PT717616E - Processo para o condicionamento de substancias - Google Patents

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PT717616E
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Eva Ann-Christin Trofast
Lars-Erik Briggner
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Astrazeneca Ab
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Description

-1 - DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA O CONDICIONAMENTO DE SUBSTANCIAS"
Area técnica A presente invenção relaciona-se com um processo para proporcionar uma substância ou mistura de substâncias finamente dividida, que pode ser produzida, armazenada e utilizada ao mesmo tempo que mantém as propriedades aerodinâmicas necessárias para inalação dessa substância ou mistura de substâncias e que tem propriedades físico-químicas melhoradas no estado seco, facilitando asssim o manuseamento técnico e aumentando significativamente o valor terapêutico da formulação utilizada.
Antecedentes da invenção
Existem actualmente vários fármacos eficazes para o tratamento de doentes com asma ou outras doenças respiratórias. É aceite que estes fármacos devem ser administrados pela via de inalação sempre que possível. 0 sistema de administração ideal para fármacos inaláveis seria um inalador multidoses amigo do utilizador e do tambiente administrando doses exactas de uma formulação estável com bom comportamento aerodinâmico das partículas.
Durante os anos mais recentes, foram frequentes as demonstrações do facto de a selecção apropriada da modificação cristalina mais adsquada poder influenciar significativamente os resultados clínicos de uma substância química particular. A estabilidade química e física de um sólido numa forma de dosagem particular pode ser melhorada por apresentação da(s) substância(s) na forma cristalina -2-
apropriada. A transformação da fase de estado sólido numa forma de dosagem pode alterar profundamente as propriedades farmacêuticas da formulação. A fase de estado sólido da(s) substância(s) administrada(s) pode influenciar factores tão importantes como a biodisponibilidade e a estabilidade físico-química (área específica, tamanho de partícula, etc.). A estabilidade química no estado sólido e a higroscopicidade estão frequentemente relacionadas de próximo com a cristalinidade.
As transformações de estado sólido podem ocorrer durante o processamento mecânico e.g. micronização. Num processo de micronização de sólidos, a perturbação ou activação da estrutura cristalina frequentemente conduz a graus variáveis de desordem através da formação de defeitos ou regiões amorfas. Essas regiões são frequentememnte mais sensíveis a efeitos externos e.g. humidade. E necessário estabelecer as condições através das quais as diferentes formas de uma substância podem ser convertidas numa única forma estável eliminando assim diferenças de propriedades de estado sólido e subsequentes propriedades físico-químicas e farmacêuticas diferentes. A produção e utilização crescentes de pós finamente divididos na indústria farmacêutica evidenciou a necessidade de métodos fiáveis para avaliação da sua físico-química e manuseamento técnico. A mistura de pós coesos será influenciada pelas forças interpartículas entre partículas da mesma espécie e também entre partículas de espécies diferentes. Uma vez que os pós finos se agregam, a mistura será frequentemente não-homogénea, particularmente o componente minoritário apresentara uma distribuição desordenada. Uma das razões pode dever-se ao facto de o agregado do componente minoritário não estar completamente disperso nas suas partículas componentes; ver ainda Chem. Eng. (1973), 12-19. Os pós coesos são por isso muito -3- Γ-
difíceis de misturar até uma mistura homogénea de forma exacta, especialmente quando um componente está presente apenas numa pequena fracção.
Frequentemente as substâncias serão obtidas num estado amorfo ou numa forma cristalina metastável durante a secagem por atomização, liofilização, desactivação rápida com solvente ou quando se utiliza a precipitação controlada, em que se pode preparar ambas as formas cristalina e amorfa. A utilização de uma forma amorfa ou de uma forma cristalina metastável é frequentemente limitada devido à sua instabilidade termodinâmica. É portanto desejável converter a forma amorfa ou a forma cristalina metastável no estado cristalino mais estável. Para substâncias cristalinas, um passo de redução de tamanho conferirá regiões amorfas à partícula tornando a partícula mais sensível à humidade e à degradação química. A presente invenção relaciona-se com essas alterações físicas, ou o que é mais importante, com a sua previsão e com os meios através dos quais estes fenómenos de estado sólido podem ser tratados. 0 rearranjo ou condicionamento de uma substância solúvel em água, amorfa ou parcialmente amorfa, utilizando um solvente tal como etanol, acetona ou outros semelhantes está descrito no Pedido de Patente Europeia EP 508 969 em que foram utilizados compostos isolados. Contudo, esse método não é aplicável a algumas substâncias contendo água de cristalização, uma vez que os solventes orgânicos eliminarão a água alterando assim consideravelmente as propriedades da substância. Compreendeu-se que as substâncias solúveis em água não podiam ser condicionadas por água mantendo ao mesmo tempo intacta a distribuição de partículas de uma substância finamente dividida.
