jemnozrnné farmaceuticky účinné látky Download PDF

Info

Publication number
CZ289018B6
CZ289018B6 CZ1996544A CZ54496A CZ289018B6 CZ 289018 B6 CZ289018 B6 CZ 289018B6 CZ 1996544 A CZ1996544 A CZ 1996544A CZ 54496 A CZ54496 A CZ 54496A CZ 289018 B6 CZ289018 B6 CZ 289018B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutically active
lactose
active substance
finely divided
additive
Prior art date
Application number
CZ1996544A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ54496A3 (en
Inventor
Eva Ann Christin Trofast
Lars Erik Briggner
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20390906&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ289018(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of CZ54496A3 publication Critical patent/CZ54496A3/cs
Publication of CZ289018B6 publication Critical patent/CZ289018B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Devices That Are Associated With Refrigeration Equipment (AREA)
  • Glanulating (AREA)
  • Air Conditioning Control Device (AREA)
  • Disintegrating Or Milling (AREA)
  • Formation And Processing Of Food Products (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Zp sob z sk n stabiln krystalick formy jemnozrnn farmaceuticky · inn l tky, kter je ur ena pro pod n inhalac , je v neaglomerovan form a m velikost stic men ne 10 mikrometr , jeho podstata spo v v tom, e se velikost stic farmaceuticky · inn l tky zmen konven n m mechanick²m zpracov n m, nap° klad mikromlet m, na hodnotu men ne 10 mikrometr , na e se jemnozrnn farmaceuticky · inn l tka zpracuje regulovan²m p soben m vodn p ry a potom vysu a z skan stice jemnozrnn farmaceuticky · inn l tky se izoluj .\

