NO312433B1 - Fremgangsmåte for oppnåelse av en stabil krystallinsk form av et finkornet stoff i uagglomerert form, og preparat - Google Patents

Fremgangsmåte for oppnåelse av en stabil krystallinsk form av et finkornet stoff i uagglomerert form, og preparat Download PDF

Info

Publication number
NO312433B1
NO312433B1 NO19960744A NO960744A NO312433B1 NO 312433 B1 NO312433 B1 NO 312433B1 NO 19960744 A NO19960744 A NO 19960744A NO 960744 A NO960744 A NO 960744A NO 312433 B1 NO312433 B1 NO 312433B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
substance
lactose
fine
additive
mixture
Prior art date
Application number
NO19960744A
Other languages
English (en)
Other versions
NO960744L (no
NO960744D0 (no
Inventor
Eva Ann-Christin Trofast
Lars-Erik Briggner
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20390906&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO312433(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of NO960744L publication Critical patent/NO960744L/no
Publication of NO960744D0 publication Critical patent/NO960744D0/no
Publication of NO312433B1 publication Critical patent/NO312433B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Devices That Are Associated With Refrigeration Equipment (AREA)
  • Formation And Processing Of Food Products (AREA)
  • Disintegrating Or Milling (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Air Conditioning Control Device (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for oppnåelse av en stabil krystallinsk form av et finkornet stoff i uagglomerert form. Den oppnådde krystallinske formen kan produseres, lagres og anvendes under opprettholdelse av de aerodynamiske egenskapene som er nødvendig for inhalering av en slik form og den har forbedrede fysikalsk-kjemiske egenskaper i tørr tilstand hvilket letter den tekniske håndtering og i betydelig grad øker den medisinske verdi av den benyttede formulering. Oppfinnelsen angår også et preparat.
Det er for tiden flere effektive legemidler tilgjengelig for behandling av pasienter med astma eller andre respiratoriske sykdommer. Det har blitt erkjent at disse legemidlene der det er mulig bør gis ved inhalering. Det ideelle avleveringssystemet for inhalerbare legemidler ville være en bruker- og miljøvennlig flerdoseinhalator som gir nøyaktige doser av en stabil formulering med god aerodynamisk partikkelyteevne.
I løpet av de siste år som er gått har det ofte fremkommet bevis på det faktum at det hensiktsmessige valg av den mest egnede krystallinske modifikasjon i betydelig grad kan innvirke på de kliniske resultatene for et gitt kjemisk stoff. Den kjemiske og fysikalske stabiliteten til et fast stoff i en spesiell doseringsform kan forbedres ved å presen-tere stoffet (stoffene) i den formålstjenelige krystallformen. Fastfaseomdannelsen av stoffet i en doseringsform kan på dramatisk måte endre formuleringens farmasøytiske egenskaper. Den faste fasen til det administrerte stoffet (-stoffene) kan innvirke på slike viktige faktorer som biotilgjengelighet og fysikalsk-kjemisk stabilitet (spesifikt over-flateareal, partikkelstørrelse osv). Kjemisk stabilitet i fast tilstand og hygroskopisitet er ofte nær beslektet med krystalliniteten.
Faststoffomdannelser kan oppstå under mekanisk bearbeidelse, f. eks mikronisering. I en mikromseringsprosess leder oppbryting eller aktivering av den krystallinske strukturen ofte til varierende grader av forstyrrelser gjennom dannelsen av defekter eller amorfe områder. Slike områder er ofte følsomme overfor eksterne effekter, f.eks fuktighet. Det er nødvendig å etablere de betingelser hvorved forskjellige former for et stoff vil kunne omdannes til en enkelt stabil form og dermed eliminere forskjeller i egenskaper for faststofftilstand og etterfølgende forskjellige fysikalsk-kjemiske og farmasøytiske egenskaper.
Den økende produksjon og bruk av fine pulvere i den farmasøytiske industrien har frem-hevet behovet for pålitelige metoder for bestemmelse av deres fysikalsk-kjemiske og tekniske håndtering. Blanding av kohesive pulvere vil bli påvirket av de interpartikulære kreftene mellom partikler av samme forbindelse og også mellom partikler av forskjellige forbindelser. Siden fine pulvere agglomererer vil blandingen ofte være inhomo-gen, spesielt vil en underordnet komponent vise en skjev fordeling. En grunn kan være at agglomeratene av den underordnede komponenten ikke er fullstendig dispergert i deres komponentpartikler; se videre Chem. Eng. (1973), 12-19. Kohesive pulvere er således meget vanskelig å blande til en homogen blanding på en nøyaktig måte, spesielt når en komponent kun er tilstede som en liten fraksjon.
Stoffer vil ofte oppnås i en amorf tilstand og/eller en metastabil krystallinsk form ved spraytørking, frystetørking, bråtilsetning av oppløsningsmiddel eller ved bruk av kontrollert utfelling. Anvendelsen av en amorf form eller metastabil krystallinsk form er ofte begrenset på grunn av dens termodynamiske instabilitet. Det er derfor et ønske å omdanne den amorfe formen eller den metastabile krystallinske formen til en mer stabil krystallinsk tilstand. For krystallinske stoffer vil et operasjonstrinn med findeling gi amorfe områder i partikkelen hvilket gjør partikkelen mer følsom overfor fuktighet og kjemisk nedbrytning. Foreliggende oppfinnelse angår slike fysikalske endringer, eller mer viktig, hvordan forutse dem, og metoder ved hjelp av hvilke disse faststoff-fenomenene kan håndteres.