Referências: -4- J. Τ. Carstensen e K. Van Scoik, Amorphous-to-Crystalline Transformation of Sucrose, Phar. Res., 7(12), 1278 (1990). M. Otsuka et al., Effect of Surface Characteristics of
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Breve descrição da invenção 0 objecto da invenção é proporcionar um processo para uma substância ou mistura de substâncias finamente dividida, que pode ser produzida, armazenada e utilizada ao mesmo tempo que mantém as propriedades aerodinâmicas necessárias para a inalação dessa substância ou mistura de substâncias, através do condicionamento da mistura num processo controlado, facilitando assim o manuseamento técnico e aumentando significativamente o valor terapêutico da formulação utilizada.
Descrição pormenorizada da invenção O objecto da presente invenção é proporcionar um processo fiável para conferir uma forma cristalina estável a uma substância ou mistura de substâncias finamente dividida, que pode ser produzida, armazenada e utilizada ao mesmo tempo que mantém as propriedades aerodinâmicas necessárias para a inalação dessa substância ou mistura de substâncias, o processo de acordo com a presente invenção compreende os seguintes passos·. a) no caso de uma mistura de substâncias, preparação de uma mistura homogénea das substâncias; -5- -5- J-ΚΤ
'/ .-π b) micronização, precipitação directa ou redução de tamanho por qualquer método convencional da substância ou mistura de substâncias até um tamanho de partícula necessário para* inalação, sendo o tamanho de partícula inferior a 10 μιη; c) preparação opcional de uma mistura homogénea das substâncias desejadas em que cada substância foi introduzida separadamente a partir do passo b) como partículas finamente divididas; d) condicionamento da referida substância ou mistura de substâncias por tratamento com uma fase de vapor contendo água a uma combinação de temperatura/humidade relativa que reduz a temperatura de transição vítrea da substância ou mistura de substâncias abaixo da temperatura do processo; e) secagem; e f) preparação opcional de uma mistura homogénea das substâncias desejadas em que cada substância foi introduzida separadamente a partir do passo e) como partículas finamente divididas. O passo de condicionamento é realizado por tratamento com uma fase de vapor contendo água. A referida fase de vapor contendo água é uma fase de vapor com ou sem a presença de qualquer vapor de solvente orgânico. A temperatura de transição vítrea (Tg) é a temperatura à qual a mobilidade de um material amorfo sofre alterações de um estado vítreo imóvel para um estado elástico móvel (transição de fase) . -6- - Çp O condicionamento é geralmente realizado a uma temperatura entre 0 e 100°C, preferencialmente entre o e 50°C. Por razões de ordem prática o condicionamento é frequentemente realizado à temperatura ambiente. A humidade relativa (HR) â qual é realizado o condicionamento é escolhida de modo a que ocorra a transição de fase, principalmente acima de 35% de HR, preferencialmente acima de 50% de HR, e mais preferencialmente acima de 75% de HR. O tempo utilizado é consideravelmente influenciado pelo tamanho do lote, humidade relativa e empacotamento, etc. e pode ir desde minutos até dias. A formulação final também pode. incluir diferentes adjuvantes, e.g. uma substância que promove a absorção de uma substância farmacologicamente activa nos pulmões. Os promotores de absorção utilizados podem ser quaisquer de um número de compostos que actuam aumentando a absorção através da camada de células epiteliais que reveste os alvéolos pulmorares e para o sistema vascular pulmonar adjacente. Entre as substâncias com propridades promotoras da absorção encontram-se tensoactivos, tais como sais alcalinos de ácidos gordos, tauro-dihidrofusidato de sódio, lecitinas, glicolato de sódio, taurocolâto de sódio, octilglucopiranosido e outros semelhantes.