Description

Vynález se týká způsobu získání stabilní krystalické formy jemnozrnné farmaceuticky účinné látky, která je určená pro podání inhalací, je v neaglomerovatelné formě a má velikost částic menší než 10 pm.
Dosavadní stav techniky
Dosud existuje řada účinných léčiv, která jsou k dispozici pro léčení pacientů, kteří mají astma nebo jiné respirační choroby. Bylo zjištěno, že tato léčiva mohou být podávána inhalační cestou v případě, zeje to žádoucí. Ideální systém podávání inhalovatelných léčiv by měl být přijatelný pro uživatele i okolí podáním inhalátu v přesné dávce ve stabilní formě s dobrým aerodynamickým chováním částic inhalátu.
Za posledních několik let se mnohdy ukázalo, že vhodný výběr lepší krystalické modifikace měl výrazný vliv na klinické výsledky podávaných chemických sloučenin. Chemická a fyzikální stabilita pevných látek ve specifické dávkové formě může být zlepšena v důsledku převedení látky do vhodné krystalické formy. Převedení pevné fáze uvedené látky do dávkové formy může velmi významně změnit farmaceutické vlastnosti látky. Pevná forma podávaných látek může mít vliv na důležité faktory, kterými mohou být biovyužitelnost, fyzikálněchemická stabilita (specifický povrch, velikost částic atd.). Chemická stabilita v pevných látkách a hydroskopičnost jsou často velmi příbuzné krystalinitě.
Přeměna pevných látek se může vyskytovat během mechanického procesu jako je mikromletí. Při mikromletí pevných látek dochází k roztržení nebo aktivaci krystalické struktury, které často vede k různému stupni uspořádání, protože se utvářejí defekty nebo amorfní oblasti. Takovéto oblasti jsou často citlivější na vnější účinky jako je např. vlhkost. Toto je nezbytné pro stanovení úpravy pomocí různých forem úprav látek pomocí převedení na jednotnou stabilní formu, tedy omezení odlišností ve vlastnostech pevných látek a následující odlišné fyzikálněchemické a farmaceutické vlastnosti.
Zvyšování výroby a používání čistých preparátů ve farmaceutickém průmyslu má za následek zvyšování potřeby spolehlivých metod pro posouzení jejich fyzikálněchemických a technických manipulací. Směs kohezních prášků ovlivňuje síly mezi částicemi stejného druhu, taktéž mezi částicemi různého druhu. Od té doby čisté práškové aglomeráty směsí budou často nehomogenní, zvláště minoritní komponenty budou mít šikmé rozdělení. Výsledkem může být fakt, že aglomeráty minoritních komponent nejsou kompletně dispergovány v jejich jednotlivých částicích, jak je uvedeno v Chem. Eng. (1973), 12-19.
Kohezivní prášky jsou takto těžko mixovány na homogenní směsi pomocí přesného postupu, zvláště, když jedna komponenta je přítomna pouze jako malá část.
Látky budou často obdrženy v amorfním stavu nebo metastabilní krystalické formě, když použijeme sprejové nebo vymrazovacím sušení, rychlé ochlazování roztoku, nebo když používáme řízené srážení, kde mohou být připraveny krystalické a amorfní formy. Použití amorfní nebo metastabilní krystalické formy je často limitováno termodynamickou stabilitou. To je proto, že je zapotřebí změnit amorfní formu nebo metastabilní krystalickou formu na více stabilní krystalický stav. Pro krystalické látky zmenšení působení kroku bude dávat amorfní oblasti vyrobených částic, částic citlivějších na vlhkost a chemickou degradaci. Uvedený vynález se zabývá takovými fyzikálními změnami nebo důležitějšími očekávanými změnami, to znamená, které z těchto jevů u pevných látek mohou být ovládány.
-1 CZ 289018 B6
Úprava nebo skupenství vodou rozpustných látek, amorfních, nebo částečně amorfních, použitím roztoku podobného ethanolu, acetonu, nebo jiného podobného prostředku byly popsány v EP 508 969, kde byly jednotlivé sloučeniny aplikované. Nicméně tato metoda není použitelná 5 pro ostatní látky obsahující krystalickou vodu. Vzhledem k organickým roztokům bude tímto způsobem odstraněná voda měnit podstatně vlastnosti těchto látek.
Tím se rozumí, že ve vodě rozpustné látky nemohou být upraveny vodou, kdežto zachování distribuce částic v jemnozmných látkách zůstane neporušeno.
Toto ukazuji následující reference:
Amorfně-krystalická přeměna sacharózy Phar. Res., 7 (12), (1990) J. T. Carstensen a K. Van Scoik.
Účinnost povrchu charakteristického pro theophyllin, bezvodý prášek hydroskopicky stabilní, J. Pharm. Pharmacol. 42, 606 (1990), Otsuka a ostatní.
Způsob úpravy ve vodě rozpustných látek (evropská patentová přihláška EP 508 969).
Molekulární interpretace vlivu vlhkosti na fyzikální a chemickou stabilitu léčiv v pevném stavu, Int. J. Pharm. 62(1990), 87-85, C. Ahlneck a G. Zeografi.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob získání stabilní krystalické formy jemnozrnné farmaceuticky účinné látky, která je určena pro podání inhalací, je v neaglomerovatelné formě a má velikost částic menší než 10 mikrometrů, jehož podstata spočívá v tom, že se velikost částic účinné látky 30 zmenší konvenčním mechanickým zpracováním, například mikromletím, na hodnotu menší než 10 mikrometrů, načež se jemnozmná farmaceuticky účinná látka zpracuje regulovaným působením vodní páry a potom vysuší a získané částice jemnozrnné farmaceuticky účinné látky se izolují.
Výhodně je jemnozmná farmaceuticky účinná látka ve směsi s další jemnozmnou farmaceuticky účinnou látkou. Výhodně se působení vodní páry provede v jednom nebo více stupních za použití různých kombinací vlhkosti a teploty v těchto stupních. Výhodně je jemnozmná farmaceuticky účinná látka v čisté formě nebo ve formě, ve které je smíšena s alespoň jednou přísadou. Výhodně se jemnozmná farmaceuticky účinná látka zvolí z množiny zahrnující formoterol, salmeterol, salbutamol, bambuterol, terbutalin, fenoterol, clenbuterol, procaterol, bitolterol, broxaterol, ipratropium-bromid, budesonid, (22R)-6alfa,9beta-difluor-llbeta,21-dihydroxy16alfa,17alfa-propylmethylendioxy-4-pregnen-3,20-dion, fluticason, beclomethason, tipredan, momethason a jejich farmakologicky přijatelné estery, soli a solváty, jakož i solváty těchto esterů a solí. Obzvláště výhodně se jemnozmná farmaceuticky účinná látka zvolí z množiny zahrnující