Forandringen eller kondisjoneringen av et vannoppløselig stoff, amoft eller delvis amorft, ved bruk av et oppløsningsmiddel slik som etanol, aceton eller lignende, har blitt beskrevet i EP-patentsøknad 508 969 der enkeltforbindelser har blitt behandlet. Denne fremgangsmåten er imidlertid ikke anvendbar for noen stoffer som inneholder krystallvann fordi organiske oppløsningsmidler vil eliminere vannet og dermed betydelig endre stoffets egenskaper. Det har vært forstått at vannoppløselige stoffer ikke kan kondisjoneres med vann mens partikkelfordelingen av et finkornet stoff holdes intakt.
Referanser:
Amorphous-to-Crystalline Transformation of Sucrose, Phar. Res. 7(12), 1278 (1990) av J.T. Carstensen og K. Van Scoik.
Effect of Surface Characteristics of Theophylline Anhydrate Powder on Hygroscopic Stability, J. Pharm. Pharmacol. 42, 606 (1990) av M. Otsuka et al.
Process for conditioning of water-soluble substances, EP-patentsøknad 508969 av J. Trofast et al.
The molecular basis of moisture effect on the physica and chemical stability of drugs in the solid state, Int. J. Pharm. 62 (1990), 87-95 av C. Ahlneck og G. Zografi.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for oppnåelse av en stabil krystallinsk form av et finkornet stoff eller stoffblanding, hvilken form kan produseres, lagres og anvendes under opprettholdelse av de aerodynamiske egenskapene som er nødvendig for inhalering av en slik krystallinsk form. Det finkornede stoffet eller stoffblandingen kondisjoneres i en styrt prosess for derved å lette den tekniske håndteringen og i betydelig grad øke den medisinske verdien av den benyttede formulering.
Ifølge oppfinnelsen er det således tilveiebragt en fremgangsmåte for oppnåelse av en stabil krystallinsk form av et finkornet stoff i uagglomerert form, hvor stoffet har en partikkelstørrelse mindre enn 10 um, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved a) redusering av stoffpartiklene til mindre enn 10 nm;
b) kondisjonering av stoffet med vanndamp på en regulert måte; og deretter
c) tørking av det kondisjonerte stoffet og isolering av de resulterende partiklene av en
størrelse mindre enn 10 um.
Foretrukne og fordelaktige trekk ved denne fremgangsmåten fremgår fra de medfølgende krav 2-17.
Det skal forstås at når betegnelsen "finkornet stoff er benyttet så skal denne innbefatte enkeltstoffer samt stoffblandinger.
Foreliggende fremgangsmåte kan i en utførelse innbefatte følgende trinn:
a) i tilfelle for en stoffblanding, fremstilling av en homogen blanding av stoffene; b) mikronisering (dvs partikkelstørrelsesredusering), direkte utfelling eller forminsking ved hjelp av en hvilken som helst konvensjonell metode, av stoffet eller stoffblandingen til en partikkelstørrelse som er nødvendig for inhalering, idet partikkelstørrelsen er mindre enn 10 um; c) eventuell fremstilling av en homogen blanding av de ønskede stoffene når hvert stoff har blitt introdusert fra trinn b) som separate finkornede partikler; d) kondisjonering av nevnte stoff eller stoffblanding ved behandling med en vannholdig dampfase på en regulert måte; og e) tørking av det kondisjonerte stoffet og isolering av de resulterende partiklene av en størrelse på mindre enn 10 um.
Kondisjoneirngstrinnet utføres ved behandling med en vannholdig dampfase. Den vann-holdige dampfasen er en vanndampfase med eller uten noen tilstedeværende organisk oppløsningsmiddeldamp.
Kondisjoneirngstrinnet utføres ved en kombinasjon av temperatur/relativ fuktighet som undertrykker glasstemperaturen til stoffer som er involvert under prosesstemperaturen. Glasstemperaturen (Tg) er den temperaturen ved hvilken mobiliteten til et amorft materiale gjennomgår endringer fra en immobil glassaktig tilstand til mobil gummiaktig tilstand (faseovergang). Kondisjoneringen utføres vanligvis ved en temperatur mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis mellom 10 og 50°C. Av praktiske grunner blir kondisjoneringen ofte utført ved omgivelsestemperatur. Den relative fuktigheten (RH) ved hvilken kondisjoneringen utføres velges slik at faseovergangen inntreffer, hovedsakelig over 35 % RH, fortrinnsvis over 50 % RH, og mest foretrukket over 75 % RH. Tiden som anvendes påvirkes i betydelig grad av satsens størrelse, den relative fuktigheten og pakkingen osv og kan være fra minutter til dager.
Formuleringen kan innbefatte f.eks et stoff som forsterker absorbsjonen av et farmakologisk aktivt legemiddel i lungen. Forsterkerene som kan benyttes kan være en hvilken som helst av en rekke forbindelser som virker slik at de forbedrer absorbsjon gjennom laget av epitelceller som bekler alveolene i lungen og inn i den tilstøtende pulmonare vaskulatur. Blant stoffene med kjente absorbsjonsforbedrende egenskaper er overflateaktive midler slik som alkalisalter av fettsyrer, natriumtaurodihydrofusidat, lecithiner, natriumglykokolat, natriumtaurokolat, oktylglukopyranosid og lignende.