Outros adjuvantes de formulação podem ser veículos, diluentés, 'r anti-oxidantes, sais tamponantes e out.ros semelhantes, de que todos eles serão tratados de acordo com o processo da presente invenção. A exactidão e a reprodutibilidade das doses frequentemente não é suficiente quando se utiliza doses muito pequenas num dispositivo de inalação. Consequentemente os fármacos muito potentes podem ser diluídos com um veículo de forma a se dispor de uma quantidade de pó suficiente para se obter uma dose fiável e reprodutível. Esses veículos podem ser hidratos de carbono tais como lactose, glucose, Ο- * h -7- frutose, galactose, trealose, sacarose, maltose, rafinose, maltitol, melezitose, amido, xilitol, manitol, mioinositol, e outros semelhantes e os seus hidratos, preferencialmente lactose e manitol, e amino ácidos tais como alanina, betaína e outros semelhantes.
Partículas mais grossas com;um tamanho acima de 10 μτη também podem ser condicionadas de acordo com o processo da presente invenção. A presente invenção pode ser aplicada por exemplo às seguintes substâncias farmacologicamente activas: 0 formoterol. (e.g. como fumarato) e o salmeterol (e.g. como xinafoato) são agonistas p2-adrenérgicos de actuação prolongada altamente selectivos com efeito broncoespasmolítico e são eficazes para o tratamento de doenças pulmonares obstrutivas reversíveis de várias origens, particularmente doenças asmáticas. 0 salbutamol (e.g. como sulfato), o bambuterol (e.g. como cloridrato) , a terbutalina (e.g. como sulfato), o fenoterol (e.g. como bromidrato), o clenbuterol (e.g. como cloridrato), o procaterol (e.g. como cloridrato), o bitolterol (e.g. como mesilato) e o broxaterol são agonistas P2~adrenérgicos de actuação altamente selectivos e o brometo de ipratrópio é um broncodilatador anticolinérgico.< . Exemplos de glucocorticóides anti-inflamatórios são budesonido, (22R)-6a,9a-difluoro-lip,21-dihidroxi-16a,17a-propilmetilenodioxi-4-pregneno-3,20-diona, fluticasona (e.g. como éter propionato), beclometasona (e.g. como éster dipropionato), tipredano, mometasona e outros semelhantes. Vários dos compostos podem estar na forma de ésteres, sais, solvatos, tais como hidratos, ou solvatos desses ésteres ou sais, se existirem, farmaceuticamente aceitáveis. Γ\ ' \
-8-
As substâncias preferidas às quais se destina a aplicação da invenção são sulfato de terbutalina, sulfato de salbutamol, bromidrato de fenoterol, brometo de ipratrópio, cloridrato de bambuterol, fumarato de formoterol e xinafoato de salmeterol, e os seus solvatos, especialmente os seus hidratos. A mistura de substâncias preferida à qual se destina a aplicação da invenção é formoterol (como dihidrato de fumarato de formoterol)/lactose (monhidrato), embora o mesmo princípio possa ser aplicado a combinações tais como salbutamol (como sulfato de salbutamol)/lactose, ^terbutalina (como sulfato de terbutalina)/lactose, brometo de ipratrópio/lactose, budenosido/lactose, (22R)-6a,9a- difluoro-ΙΙβ,21-dihidroxi-16a, 17a-propilmetilenodioxi-4- pregneno-3,20-diona/manitol, (22R)-6a, 9a-difluoro-ΙΙβ,21- dihidroxi-16a,17a-propilmetileno-dioxi-4-pregneno-3,20-diona/mioinositol e (22R)-6a,9a-difluoro-ΙΙβ, 21-dihidroxi-16a,17a-propilmetilenodioxi-4-pregneno-3,20-diona/ lactose. Quando um dos componentes é bastante insolúvel em água, é possível utilizar um solvente orgânico como agente de condicionamento para um composto e vapor de água como o agente de condicionamento para o outro no passo de condicionamento. Nesse caso o condicionamento pode ser realizado por um procedimento em dois passos em que o primeiro passo é o.condicionamento com um solvente orgânico seguido por condicionamento com vapor de água num segundo passo; ou vice versa. O rearranjo ou condicionamento da substância ou mistura de substâncias, amorfa ou parcialmente amorfa, envolve o tratamento da(s) substância(s) com uma fase de vapor contendo água de forma controlada. Este passo de condicionamento destina-se a ser realizado num ambiente definido com humidade controlada e ajustável ou uma coluna usando gás inerte e/ou vapor de solvente orgânico contendo a -9-
quantidade necessária de vapor de água. 0 empacotamento da substância ou mistura de substâncias afecta o tempo necessário bem como o resultado do condicionamento. A tendência para agregação é afectada pelo número e tamanho das partículas. No caso de uma mistura de substâncias, é normalmente vantajoso misturar as substâncias antes do passo de micronização de forma a assegurar uma mistura homogénea quando se utiliza proporções pequenas entre o fármaco e o adjuvante.