formoterol-fumarát, salmoterol-xinafoát, salbutamol-sulfát, bamuterol-hydrochlorid, terbutalinsulfát, fenoterol-hydrobromid, clenbuterol-hydrochlorid, procaterol-hydrochlorid, bitolterolmesylát, fluticason-propionát, beclomethason-dipropionát a solváty těchto látek. Výhodně se přísada zvolí z množiny zahrnující laktózu, glukózu, fruktózu, galaktózu, trehalózu, sacharózu, maltózu, rafmózu, maltitol, melezitózu, škrob, xylitol, mannitol, myoisitol a jejich hydráty a aminokyselinu. Obzvláště výhodně se uvedená přísada zvolí z množiny zahrnující laktózu, mannitol a jejich hydráty. Přísada se dále výhodně zvolí z množiny zahrnující povrchově aktivní činidlo, antioxidační činidlo a pufrovou sůl. Povrchově aktivní činidlo se výhodně zvolí z množiny zahrnující soli matných kyselin s kationty alkalických kovů, natriumtaurodihydrofusidát, lecitin, glykocholát sodný, taurocholát sodný a oktylglukopyranosid. Obzvláště výhodně je jemnozmná farmaceuticky účinná látka ve formě směsi s přísadou, přičemž tato směs je
-2CZ 289018 B6 zvolena z množiny zahrnující směs formoterolu a laktózy, směs salbutamolu a laktózy, směs budesonidu a laktózy, směs (22R)-6alfa,9beta-difluor-l lbeta,21-dihydroxy-16alfa,17alfapropylmethylendioxy-4-pregnen-3,20-dionu a mannitolu a směs (22R)-6alfa,9beta-difluor1 lbeta,21-dihydroxy-16alfa,17alfa-propylmethylendioxy-4-pregnen-3,20-dionu a laktózy. Výhodně je jemnozmnou farmaceuticky přijatelnou látkou směs jemnozmných farmaceuticky přijatelných látek zvolená z množiny zahrnující směs dihydrátu formoterol-fumarátu a laktózy, směs salbutamol-sulfátu a laktózy a směs terbutalin-sulfátu a laktózy. Působení vodní párou se výhodně provádí při teplotě 0 až 100 °C a relativní vlhkosti 35 %. Rovněž výhodně se působení vodní párou provádí při teplotě 10 až 50 °C. Výhodně se působení vodní párou provádí při relativní vlhkosti vyšší než 50 %. Rovněž výhodně se působení vodní párou provádí při relativní vlhkosti 75 %. Výhodně se jemnozmná farmaceuticky účinná látka smísí s alespoň jednou přísadou ve hmotnostním poměru jemnozmné farmaceuticky účinné látky a přísady nebo přísad rovném 1:1 až 1:500.
Použitá doba působení vodní párou je významnou měrou ovlivněna velikostí šarže farmaceuticky účinné látky, relativní vlhkostí a dalšími faktory a může se pohybovat od několika minut do několika dnů.
Finální formulace může také obsahovat další různé přísady, například látku, která zlepšuje absorpci farmaceuticky účinné látky v plicích. Výhodně používané mohou být sloučeniny s působením na zvyšování absorpce skrze vrstvu epiteliálních cel lemovaných alveolou v plicích, a v přilehlých plicních cévách. Mezi látky se zvýšenými absorpčními vlastnostmi na povrchu patří takové jako jsou alkalické soli mastných kyselin, taurodihydrofusidát sodný, lecitiny, glykocholát sodný, taurocholát sodný, oktylglukopyranosid a podobné.
Ostatní aditiva v konečné sloučenině mohou být nosiče, ředidla, antioxidanty, tlumicí soli a podobné látky, všechny budou zušlechtěné podle postupu, uvedeného v tomto vynálezu.
Přesnost a reprodukovatelnost dávek není často dostatečná, za předpokladu použití velmi malých dávek v inhalačním zařízení. Proto velmi silná léčiva mohou být rozpuštěna v nosiči, postupně v množství (ve formě prášku) dostatečném pro obdržení spolehlivé a reprodukovatelné dávky.
Takovými nosiči mohou být karbohydráty podobné laktóze, glukóza, fruktóza, galaktóza, trehalóza, sacharóza, maltóza, rafinóza, maltitol, melizitóza, škrob, xylitol, mannitol, myoinositol, a podobné, a jejich hydráty, zvláště laktóza a mannitol a aminokyseliny jako je alanin, betain a podobné.
Hrubé částice mající velikost okolo 10 pm mohou být podmíněně používány při způsobu podle tohoto vynálezu.
V uvedeném vynálezu mohou být použity například následující farmaceuticky účinné látky:
Formoterol (jako fumarát) a salmeterol (jako xinafoát), jsou vysoce selektivní, dlouho působící β2- adrenergičtí agonisté mající bronchospazmolytický účinek a jsou účinné při léčení reverzibilně blokující plicni indispozice různého původu, zvláště pak astmatických příhod. Salbutamol (jako sulfát), bambuterol (jako hydrochlorid, terbutalin (jako sulfát), fenoterol (jako hydrobromid), klenbuterol (hydrochlorid), prokaterol (jako hydrochlorid), bitolterol (jako mesylát) a broxaterol, jsou vysoce selektivní β2- adrenergičtí agonisté, a ipratropiumbromid je antichoíinergickým bronchodilátorem. Například antiinflamatomí glukokortikoidy jsou budesonid, (22R)-6a,9a-difluoro-l 1 β,21-dihydroxy-l 6α, 17a-propylmethylendioxy-4-pregnen-3,20-dion,flutikason (jako esterpropionát), beklomethason (jako esterdipropionát), tipredan, momethason, a podobné. Některé ze sloučenin mohou být ve formě farmaceuticky přijatelných esterů, solí, solvátů, jako jsou hydráty nebo solváty, jako jsou estery, nebo soli.
Speciálními látkami podle uvedeného vynálezu jsou terbutalin sulfát, salbutamolsulfát, fenoterol hydrobromid, ipratropiumbromid, bambuterolhydrochlorid, formoterolfumarát, a salmeterolxinafoát a jejich solváty a zvláště jejich hydráty.
Významnější směsi látek podle uvedeného vynálezu jsou látky: směsi látek ze skupiny formoterol (jako formoterol fumarátdihydrát)/laktóza (monohydrát), ačkoliv mohou být též v podstatě použity takové kombinace jako je salbutamol (jako salbutamolsulfát)/laktóza, terbutalin (jako terbutalinsulfát)/laktóza, Ipratropiumbromid/laktóza, budenosid/laktóza, (22R)-6a,9a-difluoro-l 1 β,21-dihydroxy-l 6α, 17a-propylmethylendioxy-4-pregnen-3,20dion/mannitol, (22R)-6a,9a-difluoro-l 1 β,21-dihydroxy-l 6α, 17a-propylmethylendioxy-4-pregnen-3,20dion/myoinositol, (22R)-6a,9a-difluoro-l 1 β,21-dihydroxy-l 6a, 17a-propylmethylendioxy-4-pregnen-3,20dion/laktóza.
Když jedna z komponent je poněkud méně rozpustná ve vodě, je možné použít organické 20 rozpouštědlo jako podmíněné činidlo pro jednu látku, a vodní páru jako druhé činidlo pro ostatní látky v následujícím postupu.
V tomto případě může být postup proveden ve dvou krocích, kde prvním krokem je reakce s organickým rozpouštědlem a následuje reakce s vodní párou ve druhém kroku, nebo více 25 krocích.