Andre additiver kan være bærere, fortynningsmidler, antioksydasjonsmidler, buffersalter og lignende, som alle kan bli behandlet ifølge foreliggende fremgangsmåte.
Nøyaktigheten og reproduserbarheten av doser er ofte ikke tilstrekkelig ved bruk av meget små doser i en inhaleringsanordning. Meget potente legemidler kan derfor for-tynnes med en bærer for å oppnå en mengde pulver som er tilstrekkelig til å oppnå en pålitelig og reproduserbar dose. En slik bærer kan være karbohydrater slik som laktose, glukose, fruktose, galaktose, trehalose, sukrose, maltose, raffinose, maltitol, melezitose, stivelse, xylitol, mannitol, myoinositol og lignende eller et hydrat av hvilken som helst én derav (fortrinnsvis laktose og mannitol) og aminosyrer slik som alanin, betain og lignende.
Grovere partikler med en størrelse over 10 um kan også kondisjoneres ved bruk av foreliggende fremgangsmåte.
Foreliggende oppfinnelse kan benyttes på f.eks følgende farmakologisk aktive stoffer: Formoterol (f.eks som fumarat) og salmeterol (f.eks som xinafoat) er meget selektive, lengevarende B2-adrenergiske agonister som har bronkospasmolytisk effekt og er effektive i behandlingen av reversible obstruktive lungelidelser av forskjellig opp-rinnelse, spesielt astmatiske tilstander. Salbutamol (f.eks som sulfat), bambuterol (f.eks som hydroklorid), terbutalin (f.eks som sulfat), fenoterol (f.eks som hydrobromid), klenbuterol (f.eks som hydroklorid), prokaterol (f.eks som hydroklorid), bitolterol (f.eks som mesylat) og broksaterol er meget selektive 62-adrenergiske agonister og ipratropiumbromid er en antikolinergisk bronkodilater. Eksempler på antiinflammatoriske gluko-kortikoider er budenosid, (22R)-6a,9oc-difluor-l 16,21-dihydroksy-16a, 17a-propyl-metylendioksy-4-pregnen-3,20-dion, flutikason (f.eks som propionatester), beklometa-son (f.eks som dipropionatester), tipredan, mometason og lignende. Flere av forbind-elsene kan være i form av farmakologisk akseptable estere, salter, solvater, slik som hydrater, eller solvater slik som estere eller salter, dersom slike forekommer.
De foretrukne stoffene på hvilke oppfinnelsen skal benyttes er terbutalinsulfat, salbutamolsulfat, fenoterolhydrobromid, ipratropiumbromid, bambuterolhydroklorid, formoterolfumarat og salmeterolxinafoat, og deres solvater, spesielt deres hydrater.
Den mest foretrukne stoffblandingen på hvilken oppfinnelsen skal anvendes er formoterol (som formoterolfumaratdihydratyiaktose (monohydrat), skjønt det samme prinsippet kan anvendes på kombinasjoner slik som salbutamol (som salbutamolsulfat)/ laktose, terbutalin (som terbutalinsulfat)/laktose, ipratropiumbromid/laktose, budesonid/ laktose, (22R)-6a,9a-difluor-116,21 -dihydroksy-16a, 17a-propylmetylendioksy-4-pregnen-3,20-dion/mannitol, (22R)-6a,9a-difluor-116,21 -dihydroksy-16a, 17a-propyl-metylendioksy-4-pregnen-3,20-dion/myoinositol og (22R)-6a,9a-difluor-l 16,21-dihydroksy-16a,17a-propylmetylendioksy-4-pregnen-3,20-dion/laktose. Når en av komponentene er temmelig uoppløselig i vann er det mulig å benytte et organisk opp-løsningsmiddel som et kondisjoneringsmiddel for en forbindelse og vanndamp som et kondisjoneirngsmiddel for den andre i kondisjoneringstrinnet. I dette tilfelle kan kondisjoneringen utføres i en totrinnsprosedyre hvor det første trinnet er kondisjonering med et organisk oppløsningsmiddel fulgt av kondisjonering med vanndamp i et annet trinn; eller vice versa.
Forandringen eller kondisjoneringen av stoffet eller stoffblandingen, amorf eller delvis amorf, innebærer behandling av stoffet (stoffene) med en vannholdig dampfase på en regulert måte. Dette kondisjoneirnstrinnet vil bli utført i et definert miljø med regulert og justerbar fuktighet f.eks en kolonne ved bruk av inert gass og/eller organisk opp-løsningsmiddeldamp inneholdende den nødvendige mengde vanndamp. Pakkingen av stoffet eller stoffblandingen påvirker den tid som skal til samt kondisjoneringens resultat. Tilbøyeligheten til kakedannelse påvirker antallet og størrelsen av partikler. I tilfelle for en stoffblanding er det vanligvis en fordel å blande stoffene før mikroni-seringstrinnet for å sikre en homogen blanding ved anvendelse av små forhold mellom legemiddelstoffet og additivet.
Med foreliggende oppfinnelse er det mulig å kondisjonere to eller flere stoffer i den samme prosessen mens partikkelfordelingen opprettholdes og dette er en stor fordel fra et teknisk synspunkt.