Com a presente invenção é.possível condicionar duas ou mais substâncias no mesmo processo ao mesmo tempo que se mantém a distribuição de partículas e esta é uma enorme vantagem do ponto de vista técnico. A proporção entre as substâncias numa mistura de substâncias situa-se entre 1:1 e 1:1000, preferencialmente entre 1:1 e 1:500, e mais preferencialmente entre 1:1 e 1:200 no caso em que uma substância é uma substância farmacologicamente activa e a outra é um adjuvante. 0 tamanho de partícula das substâncias finamente divididas deve ser idêntico antes e após o passo de condicionamento tal como medido por diferentes instrumentos tais como um Malvern Master Sizer, Coulter Counter ou um microscópio. ·,.'»
Também é da máxima importância que as partículas obtidas sejam bem definidas em termos de tamanho e distribuição além de que as variações de lote para lote devem ser pequenas de forma a se obter agregados que se desintegrem completamente nas suas partículas primárias no inalador utilizado. É um objecto da presente invenção proporcionar um processo fiável, em que a formulação de fármaco de um
-10- fármaco único ou de uma combinação de um fármaco/adjuvante, preferencialmente dihidrato de fumarato de formoterol/lactose, possa ser preparada convenientemente e reprodutivelmente. E um objecto adicional da presente invenção proporcionar formulações farmacêuticas compreendendo dihidrato de fumarato de formoterol, sulfato de salbutamol, ou brometo de ipratrópio com um tamanho de partícula inferior a 10 μχη e um adjuvante, que quando submetidas a vapor contendo água libertem calor inferior a 0,5 J/g. 0 adjuvante pode ser lactose ou melezitose, e o tamanho des partícula do adjuvante também pode ser inferior a 10 μιη. E ainda outro objecto da presente invenção proporcionar dihidrato de fumarato de formoterol, lactose e melezitose com um tamanho de partícula inferior a 10 μτη, que quando submetidos a vapor contendo água libertam calor inferior a 0,5 J/g.
Para alguns materiais tais como formoterol/lactose, em que Tg (a temperatura de transição vítrea, a temperatura à qual a mobilidade da substância amorfa sofre alterações de um estado vítreo imóvel para um estado elástico móvel) ou a sensibilidade à agua é acentuadamente diferente para o fármaco e o adjuvante, o processo pode ser realizado em dois passos subsequentes, i.e. condicionamento de uma substância a uma combinação de temperatura/HR seguido por condicionamento a uma temperatura/HR mais elevada para uma segunda substância. o passo de mistura é preferencialmente realizado antes do passo de micronização de forma a assegurar a uniformidade do conteúdo ou num só passo utilizando um moinho de bolas vibratório tal como descrito por I. Krycer e J. A. Hersey em Int. J. Pharm. jj, 119-129 (1980). Também é possível misturar -11 -
as substâncias após a micronização ou depois de cada substância ter sido condicionada.
Nalguns casos foi possível utilizar espectroscopia no infravermelho para estudar a conversão de uma forma amorfa ou de uma forma parcialmente cristalina numa forma cristalina estável. Outros métodos disponíveis inc.luem adsorção de gás BET e a microcalorimetria isotérmica são os métodos melhores para distinguir as diferentes formas dos compostos testados.
Quando uma substância ou mistura de substâncias é agregada e utilizada como tal, constata-se uma quebra de cerca de 70-80% de partículas respiráveis quando exposta a humidade elevada. Surpreendentemente verificou-se que só ocorre uma quebra de 25-30% quando uma substância ou mistura de substâncias foi condicionada (a 50% de HR para uma mistura de dihidrato de fumarato de formoterol/lactose) antes da aglomeração e exposição a humidade elevada. Após condicionamento adicional a 75% de HR ocorrerá uma quebra de apenas 5-10% de partículas respiráveis. Não há diferença na distribuição de partículas antes e após o condicionamento a 75% de HR tal como medida por um instrumento Malvern. Se o condicionamento for realizado com o produto agregado a distribuição de partículas é consideravelmente pior e a formulação é inútil num dispositivo de inalação.