Přerovnávání nebo úprava částí sloučeniny, nebo směsi sloučenin, amorfních, nebo částečně amorfních, znamená úpravu látek s vodní párou pro úpravu varu. Tento úpravný krok je proveden v definovaném prostředí, s ovládáním a regulací vlhkosti, nebo za použití kolony s inertním 30 plynem, a/nebo organickým rozpouštědlem v plynném stavu, obsahující požadované množství vodní páry. Stěsnání sloučeniny nebo směsi sloučenin v závislosti na čase je stejné jako při konečné úpravě.
Snahou při spékání je dodržovat počet a velikost vložených částic. V tomto případě je obvykle 35 výhodné směs sloučenin mísit před vlastním mikromletím, a postupně zabezpečit homogenní míchání, při použití malých vsázkových dávek mezi léčivem a aditivem.
Z popsaného vynálezu je zřejmé, že je možno upravit dvě, nebo více sloučenin v tom samém procesu, kdežto rozložení částic je udržováno a toto vytváří z technického hlediska velkou 40 výhodu.
Poměr mezi sloučeninou a směsí sloučenin je okolo 1:1 a 1:1000, zvláště výhodný je mezi 1:1 a 1:500, a nejvýhodnější provedení je mezi 1:1 a 1:200, v případě, kdy jedna látka je farmaceuticky účinná a druhá látka je aditivem.
Velikost částic jemnozmných sloučenin by měla být totožná před a po reakčním kroku. Různá měření byla provedena přístrojem podobným Malvern Mastem Sizer, Coulter Counter, nebo mikroskopem.
Je velmi významné, že obdržené částice mají dobře definovatelnou velikost a dobré rozložení v pořadí obdržených aglomerátů, že budou kompletně dezintegrovány v těchto primárních částicích při užití v inhalátoru.
-4CZ 289018 B6
Předmětem uvedeného vynálezu je poskytnout spolehlivý postup, kde léková forma jednoduché léčebné sloučeniny nebo kombinace léčivo/sloučenina/aditivum, zvláště formoterolfumarát dihydrát/laktóza, mohou být vhodně a reprodukovatelně připravené.
Některé materiály, jako je Formoterol/laktóza, kde Tg (teplota skelného přechodu, teplota, při které pohyblivost amorfní látky se změní z nepohyblivého skelného stavu na mobilní kaučukový stav), nebo citlivost na vodu je zjevně odlišná pro léčivové sloučeniny a aditiva, způsob může být proveden ve dvou postupných krocích, to jest úprava první látky při teplotě/RH v různé kombinaci, následuje úprava vyšší teplotou/RH pro druhou sloučeninu.
Krok míchání se s výhodou provádí před mikromlecím krokem, v pořadí které zajišťuje jednotnost obsahu, nebo v jediném kroku za použití vibračního kulového mlýnu jako je popsán
I. Krycer a J. A. Hersey v Int. J. Pharm. 6, 119 - 129 (1980). Je také možno míchat látky až po mikromletí, nebo každou látku zvláště upravovat.
Některé látky byly vhodné pro užití infračervené spektroskopie, a byla postupně sledována změna amorfní formy nebo částečně krystalické formy na stabilní krystalickou formu. Ostatní dostupné metody zahrnují BET plynovou adsorpci, práškovou difrakci, izotermální mikrokalorimetrii a různé skenovací kalorimetrie (DSC). Bylo nalezeno, že BET plynová adsorpce a izotermální mikrokalorimetrie jsou nejlepšími metodami pro rozlišení různých forem testovaných látek.
Jestliže sloučenina nebo směs sloučenin je aglomerována a použita, je zjištěn úbytek okolo 70 až 80% respiračních částic, když jsou vystaveny vysoké vlhkosti. Překvapivě bylo zjištěno, že je úbytek pouze okolo 25 až 30 % výskytu, když sloučenina nebo směs sloučenin byly upraveny (50 % RH pro formoterolfumarát dihydrát/směs laktózy) před aglomerací a vystavením vysoké vlhkosti. Po další úpravě při 75 % RH byl úbytek pouze 5 až 10 % u respiračních částic.
Není rozdílu v distribuci částic naměřených přístrojem Malver před a po úpravě při 75 % RH.
Jestliže úprava je provedena s aglomerovaným produktem, distribuce částic je značně horší a použití do inhalačního zařízení je zbytečné.
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález se zabývá následující úpravou
1. Míchání léčiva s aditivem v definovaném poměru
2. Mikromletí směsi
3. Úprava kombinací Teplota/Relativní vlhkost s potlačením teploty skelného přechodu ve sloučeninách, v procesu popsaném níže.
Teplota skelného přechodu (Tg) je teplota, při které se pohyblivost amorfních materiálů mění z imobilního skelného stavu na mobilní kaučukový stav.
4. Sušení v dusíkové atmosféře, nebo ve vakuu.
Vynález je blíže osvětlen v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu.
Několik vsázek z těchto látek, nebo směsi látek bylo změřeno. Výsledná data byla porovnána při zahřátí (J/g) a neochlazení, a upravené látky byly vystaveny vodě ve formě vodní páry.
-5CZ 289018 B6 »
Experimenty byly provedeny za pomoci Tepelně účinného monitoru 2277 (Thermometrics AB, Švédsko).
5 Příklad 1
1. Salbutamol sulfát (25 %)/laktóza (75 %)
Upravená relativní vlhkost (RH) 50 až 60
10 %RH Neupravená látka (J/g) 5 až 8
Upravená látka (J/g) <0,5
15 Příklad 2
Ipratropiumbromid (6 %)/laktóza (94 %)
Upravená relativní vlhkost (RH) 50 až 60
20 %RH Neupravená látka (J/g) 6 až 8
Upravená látka (J/g) <0,5
25 Příklad 3
Formoterolfumarát dihydrát
Upravená relativní vlhkost (RH) 75
30 14%RH Neupravená látka (J/g) 6
Upravená látka (J/g) <0,5
35 Příklad 4
Laktóza (obrázek 1)
Upravená relativní vlhkost (RH) 50
40 %RH Neupravená látka (J/g) 10 až 14
Upravená látka (J/g) <0,5
45 Příklad 5
Melezitóza
Upravená relativní vlhkost (RH) 50
50 %RH Neupravená látka (J/g) 12
Upravená látka (J/g) <0,5
-6CZ 289018 B6
Příklad 6
Formoteroldihydrát fumarát (2 %)/laktóza (98 %)
Upravená relativní vlhkost (%)
Neupravená látka (J/g)
Upravená látka (J/g) až 14 <0,5
V průběhu krystalizace se uvolní značné množství tepla, které je detekováno jako maximum v kalorimetrickém grafu, na jehož ose x je vynesen čas v minutách a na jehož ose y je vynesen výkon P kalorimetrického signálu v mW, přičemž výkon tohoto kalorimetrického signálu je přímo úměrný uvolněnému množství tepla. Takový kalorimetrický graf je pro mikromletou laktózu zobrazen na připojeném obr. 1. Křivka I tohoto grafu odpovídá mikromleté laktóze neupravené způsobem podle vynálezu, zatímco křivka II odpovídá mikromleté laktóze upravené způsobem podle vynálezu. Z přímého průběhu křivky I je zřejmé, že u mikromleté laktózy bylo v průběhu úpravy podle vynálezu dosaženo kompletní krystalinity.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (17)