Forholdet mellom stoffene i en stoffblanding er mellom 1:1 og 1:1000, fortrinnsvis mellom 1:1 og 1:500, og mest foretrukket mellom 1:1 og 1:200 i det tilfelle hvor et stoff er et farmakologisk aktivt stoff og det andre er et additiv.
Partikkelstørrelsen til de finkornede stoffene bør være identisk før og etter kondisjoneringstrinnet målt ved hjelp av forskjellige instrumenter slik som Mal vern Master Sizer, Coulter Counter eller et mikroskop.
Det er også av største betydning at partiklene som oppnås i krystallinsk form er veldefinerte når det gjelder størrelse og fordeling samt at de har små sats-til-sats variasjoner for å oppnå agglomerater som vil desintegrere fullstendig i deres primærpartikler i den benyttede inhalatoren.
Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en pålitelig fremgangsmåte hvor legemiddelformuleringen av et enkelt legemiddelstoff eller en kombinasjon av et legemiddelstoff/additiv, fortrinnsvis forrnoterolfumaratdihydrat/laktose, kan frem-stilles på hensiktsmessig måte og reproduserbart.
For noen materialer slik som formoterol/laktose, hvor Tg (glassovergangstemperaturen, den temperatur ved hvilken mobiliteten til et amorft stoff gjennomgår endringer fra en immobil glassaktig tilstand til mobil gummiaktig tilstand) eller vannfølsomhet er markert forskjellig for legemiddelstoffet og additivet, kan fremgangsmåten utføres i to konsekutive trinn, dvs kondisjonering av et stoff ved en temperatur/RH-kombinasjon fulgt av kondisjonering ved en høyere temperatur/RH for det andre stoffet.
Blandingstrinnet utføres fortrinnsvis før mikromserings- eller partikkelreduserings-trinnet (i) for å sikre at innholdet blir ensartet eller i et enkelt trinn ved bruk av en vibrasjonskulemølle som rapportert av I. Krycer og J.A. Hersey i Int. J. Pharm. 6,119-129 (1980). Det er også mulig å blande stoffene etter mikronisering eller etter at hvert stoff har blitt kondisjonert.
I noen tilfeller har det vært mulig å benytte infrarød spektroskopi for å studere om-dannelsen av en amorf form eller en delvis krystallinsk form til en stabil krystallinsk form. Andre metoder som er tilgjenglig inkluderer BET-gassadsorbsjon, røntgen-pulverdiffraksjon, isoterm mikrokalorimetri og differensial scanningkalorimetri (DSC). Man har funnet at BET-gassadsorbsjon og isoterm mikrokalorimetri er de beste metodene for så skjelne mellom de forskjellige formene for testede forbindelser.
Når et stoff eller stoffblanding er agglomerert og benyttes som sådan, finner man en nedgang på ca 70-80 % av de respirerbare partiklene ved eksponering overfor høy fuktighet. Det har forbausende nok blitt funnet at en nedgang på kun ca 25-30 % inntreffer når et stoff eller stoffblanding har blitt kondisjonert (ved 50 % RH for formoterolfumaratdihydrat/laktose-blanding) før agglomerering og eksponering overfor høy fuktighet. Etter ytterligere kondisjonering ved 75 % RH vil en nedgang på kun 5-10 % av de respirerbare partiklene forekomme. Det er ingen forskjell i partikkelfordeling målt med et Malvern-instrument før og etter kondisjonering ved 75 % RH. Dersom kondisjoneringen utføres med det agglomererte produktet blir partikkelfordelingen betydelig verre og formuleringen ubrukelig i en inhaleringsanordning.
Ifølge oppfinnelsen er det også tilveiebragt et preparat som er kjennetegnet ved at det innbefatter mikronisert ipratropioumbromid eller formoterolfumaratdihydrat, hvor hvilke som helst av disse kan befinne seg i blanding med laktose, hvilken forbindelse eller blanding ved utsettelse for en vannholdig dampfase frigjør varme av mindre enn 0. 5 J/g.
Foretrukne trekk ved dette preparatet fremgår fra de medfølgende krav 19 og 20.
Eksperimentell prosedyre
1. Blanding av legemiddelstoffet eller additivet, eller en blanding derav i et definert forhold.
2. Mikronisering av blandingen.
3. Kondisjonering ved en kombinasjon av temperatur/relativ fuktighet som undertrykker glasstemperaturen til involverte stoffer undre prosesstemperaturen. Glasstemperaturen (Tg) er den temperatur ved hvilken mobiliteten til et amorft materiale gjennomgår endringer fra en immobil glassaktig tilstand til mobil gummiaktig tilstand.
4. Tørking med tørr nitrogen eller luft, eller i vakuum.
EKSEMPLER
Oppfinnelsen illustreres ytterligere av følgende eksemper utført i overensstemmelse med den beskrevne eksperimentelle prosedyre. Flere porsjoner av hvert stoff eller stoffblanding har blitt målt. Dataene representerer en sammenligning av den varme (J/g) som avgis av ikke-kondisjonerte og kondisjonerte stoffer når de utsettes for en vannholdig dampfase. Forsøkene utføres ved bruk av en Thermal Activity Monitor 2277 (Thermo-metrics AB, Sverige)
Eksempel 1
Salbutamolsulfat (25 %)/laktose (75 %)
Eksempel 2
Ipratropiumbromid (6 %)/laktose (94 %)
Eksempel 3 Formoterolfumaratdihydrat
Eksempel 4
Laktose (se figur 1)
Eksempel 5 Melezitose
Eksempel 6
Formoterolfumaratdihydrat (2 %)/laktose (98 %)
Under en omkrystallisering utvikles en stor mengde varme, og ved å overvåke det kalorimetriske signalet kontrolleres prøven med henblikk på eventuelt amorft innhold.