Procedimento experimental A invenção relaciona-se com o seguinte procedimento: l. Mistura do fármaco com o adjuvante numa proporção definida. 2. Micronização da mistura. 3. Condicionamento a uma combinação de temperatura/humidade relativa, que reduz a temperatura de transição vítrea das substâncias envolvidas abaixo da temperatura do processo. A temperatura de transição vítrea (Tg) é a temperatura à qual a mobilidade de um material amorfo sofre alterações de um estado vítreo imóvel para um estado elástico móvel. 4. Secagem com azoto seco ou ar, ou sob vácuo.
EXEMPLOS A invenção é adicionalmente ilustrada mas não limitada pelos exemplos seguintes realizados de acordo com o procedimento experimental descrito. Foram medidos vários lotes de cada substância ou mistura de substâncias. Os resultados representam uma comparação do calor liberto (J/g) por substâncias não-condicionadas e condicionadas quando submetidas a uma fase de vapor contendo água. As experiências foram realizadas utilizando um Monitor de Actividade Térmica 2277 (Thermometrics AB, Suécia).
Exemplo 1
Sulfato de salbutamol (25%) /lactose_(7_5%| 50-60% de HR 5-8 <0,5 50-60% de HR 6-8 <0,5
Condicionamento a humidade relativa (HR) Substância não-condicionada (J/g) Substância condicionada (J/g)
Exemplo 2
Brometo de ipratrópio (6%)/lactose—(94%) Condicionamento a humidade relativa (HR) Substância não-condicionada (J/g)
Substância condicionada (J/g)
Exemplo 3
Dihidrato de fumarato de formoterol -13- -13- 75% de HR 6 <0,5 50% de HR 10-14 <0,5 50% de HR 12 <0,5
Condicionamento a humidade relativa (HR) Substância não-condicionada (J/g) Substância condicionada (J/g)
Exemplo 4
Lactose (ver Figura 1)
Condicionamento a humidade relativa (HR) Substância não-condicionada (J/g) Substância condicionada (J/g)
Exemplo 5 Melezitose
Condicionamento a humidade relativa (HR) Substância não-condicionada (J/g) Substância condicionada (J/g)
Exemplo 6 (2%)/lactose (98%) (HR) 50% de HR 10-14 <0,5
Dihidrato de fumarato de formoterol Condicionamento a humidade relativa Substância não-condicionada (J/g) Substância condicionada (J/g)
Durante uma recristalização liberta-se uma grande quantidade de calor, e por monitorização do sinal calorimétrico procede-se à verificação de qualquer teor amorfo na amostra A Figura 1 mostra a lactose micronizada antes (I) e depois (II) do condicionamento. Consequentemente, obteve-se uma cristalinidade completa durante o condicionamento de acordo com a invenção.
Lisboa, 11 de Maio de 2001 \GENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES Processo para conferir uma forma cristalina estável a uma substância ou mistura de substâncias finamente dividida, que pode ser produzida, armazenada e utilizada ao mesmo tempo que mantém as propriedades aerodinâmicas necessárias para a inalação dessa substância ou mistura de substâncias, caracterizado pela a) no caso de uma mistura, de substâncias, preparação de uma mistura homogénea das substâncias; b) micronização, precipitação directa ou redução de tamanho por qualquer método convencional da substância ou mistura de substâncias até um tamanho de partícula necessário para inalação, sendo o tamanho de partícula inferior a 10 μπί; c) preparação opcional de uma mistura homogénea das substâncias desejadas em que cada substância foi introduzida separadamente a partir do passo b) como partículas finamente divididas; d) condicionamento da referida substância ou mistura de substâncias por tratamento com uma fase de vapor contendo água a uma combinação de temperatura/humidade relativa que reduz a temperatura de transição vítrea da substância ou mistura de substâncias abaixo da temperatura do processo; e) secagem; e f) preparação opcional de uma mistura homogénea das substâncias desejadas em que cada substância foi -2-
    introduzida separadamente a partir do passo e) como partículas finamente divididas. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o condicionamento, no caso de uma mistura de substâncias, é realizado num procedimento num passo, ou num procedimento multi-passos utilizando diferentes combinações de humidade relativa/temperatura. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a substância é um fármaco único ou uma combinação, de um fármaco e um adjuvante. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a substância é seleccionada do grupo que consiste em formoterol, salmeterol, salbutamol, bambuterol, terbutalina, fenoterol, clenbuterol, procaterol, bitolterol, broxaterol, brometo de ipratrópio, budesonido, (22R)-6a,9a-difluoro-ΐΐβ,21- dihidroxi-16a,17a-propilmetilenodioxi-4-pregneno-3,20-diona, fluticasona, beclometasona, tipredano, mometasona, e os seus ésteres, sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis e solvatos desses ésteres ou sais. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que a substância é seleccionada do grupo que consiste em fumarato de formoterol, xinafoato de salmeterol, sulfato de salbutamol, cloridrato de bambuterol, sulfato de terbutalina, bromidrato de fenoterol, cloridrato de clenbuterol, cloridrato de procaterol, mesilato de bitolterol, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona e solvatos de quaisquer destes. -3-
  2. 6. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o adjuvante é seleccionado do grupo que consiste em lactose, glucose, frutose, galactose, trealose, sacarose, maltose, rafinose, maltitol, melezitose, amido, xilitol, manitol, mioinositol e hidratos de quaisquer destes, e amino ácidos, tais como alanina e betaína.1
  3. 7. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o adjuvante é seleccionado do grupo que consiste em lactose, e manitol, e um hidrato de qualquer destes.