1. Způsob získání stabilní krystalické formy jemnozmné farmaceuticky účinné látky, která je určena pro podání inhalací, je v neaglomerované formě a má velikost částic menší než 10 pm, vyznačený tím, že se velikost částic farmaceuticky účinné látky zmenší konvenčním mechanickým zpracováním, například mikromletím, na hodnotu menší než 10 pm, načež se jemnozmná farmaceuticky účinná látka zpracuje regulovaným působením vodní páry a potom vysuší a získané částice jemnozrnné farmaceuticky účinné látky se izolují.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že jemnozmná farmaceuticky účinná látka je ve směsi s další jemnozmnou farmaceuticky účinnou látkou.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že působení vodní páry se provede v jednom nebo více stupních za použití různých kombinací vlhkosti a teploty v těchto stupních.
4. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že jemnozmná farmaceuticky účinná látka je v čisté formě nebo ve formě, ve které je smíšena s alespoň jednou přísadou.
5. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že jemnozmná farmaceuticky účinná látka se zvolí z množiny zahrnující formoterol, salmeterol, salbutamol, bambuterol, terbutalin, fenoterol, clenbuterol, procaterol, bitolterol, broxaterol, ipratropiumbromid, budesonid, (22R)-6a,9[3-difluor-l 13,21-dihydroxy-16a,17a-propylmethylendioxy-4pregnen-3,20-dion, fluticason, beclomethason, tipredan, momethason a jejich farmakologicky přijatelné estery, soli a solváty, jakož i solváty těchto esterů a solí.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačený tím, žejemnozmná farmaceuticky účinná látka se zvolí z množiny zahrnující formoterol-fumarát, salmoterol-xinafoát, salbutamol-sulfát, bambuterol-hydrochlorid, terbutalin-sulfát, fenoterol-hydrobromid, clenbuterol-hydrochlorid, procaterol-hydrochlorid, bitoleterol-mesylát, fluticason-propionát, beclomethason-dipropionát a solváty těchto látek.
-7CZ 289018 B6
7. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že přísada se zvolí z množiny zahrnující laktózu, glukózu, fruktózu, galaktózu, trehalózu, sacharózu, maltózu, rafinózu, maltitol, melezitózu, škrob, xylitol, mannitol, myoinositol a jejich hydráty a aminokyselinu.
8. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že přísada se zvolí z množiny zahrnující laktózu, mannitol a jejich hydráty.
9. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že přísada se zvolí z množiny zahrnující povrchově aktivní činidlo, antioxidační činidlo a pufrovou sůl.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačený tím, že povrchově aktivní činidlo se zvolí z množiny zahrnující soli mastných kyselin skationty alkalických kovů, natriumtaurodihydrofusidát, lecitin, glykocholát sodný, taurocholát sodný a oktylglukopyranosid.
11. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že jemnozmná farmaceuticky účinná látka je ve formě směsi s přísadou, přičemž tato směs je zvolena z množiny zahrnující směs formoterolu a laktózy, směs salbutamolu a laktózy, směs budesonidu a laktózy, směs (22R)6α,9β—difluor— 1 1 β,21-dihydroxy-l 6α, 17a-propylmethylendioxy—4-pregnen-3,20-dionu amannitolu a směs (22R)-6a,9[3-difluor-l lp,21-dihydroxy-16a,17a-propylmethylendioxy-4pregnen-3,20-dionu a laktózy.
12. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačený tím, že jemnozmnou farmaceuticky přijatelnou látkou je směs jemnozmných farmaceuticky přijatelných látek zvolená z množiny zahrnující směs dihydrátu formoterol-fumarátu a laktózy, směs salbutamol-sulfátu a laktózy a směs terbutalin-sulfátu a laktózy.
13. Způsob podle některého z předcházejících nároků 1 až 12, vyznačený tím, že se působení vodní párou provádí při teplotě 0 až 100 °C a relativní vlhkosti 35 %.
14. Způsob podle některého z předcházejících nároků 1 až 12, vyznačený tím, že se působení vodní párou provádí při teplotě 10 až 50 °C.
15. Způsob podle některého z předcházejících nároků 1 až 12, vyznačený tím, že se působení vodní párou provádí při relativní vlhkosti vyšší než 50 %.
16. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím, že se působení vodní párou provádí při relativní vlhkosti 75 %.
17. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že jemnozmná farmaceuticky účinná látka se smísí s alespoň jednou přísadou ve hmotnostním poměru jemnozmné farmaceuticky účinné látky a přísady nebo přísad rovném 1:1 až 1:500.
CZ1996544A 1993-08-27 1994-08-25 Způsob získání stabilní krystalické formy jemnozrnné farmaceuticky účinné látky CZ289018B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9302777A SE9302777D0 (sv) 1993-08-27 1993-08-27 Process for conditioning substances