Figur 1 viser mikronisert laktose før (I) og etter (II) kondisjonering. En fullstendig krystallinitet har således blitt oppnådd under kondisjoneringen ifølge oppfinnelsen.

Claims (20)

1. Fremgangsmåte for oppnåelse av en stabil krystallinsk form av et finkornet stoff i uagglomerert form, hvor stoffet har en partikkelstørrelse mindre enn 10 um, karakterisert veda) redusering av stoffpartiklene til mindre enn 10 um; b) kondisjonering av stoffet med vanndamp på en regulert måte; og deretter c) tørking av det kondisjonerte stoffet og isolering av de resulterende partiklene av en størrelse mindre enn 10 um.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det finkornede stoffet er i blanding med et annet finkornet stoff.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at trinn b) utføres i en entrinnsprosedyre eller i en flertrinnsprosedyre ved bruk av forskjellige kombinasjoner av relativ fukighet/temperatur.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at stoffet er et enkelt legemiddelsto ff eller en kombinasjon av et legemiddelstoff og et additiv.
5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at stoffet velges fra gruppen bestående av formoterol, salmeterol, salbutamol, bambuterol, terbutalin, fenoterol, klenbuterol, prokaterol, bitolterol, broksaterol, ipratropiumbromid, budenosid, (22R)-6oc,9a-difluor-116,21-dihydroksy-16a, 17a-propylmetylendioksy-4-pregnen-3,20-dion, flutikason, beklo-metason, tipredan, mometason, og farmakologisk akseptable estere, salter og solvater derav og et solvat av slike estere eller salter.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at stoffet velges fra gruppen bestående av formoterolfumarat, salmeterolxinafoat, salbutamolsulfat, bambuterolhydroklorid, terbutalinsulfat, fenoterolhydrobromid, klenbuterolhydroklorid, procaterolhydroklorid, bitolterolmesylat, flutikasonpropionat, beklometasondipropionat og et solvat av hvilke som helst derav.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at additivet velges fra gruppen bestående av laktose, glukose, fruktose, galaktose, trehalose, sukrose, maltose, raffinose, maltitol, melezitose, stivelse, xylitol, mannitol, myoinositol og et hydrat av hvilket som helst derav, og en aminosyre.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at additivet velges fra gruppen bestående av laktose og mannitol og et hydrat av hvilke som helst derav.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at additivet velges fra gruppen bestående av en forsterker, et antioksydasjonsmiddel og et buffersalt.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at additivet er en forsterker som velges fra gruppen bestående av et alkalisalt av en fett-syre, natriumtaurodihydrofusidat, en lecithinforbindelse, natriumglykokolat, natriumtaurokolat og oktylglukopyranosid.
11. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at stoffet er en stoffblanding som velges fra formoterol/laktose, salbutamol/laktose, budenosid/laktose, (22R)-6a,9cc-difluor-l 1B,21 -dihydroksy- 16a, 17 a-propylmetylendioksy-4-pregnen-3,20-dion/mannitol, (22R)-6a,9a-difluor-1113,21-dihydroksy-16a, 17a-propylmetylendioksy-4-pregnen-3,20-dion/laktose.
12. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at stoffet er en stoffblanding som velges fra formoterolfumaratdihydrat/laktose, salbutamolsulfat/laktose og terbutalinsulfat/laktose.
13. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at trinn b) utføres ved en temepratur i området 0 - 100°C og en relativ fuktighet på ca 35 % RH.
14. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at trinn b) utføres ved en temperatur mellom 10 og 50°C.
15. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at trinn b) utføres ved en relativ fuktighet over 50 % RH.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at trinn b) utføres ved relativ fuktighet over 75 % RH.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at stoffet omfatter et legemiddel og et additiv i et forhold mellom 1:1 og 1:500.
18. Preparat, karakterisert ved at det innbefatter mikronisert ipratropioumbromid eller formoterolfumaratdihydrat, hvor hvilke som helst av disse kan befinne seg i blanding med laktose, hvilken forbindelse eller blanding ved utsettelse for en vannholdig dampfase frigjør varme av mindre enn 0,5 J/g.