  4. 8. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o adjuvante é seleccionado do grupo que consiste em promotores de absorção, anti-oxidantes e sais tamponantes.
  5. 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o adjuvante é seleccionado do grupo que consiste em sais alcalinos de ácidos gordos, tauro-dihidrofusidato de sódio, lecitinas, glicolato de sódio, taurocolato de sódio e octilglucopiranosido.
  6. 10. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que a substância é uma mistura de substâncias seleccionada' de formoterol/lactose, salbutamol/lactose, terbutalina/lactose, (22R)-6a,9a-difluoro-ΙΙβ,21-di-hidroxi-16a,17a- propilmetilenodioxi-4-pregneno-3,20-diona/ manitol, (22R)-6a,9a-difluoro-ΙΙβ,21-dihidroxi-16a,17a-propilmetilenodioxi-4-pregneno-3,20-diona/mioinositol e (22R) -6a, 9a-dif luoro-ΙΙβ, 21-dihidroxi-16a, 17a- propil-metilenodioxi-4-pregneno-3,20-diona/lactose.
  7. 11. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que a substância é uma mistura de substâncias \
    \
    -4- seleccionadas de dihidrato de fumarato de formoterol/lactose, sulfato de salbutamol/lactose, e sulfato de terbutalina/lactose.
  8. 12. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o passo d) é realizado a uma temperatura entre 0 e 100°C, preferencialmente entre 10 e 50 °C e a uma humidade relativa tal que a transição de fase ocorra, maioritariamente acima de 35% de HR, preferencialmente acima de 50% de HR, e mais preferencialmente acima de 75% de HR.
  9. 13. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a proporção entre as substâncias numa mistura de substâncias se situa entre 1:1 e 1:1000, preferencialmente entre 1:1 e 1:500, e mais preferencialmente entre 1:1 e 1:200 no caso em que uma substância é uma substância farmacologicamente activa e a outra é um adj uvante.
  10. 14. Dihidrato de fumarato de formoterol com um tamanho de partícula inferior a 10 μπι, que quando submetido a vapor contendo água liberta calor inferior a 0,5 J/g.
  11. 15. Lactose com um tamanho de partícula inferior a 10 μιη, que quando submetida a vapor contendo água liberta calor inferior a 0,5 J/g.
  12. 16. Melezitose com um tamanho de partícula inferior a 10 μτη, que quando submetida a vapor contendo água liberta calor inferior a 0,5 J/g. Formulação farmacêutica compreendendo dihidrato de fumarato de formoterol com um tamanho de partícula inferior a 10 μπι e um adjuvante, que quando submetida 17. 18. -5- a vapor contendo água liberta calor inferior a 0,5 J/g. Formulação farmacêutica compreendendo sulfato de salbutamol com um tamanho de partícula inferior a 10 μπι e um adjuvante, que quando submetida a vapor contendo água liberta calor inferior a 0,5 J/g. 19. Formulação farmacêutica compreendendo brometo de ipratrópio com um tamanho de partícula inferior a 10 μm -e um adjuvante, que quando submetida a vapor^ contendo água liberta calor inferior a 0,5 J/g. 20. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 17 a 19, em que o adjuvante tem um tamanho de partícula inferior a 10 μτη. 21. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 17 a 20, em que o adjuvante é lactose. 22 . Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 17 a 21, em que o adjuvante é melezitose. Lisboa, 11 de Maio de 2001
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