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ54496A3 CZ54496A3 (en) 1996-05-15
CZ289018B6 true CZ289018B6 (cs) 2001-10-17

Family

ID=20390906

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1996544A CZ289018B6 (cs) 1993-08-27 1994-08-25 Způsob získání stabilní krystalické formy jemnozrnné farmaceuticky účinné látky

Country Status (33)

Country Link
US (2) US5709884A (cs)
EP (1) EP0717616B1 (cs)
JP (1) JP2978247B2 (cs)
KR (1) KR100348120B1 (cs)
CN (2) CN1049333C (cs)
AT (1) ATE199828T1 (cs)
AU (1) AU681186B2 (cs)
BR (1) BR9407320A (cs)
CA (1) CA2170394C (cs)
CZ (1) CZ289018B6 (cs)
DE (1) DE69426934T2 (cs)
DK (1) DK0717616T3 (cs)
EE (1) EE03203B1 (cs)
EG (1) EG20779A (cs)
ES (1) ES2156158T3 (cs)
FI (1) FI117120B (cs)
GR (1) GR3036106T3 (cs)
HU (1) HU217770B (cs)
IL (1) IL110698A (cs)
IS (1) IS1691B (cs)
MY (1) MY123675A (cs)
NO (1) NO312433B1 (cs)
NZ (1) NZ273090A (cs)
PH (1) PH31549A (cs)
PL (1) PL176749B1 (cs)
PT (1) PT717616E (cs)
RU (1) RU2148992C1 (cs)
SE (1) SE9302777D0 (cs)
SG (1) SG47760A1 (cs)
SK (1) SK283146B6 (cs)
UA (1) UA37240C2 (cs)
WO (1) WO1995005805A1 (cs)
ZA (1) ZA945675B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299100B6 (cs) * 1997-10-23 2008-04-23 Jagotec Ag Zpusob zapouzdrování aktivní látky v biologicky odstranitelném polymeru