19. Preparat ifølge krav 18, karakterisert ved at det innbefatter fonnoterolfumaratdihydrat.
20. Preparat ifølge krav 19, karakterisert ved at det innbefatter formoterolfumaratdihydrat og laktose.
NO19960744A 1993-08-27 1996-02-23 Fremgangsmåte for oppnåelse av en stabil krystallinsk form av et finkornet stoff i uagglomerert form, og preparat NO312433B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9302777A SE9302777D0 (sv) 1993-08-27 1993-08-27 Process for conditioning substances
PCT/SE1994/000780 WO1995005805A1 (en) 1993-08-27 1994-08-25 Process for conditioning substances

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO960744L NO960744L (no) 1996-02-23
NO960744D0 NO960744D0 (no) 1996-02-23
NO312433B1 true NO312433B1 (no) 2002-05-13

Family

ID=20390906

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19960744A NO312433B1 (no) 1993-08-27 1996-02-23 Fremgangsmåte for oppnåelse av en stabil krystallinsk form av et finkornet stoff i uagglomerert form, og preparat

Country Status (34)

Country Link
US (2) US5709884A (no)
EP (1) EP0717616B1 (no)
JP (1) JP2978247B2 (no)
KR (1) KR100348120B1 (no)
CN (2) CN1049333C (no)
AT (1) ATE199828T1 (no)
AU (1) AU681186B2 (no)
BR (1) BR9407320A (no)
CA (1) CA2170394C (no)
CZ (1) CZ289018B6 (no)
DE (1) DE69426934T2 (no)
DK (1) DK0717616T3 (no)
EE (1) EE03203B1 (no)
EG (1) EG20779A (no)
ES (1) ES2156158T3 (no)
FI (1) FI117120B (no)
GR (1) GR3036106T3 (no)
HK (1) HK1016493A1 (no)
HU (1) HU217770B (no)
IL (1) IL110698A (no)
IS (1) IS1691B (no)
MY (1) MY123675A (no)
NO (1) NO312433B1 (no)
NZ (1) NZ273090A (no)
PH (1) PH31549A (no)
PL (1) PL176749B1 (no)
PT (1) PT717616E (no)
RU (1) RU2148992C1 (no)
SE (1) SE9302777D0 (no)
SG (1) SG47760A1 (no)
SK (1) SK283146B6 (no)
UA (1) UA37240C2 (no)
WO (1) WO1995005805A1 (no)
ZA (1) ZA945675B (no)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5980949A (en) * 1994-10-03 1999-11-09 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
US5983956A (en) * 1994-10-03 1999-11-16 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
SE9700134D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
SE9501384D0 (sv) * 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
US6309671B1 (en) 1995-04-14 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems Stable glassy state powder formulations
US6258341B1 (en) 1995-04-14 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stable glassy state powder formulations
GB9526392D0 (en) 1995-12-22 1996-02-21 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6652837B1 (en) 1996-05-24 2003-11-25 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of novel particles for inhalation
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
SE9700133D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
SE9700135D0 (sv) 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
NL1005514C2 (nl) * 1997-03-12 1998-09-15 Bronswerk Heat Transfer Bv Inrichting voor het uitvoeren van een fysisch en/of chemisch proces, zoals een warmtewisselaar.
US6495167B2 (en) 1997-03-20 2002-12-17 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
CN1149076C (zh) 1997-03-20 2004-05-12 先灵公司 粉末附聚物的制备方法
US6503537B2 (en) * 1997-03-20 2003-01-07 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
SE9701956D0 (sv) 1997-05-23 1997-05-23 Astra Ab New composition of matter
WO1999000134A1 (en) * 1997-06-27 1999-01-07 Astra Aktiebolag (Publ) New combination of antiasthma medicaments
US7052678B2 (en) 1997-09-15 2006-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Particles for inhalation having sustained release properties
SE512663C2 (sv) * 1997-10-23 2000-04-17 Biogram Ab Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer
SE9704186D0 (sv) * 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New composition of matter
FI105074B (fi) 1997-12-31 2000-06-15 Leiras Oy Farmaseuttisen formulaation valmistusmenetelmä
US6287693B1 (en) * 1998-02-25 2001-09-11 John Claude Savoir Stable shaped particles of crystalline organic compounds
GB9806477D0 (en) 1998-03-26 1998-05-27 Glaxo Group Ltd Improved crystals
SE9802073D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
US6956021B1 (en) * 1998-08-25 2005-10-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
DE19847969A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol
US6235725B1 (en) 1998-10-30 2001-05-22 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications
SE9804000D0 (sv) 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab New composition of matter
SE9804001D0 (sv) 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab New process
GB9826286D0 (en) * 1998-12-01 1999-01-20 Rhone Poulence Rorer Limited Process
GB9826284D0 (en) * 1998-12-01 1999-01-20 Rhone Poulence Rorer Limited Process
US8722668B2 (en) * 1998-12-23 2014-05-13 Daryl W. Hochman Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders
US6623760B1 (en) 1999-01-28 2003-09-23 Schering Corporation Method of preparing particles for agglomeration
AR022695A1 (es) * 1999-01-28 2002-09-04 Schering Corp PORTADOR SoLIDO PARTICULADO Y MÉTODO PARA PROVEER CONTROL DE LA PARTICULADA PARA LA DISTRIBUCIoN DE TAMANO DE PARTíCULAS Y DE CONTENIDO AMORFO CONVERTIBLE DURANTE SU PREPARACION