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5980949A (en) * 1994-10-03 1999-11-09 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
SE9700134D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
US5983956A (en) 1994-10-03 1999-11-16 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
SE9501384D0 (sv) * 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
US6258341B1 (en) 1995-04-14 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stable glassy state powder formulations
US6309671B1 (en) 1995-04-14 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems Stable glassy state powder formulations
GB9526392D0 (en) 1995-12-22 1996-02-21 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6652837B1 (en) 1996-05-24 2003-11-25 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of novel particles for inhalation
US20020052310A1 (en) 1997-09-15 2002-05-02 Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation Particles for inhalation having sustained release properties
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
SE9700133D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
SE9700135D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
NL1005514C2 (nl) * 1997-03-12 1998-09-15 Bronswerk Heat Transfer Bv Inrichting voor het uitvoeren van een fysisch en/of chemisch proces, zoals een warmtewisselaar.
US6503537B2 (en) 1997-03-20 2003-01-07 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
US6495167B2 (en) 1997-03-20 2002-12-17 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
PL204480B1 (pl) * 1997-03-20 2010-01-29 Schering Corp Aglomerat pośredni użyteczny przy wytwarzaniu postaci dawkowania środka farmaceutycznie aktywnego, zawierającej aglomerat krystaliczny o dobrych właściwościach zsypowych
SE9701956D0 (sv) 1997-05-23 1997-05-23 Astra Ab New composition of matter
JP2002510310A (ja) * 1997-06-27 2002-04-02 アストラ・アクチエボラーグ 抗喘息薬の新規配合
US7052678B2 (en) 1997-09-15 2006-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Particles for inhalation having sustained release properties
SE9704186D0 (sv) * 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New composition of matter
FI105074B (fi) * 1997-12-31 2000-06-15 Leiras Oy Farmaseuttisen formulaation valmistusmenetelmä
US6287693B1 (en) * 1998-02-25 2001-09-11 John Claude Savoir Stable shaped particles of crystalline organic compounds
GB9806477D0 (en) * 1998-03-26 1998-05-27 Glaxo Group Ltd Improved crystals
SE9802073D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
US6956021B1 (en) * 1998-08-25 2005-10-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
DE19847969A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol
US6235725B1 (en) 1998-10-30 2001-05-22 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications
SE9804001D0 (sv) 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab New process
SE9804000D0 (sv) * 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab New composition of matter
GB9826284D0 (en) 1998-12-01 1999-01-20 Rhone Poulence Rorer Limited Process
GB9826286D0 (en) 1998-12-01 1999-01-20 Rhone Poulence Rorer Limited Process
US8722668B2 (en) * 1998-12-23 2014-05-13 Daryl W. Hochman Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders
US6623760B1 (en) * 1999-01-28 2003-09-23 Schering Corporation Method of preparing particles for agglomeration
AR022695A1 (es) * 1999-01-28 2002-09-04 Schering Corp PORTADOR SoLIDO PARTICULADO Y MÉTODO PARA PROVEER CONTROL DE LA PARTICULADA PARA LA DISTRIBUCIoN DE TAMANO DE PARTíCULAS Y DE CONTENIDO AMORFO CONVERTIBLE DURANTE SU PREPARACION
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
GB9903759D0 (en) * 1999-02-18 1999-04-14 Novartis Ag Organic compounds
GB9904919D0 (en) 1999-03-03 1999-04-28 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
GB9919693D0 (en) * 1999-08-19 1999-10-20 Rhone Poulenc Rorer Ltd Process
US7252840B1 (en) 1999-08-25 2007-08-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles
CA2382821A1 (en) * 1999-08-25 2001-03-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US6586008B1 (en) * 1999-08-25 2003-07-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying
US6749835B1 (en) 1999-08-25 2004-06-15 Advanced Inhalation Research, Inc. Formulation for spray-drying large porous particles
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US20010036481A1 (en) * 1999-08-25 2001-11-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
WO2001078735A1 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Innovata Biomed Limited Medicaments for treating respiratory disorders comprising formoterol and fluticasone
GB0012260D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel composition
GB0012261D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel process
FI20002215A0 (fi) * 2000-10-06 2000-10-06 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäpartikkelit
FI20002216A0 (fi) * 2000-10-06 2000-10-06 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäpartikkelit astman hoitoon
CA2433335C (en) 2000-12-29 2010-04-20 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US20020141946A1 (en) * 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
ITMI20010428A1 (it) * 2001-03-02 2002-09-02 Chemo Breath S A Composizioni ad uso inalatorio a base di formoterolo
DK1372608T3 (da) * 2001-03-30 2007-12-27 Jagotec Ag Medicinske aerosolformuleringer
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6482429B1 (en) * 2001-06-20 2002-11-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stable powder inhalation dosage formulation
US20030129250A1 (en) * 2001-11-20 2003-07-10 Advanced Inhalation Research Inc. Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents
US7182961B2 (en) 2001-11-20 2007-02-27 Advanced Inhalation Research, Inc. Particulate compositions for pulmonary delivery
SE0200569L (sv) * 2002-02-26 2003-10-23 Ericsson Telefon Ab L M Inriktning av PM-fibrer
SE0200657D0 (sv) * 2002-03-04 2002-03-04 Astrazeneca Ab Novel Formulation
US7309707B2 (en) 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
DE10212264A1 (de) * 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US7244415B2 (en) 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
GB0208609D0 (en) * 2002-04-13 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Compositions
WO2004006884A2 (en) * 2002-07-12 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for providing a stable crystalline form of salbutamol
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
GB0312148D0 (en) * 2003-05-28 2003-07-02 Aventis Pharma Ltd Stabilized pharmaceutical products
GB0315889D0 (en) * 2003-07-08 2003-08-13 Aventis Pharma Ltd Stable pharmaceutical products
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
GB0316335D0 (en) * 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
GB0323685D0 (en) * 2003-10-09 2003-11-12 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
GB0323684D0 (en) * 2003-10-09 2003-11-12 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
CA2547597A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate compositions with improved stability
GB0409703D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-02 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
DE102004048390A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pulverinhalativa auf Basis modifizierter Laktosemischungen als Hilfsstoff
DE102004048389A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa
ES2384641T3 (es) 2005-07-14 2012-07-10 Lithera, Inc. Formulación lipolítica que potencia la liberación mantenida para el tratamiento localizado del tejido adiposo
US20070286814A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Medispray Laboratories Pvt. Ltd. Stable aerosol pharmaceutical formulations
DE102006030166A1 (de) * 2006-06-29 2008-01-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tempern
GB2436412A (en) * 2006-11-27 2007-09-26 Cvon Innovations Ltd Authentication of network usage for use with message modifying apparatus
WO2010060875A1 (de) * 2008-11-27 2010-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue pulverförmige kristalline arzneimittel zur inhalation
US9132084B2 (en) 2009-05-27 2015-09-15 Neothetics, Inc. Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
RU2713404C2 (ru) 2009-05-29 2020-02-05 Перл Терапьютикс, Инк. Композиции для легочной доставки антагонистов мускариновых рецепторов длительного действия и агонистов в2-адренергических рецепторов длительного действия и связанные с ними способы и системы
GB0918149D0 (en) 2009-10-16 2009-12-02 Jagotec Ag Improved medicinal aerosol formulation
GB2487868B (en) * 2010-01-15 2014-12-10 Neothetics Inc Lyophilized cake formulations
US20110224229A1 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Astrazeneca Ab Novel Crystalline Form
HUE038555T2 (hu) * 2010-04-21 2018-10-29 Chiesi Farm Spa Eljárás csökkentett elektrosztatikus töltéssel rendelkezõ részecskék elõállítására
EP2618818A4 (en) 2010-09-22 2014-10-29 Map Pharmaceuticals Inc CORTICOSTEROID PARTICLES AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME
CN103269693A (zh) 2010-11-24 2013-08-28 利赛拉公司 选择性、亲脂性及长效型β激动剂单一治疗调配物和用于肥胖及外形凸起的美容治疗的方法
RU2013153466A (ru) 2011-06-29 2015-08-10 Астразенека Аб Кристаллическая форма производных индазолиламида для лечения опосредованных глюкокортикоидными рецепторами расстройств
ES2712988T5 (es) * 2013-03-15 2022-10-21 Pearl Therapeutics Inc Métodos y sistemas para acondicionamiento de materiales cristalinos en partículas
PE20160155A1 (es) 2013-05-22 2016-04-01 Pearl Therapeutics Inc Composiciones, metodos y sistemas para el suministro por via respiratoria de tres o mas agentes activos
CN103773773A (zh) * 2013-11-08 2014-05-07 青岛科技大学 中华绒螯蟹双wap结构域蛋白基因及其编码蛋白的应用
RS60299B1 (sr) 2014-09-09 2020-07-31 Vectura Ltd Formulacija koja obuhvata glikopirolat, postupak i uređaj
PT3346990T (pt) * 2015-09-09 2020-05-18 Vectura Ltd Método de moagem a jato
DK4175620T3 (da) 2021-07-09 2024-06-03 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Sammensætninger, fremgangsmåder og systemer til levering af medicin med aerosol
JP2024545816A (ja) 2021-12-20 2024-12-12 アストラゼネカ・アクチエボラーグ エアロゾル薬物送達のための組成物、方法及びシステム

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3994974A (en) * 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
US3987192A (en) * 1974-01-07 1976-10-19 The Upjohn Company Compositions and process of treatment
US4405598A (en) * 1976-01-30 1983-09-20 Fisons, Limited Composition for treating asthma
SE8204244L (sv) * 1982-07-09 1984-01-10 Ulf Schroder Kristalliserad kolhydratsmatris for biologiskt aktiva substanser
US4713249A (en) * 1981-11-12 1987-12-15 Schroeder Ulf Crystallized carbohydrate matrix for biologically active substances, a process of preparing said matrix, and the use thereof
US4476130A (en) * 1982-09-09 1984-10-09 Riker Laboratories, Inc. 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1-b]benzoxazol-4-one compounds exhibiting anti-allergic activity
JPH08186B2 (ja) * 1985-06-21 1996-01-10 ゲルゲリイ、ゲルハルト プロセス材料から反応生成物を製造する方法及びその装置
SE8603812D0 (sv) * 1986-09-12 1986-09-12 Draco Ab Administration of liposomes to mammals
JP3025528B2 (ja) * 1989-11-24 2000-03-27 ビオヘミー・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング パンクレアチン製剤
US5376386A (en) * 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
AU7908791A (en) * 1990-05-08 1991-11-27 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
SE9101090D0 (sv) * 1991-04-11 1991-04-11 Astra Ab Process for conditioning of water-soluble substances
RU2071317C1 (ru) * 1994-12-21 1997-01-10 Александр Григорьевич Чучалин Лекарственный порошкообразный препарат для ингаляций
CN111164157B (zh) * 2017-12-14 2021-09-07 Dic株式会社 着色组合物和滤色器

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299100B6 (cs) * 1997-10-23 2008-04-23 Jagotec Ag Zpusob zapouzdrování aktivní látky v biologicky odstranitelném polymeru

Also Published As

Publication number Publication date
EG20779A (en) 2000-02-29
PL313142A1 (en) 1996-06-10
CN1090019C (zh) 2002-09-04
JP2978247B2 (ja) 1999-11-15
EP0717616B1 (en) 2001-03-21
IL110698A0 (en) 1994-11-11
DE69426934T2 (de) 2001-09-13
HU217770B (hu) 2000-04-28
CA2170394C (en) 2004-10-12
RU2148992C1 (ru) 2000-05-20
SK23496A3 (en) 1997-02-05
SG47760A1 (en) 1998-04-17
DK0717616T3 (da) 2001-06-11
IS1691B (is) 1998-04-20
WO1995005805A1 (en) 1995-03-02
NO960744D0 (no) 1996-02-23
CZ54496A3 (en) 1996-05-15
SE9302777D0 (sv) 1993-08-27
NO312433B1 (no) 2002-05-13
PL176749B1 (pl) 1999-07-30
CN1133004A (zh) 1996-10-09
GR3036106T3 (en) 2001-09-28
US5637620A (en) 1997-06-10
IS4199A (is) 1995-02-28
UA37240C2 (uk) 2001-05-15
EP0717616A1 (en) 1996-06-26
FI960869A0 (fi) 1996-02-26
ZA945675B (en) 1996-04-29
ES2156158T3 (es) 2001-06-16
BR9407320A (pt) 1996-04-16
JPH09501930A (ja) 1997-02-25
AU681186B2 (en) 1997-08-21
NO960744L (no) 1996-02-23
NZ273090A (en) 1997-06-24
CN1195523A (zh) 1998-10-14
ATE199828T1 (de) 2001-04-15
PH31549A (en) 1998-11-03
CA2170394A1 (en) 1995-03-02
EE03203B1 (et) 1999-08-16
FI960869L (fi) 1996-02-26
AU7626494A (en) 1995-03-21
PT717616E (pt) 2001-08-30
CN1049333C (zh) 2000-02-16
DE69426934D1 (de) 2001-04-26
HK1016493A1 (en) 1999-11-05
HUT74000A (en) 1996-10-28
US5709884A (en) 1998-01-20
MY123675A (en) 2006-05-31
FI117120B (fi) 2006-06-30
KR100348120B1 (ko) 2002-11-22
HU9600447D0 (en) 1996-04-29
IL110698A (en) 2002-11-10
SK283146B6 (sk) 2003-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289018B6 (cs) Způsob získání stabilní krystalické formy jemnozrnné farmaceuticky účinné látky
KR100386055B1 (ko) 분말 응집물의 제조방법
US7670625B2 (en) Pharmaceutical composition containing an active ingredient and a micronised carrier/diluent
US5874063A (en) Pharmaceutical formulation
JP5663125B2 (ja) 新規組成物
US9549936B2 (en) Method for preparing dry powder for inhalation formulation comprising salmeterol xinafoate, fluticasone propionate and tiotropium bromide
AU2001259006A1 (en) Novel process
US20040062719A1 (en) Particulate inhalation carrier
US20080292713A1 (en) Respirable Powders
JP2002535352A (ja) 凝塊形成用の粒子調製方法
HK1016493B (zh) 组合物
HK1021323B (en) Preparation of powder agglomerates

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20140825