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
GB9903759D0 (en) * 1999-02-18 1999-04-14 Novartis Ag Organic compounds
GB9904919D0 (en) * 1999-03-03 1999-04-28 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
GB9919693D0 (en) * 1999-08-19 1999-10-20 Rhone Poulenc Rorer Ltd Process
US6586008B1 (en) * 1999-08-25 2003-07-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying
CA2382821A1 (en) * 1999-08-25 2001-03-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US6749835B1 (en) 1999-08-25 2004-06-15 Advanced Inhalation Research, Inc. Formulation for spray-drying large porous particles
US7252840B1 (en) 1999-08-25 2007-08-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles
US20010036481A1 (en) * 1999-08-25 2001-11-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US20030026766A1 (en) * 2000-04-13 2003-02-06 Mark Sanders Medicaments for treating respiratory disorders comprising formoterol and fluticasone
GB0012261D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel process
GB0012260D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel composition
FI20002215A0 (fi) * 2000-10-06 2000-10-06 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäpartikkelit
FI20002216A0 (fi) * 2000-10-06 2000-10-06 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäpartikkelit astman hoitoon
US20020141946A1 (en) * 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
CA2433335C (en) 2000-12-29 2010-04-20 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
ITMI20010428A1 (it) * 2001-03-02 2002-09-02 Chemo Breath S A Composizioni ad uso inalatorio a base di formoterolo
AU2002234476B2 (en) * 2001-03-30 2006-04-27 Jagotec Ag Medical aerosol formulations
US20030055026A1 (en) * 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US6482429B1 (en) * 2001-06-20 2002-11-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stable powder inhalation dosage formulation
US7182961B2 (en) * 2001-11-20 2007-02-27 Advanced Inhalation Research, Inc. Particulate compositions for pulmonary delivery
WO2003043603A1 (en) * 2001-11-20 2003-05-30 Advanced Inhalation Research, Inc. Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents
SE523806C2 (sv) * 2002-02-26 2004-05-18 Ericsson Telefon Ab L M Förfarande och anordning för att inrikta polarisationsaxlarna hos fiberändar i två optiska polarisationsbevarande fibrer med varandra
SE0200657D0 (sv) * 2002-03-04 2002-03-04 Astrazeneca Ab Novel Formulation
DE10212264A1 (de) * 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US7309707B2 (en) 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
US7244415B2 (en) 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
GB0208609D0 (en) * 2002-04-13 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Compositions
WO2004006884A2 (en) * 2002-07-12 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for providing a stable crystalline form of salbutamol
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
GB0312148D0 (en) 2003-05-28 2003-07-02 Aventis Pharma Ltd Stabilized pharmaceutical products
GB0315889D0 (en) * 2003-07-08 2003-08-13 Aventis Pharma Ltd Stable pharmaceutical products
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
GB0316335D0 (en) * 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
GB0323685D0 (en) * 2003-10-09 2003-11-12 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
GB0323684D0 (en) * 2003-10-09 2003-11-12 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
BRPI0416534A (pt) * 2003-12-04 2007-01-09 Pfizer Prod Inc composições multiparticuladas com estabilidade melhorada
GB0409703D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-02 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
DE102004048390A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pulverinhalativa auf Basis modifizierter Laktosemischungen als Hilfsstoff
DE102004048389A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa
CN106075449A (zh) * 2005-07-14 2016-11-09 尼奥塞蒂克斯公司 用于局部脂肪组织治疗的持续释放的增强性脂肪分解性制剂
US20070286814A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Medispray Laboratories Pvt. Ltd. Stable aerosol pharmaceutical formulations
DE102006030166A1 (de) * 2006-06-29 2008-01-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tempern
GB2436412A (en) * 2006-11-27 2007-09-26 Cvon Innovations Ltd Authentication of network usage for use with message modifying apparatus
JP2012509922A (ja) * 2008-11-27 2012-04-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規粉末化結晶質吸入薬
US9132084B2 (en) 2009-05-27 2015-09-15 Neothetics, Inc. Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue
TWI695723B (zh) 2009-05-29 2020-06-11 美商沛爾醫療股份有限公司 用於經由呼吸道輸送活性劑的組成物以及相關方法與系統
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
GB0918149D0 (en) 2009-10-16 2009-12-02 Jagotec Ag Improved medicinal aerosol formulation
EP2523667A4 (en) * 2010-01-15 2014-04-02 Lithera Inc PREPARATIONS FOR LYOPHILIZED CAKES
US20110224229A1 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Astrazeneca Ab Novel Crystalline Form
NO2560611T3 (no) 2010-04-21 2018-06-02
CA2812263A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Map Pharmaceuticals, Inc. Corticosteroid particles and method of production
EP2646012A4 (en) 2010-11-24 2014-12-10 Neothetics Inc MONOTHERAPEUTIC FORMULATIONS OF SELECTIVE, LIPOPHILIC AND PROLONGED BETA AGONISTS AND METHODS OF COSMETIC TREATMENT OF SILHOUETTE ADPOSITY AND REINFORCEMENT
KR20140036230A (ko) 2011-06-29 2014-03-25 아스트라제네카 아베 글루코코르티코이드 수용체 매개 장애 치료용 인다졸릴 아미드 유도체의 결정질 형태
US20140275517A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Pearl Therapeutics, Inc. Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
JP2016519160A (ja) 2013-05-22 2016-06-30 パール セラピューティクス，インコーポレイテッド ３つ以上の活性薬剤を呼吸性送達するための組成物、方法、及びシステム
CN103773773A (zh) * 2013-11-08 2014-05-07 青岛科技大学 中华绒螯蟹双wap结构域蛋白基因及其编码蛋白的应用
BR112017003888B1 (pt) 2014-09-09 2022-11-16 Vectura Limited Método de fabricação de uma formulação de pó seco
CN108135851B (zh) 2015-09-09 2022-03-15 维克多瑞有限公司 射流研磨方法
KR20240042438A (ko) 2021-07-09 2024-04-02 아스트라제네카 파마수티컬스 엘피 에어로졸 약물 전달을 위한 조성물, 방법 및 시스템
WO2023119093A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Astrazeneca Ab Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3994974A (en) * 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
US3987192A (en) * 1974-01-07 1976-10-19 The Upjohn Company Compositions and process of treatment
US4405598A (en) * 1976-01-30 1983-09-20 Fisons, Limited Composition for treating asthma
US4713249A (en) * 1981-11-12 1987-12-15 Schroeder Ulf Crystallized carbohydrate matrix for biologically active substances, a process of preparing said matrix, and the use thereof
SE8204244L (sv) * 1982-07-09 1984-01-10 Ulf Schroder Kristalliserad kolhydratsmatris for biologiskt aktiva substanser
US4476130A (en) * 1982-09-09 1984-10-09 Riker Laboratories, Inc. 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1-b]benzoxazol-4-one compounds exhibiting anti-allergic activity
JPH08186B2 (ja) * 1985-06-21 1996-01-10 ゲルゲリイ、ゲルハルト プロセス材料から反応生成物を製造する方法及びその装置
PH30058A (en) * 1989-11-24 1996-11-08 Biochemie Gmbh Pancreation preparations
US5376386A (en) * 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
CA2081474A1 (en) * 1990-05-08 1991-11-09 Manzer Durrani Direct spray-dried drug/lipid powder composition
SE9101090D0 (sv) * 1991-04-11 1991-04-11 Astra Ab Process for conditioning of water-soluble substances
KR20200097240A (ko) * 2017-12-14 2020-08-18 디아이씨 가부시끼가이샤 착색 조성물 및 컬러 필터

Also Published As

Publication number Publication date
IL110698A0 (en) 1994-11-11
NO960744L (no) 1996-02-23
EP0717616B1 (en) 2001-03-21
IS1691B (is) 1998-04-20
DK0717616T3 (da) 2001-06-11
CA2170394A1 (en) 1995-03-02
CA2170394C (en) 2004-10-12
HU9600447D0 (en) 1996-04-29
US5637620A (en) 1997-06-10
SG47760A1 (en) 1998-04-17
KR100348120B1 (ko) 2002-11-22
AU681186B2 (en) 1997-08-21
AU7626494A (en) 1995-03-21
FI960869A (fi) 1996-02-26
ES2156158T3 (es) 2001-06-16
EG20779A (en) 2000-02-29
HUT74000A (en) 1996-10-28
BR9407320A (pt) 1996-04-16
CZ289018B6 (cs) 2001-10-17
CN1090019C (zh) 2002-09-04
EE03203B1 (et) 1999-08-16
PT717616E (pt) 2001-08-30
JP2978247B2 (ja) 1999-11-15
US5709884A (en) 1998-01-20
SK283146B6 (sk) 2003-03-04
NO960744D0 (no) 1996-02-23
JPH09501930A (ja) 1997-02-25
SK23496A3 (en) 1997-02-05
CN1133004A (zh) 1996-10-09
ATE199828T1 (de) 2001-04-15
CN1049333C (zh) 2000-02-16
EP0717616A1 (en) 1996-06-26
CZ54496A3 (en) 1996-05-15
PL313142A1 (en) 1996-06-10
ZA945675B (en) 1996-04-29
HU217770B (hu) 2000-04-28
IS4199A (is) 1995-02-28
DE69426934D1 (de) 2001-04-26
SE9302777D0 (sv) 1993-08-27
UA37240C2 (uk) 2001-05-15
NZ273090A (en) 1997-06-24
DE69426934T2 (de) 2001-09-13
RU2148992C1 (ru) 2000-05-20
FI117120B (fi) 2006-06-30
PH31549A (en) 1998-11-03
HK1016493A1 (en) 1999-11-05
GR3036106T3 (en) 2001-09-28
CN1195523A (zh) 1998-10-14
MY123675A (en) 2006-05-31
FI960869A0 (fi) 1996-02-26
WO1995005805A1 (en) 1995-03-02
IL110698A (en) 2002-11-10
PL176749B1 (pl) 1999-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0717616B1 (en) Process for conditioning substances
EP0580648B1 (en) Process for conditioning of water-soluble substances
KR100697780B1 (ko) 결정 상태로 전환되는 무정형 및/또는 준안정 결정 영역을갖는 입자의 제조 방법
Kaialy et al. Dry powder inhalers: physicochemical and aerosolization properties of several size-fractions of a promising alterative carrier, freeze-dried mannitol
Steele Preformulation as an aid to product design in early drug development
Ogienko et al. Large porous particles for respiratory drug delivery. Glycine-based formulations
AU2014259443B2 (en) Particle size reduction of an antimuscarinic compound
HUT59821A (en) Macrograin aerosole carriers and process for producing them
JP6940416B2 (ja) 多剤脆性マトリックス組成物
Kaialy et al. Influence of mannitol concentration on the physicochemical, mechanical and pharmaceutical properties of lyophilised mannitol
US20100247658A1 (en) Organic compounds
Salama et al. Concurrent oral and inhalation drug delivery using a dual formulation system: the use of oral theophylline carrier with combined inhalable budesonide and terbutaline
JP2002500176A (ja) 医薬製剤の製造方法
US10993879B2 (en) Pulmonary delivery of progestogen
Bansal et al. Defining Critical Material Attributes of Micronised Lactose in Dry Powder Inhaler Formulations

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired