CZ299100B6 - Zpusob zapouzdrování aktivní látky v biologicky odstranitelném polymeru - Google Patents

Zpusob zapouzdrování aktivní látky v biologicky odstranitelném polymeru Download PDF

Info

Publication number
CZ299100B6
CZ299100B6 CZ20001352A CZ20001352A CZ299100B6 CZ 299100 B6 CZ299100 B6 CZ 299100B6 CZ 20001352 A CZ20001352 A CZ 20001352A CZ 20001352 A CZ20001352 A CZ 20001352A CZ 299100 B6 CZ299100 B6 CZ 299100B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
active substance
encapsulation method
polyethylene glycol
aqueous
encapsulation
Prior art date
Application number
CZ20001352A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20001352A3 (cs
Inventor
Laakso@Timo
Reslow@Mats
Original Assignee
Jagotec Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jagotec Ag filed Critical Jagotec Ag
Publication of CZ20001352A3 publication Critical patent/CZ20001352A3/cs
Publication of CZ299100B6 publication Critical patent/CZ299100B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/14—Polymerisation; cross-linking
    • B01J13/18—In situ polymerisation with all reactants being present in the same phase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
    • B82B3/00—Manufacture or treatment of nanostructures by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Encapsulation Of And Coatings For Semiconductor Or Solid State Devices (AREA)
  • Formation And Processing Of Food Products (AREA)
  • Extrusion Moulding Of Plastics Or The Like (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Zpusob zapouzdrování aktivní látky do biologicky odstranitelného polymeru, který zahrnuje: a) rozpuštení biologicky odstranitelného polymeru v organickém rozpouštedle; b.sub.1.n.) dispergování aktivní látky v organickém roztoku získaném v kroku a) za vzniku disperze s aktivní látkou jako jeho vnitrní fáze; nebo alternativne b.sub.2.n.) emulgace aktivní látky, rozpuštené ve vode nebo jiném vodném rozpouštedle, v organickém roztoku získaném v kroku a) za vzniku emulze s aktivní látkou jako jeho vnitrní vodná fáze; a c) disperze získané v kroku b.sub.1.n.), nebo alternativne emulze získané v kroku b.sub.2.n.) se zapouzdrí s vodným roztokem polyetylenglykolu jako kontinuální fází, címž vzniknoumikro- nebo nanocástice mající v sobe zapouzdrenou aktivní látku. Takto lze získat cástice s trvalým uvolnováním.

Description

Způsob zapouzdřování aktivní látky v biologicky odstranitelném polymeru
Oblast techniky
Předložený vynález se týká oboru zapouzdřování aktivních látek, např. léků, do biologicky odstranitelných polymerů. Přesněji se daný vynález vztahuje k novému výhodnému způsobu zapouzdřování, který je vhodný pro vodorozpustné i vodonerozpustné aktivní látky a který dává vysoce aktivní mikro- a nanočástice s vysokou zapouzdřovací účinností.
Dosavadní stav techniky
Zapouzdřování materiálů může přinášet prospěšné vlastnosti. Např. léky, které jsou zapouzdřeny, mohou poskytovat zvětšenou stabilitu, delší dobu trvání příslušného působení a zvýšenou účinnost. Pro pohodlí jsou léky často zapouzdřovány do pevných materiálů, které mají velikost vhodnou pro injekční vpravování, tj. obecně pod 200 pm v průměru, a pak se k tomuto způsobu odkazuje jako k mikrozapouzdřování.
Mikrozapouzdřovací postupy mohou vytvářet mikrokapsle, mikrokuličky nebo mikročástice. Mikrokapsle se skládají z jádra a slupky či pláště, který pokrývá dané jádro. Jádro může být složeno z jiného polymeru než je slupka nebo z jiného materiálu vůbec, např. ze samotné aktivní látky. Aktivní látka je obvykle umístěna v jádře, ale může být rovněž umístěna ve vnější slupce. Mikrokuličky mají kulový tvar a mají homogennější matrici. Mikročástice je obecnější termín než mikrokuličky v tom, že není omezena na kulové tvary. Někdy může být obtížné rozlišovat mezi mikrokapslemi, mikrokuličkami a mikročásticemi a v tomto dokumentu bude používán termín mikročástice s odkazem ke všem třem třídám.
Způsoby přípravy mikročástic v dosavadním stavu techniky byly popsány rozsáhle jak v paten30 tové, tak vědecké literatuře (viz např. Jalil R., Nixon JR.: Biologicky odstranitelné mikrokapsle skládající se z polymerizované kyseliny mléčné a kopolymerů laktidů s glykolidy: problémy spojené s přípravnými technikami a uvolňovacími vlastnostmi. J. Microencapsul 1990; 7: 297-325). Ty mohou být roztříděny do tří typů, které jsou doloženy dále příklady ve spojení s přípravou mikrokuliček kopolymeru laktidu s glykolidem (PLGA). PLGA je dobře přijímaný polymer pro přípravu mikrokuliček s trvalým uvolňováním a často je první volbou pro přípravu biologicky snášenlivých mikrokuliček zamýšlených pro parenterální (mimostřevní) podávání u lidí. Uvedený polymer není rozpustný ve vodě.
1. Techniky oddělování fází s použitím koacervačních prostředků (pro shlukování částic kapal40 ných látek) nebo ne-rozpouštědel, jako jsou např. minerální a rostlinné oleje. Aktivní látka, např. polypeptid, je nejprve rozpuštěna ve vodné fázi emulze vody v oleji. Daný polypeptid může být dispergován rovněž přímo v polymemí fázi jako jemný prášek. Polymer je srážen buď kolem vodných kapek nebo na polypeptidickém prášku přidáváním ne-rozpouštědla pro daný polymer, jako je např. silikonový olej. Pak je přidán tvrdící prostředek k extrakci organického rozpouštědla z mikrokuliček. Hlavní nevýhodou uvedeného způsobu je velké množství organického rozpouštědla potřebného pro extrakci a pro promývání. Dříve používané tvrdící prostředky včetně freonů, hexanu, heptanu, cyklohexanu a jiných alkanových rozpouštědel zanechávají podstatná množství zbytků tvrdících prostředků v mikrokulíčkách, případně nutně vyžadují rozsáhlé postupy pro odstranění daného rozpouštědla. Často jsou nutná velmi velká množství druhého organického rozpouštědla a ta jsou často nežádoucí pro zdraví nebo z ekonomických důvodů či důvodů ovlivňujících životní prostředí. Příklady dosavadní techniky zahrnují heptan (EP 0 052 510), alifatické fluorované a fluorohalogenované uhlovodíky prodávané jako freony (SE 462 780) a jiné (US 5 000 886). Další nevýhodou, jestliže se používá např. alkanové ztužující rozpouštědlo, je, že je hořlavé. Jinou nevýhodou je jeho dopad na životní prostředí.
- 1 CZ 299100 B6
2. Sušení rozprašováním a nanášení nástřikem
Při sušení rozprašováním jsou polymer a lék míchány dohromady v příslušném rozpouštědlu pro polymer. Rozpouštědlo je pak odpařeno rozprašováním daného roztoku. To má za následek kapky polymeru obsahující daný lék. Avšak citlivé látky, jako např. proteiny, mohou být během daného postupu inaktivovány, což je způsobeno použitými zvýšenými teplotami a vystavením rozhraní organického rozpouštědla se vzduchem. Další nevýhody zahrnují vytvoření vysoké pórovitosti, což je způsobeno rychlým odstraněním organického rozpouštědla. Změnou, která byla zavedena, aby se zabránilo těmto nedostatkům, je použití nízké teploty během tvorby mik10 rokuliček (US 5 019 400, WO 90/13 780 a US 4 166 800). Mikrokapsle byly připraveny s použitím nanášení mikročástic, obsahujících lék, nástřikem polymery PLGA (US 4 568 559).
3. Odpařování rozpouštědla
U technik odpařování rozpouštědla je polymer rozpuštěn v organickém rozpouštědle, které obsahuje dispergovaný aktivní lék, roztok je pak přidáván k míchané vodné vnější fázi, jež je nemísitelná s daným polymerem. Vodná vnější fáze obvykle obsahuje povrchově aktivní látky ke stabilizaci emulze oleje ve vodě a k zabránění aglomeraci. Použitým emulgačnim činidlem je v typickém případě polyvinylalkohol. Emulgační činidla jsou obsažena ve vodné fázi ke stabilizaci emulze oleje ve vodě. Organické rozpouštědlo je pak odpařováno po dobu několika hodin nebo více, čímž dochází ke zpevňování polymeru a vytvoření polymemí matrice. Rozpouštědlo může být rovněž extrahováno přidáváním výše uvedené suspenze k velkému objemu vody (US 5 407 609).
Konečná formulace (složení), která má být používána pro farmaceutické aplikace, zejména pro parenterální podávání, by se měla skládat z oddělených, neaglomerovaných mikrokuliček se žádoucím rozdělením podle velikosti zrna a neměla by obsahovat žádné toxické nebo jiným způsobem nežádoucí látky. Aby byly získány přípravky mající výše popsanou charakteristiku, je nutné používat příslušné emulgátory. Emulgátor může sloužit několika účelům: (1) pomáhat při získávání správného rozložení podle velikosti kapek dané emulze; (2) stabilizovat emulzi oleje ve vodě, aby se zabránilo spojování či shlukování kapek; a (3) zabránit zpevněným mikrokuličkám v jejich lepení k sobě navzájem. Nejobvykleji používaným emulgačnim činidlem pro přípravu mikrokuliček z PLGA je polyvinylalkohol. Avšak protože je polyvinylalkohol uveden v seznamu Rejstříku toxických účinků chemických látek z roku 1976 a je rovněž prokázán jako karcino35 genní, je-li podáván parenterálně zvířatům („Karcinogenní studie vodorozpustných a nerozpustných makromolekul“, Archives of Pathology, 67, 589-617, 1959), je považován za nežádoucí pro farmaceutické přípravky podávané injekčně. Tento problém byl rozpoznáván a snahy o výměnu polyvinylalkoholu za jiné emulgátory mohou být nalezeny v dosavadní technice, např. v patentu US 4 384 975, kde ke stabilizaci emulze oleje ve vodě byla použita povrchově aktivní látka ve formě soli karboxylové kyseliny, např. olean sodný. Ale navzdory svým nevýhodám je polyvinylalkohol stále ještě nejšíře používaným povrchově aktivním činidlem. Nicméně zvýše uvedených důvodů by bylo vysoce žádoucí vyhnout se používání polyvinylalkoholu a jiných povrchově aktivních látek v mikrokuličkových přípravcích.
Odpařování rozpouštědla funguje dobře pro hydrofobní léky, ale pro hydrofilní léky, jako např. mnohé peptidy a proteiny, může být množství začleněného léku nízké, což je způsobeno ztrátou léku přechodem do vodné fáze, jež je použita k extrakci organického rozpouštědla. Snahy obejít tento problém zahrnují modifikaci hydrofilního léku na méně rozpustnou formu (WO 96/08 399), zvětšování viskozity vnitřního vodného roztoku, zahrnutí aktivního léku do postupu, kde je nej50 prve vytvořena emulze vody ve vodě a organické rozpouštědlo je pak extrahováno vodou (US 4 652 441) a snížení doby dostupné pro difúzi (US 5 407 609).
Dále, používání obvykle používaných organických rozpouštědel, jako metylenchloridu nebo etylacetátu, má často pro citlivé léky ztrátu biologické aktivity. Tak, např. pro bílkoviny se často ztrácí trojrozměrná struktura, která je vyžadována pro biologickou aktivitu. Pokusy obejít tento
-2CZ 299100 B6 problém obsahují modifikaci aktivní látky na stabilnější formu (US 5 654 010 a WO 96/40 074), udržování co nejníže možné teploty během daného postupu (WO 90/13780) a používání různých bílkovinných stabilizátorů [(US 5 589 167, Cleland JL, Jones AJS, Vývoj stabilních proteinových kompozic pro mikrozapouzdřování do biologicky odstranitelných polymerů“. Proceedings of the
Intrenational Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials (Zprávy z mezinárodního sympozia o řízeném uvolňování bioaktivních materiálů 1995; 22: 514-5)]. Avšak bílkoviny jsou obvykle citlivé vůči organickým rozpouštědlům a snížení nebo vyloučení tohoto vystavení je vysoce žádoucí.
Jinou nevýhodou způsobu odpařování rozpouštědla je potřeba použití vysokosmykového míchání, aby byly získány malé mikrokuličky nebo nanokuličky. To může mít za následek degradaci nebo strukturní změny aktivní látky, zejména, jde-li o protein, který je závislý na trojrozměrné struktuře pro jeho biologickou aktivitu. Používání vysokosmykového míchání spotřebovává rovněž příslušnou energii.
Ve spojení s dosavadní technikou v tomto oboru lze rovněž dodat, že postupy pro přípravu mikrokuliček z polymerů rozpustných ve vodě jsou známy např. z patentů US 4 822 535 a US 5 578 709. V uvedených postupech jsou použity dvě vzájemně nemísitelné vodné kapalné fáze, z nichž jedna je ztužena do mikrokuliček. Avšak, jak bylo uvedeno, tyto způsoby nemohou být použity pro přípravu mikrokuliček z polymerů, které nemohou být rozpuštěny ve vodě.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je způsob zapouzdřování aktivní látky v biologicky odstranitelném polymeru, přičemž se: a) biologicky odstranitelný polymer rozpustí v organickém rozpouštědle; bf) aktivní látky se dispergují v organickém roztoku získaném v kroku a), za vzniku příslušné disperze s aktivní látkou jako jeho vnitřní fází; nebo alternativně b2) aktivní látky, rozpuštěné ve vodě nebo jiném vodném rozpouštědle, se emulgují v organickém roztoku získaném v kroku a), za vzniku příslušné emulze s aktivní látkou jako jeho vnitřní vodnou fází; a c) disperze získané v kroku bi), nebo alternativně emulze získané v kroku b2), se zapouzdří s vodným roztokem polyetylenglykolu jako kontinuální fází, takže jsou získány mikro- nebo nanočástice, jež mají uvnitř zapouzdřenou aktivní látku.
Předložený vynález se vztahuje k novému způsobu zapouzdřování aktivních látek na biologicky odstranitelné polymery, jímž jsou nevýhody dosavadní techniky v tomto oboru eliminovány nebo alespoň podstatně zmenšeny. Např. vynález umožňuje získat vysokou začleňovací účinnost dané aktivní látky do biologicky odstranitelného polymeru a/nebo dosáhnout menších mikročástic nebo dokonce nanočástic obsahujících vysoce aktivní dávky aktivních látek. Kromě toho jsou značně zmenšena množství organických rozpouštědel. Ve srovnání s dříve používanými způsoby tento vynález rovněž umožňuje redukci energetického vstupu potřebného k získání mikro- nebo nanočástic.
Jedním cílem vynálezu je poskytnout způsob přípravy částic s řízeným nebo trvalým uvolňová45 ním, jež mají velkou schopnost zadržování či jímání vodorozpustných látek, např. citlivých léků, bez použití velkých objemů organických rozpouštědel.
Dalším cílem je poskytnout způsob, kde je využíváno pouze nízkoenergetické míchání, jež je rovněž výhodné ve spojení s citlivými látkami.
Ještě dalším cílem je poskytnout způsob, jímž mohou být získány jednoduchým způsobem částice o malých velikostech, jako např. mikro- nebo dokonce nanočástice.
Ještě jiným cílem je poskytnout způsob, kterým je eliminován požadavek na použití PVA a jiných povrchově aktivních látek.
-3 CZ 299100 B6
Jiné cíle tohoto vynálezu budou jasné osobě kvalifikované v daném oboru pro přečtení předchozího a dalšího popisu.
Tak podle jednoho aspektu vynálezu je poskytnut jednoduchý způsob přípravy mikro- nebo nanočástic obsahujících citlivý biologicky aktivní materiál, např. protein, přičemž jsou použita minimální množství organického rozpouštědla. Překvapivě bylo zjištěno, že je možné nahradit normálně používané organické rozpouštědlo, jako kontinuální nebo extrakční fázi, vodným roztokem netoxického a farmaceuticky přijatelného polymemího polyetylenglykolu (polyetylen10 oxidu) jako kontinuální fází a jako extrakčním prostředím. Bylo rovněž zjištěno, že absorpce aktivní složky do daných částic může být značně zlepšena použitím polyetylenglykolu ve vodě nebo jiném vodném rozpouštědlu jako vnější fází. Použití technik odpařování rozpouštědla s vodnou vnější fází má často za následek špatné zapouzdření, poněvadž vodorozpustné polypeptidy jsou rozloženy rovněž do vnější fáze, zejména jsou-li získány malé mikrokuličky. Podle tohoto vynálezu může být získáno vysoké zatížení spojené s malou velikostí částic za předpokladu, že koncentrace polyetylenglykolu a jiné podmínky jsou řízeny tak, že daná aktivní látka není šířena do vnější fáze.
Mikročástice mohou být snadno promývány a proplachovány vodou, což je výhodné ve srovnání s technikami oddělování fází, kde jsou používána velká množství organických rozpouštědel. Jiným překvapivým zjištěním ve spojení s použitím polyetylenglykol/vodného rozpouštědla jako vnější fáze je, že částice o malé velikosti jsou získávány i s nízkými míchacími silami a že nejsou nutné žádné povrchově aktivní látky.
Získané mikročástice se dobře hodí pro účely trvalého uvolňování ajsou zvlášť přizpůsobeny pro orální nebo parenterální aplikaci. Jsou-li připraveny s velikostmi nebo průměry menšími než 10 pm, a výhodně 0,5 až 3 pm, jsou rovněž vhodné pro nazální nebo pulmonální aplikaci, aby byl zajištěn lokální nebo systémový účinek.
Kromě výše uvedeného neočekávaného zjištění je třeba rovněž poznamenat, že o polyetylenglykolu (PEG) je již dříve známo, že má sám o sobě jedinečné vlastnosti pro řadu různých biotechnických a biomedicínských aplikací, což dělá tento vynález ještě výhodnější pro biotechnické a biomedicínské aplikace.
Tyto jedinečné vlastnost jsou např. shrnuty v publikaci J. M. Harrise: Chemie poly(etylenglykolu): biotechnické a biomedicínské aplikace. 1992, Plenům Press, New York.
PEG má jedinečné vlastnosti zásadního významu pro jeho použití v řadě různých biotechnických a biomedicínských aplikací. Jednou z nich je jeho vynikající účinnost při vylučování jiných polymerů z objemu, který zaujímá ve vodném roztoku, což bylo využíváno, aby byly odloučeny proteiny např. v liposomech a malých částicích s dlouhými dobami oběhu po nitrožilní injekci, snášenlivost s biologickými materiály, neimunogennost a nenantigennost. Ještě jinou takovou vlastností je tvorba vodných dvoufázových systémů s jinými polymery (Per Áke Albertsson, Rozdělení buněčných částic a makromolekul. Oddělování a čištění biomolekul, buněčných orga45 nel, membrán a buněk ve vodných polymemích dvoufázových systémech a jejich používání v biochemické analýze a biotechnologii. Třetí vydání, 1986, John Siley & Sons]. PEG je netoxický a obecně neškodný pro proteiny a buňky. Z četných aplikací PEG může být uvedeno: (1) jako doprovodné rozpouštědlo pro některé léky pro injekční podávání, (2) jako vylučovač objemu ke zvyšování koncentrace např. proteinů, aby se přivodila krystalizace, (3) jako část vodných dvoufázových systémů používaných např. pro čištění biologických materiálů za mírných podmínek, (4) vyvolání spojování buněk, aby byly získány např. hybridomy používané pro výrobu monoklonálních protilátek, (5) pokrývání povrchu např. liposomů a nanočástic za účelem zvětšení jejich doby zádrže v daném oběhu, a (6) kovalentní vazba PEG s proteiny, aby se získaly konjugáty, jež jsou stále ještě biologicky aktivní, ale již nejsou imunogenní a antigenní; takové adukční sloučeniny PEG s proteiny byly schváleny pro parenterální (mimostřevní) aplikaci u lidí.
-4CZ 299100 B6
K PEG je rovněž někdy odkazováno jako k poly(etylenoxidu) PEO, poly(oxyetylenu) a polyoxiranu. Při obvyklém používání se poly(etylenglykol) vztahuje k molekulovým hmotnostem menším než 20 000 a poly(etylenoxid) se vztahuje k polymerům s vyššími molekulovými hmotnost5 mi. Jinými slovy, termín polyetylenglykol, jak je používán ve spojení s tímto vynálezem, pokrývá rovněž poly(oxyetylen) a polyoxiran.
Tyto předměty nebo cíle, jakož i jiné cíle a výhody předloženého vynálezu, se stanou zřejmými těm, kteří jsou kvalifikováni v tomto oboru, z dále následujícího popisu.
Podrobný popis vynálezu
Aktivními látkami, které jsou používány ve způsobu podle vynálezu, jsou výhodně biologicky aktivní látky, např. léky, jako např. proteiny, peptidy, polypeptidy, polynukleotidy, oligonukleotidy, plazmidy nebo DNA. Příklady bílkovinných léků jsou růstové hormony, erytropoietín, interferon (typ α, β, γ), vakcíny, epidermální růstové hormony a faktor VIIL Příklady peptidických léků jsou analogy LHRH, inzulín, somatostatin, kalcitonin, vazopresin ajeho deriváty.
V případě proteinů mohou tyto rovněž tvořit komplexy s různými látkami, např. kovy, aminokyselinami, solemi, kyselinami, bázemi a aminy, za účelem zmenšení rozpustnosti nebo zvětšení stability. Mohou být dále připravovány ve formě proléku (pro-drug) nebo PEG může být např. připojen proteinům ke zvětšení rozpustnosti nebo stability, modifikaci farmakokinetik nebo snížení imunogennosti.
Příklady nebílkovinných léků vhodných pro použití ve způsobu podle vynálezu mohou být nalezeny např. v následujících skupinách:
protinádorových prostředcích, antibiotikách, protizánětlivých prostředcích, antihistaminikách, sedativech, svalových relaxantech, antiepileptických prostředcích, antidepresivech, antialergic30 kých prostředcích, bronchodilatantech, kardiotonikách, antiarytmických prostředcích, vazodilatátorech, antidiabetických prostředcích, antikoagulantech, hemostatikách, narkotických prostředcích a steroidech.
Aktivními látkami, které mohou být zapouzdřovány ve shodě s nárokovaným způsobem, jsou biologicky aktivní látky, ale nejsou na ně omezeny, zapouzdřeny mohou být i nebiologické látky, např. pesticidy, vůně, aromatické látky, katalyzátory a herbicidy.
Patřičné množství aktivní látky, jež má být zapouzdřena, je závislé na typu látky, době trvání a žádoucím účinku, a je ovšem řízeno na množství, které lze v každém specifickém případě zapouzdřit způsobem podle tohoto vynálezu. Obecně je uvedené množství vybíráno v rozsahu od zhruba 0,001 % do 90 %, výhodně zhruba od 0,01 % do 70 %, ještě lépe od 0,1 % do 45 % a nejlépe zhruba od 0,1 % do 40 %, přičemž procentová množství jsou založena na hmotnosti konečných ěástic.
V případě léku může být daná látka používána sama o sobě nebo ve formě farmaceutické soli. Jestliže má lék bazickou skupinu, jako jsou např. aminoskupiny, může tvořit soli s kyselinou uhličitou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou citrónovou, kyselinou metansulfonovou a pod. Když má lék acidickou skupinu, jako je např. karboxylová skupina, může tvořit soli s kovy (např. Ca2+, Zn2+), organickými aminy (např. etanolaminem) nebo bazickými aminokyselinami (např. argininem). Lék může být dále srážen s použitím různých prostředků, což může být dle volby následováno zmenšením velikosti, jako je např. srážení s dvojmocnými kovy (např. Ca2’, Zn2+). Lék může být rovněž krystalizován.
-5CZ 299100 B6
Biologicky odstranitelný polymer, který může být použit v tomto vynálezu, není omezen na žádný specifický materiál, pokud může být rozpuštěn v organickém rozpouštědlu a je nepatrně rozpustný nebo nerozpustný ve vnější fázi, např. poly(etylenglykol)/vodné fázi a je jinak vhodný pro přípravu mikro- nebo nanočástic s trvalým uvolňováním.
Výhodně biologicky odstranitelný polymer použitý v nárokovaném způsobu má průměrnou molekulovou hmotnost v rozsahu 2000 až 200 000, výhodněji 2000 až 110 000.
Příklady biologicky odstranitelných polymerů jsou polyestery, kyselina poly-P-hydroxymáselná, ío kyselina polyhydroxyvalerová, polykaprolakton, polyesteramidy, polykyanoakryláty, poly(aminokyseliny), polyuhličitany a polyanhydridy.
Výhodným biologicky odstranitelným polymerem je alifatický polyester, např. homopolymery nebo kopolymery připravené z α-hydroxykyselin, výhodně kyseliny mléčné a kyseliny glykolo15 vé, a/nebo cyklických dimerů α-hydroxykyselin, výhodně laktidů a glykolidů.
Jestliže jsou kyselina mléčná/glykolová používány jako výše uvedené polymery, složení nebo hmotnostní poměr kyselina (polyjmléčná/kyselina (poly)glykolová je výhodně 99/1 až 35/65, výhodněji 95/5 až 50/50. Tyto kyseliny mohou být používány ve formě kopolymerů nebo směsi těchto dvou nebo více polymerů. Přesné složení polymeru závisí na žádoucí uvolňovací kinetice, zejména na době trvání příslušného uvolnění.
Organickým rozpouštědlem, používaným v kroku A, může být jakékoliv rozpouštědlo, které je schopno tvorby emulze se směsí voda/PEG, může být odstraňováno z olejových kapek přes směs voda/PEG a je schopno rozpustit biologicky odstranitelný polymer. Jinými slovy, rozpouštědlo může být nemísitelné nebo v podstatě nemísitelné, ale mírně nebo velmi nepatrně rozpustné ve směsi voda/PEG. Příklady vhodných rozpouštědel jsou etylacetát, dichlormetan, metyletylketon a metylizobutylketon. Tato rozpouštědla mohou být používány samotná nebo v příslušných kombinacích.
Vnitřní vodná fáze může obsahovat prostředky pro řízení stability a, je-li to žádoucí, rozpustnosti biologicky aktivní látky. Těmito prostředky mohou být prostředky pro regulaci pH a stabilizátory pro léky nebo jiné aktivní látky.
Jak může být dedukováno z výše uvedeného, daný způsob podle tohoto vynálezu může být využit k zapouzdřování vodorozpustných, jakož i vodonerozpustných aktivních látek.
Příklady ztělesnění těchto dvou případů bude nyní předloženo dále.
Způsob zapouzdřování, jak je doloženo příkladem vodorozpustného léku, jako je např. peptidový nebo proteinový lék, může obsahovat následující kroky. Roztok léku je připraven jakýmkoliv obvyklým způsobem a podle volby buď s použitím prostředků k regulaci pH nebo prostředků stabilizujících příslušný lék. Tento vodný roztok léku, který tvoří vnitřní vodnou fázi, je nalit do vnější (olejové) fáze obsahující biologicky odstranitelný polymer rozpuštěný ve vhodném orga45 nickém rozpouštědlu a daná směs je emulgována tak, že poskytuje příslušnou emulzi (vodné/olejové fáze). Daná emulgace může být připravena s použitím běžných emulgačních technik, jako jsou např. vrtulové míchání, turbínové míchání, ultrazvuková technika nebo použití statických míchaček.
Má-li být aktivní látka dispergována přímo v roztoku polymeru, aniž by byla rozpuštěna ve vodě, měl by mít daný lék vhodnou velikost částic. Vhodná velikost částic je 0,5 až 20 pm, výhodně 0,5 až 10 pm, jako např. 0,5 až 3 pm. Jinak může být disperzní krok proveden stejně, jak je výše popsáno pro emulgační krok.
-6CZ 299100 B6
Výsledná emulze/disperze voda/olej je pak podrobena zapouzdřovací operaci. Emulze/disperze voda/olej je přidávána k vodnému roztoku obsahujícímu polyetylenglykol. Polyetylenglykol/vodný roztok je míchán během přidávání roztoku aktivní látky/polymeru. Emulze/disperze voda/olej může být rovněž míchána s roztokem polyetylenglykolu použitím nehybných (statických) míchaček.
V typickém případě je molekulová hmotnost polyetylenglykolu uvnitř rozmezí 1000 až 4000, výhodně 5000 až 35 000. V závislosti na molekulové hmotnosti a vlastnostech látky, která má být zapouzdřena, je koncentrace polyetylenglykolu řízena uvnitř rozmezí 20 až 80 % hmotn. %, ío výhodně 20 až 60 % hmotn. %, jako např. 30 až 55 hmotn. % nebo 30 až 50 hmotn. %. Jinými slovy ve vnější fázi je použita relativně vysoká koncentrace PEG, aby byla získána stabilní emulze, a k zabránění difúzi aktivní složky z kapek/částic. Určení optimální koncentrace může být provedeno příslušnými experimenty, jež jsou relativně zřejmé tomu, kdo je odborně vzdělán v tomto oboru.
Takto vytvořené částice jsou obvykle shromažďovány odstřeďováním nebo filtrací a několikrát proplachovány destilovanou vodou nebo vhodnými vodnými tlumivými roztoky (pufry), aby se odstranil nadbytek polyetylenglykolu z povrchů. Aby se zabránilo případnému shlukování během promývacího a sušicího postupu, mohou být k proplachovací vodě přidány mannit, Tween 80 nebo jiné vhodné látky. Takto získané částice mohou být pak sušeny běžnými prostředky, např. ve vakuu nebo prouděním plynného dusíku nebo lyofilizaci či sušením suspenze vzduchem.
Velikost částic získaných podle vynálezu jsou závislé na žádoucích použitích částic, jak je dobře známo v rámci tohoto technického oboru. Tak např. jsou-li částice zamýšleny pro injekční podá25 vání, musí velikost částic vyhovovat požadavkům ohledně dispergovatelnosti a průchodu jehlou. Kromě toho částice mohou být manipulovány nebo upravovány jakýmkoliv způsobem známým odborníkovi kvalifikovanému v tomto oboru. Tak injikovatelný přípravek částic s řízeným uvolňováním může být např. dispergován pomocí suspendujícího prostředku obsahujícího např. mannit, polysorbát 80 nebo natriumkarboxymetylcelulózu.
Jiná ztělesnění způsobu podle vynálezu jsou definovány v dílčích nárocích nebo v dále předložených příkladech provedení.
Podle druhého aspektu vynálezu jsou rovněž poskytovány mikro- nebo nanočástice s trvalým uvolňováním samy o sobě obsahující aktivní látku zapouzdřenou do biologicky odstranitelného materiálu, přičemž příslušné částice lze získávat způsobem, který je nárokován v jakémkoliv z daných nároků na daný způsob.
Tak jejich upřednostňovaná ztělesnění jsou stejná jako ta ztělesnění, kterájsou popsána ve spoje40 ní s daným způsobem. Zejména preferovatelné jsou však částice, jež jsou přizpůsobeny pro orální, parenterální, nazální nebo pulmonální podávání aktivní látky.
Kromě toho pro výrobu farmaceutických přípravků pro orální podávání mohou být mikrokuličky, připravené popsaným způsobem, upravovány excipientem (např. laktózou, sacharózou, škrobem atd.), dezintegrantem (rozkladným či kypřícím prostředkem) (např. škrobem, uhličitanem vápenatým atd.), pojivém (např. škrobem, arabskou gumou, karboxymetylcelulózou, polyvinylpyrrolidonem, atd.) a/nebo mazivem (např. talkem, stearanem hořečnatým, polyetylenglykolem atd.) a výsledná kompozice může být lisována obvyklým způsobem. Částice mohou pak být plněny do želatinových kapslí.
-7CZ 299100 B6
Přehled obrázků na výkrese
V doprovodném obrázku jsou předloženy výsledky uvolňovacích zkoušek in vitro pro částice 5 získané způsobem podle tohoto vynálezu, jakož i pro částice získané podle dosavadních technik tohoto oboru.
Výroby uvedených částic a způsob zkoušky jsou popsány v příkladech 1 až 5 a výsledky jsou předloženy jako součtové uvolňování v % proti danému času ve dnech.
V tomto kontextu lze rovněž dodat, že uvolňovací profil může být řízen faktory dobře známými komukoliv, kdo je kvalifikován v daném oboru, např. složením polymeru použitého pro zapouzdřování aktivního materiálu, rozpustnosti daného materiálu, přidáváním látek ovlivňujících rozpustnost aktivního materiálu a/nebo degradaci polymeru, množstvím aktivního materiálu v mikročásticích a velikostí mikročástic.
Příklady provedení vynálezu
K zapouzdřování albuminu z hovězího séra (BSA) do PLGA (poly(DL-kopolymer laktidu s glykolidem)) byl použit následující postup. Nejprve byl připraven roztok polymeru rozpuštěním 0,47 g PLGA (RG504H, Boehringer Ingelheim) v 3 ml etylacetátu ve zkumavce. Pak bylo rozpuštěno 44 mg BSA (albuminu z hovězího séra; Sigma A-0281) ve 300 μΐ 10 mM Na-fosforečnanového pufru o pH 6,4. Roztok BSA byl přidán k roztoku polymeru a BSA byl homogenně dispergován v roztoku polymeru vířivým mícháním (VF2, IKA-WERK) po dobu jedné minuty. Daná disperze byla umístěna do 5 ml injekční stříkačky s jehlou 18 G.
Kádinka o obsahu 500 ml obsahující 300 ml 40% (hmotn.) polyetylenglykolu 20 000 byla vybavena 4-lopatkovým vrtulovým míchadlem. Disperze BSA/polymeru byla přenesena do kádinky pomalým injikováním disperze BSA/polymeru do roztoku PEG. Rychlost míchadla byla pak snížena a směs byla ponechána stání přes noc.
Rychlost míchadla byla nastavena opět na 8 a pak bylo přidáno 400 ml deionizované vody ke snížení viskozity, aby byla umožněna filtrace. Suspenze byla pak filtrována pomocí membráno35 vého filtru Millipore typu D, velikost pórů 0,65 pm, promyta vodou (3x 300 ml) a sušena ve vakuu přes noc.
Výsledné mikročástice byly kulové s průměrem částic 10 až 50 pm a obsahovaly 6,3 hmotn. % BSA.
Výsledné mikročástice pak byly podrobeny uvolňovacímu testu in vitro v 30 mM fosforečnanu sodného o pH 7,4 při 37 °C s přerušovaným mícháním. Byly provedeny studie suspendováním 40 mg mikrokuliček v 1,5 ml. Ve specifikovaných časových intervalech byl odebírán 1 ml pufru a byl nahrazen čerstvým pufrem. Výsledky jsou ukázány na obr. 1. Trvalé uvolňování BSA bylo dosaženo po dobu 28 dní, jak je vidět z obr. 1.
Příklad 2
Byl proveden stejný postup jako v příkladu 1 vyjma toho, že bylo použito 2 hmotn. % polyvinylalkoholu (PVA, molekulová hmotnost = 22 000, Fluka) ve vodě místo roztoku polyetylénu.
Výsledné mikrokuličky měly průměr částic 1 až 2 mm a obsahovaly 7,0 % BSA. Uvolňovací test in vitro byl proveden jako v příkladu 1 a výsledky jsou ukázány na obr. 1. S tímto složením bylo
-8CZ 299100 B6 dosaženo trvalé uvolňování po dobu 2 dní. Velká velikost částic nedovolila injekci s použitím přijatelných jehel.
Příklad 3
Byl proveden stejný postup jako v příkladu 1 vyjma toho, že při přidávání disperze BSA/polymeru byl místo uvedeného míchadla použit homogenizátor Ystral. Po přidání disperze BSA/polymeru byl homogenizátor nahrazen 4-lopatkovým vrtulovým míchadlem.
io
Výsledné mikrokuličky měly průměr částic 1 až 5 pm a obsahovaly 5,5 % BSA. Uvolňovací test in vitro byl proveden jako v příkladu 1 a výsledky byly ukázány na obr. 1.
Příklad 4
Byl proveden stejný postup jako v příkladu 2 vyjma toho, že při přidávání disperze BSA/polymeru byl místo uvedeného míchadla použit homogenizátor Ystral.
Výsledné mikrokuličky měly střední průměr částic 10 až 40 pm a obsahovaly 5,8 % BSA. Uvolňovací test in vitro byl proveden jako v příkladu 1 a výsledky jsou vidět na obr. 1. Byly získány podobné rozpouštěcí profily pro přípravky v příkladech 3 a 4, i když velikost částic v příkladu 3 byla mnohem menší.
Příklad 5
Byl proveden stejný postup jako v příkladu 1 vyjma toho, že po vířivém míchání byla použita ultrazvuková lázeň (Transsonic 470/H, Elma), aby se získala jemnější emulze vody v oleji. Dis30 perze BSA/polymeru byla vystavena ultrazvuku po dobu 1 minuty.
Výsledné mikrokuličky měly střední průměr částic 10 až 50 pm a obsahovaly 6,8 % BSA. Příslušný test in vitro byl proveden jako v příkladu 1 a výsledky jsou ukázány na obr. 1. Bylo dosaženo trvalého uvolňování po dobu 28 dní. To ukazuje, že účinnější emulgace vnitřní vodné fáze má za následek nižší rychlé počáteční uvolňování (rozprask) během prvních dní.
Příklad 6
Příprava mikrokuliček obsahujících BSA
K zapouzdřování albuminu z hovězího séra (BSA) do mikrokuliček z PLGA byl použit následující postup.
Nejprve byl rozpuštěním 0,126 g polymeru (Reosmer 504H, Boehringer Ingelheim) s 0,734 g etylacetátu ve zkumavce připraven příslušný roztok polymeru. Pak bylo 15 mg BSA (Sigma A0281) rozpuštěno ve 100 pl 10 mM fosforečnanu sodného při pH 6,4.
Roztok BSA byl míchán s roztokem polymeru vírovým mícháním (VF2, IKA-WERK) po dobu jedné minuty. Roztok byl odebírán jehlou 21G do injekční stříkačky o obsahu 2 ml. 200ml kádinka obsahující 50 ml 40 hmotn. % polyetylenglykolu 20 000 byla vybavena 4-lopatkovým vrtulovým míchadlem. Disperze BSA/polymeru byla pomalu injikována do roztoku PEG během míchání při 240 otáčkách/minutu. Pak byla rychlost míchání zvětšena na 400 otáček/minutu na dobu 10 sekund a potom rychlost míchání činidla 60 otáček/minutu po dobu jedné minuty. Směs byla ponechána stání po dobu 4 hodin bez míchání.
-9CZ 299100 B6
Před filtrací pak bylo přidáno 200 ml vody. Suspenze mikrokuliček byla zfiltrována s použitím membránového filtru Millipore, typu DV, velikost pórů 0,65 pm, byla promyta vodou a pak mrazově sublimována (lyofilizována) přes noc.
Výsledné mikrokuličky byly kulové s průměrem částic 10 až 50 pm a obsahovaly 9,7 % BSA (výtěžnost 92 %).
io Příklad 7
Příprava mikrokuliček s laktoglobulinovou náplní
Byl proveden stejný postup jako v příkladu 6 vyjma toho, že pro zapouzdření bylo použito 15 mg laktoglobulinu (Sigma L-0130) ve 100 pl fosforečnanu sodného o pH 6,4.
Výsledné mikročástice byly kulového tvaru s průměrem částice 10 až 100 pm a obsahovaly 9,9 % laktoglobulinu (výtěžek 93 %).
Příklad 8
Příprava mikrokuliček s triptorelinovou náplní
Byl proveden stejný postup jako v příkladu 6 vyjma toho, že 15 mg tiptorelinpamoátu (Bachem) bylo emulgováno přímo v roztoku polymeru pomocí vířivého míchání po dobu jedné minuty. Velikost částic triptorelinových částic byla 2 až 4 pm.
Výsledné mikročástice byly kulového tvaru s průměrem částic 20 až 100 pm a obsahovaly 6,3 % triptorelinu (výtěžek 59 %).
Příklad 9
Příprava desmopresinem plněných mikrokuliček
Byl proveden stejný postup jako v příkladu 6 vyjma toho, že pro zapouzdření bylo použito 15 mg desmopresinacetátu ve 100 pl 10 mM fosforečnanu sodného o pH 6,4.
Výsledné mikročástice byly kulové s průměrem částic 10 až 15 pm a obsahovaly 8,3 % desmopresinu (výtěžnost 78 %).
Příklad 10
Příprava inzulínem plněných mikrokuliček
Byl proveden stejný postup jako v příkladu 6 vyjma toho, že 15 mg inzulínu (Sigma 1-5500) bylo emulgováno přímo v roztoku polymeru za vířivého míchání po dobu jedné minuty. Velikost inzulínových částic byla 5 až 10 pm.
Výsledné mikročástice byly kulového tvaru s průměrem částic 10 až 50 pm a obsahovaly 9,3 % inzulínu (výtěžek 88 %).
-10CZ 299100 B6
Příklad 11
Příprava mikrokuliček plněných DNA
Byl vykonán stejný postup jako v příkladu 6 vyjma toho, že pro zapouzdření bylo použito 100 μΐ Herring Sperm DNA (Promega) (10 mg/ml).
Výsledné mikročástice byly kulové s průměrem částic 10 až 50 pm a obsahovaly 0,07 % DNA 10 (výtěžek 10 %).
Příklad 12
Příprava albuminu z hovězího séra v 50% PEG 1 Ok
Byl proveden stejný postup jako v příkladu 6 vyjma toho, že 50% PEG lOk bylo použito jako vnější fáze.
Výsledné mikročástice měly kulový tvar a obsahovaly 1,77 % BSA. Toto by mělo být srovnáno s 6,3 % v příkladu 1.
Příklad 13
Příprava albuminu z hovězího séra ve 30% PEG 35k
Byl proveden stejný postup jako v příkladu 1 vyjma toho, že jako vnější fáze bylo použito 30% PEG 35k.
Výsledné mikročástice byly kulového tvaru a obsahovaly 5,42 % BSA. To by mělo být srovnáno s náplní jádra 6,3 % v příkladu 1.

Claims (21)

  1. 40 1. Způsob zapouzdřování aktivní látky v biologicky odstranitelném polymeru, vyznačující se tí m , že:
    a) biologicky odstranitelný polymer se rozpustí v organickém rozpouštědle;
    bt) aktivní látky se dispergují v organickém roztoku získaném v kroku a), za vzniku příslušné disperze s aktivní látkou jako jeho vnitřní fází; nebo alternativně
    45 b2) aktivní látky, rozpuštěné ve vodě nebo jiném vodném rozpouštědle, se emulgují v organickém roztoku získaném v kroku a), za vzniku příslušné emulze s aktivní látkou jako jeho vnitřní vodnou fází; a
    c) disperze získané v kroku b/), nebo alternativně emulze získané v kroku b2), se zapouzdří s vodným roztokem polyetylenglykolu jako kontinuální fází, takže jsou získány mikro- nebo
    50 nanočástice, jež mají uvnitř zapouzdřenou aktivní látku.
  2. 2. Způsob zapouzdřování aktivní látky podle nároku 1, vyznačující se tím, že se mikrozapouzdřovací operace v kroku c) provádí v přítomnosti vodného roztoku polyetylen-11 CZ 299100 B6 glykolu o koncentraci polyetylenglykolu v rozmezí 20 až 80 % hmotn., výhodně 20 až 60 % hmotn., jako je 30 až 55 % hmotn. nebo 30 až 50 % hmotn.
  3. 3. Způsob zapouzdřování aktivní látky podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, vyznačující
    5 se tí m , že polyetylenglykol má relativní molekulovou hmotnost 1000 až 40 000, výhodně
    5000 až 35 000.
  4. 4. Způsob zapouzdřování aktivní látky podle kteréhokoliv z nároků 1,2a 3, vyznačující se t í m , že se zapouzdřovací operace v kroku c) provádí přidáváním disperze získané v kroku ío bi), nebo alternativně přidáváním emulze získané v kroku b2) k vodnému roztoku polyetylenglykolu, zatímco posledně zmíněný vodný roztok se podrobuje míchání, popřípadě homogenizaci.
  5. 5. Způsob zapouzdřování aktivní látky podle nároku 4, vyznačující se tím, že se
    15 míchací a homogenizační operace provádí způsobem o nízké intenzitě, popřípadě nízké energii, např. vrtulovým mícháním nebo použitím statických míchadel.
  6. 6. Způsob zapouzdřování aktivní látky podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se zapouzdřovací operace v kroku c) provádí bez přítomnosti
    20 jakékoliv povrchově aktivní látky.
  7. 7. Způsob zapouzdřování aktivní látky podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že biologicky odstranitelný polymer je nerozpustný nebo nepatrně rozpustný ve vodném roztoku polyetylenglykolu použitém v kroku c), a biologicky odstranitelný
    25 polymer je výhodně alifatický polyester.
  8. 8. Způsob zapouzdřování aktivní látky podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že biologicky odstranitelný polymer má průměrnou molekulovou hmotnost v rozsahu 2000 až 200 000, výhodně 2000 až 110 000.
  9. 9. Způsob zapouzdřování aktivní látky podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že biologicky odstranitelný polymer je vybrán z homo- nebo kopolymerů připravených z α-hydroxykyselin, výhodně kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, popřípadě cyklických dimerů α-hydroxykyselin, výhodně laktidů a glykolidů.
  10. 10. Způsob zapouzdřování aktivní látky podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se tím, že jako biologicky odstranitelný polymer se použije kopolymer kyseliny mléčné/kyseliny glykolové nebo směs kyseliny polymléčné/kyseliny polyglykolové, přičemž hmotnostní poměr kyselina (poly)mléčná/kyselina(poly)glykolová je v rozmezí 99/1 až 35/65, výhodně 95/5 až 50/50.
  11. 11. Způsob zapouzdřování aktivní látky podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo použité v kroku a) je nemísitelné nebo v podstatě nemísitelné s vodným roztokem polyetylenglykolu použitým v kroku c), ale nepatrně nebo velmi nepatrně rozpustné v tomto ohledu, a je schopné rozpouštět biologicky odstranitelný
    45 polymer, a je výhodně vybráno z etylacetátu, dichlormetanu, metyletylketonu, případně metylizobutylketonu.
  12. 12. Způsob zapouzdřování aktivní látky podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že aktivní látka dispergovaná v kroku bi), má velikost částic
    50 v rozmezí 0,5 až 20 pm, výhodně 0,5 až 10 pm, ještě výhodněji 0,5 až 3 pm.
  13. 13. Způsob zapouzdřování aktivní látky podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že aktivní látkou je biologicky aktivní látka, jež je výhodně vybrána z proteinů, (poly)peptidů, (poly)nukleotidů, plazmidů a DNA.
    -12CZ 299100 B6
  14. 14. Způsob zapouzdřování aktivní látky podle nároku 13, v němž biologicky aktivní látka je vybrána ze skupiny skládající se z růstového hormonu, erytropoietinu, interferonu - typu α, β a γ, očkovací látky, epidermálního růstového hormonu, faktoru VIII, analogu LHRH, inzulínu, faktoru ke stimulaci makrofágové kolonie, faktoru stimulujícího granulocytovou kolonii a interleuki5 nu.
  15. 15. Způsob zapouzdřování aktivní látky podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že aktivní látkou je biologicky aktivní látka ve formě nebílkovinného léku vybraná z následujících skupin:
    10 protinádorových prostředků, antibiotik, protizánětlivých prostředků, antihistaminik, sedativ, svalových relaxantů, antiepileptických prostředků, antidepresiv, antialergických prostředků, bronchodilatátorů, kardiotonik, antiarytmických prostředků, vazodilatátorů, antidiabetických prostředků, antikoagulantů, hemostatik, narkotických prostředků a steroidů.
    15
  16. 16. Způsob zapouzdřování aktivní látky podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že aktivní látkou je nebiologická látka, jež je výhodně vybrána z pesticidu, vůně, aromatické látky, katalyzátoru a herbicidu.
  17. 17. Způsob zapouzdřování aktivní látky podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 16,
    20 vyznačující se tím, že množství aktivní látky je v rozsahu 0,001 % až 90 %, výhodně
    0,01 % až 70 %, výhodněji 0,1 až 40 %, přičemž jde o hmotnostní procenta vztažená na hmotnost konečných částic.
  18. 18. Způsob zapouzdřování aktivní látky podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 17,
    25 vyznačující se tím, že se částice získané v kroku c) oddělí od kontinuální fáze, výhodně odstředěním nebo filtrací, pak se proplachují vodou nebo jiným vodným médiem, a dále se suší nebo se nechají sušit, např. ve vakuu, v přítomnosti proudu plynného dusíku, lyofilizací nebo sušením suspenze na vzduchu.
    30
  19. 19. Způsob zapouzdřování aktivní látky podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 18, vyznačující se tím, že se krok c) provádí tak, že získané částice jsou mikrokuličky nebo kapsle nebo nanokuličky nebo kapsle.
  20. 20. Způsob zapouzdřování aktivní látky podle nároku 19, v němž částice mají střední průměr
    35 v rozsahu 10 až 200 pm, výhodně 20 až 100 pm.
  21. 21. Mikro- nebo nanočástice s trvalým uvolňováním obsahující aktivní látku zapouzdřenou do biologicky odstranitelného polymeru, připravené způsobem podle kteréhokoliv z nároků 1 až 20.
    40 22. Mikro- nebo nanočástice podle nároku 21, které jsou vhodné pro parenterální, nazální, pulmonální nebo orální podávání aktivní látky.
CZ20001352A 1997-10-23 1998-09-24 Zpusob zapouzdrování aktivní látky v biologicky odstranitelném polymeru CZ299100B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9703874A SE512663C2 (sv) 1997-10-23 1997-10-23 Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20001352A3 CZ20001352A3 (cs) 2000-10-11
CZ299100B6 true CZ299100B6 (cs) 2008-04-23

Family

ID=20408722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001352A CZ299100B6 (cs) 1997-10-23 1998-09-24 Zpusob zapouzdrování aktivní látky v biologicky odstranitelném polymeru

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6861064B1 (cs)
EP (1) EP1033973B1 (cs)
JP (1) JP2001520186A (cs)
KR (1) KR100572711B1 (cs)
AT (1) ATE249813T1 (cs)
AU (1) AU732891B2 (cs)
CA (1) CA2306824C (cs)
CZ (1) CZ299100B6 (cs)
DE (1) DE69818295T2 (cs)
DK (1) DK1033973T3 (cs)
ES (1) ES2205551T3 (cs)
HK (1) HK1029931A1 (cs)
HU (1) HU224008B1 (cs)
IL (1) IL135733A (cs)
NO (1) NO310177B1 (cs)
PT (1) PT1033973E (cs)
SE (1) SE512663C2 (cs)
WO (1) WO1999020253A1 (cs)
ZA (1) ZA989199B (cs)

Families Citing this family (310)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK282231B6 (sk) 1993-11-19 2001-12-03 Janssen Pharmaceutica N. V. Farmaceutický prostriedok na liečenie psychotických porúch
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
KR20010002589A (ko) * 1999-06-16 2001-01-15 김윤 생리활성물질 함유 생분해성 고분자 마이크로스피어의 제조방법
US6458387B1 (en) * 1999-10-18 2002-10-01 Epic Therapeutics, Inc. Sustained release microspheres
WO2002043660A2 (en) 2000-11-28 2002-06-06 Mediummune, Inc Methods of administering/dosing anti-rsv antibodies for prophylaxis and treatment
US7229619B1 (en) 2000-11-28 2007-06-12 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment
IT1318539B1 (it) * 2000-05-26 2003-08-27 Italfarmaco Spa Composizioni farmaceutiche a rilascio prolungato per lasomministrazione parenterale di sostanze idrofile biologicamente
SE517422C2 (sv) 2000-10-06 2002-06-04 Bioglan Ab Farmaceutiskt acceptabel stärkelse
SE517421C2 (sv) 2000-10-06 2002-06-04 Bioglan Ab Mikropartiklar, lämpade för parenteral administration, väsentligen bestående av stärkelse med minst 85 % amylopektin och med reducerad molekylvikt, samt framställning därav
WO2002028375A1 (en) 2000-10-06 2002-04-11 Jagotec Ag A controlled-release, parenterally administrable microparticle preparation
WO2002028370A1 (en) * 2000-10-06 2002-04-11 Jagotec Ag Biodegradable microparticles for controlled release administration, with purified amylopectin-based starch of reduced molecular weight
DE60138641D1 (de) 2000-10-27 2009-06-18 Baxter Healthcare Sa Herstellung von mikrokügelchen
CA2429103A1 (en) * 2000-11-16 2002-05-23 Jagotec Ag Process for producing microparticles
SE518007C2 (sv) 2000-11-16 2002-08-13 Bioglan Ab Förfarande för framställning av mikropartiklar
US6818216B2 (en) 2000-11-28 2004-11-16 Medimmune, Inc. Anti-RSV antibodies
US6855493B2 (en) 2000-11-28 2005-02-15 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment
US7179900B2 (en) 2000-11-28 2007-02-20 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment
KR100676266B1 (ko) * 2000-12-08 2007-01-30 주식회사 엘지생활건강 인체 세정 조성물 내에서 마이크로 스피어의 제조방법,마이크로 스피어 및 이를 함유하는 세정 조성물
DK1355919T3 (da) 2000-12-12 2011-03-14 Medimmune Llc Molekyler med længere halveringstider, sammensætninger og anvendelser deraf
ES2292634T3 (es) 2000-12-21 2008-03-16 Alrise Biosystems Gmbh Procedimiento de transicion de fase inducida para la produccion de microparticulas que contienen agentes hidrofilos activos.
AU2002231736A1 (en) 2000-12-22 2002-07-08 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Use of repulsive guidance molecule (rgm) and its modulators
WO2002058671A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Burst free pharmaceutical microparticules
ES2307779T3 (es) * 2001-08-16 2008-12-01 Baxter International Inc. Formulaciones de microparticulas a base de propelentes.
US20080026068A1 (en) * 2001-08-16 2008-01-31 Baxter Healthcare S.A. Pulmonary delivery of spherical insulin microparticles
US7105181B2 (en) 2001-10-05 2006-09-12 Jagotec, Ag Microparticles
KR100560068B1 (ko) * 2002-03-14 2006-03-13 주식회사 태평양 구강용 마이크로 캡슐의 제조방법 및 이 방법에 의해 제조된 마이크로 캡슐을 함유하는 구강용 조성물
SE0201599D0 (sv) 2002-03-21 2002-05-30 Skyepharma Ab Microparticles
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
ATE536188T1 (de) 2002-08-14 2011-12-15 Macrogenics Inc Fcgammariib-spezifische antikörper und verfahren zur verwendung davon
CA2502367C (en) 2002-10-16 2013-12-10 Euro-Celtique S.A. Antibodies that bind cell-associated ca 125/o772p and methods of use thereof
AU2003289178A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-23 Yasuo Hatate Agricultural-chemical microcapsule preparation made by oil/oil liquid drying and process for producing the same
RU2544850C2 (ru) 2003-01-06 2015-03-20 Корикса Корпорейшн Некоторые аминоалкилглюкозаминидфосфатные производные и их применение
US7960522B2 (en) 2003-01-06 2011-06-14 Corixa Corporation Certain aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use
WO2004063351A2 (en) 2003-01-09 2004-07-29 Macrogenics, Inc. IDENTIFICATION AND ENGINEERING OF ANTIBODIES WITH VARIANT Fc REGIONS AND METHODS OF USING SAME
BRPI0406724A (pt) 2003-01-13 2005-12-20 Macrogenics Inc Proteìna de fusão dimérica, métodos de tratar, prevenir ou melhorar um ou mais sintomas de um distúrbio autoimune e um ou mais sintomas de púrpura trombocitopênica idiopática, composição farmacêutica, ácido nucleico, vetor, célula hospedeira, método de produzir recombinantemente o polipeptìdeo, polipeptìdeo isolado, fragmento de qualquer um dos polipeptìdeos, e, molécula de ácido nucleico isolada
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
EP3616781A1 (en) 2003-04-10 2020-03-04 President and Fellows of Harvard College Formation and control of fluidic species
KR20120035234A (ko) 2003-04-11 2012-04-13 메디뮨 엘엘씨 재조합 ｉｌ?９ 항체 및 그의 용도
US7326571B2 (en) 2003-07-17 2008-02-05 Boston Scientific Scimed, Inc. Decellularized bone marrow extracellular matrix
SG135204A1 (en) * 2003-07-18 2007-09-28 Baxter Int Methods for fabrication, uses and compositions of small spherical particles prepared by controlled phase separation
US20070092452A1 (en) * 2003-07-18 2007-04-26 Julia Rashba-Step Methods for fabrication, uses, compositions of inhalable spherical particles
US20050142205A1 (en) * 2003-07-18 2005-06-30 Julia Rashba-Step Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation
EP1646354A4 (en) * 2003-07-22 2010-03-17 Baxter Int SMALL SPHERICAL PARTICLES OF LOW MOLECULAR WEIGHT MOLECULES AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND USE
CA2536238C (en) 2003-08-18 2015-04-07 Medimmune, Inc. Humanization of antibodies
CN1842368B (zh) 2003-08-27 2014-05-28 哈佛大学 流体物种的电子控制
JP2005138051A (ja) * 2003-11-07 2005-06-02 Kurita Water Ind Ltd 除去材の製造方法及び除去材
FR2867075B1 (fr) * 2004-03-03 2006-07-14 Ethypharm Sa Procede de preparation de microspheres biodegradables calibrees
CN103393601A (zh) 2004-05-12 2013-11-20 巴克斯特国际公司 含有蛋白并在高浓度蛋白下显示可注射性的微球体
CN103432079A (zh) * 2004-05-12 2013-12-11 巴克斯特国际公司 含有寡核苷酸的微球体及其在制备用于治疗1型糖尿病的药物中的应用
MXPA06012990A (es) * 2004-05-12 2007-02-12 Baxter Int Microesferas de acidos nucleicos, produccion y suministro de las mismas.
US8728525B2 (en) * 2004-05-12 2014-05-20 Baxter International Inc. Protein microspheres retaining pharmacokinetic and pharmacodynamic properties
WO2006012394A1 (en) 2004-07-21 2006-02-02 Tulane University Health Sciences Center Treatment of renal dysfunction and multiple myeloma using pacap compounds
AU2005286770A1 (en) 2004-09-21 2006-03-30 Medimmune, Llc Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus
CA2585717A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Medimmune Inc. Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
DE602006007808D1 (de) * 2005-02-11 2009-08-27 Nolabs Ab Vorrichtung, verfahren und verwendung zur behandlung von neuropathie mit stickoxid
AU2006227377B2 (en) 2005-03-18 2013-01-31 Medimmune, Llc Framework-shuffling of antibodies
WO2006100154A1 (en) 2005-03-24 2006-09-28 Nolabs Ab Cosmetic treatment with nitric oxide, device for performing said treatment and manufacturing method therefor
EP1868650B1 (en) 2005-04-15 2018-10-03 MacroGenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
ES2272156B1 (es) * 2005-04-18 2008-04-01 Italfarmaco, S.A. Sistemas microparticulares.
MX2007013356A (es) * 2005-04-27 2008-03-26 Baxter Int Microparticulas modificadas en la superficie y metodos de formacion y uso de las mismas.
ES2731298T3 (es) 2005-05-27 2019-11-14 Univ North Carolina Chapel Hill Partículas de liberación de óxido nítrico para agentes terapéuticos de óxido nítrico y aplicaciones biomédicas
KR20080025174A (ko) 2005-06-23 2008-03-19 메디뮨 인코포레이티드 응집 및 단편화 프로파일이 최적화된 항체 제제
EP1909771A1 (en) * 2005-08-02 2008-04-16 Miv Therapeutics Inc. Microdevices comprising nanocapsules for controlled delivery of drugs and method of manufacturing same
ES2526811T3 (es) 2005-08-10 2015-01-15 Macrogenics, Inc. Identificación y modificación de anticuerpos con regiones Fc variantes y métodos de uso de estos
BRPI0615026A8 (pt) 2005-08-19 2018-03-06 Abbott Lab imunoglobulina de domínio variável duplo e seus usos
EP2500359A3 (en) 2005-08-19 2012-10-17 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
EP1928905B1 (de) 2005-09-30 2015-04-15 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Bindungsdomänen von proteinen der repulsive guidance molecule (rgm) proteinfamilie und funktionale fragmente davon sowie deren verwendung
KR101114659B1 (ko) * 2005-10-14 2012-03-05 (주)아모레퍼시픽 생분해성 고분자를 이용하여 유용성 활성성분을 안정화한나노입자 및 이의 제조방법
KR101667623B1 (ko) 2005-11-30 2016-10-19 애브비 인코포레이티드 아밀로이드 베타 단백질에 대한 모노클로날 항체 및 이의 용도
PL1954718T3 (pl) 2005-11-30 2015-04-30 Abbvie Inc Przeciwciała skierowane przeciwko A globulomerowi, ich reszty wiążące antygeny, odpowiednie hybrydomy, kwasy nukleinowe, wektory, komórki gospodarze, sposoby wytwarzania tych przeciwciał, kompozycje zawierające te przeciwciała, zastosowania tych przeciwciał i sposoby stosowania tych przeciwciał
CN1799649A (zh) * 2005-12-09 2006-07-12 清华大学 一种血液相容性生物材料及其制备方法
US20070154546A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-05 Zhang Jack Y Sustained release pharmaceutical compositions
CA2644136A1 (en) 2006-02-27 2007-09-07 The Johns Hopkins University Cancer treatment with gamma-secretase inhibitors
KR100722191B1 (ko) * 2006-04-19 2007-05-29 경북대학교 산학협력단 고내구성 방향성 접착제 및 이를 이용한 서방형 방향 섬유
US20070281031A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Guohan Yang Microparticles and methods for production thereof
SG177907A1 (en) 2006-06-14 2012-02-28 Macrogenics Inc Methods for the treatment of autoimmune disorders using immunosuppressive monoclonal antibodies with reduced toxicity
JP5764290B2 (ja) 2006-06-26 2015-08-19 マクロジェニクス，インコーポレーテッド ＦｃγＲＩＩＢ特異的抗体およびその使用法
US7964574B2 (en) * 2006-08-04 2011-06-21 Baxter International Inc. Microsphere-based composition for preventing and/or reversing new-onset autoimmune diabetes
MX2009002151A (es) 2006-08-28 2009-07-03 Kirin Pharma Kk Anticuerpos monoclonales humanos especificos para light humano antagonistas.
EP3207941B3 (en) 2006-09-07 2020-08-19 Scott & White Memorial Hospital Methods and compositions based on diphtheria toxin-interleukin-3 conjugates
CN101512008B (zh) 2006-09-08 2015-04-01 艾伯维巴哈马有限公司 白介素-13结合蛋白
JP2010505882A (ja) * 2006-10-06 2010-02-25 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 表面改質微粒子を含むマイクロエンカプセルならびに、その形成および使用の方法
US20100143254A1 (en) 2006-10-16 2010-06-10 Medimmune, Llc Molecules with reduced half-lives, compositions and uses thereof
US8455626B2 (en) 2006-11-30 2013-06-04 Abbott Laboratories Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies
EP2124952A2 (en) 2007-02-27 2009-12-02 Abbott GmbH & Co. KG Method for the treatment of amyloidoses
EP2139458A4 (en) * 2007-04-19 2013-01-23 Dong A Pharm Co Ltd COMPOSITION OF BIODEGRADABLE MICROSPHERES WITH CONTROLLED RELEASE OF A GLUCOSE REGULATING PEPTIDE AND RELATED FORMULA
EP1997830A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 AIMM Therapeutics B.V. RSV specific binding molecules and means for producing them
PL2158221T3 (pl) 2007-06-21 2019-02-28 Macrogenics, Inc. Kowalencyjne diaciała i ich zastosowania
CN101952312A (zh) 2007-07-31 2011-01-19 米迪缪尼有限公司 多特异性表位结合蛋白及其应用
MX2010007767A (es) 2008-01-18 2010-08-09 Medimmune Llc Anticuerpos manipulados con cisteina para conjugacion especifica de sitio.
US8420088B2 (en) 2008-01-28 2013-04-16 Novartis Ag Methods and compositions using FGF23 fusion polypeptides
TW200936156A (en) 2008-01-28 2009-09-01 Novartis Ag Methods and compositions using Klotho-FGF fusion polypeptides
US8962803B2 (en) 2008-02-29 2015-02-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Antibodies against the RGM A protein and uses thereof
US9029508B2 (en) 2008-04-29 2015-05-12 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
ES2579554T3 (es) 2008-05-09 2016-08-12 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg Anticuerpos para el receptor de productos terminales de glicación avanzada (RAGE) y usos de los mismos
PE20100092A1 (es) 2008-06-03 2010-03-12 Abbott Lab Inmunoglobulina con dominio variable dual y usos de la misma
PE20100054A1 (es) 2008-06-03 2010-03-03 Abbott Lab Inmunoglobulina con dominio variable dual
EP2810654A1 (en) 2008-07-08 2014-12-10 AbbVie Inc. Prostaglandin E2 binding proteins and uses thereof
RU2011104348A (ru) 2008-07-08 2012-08-20 Эбботт Лэборетриз (Us) Иммуноглобулины с двойным вариабельным доменом против простагландина е2 и их применение
US8367427B2 (en) * 2008-08-20 2013-02-05 Baxter International Inc. Methods of processing compositions containing microparticles
US20100047292A1 (en) * 2008-08-20 2010-02-25 Baxter International Inc. Methods of processing microparticles and compositions produced thereby
US8323685B2 (en) 2008-08-20 2012-12-04 Baxter International Inc. Methods of processing compositions containing microparticles
US8323615B2 (en) * 2008-08-20 2012-12-04 Baxter International Inc. Methods of processing multi-phasic dispersions
US9861096B2 (en) 2008-10-01 2018-01-09 Cornell University Biodegradable chemical delivery system
WO2010042225A2 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Dana Farber Cancer Institute Chemical modulators of pro-apoptotic bax and bcl-2 polypeptides
EP3549951A3 (en) 2008-12-09 2019-11-20 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions for specific modulation of mcl-1
AU2009335798B2 (en) 2008-12-19 2014-11-27 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
US8852608B2 (en) 2009-02-02 2014-10-07 Medimmune, Llc Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus
US8030026B2 (en) 2009-02-24 2011-10-04 Abbott Laboratories Antibodies to troponin I and methods of use thereof
RU2015132478A (ru) 2009-03-05 2015-12-10 Эббви Инк. Связывающие il-17 белки
US8283162B2 (en) 2009-03-10 2012-10-09 Abbott Laboratories Antibodies relating to PIVKAII and uses thereof
ES2548030T3 (es) 2009-06-01 2015-10-13 Medimmune, Llc Moléculas con semividas prolongadas y usos de las mismas
EP2711018A1 (en) 2009-06-22 2014-03-26 MedImmune, LLC Engineered Fc regions for site-specific conjugation
CA2770737C (en) 2009-08-13 2020-05-12 Crucell Holland B.V. Antibodies against human respiratory syncytial virus (rsv) and methods of use
EP3029070A1 (en) 2009-08-29 2016-06-08 AbbVie Inc. Therapeutic dll4 binding proteins
NZ598929A (en) 2009-09-01 2014-05-30 Abbvie Inc Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
WO2011035205A2 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Calmune Corporation Antibodies against candida, collections thereof and methods of use
US8568726B2 (en) 2009-10-06 2013-10-29 Medimmune Limited RSV specific binding molecule
SI2486141T1 (en) 2009-10-07 2018-06-29 Macrogenics, Inc. FC REGION-CONTAINING POLYPETHYDE, AFFECTING A BETTERED EFFECTORAL FUNCTION, BY CHANGES IN THE SCOPE OF FUKOZILATION AND METHODS FOR THEIR USE
AR078651A1 (es) 2009-10-15 2011-11-23 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
TW201121568A (en) 2009-10-31 2011-07-01 Abbott Lab Antibodies to receptor for advanced glycation end products (RAGE) and uses thereof
AU2010313122A1 (en) 2009-11-02 2012-05-24 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Analogs of pitutary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) and methods for their use
MX2012006560A (es) 2009-12-08 2012-10-05 Abbott Gmbh & Co Kg Anticuerpos monoclonales contra la proteina rgm a para utilizarse en el tratamiento de degeneracion de capa de fibra de nervio retinal.
USRE49251E1 (en) 2010-01-04 2022-10-18 Mapi Pharma Ltd. Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof
MY160628A (en) 2010-03-02 2017-03-15 Abbvie Inc Therapeutic DLL4 Binding Proteins
MX336196B (es) 2010-04-15 2016-01-11 Abbvie Inc Proteinas de union a amiloide beta.
US9428583B2 (en) 2010-05-06 2016-08-30 Novartis Ag Compositions and methods of use for therapeutic low density lipoprotein-related protein 6 (LRP6) multivalent antibodies
BR112012028326A2 (pt) 2010-05-06 2017-03-21 Novartis Ag anticorpo multivalente isolado, anticorpos biparatópicos isolados, ácido nucleico, vetor, composição farmacêutica, método de obtenção dos referidos anticorpos, bem como uso do dos mesmos
KR101539683B1 (ko) 2010-05-14 2015-07-30 애브비 인코포레이티드 Ｉｌ－１ 결합 단백질
WO2012006500A2 (en) 2010-07-08 2012-01-12 Abbott Laboratories Monoclonal antibodies against hepatitis c virus core protein
NZ703035A (en) 2010-07-09 2016-06-24 Crucell Holland Bv Anti-human respiratory syncytial virus (rsv) antibodies and methods of use
UY33492A (es) 2010-07-09 2012-01-31 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
US9120862B2 (en) 2010-07-26 2015-09-01 Abbott Laboratories Antibodies relating to PIVKA-II and uses thereof
MX339622B (es) 2010-08-02 2016-06-02 Macrogenics Inc Diacuerpos covalentes y sus usos.
MY160445A (en) 2010-08-03 2017-03-15 Abbvie Inc Dual Variable Domain Immunoglobulins And Uses Thereof
MX358739B (es) 2010-08-14 2018-09-03 Abbvie Inc Star Proteinas de union a amiloide beta.
ES2910305T3 (es) 2010-08-19 2022-05-12 Zoetis Belgium S A Anticuerpos anti-NGF y su uso
ME02637B (me) 2010-08-20 2017-06-20 Novartis Ag Antitela za receptor 3 faktora rasta epiderma (her3)
JP2013539364A (ja) 2010-08-26 2013-10-24 アッヴィ・インコーポレイテッド 二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用
EP2611730A4 (en) * 2010-08-30 2016-07-06 Hanwha Chemical Corp IRON OXIDE NANOCAPSULES, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND MRI CONTRAST AGENT USING SAME
KR101642939B1 (ko) * 2010-08-31 2016-07-26 한화케미칼 주식회사 산화철 나노캡슐, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 자기공명영상진단 조영제
US8580739B2 (en) * 2010-11-17 2013-11-12 East Carolina University Methods of reducing myocardial injury following myocardial infarction
EP2643353A1 (en) 2010-11-24 2013-10-02 Novartis AG Multispecific molecules
BR112013015944A2 (pt) 2010-12-21 2018-06-19 Abbvie Inc imunoglobulinas de domínio duplo variável il-1 alpha e beta biespecífico e seus usos.
TW201307388A (zh) 2010-12-21 2013-02-16 Abbott Lab Ｉｌ－１結合蛋白
SI2699264T1 (en) 2011-04-20 2018-08-31 Medimmune Llc Antibodies and other molecules that bind B7-H1 and PD-1
JP6145088B2 (ja) 2011-05-21 2017-06-07 マクロジェニクス，インコーポレーテッド 脱免疫化血清結合ドメイン及び血清半減期を延長するためのその使用
ES2804263T3 (es) 2011-07-05 2021-02-05 Novan Inc Composiciones tópicas
MX2014000531A (es) 2011-07-13 2014-12-05 Abbvie Inc Metodos y composiciones para el tratamiento del asma usando anticuerpos anti-il-13.
WO2013025779A1 (en) 2011-08-15 2013-02-21 Amplimmune, Inc. Anti-b7-h4 antibodies and their uses
WO2013027191A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Novartis Ag Methods and compositions using fgf23 fusion polypeptides
WO2013043070A2 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Technophage, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa Anti-tumor necrosis factor-alpha agents and uses thereof
DE102011114864A1 (de) 2011-10-05 2013-04-11 Acino Ag Verfahren zur Herstellung einer homogenen Pulvermischung und Verfahren zur Herstellung eines Implantats sowie Implantat
SG11201401791WA (en) 2011-10-24 2014-08-28 Abbvie Inc Immunobinders directed against sclerostin
TW201328707A (zh) 2011-12-05 2013-07-16 Novartis Ag 針對表皮生長因子受體３（ｈｅｒ３）之區域ｉｉ之ｈｅｒ３抗體
US20140335135A1 (en) * 2011-12-05 2014-11-13 Ferring Bv Pharmaceutical composition
CN104159924B (zh) 2011-12-05 2018-03-16 诺华股份有限公司 表皮生长因子受体3(her3)的抗体
CN104136462B (zh) 2011-12-14 2017-06-09 艾伯维德国有限责任两合公司 用于诊断和治疗铁相关病症的组合物和方法
AU2012352168C1 (en) 2011-12-14 2018-01-25 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Composition and method for the diagnosis and treatment of iron-related disorders
CA2859755C (en) 2011-12-23 2021-04-20 Pfizer Inc. Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor
EP2797955A2 (en) 2011-12-30 2014-11-05 AbbVie Inc. Dual variable domain immunoglobulins against il-13 and/or il-17
IL297229A (en) 2012-01-27 2022-12-01 Abbvie Inc The composition and method for the diagnosis and treatment of diseases related to the degeneration of nerve cells
AU2013229786B2 (en) 2012-03-08 2017-06-22 Halozyme, Inc. Conditionally active anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof
US9408419B2 (en) 2012-03-23 2016-08-09 Victoria's Secret Store Brand Management, Inc. Moisturizing fabric material, use thereof in moisturizing bras, and method of manufacture
IN2014MN02214A (cs) 2012-05-10 2015-07-17 Painreform Ltd
KR20150027072A (ko) 2012-06-04 2015-03-11 아이알엠 엘엘씨 부위-특이적 표지 방법 및 이에 의해 생산된 분자
EP2859018B1 (en) 2012-06-06 2021-09-22 Zoetis Services LLC Caninized anti-ngf antibodies and methods thereof
AR091755A1 (es) 2012-07-12 2015-02-25 Abbvie Inc Proteinas de union a il-1
KR20210111353A (ko) 2012-11-01 2021-09-10 애브비 인코포레이티드 항-ｖｅｇｆ／ｄｌｌ4 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
KR20150082503A (ko) 2012-11-09 2015-07-15 화이자 인코포레이티드 혈소판 유래 성장 인자 b 특이적 항체, 및 그의 조성물 및 용도
CA2894689A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Amplimmune, Inc. Anti-human b7-h4 antibodies and their uses
BR112015014621A2 (pt) 2012-12-21 2017-10-03 Amplimmune Inc Anticorpos anti-h7cr
MX2015010146A (es) 2013-02-08 2016-05-31 Novartis Ag Sitios especificos para modificar anticuerpos para hacer inmunoconjugados.
WO2014124258A2 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Irm Llc Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates
US9855211B2 (en) 2013-02-28 2018-01-02 Novan, Inc. Topical compositions and methods of using the same
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
US9371374B2 (en) 2013-03-14 2016-06-21 Abbott Laboratories HCV core lipid binding domain monoclonal antibodies
MX2015012824A (es) 2013-03-14 2016-06-24 Abbott Lab Antigenos recombinantes ns3 del vhc y mutantes de los mismos para la deteccion mejorada de anticuerpos.
JP2016514130A (ja) 2013-03-14 2016-05-19 ノバルティス アーゲー Ｎｏｔｃｈ３に対する抗体
CN105228649B (zh) 2013-03-14 2019-01-18 雅培制药有限公司 Hcv抗原-抗体组合测定和方法以及用在其中的组合物
AP2015008656A0 (en) 2013-03-15 2015-08-31 Novartis Ag Antibody drug conjugates
US9469686B2 (en) 2013-03-15 2016-10-18 Abbott Laboratories Anti-GP73 monoclonal antibodies and methods of obtaining the same
EP2970459A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 AbbVie Inc. Dual specific binding proteins directed against il-1beta and il-17
KR20160129698A (ko) 2013-05-24 2016-11-09 메디뮨 엘엘씨 항-b7-h5 항체 및 이의 용도
US10100123B2 (en) 2013-06-06 2018-10-16 Pierre Fabre Medicament Anti-C10orf54 antibodies and uses thereof
WO2014197885A2 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Duke University Inhibitors of complement factor h
ES2836132T3 (es) 2013-08-08 2021-06-24 Novan Inc Composiciones tópicas y métodos de uso de las mismas
UA116479C2 (uk) 2013-08-09 2018-03-26 Макродженікс, Інк. БІСПЕЦИФІЧНЕ МОНОВАЛЕНТНЕ Fc-ДІАТІЛО, ЯКЕ ОДНОЧАСНО ЗВ'ЯЗУЄ CD32B I CD79b, ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ
US11384149B2 (en) 2013-08-09 2022-07-12 Macrogenics, Inc. Bi-specific monovalent Fc diabodies that are capable of binding CD32B and CD79b and uses thereof
EP2839842A1 (en) 2013-08-23 2015-02-25 MacroGenics, Inc. Bi-specific monovalent diabodies that are capable of binding CD123 and CD3 and uses thereof
EP2840091A1 (en) 2013-08-23 2015-02-25 MacroGenics, Inc. Bi-specific diabodies that are capable of binding gpA33 and CD3 and uses thereof
MX2016003256A (es) 2013-09-12 2016-06-07 Halozyme Inc Anticuerpos modificados del receptor de factor de crecimiento anti-epidermico y metodos de uso de los mismos.
CN105793284A (zh) 2013-09-17 2016-07-20 大学健康网络(Uhn):技术开发和商业化公司 针对顺式RGMa/再生蛋白相互作用或脂筏的试剂及其在治疗方法中的应用
WO2015058868A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Pangaea Biotech, S.L. Compositions and methods for the treatment of cancer
US10287572B2 (en) 2013-11-01 2019-05-14 Regents Of The University Of Minnesota Protein scaffolds and methods of use
PE20161092A1 (es) 2013-11-13 2016-10-28 Pfizer Anticuerpos especificos para el ligando 1a tipo factor de necrosis tumoral y composiciones y uso de ellos
JP2016540761A (ja) 2013-12-02 2016-12-28 アッヴィ・インコーポレイテッド 変形性関節症を治療するための組成物及び方法
WO2015109212A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Pfizer Inc. Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof
US9738716B2 (en) 2014-01-24 2017-08-22 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Beta klotho binding proteins and methods of use thereof
MX2016010505A (es) 2014-02-14 2017-04-13 S Chi Andrew Metodos mejorados para el tratamiento de canceres vascularizantes.
US10272117B2 (en) 2014-02-24 2019-04-30 Celgene Corporation Methods of using an activator of cereblon for neural cell expansion and the treatment of central nervous system disorders
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
WO2015138337A1 (en) 2014-03-09 2015-09-17 Abbvie, Inc. Compositions and methods for treating rheumatoid arthritis
US20170021033A1 (en) 2014-03-12 2017-01-26 Novartis Ag Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates
RU2016141267A (ru) 2014-03-21 2018-04-24 Эббви Инк. Антитела против egfr и конъюгаты антитело-лекарственное средство
US20170267780A1 (en) 2014-05-16 2017-09-21 Medimmune, Llc Molecules with altered neonate fc receptor binding having enhanced therapeutic and diagnostic properties
RU2718692C2 (ru) 2014-05-29 2020-04-13 Мэкроудженикс, Инк. Триспецифичные связывающие молекулы, которые специфически связывают антигены множества злокачественных опухолей, и способы их применения
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
ES2729202T3 (es) 2014-07-16 2019-10-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Et Al Inhibición de HER3 en cánceres ováricos serosos de grado bajo
US10786578B2 (en) 2014-08-05 2020-09-29 Novartis Ag CKIT antibody drug conjugates
CA2919733A1 (en) 2014-08-08 2016-02-08 Novan, Inc. Topical compositions and methods of using the same
MX2017001946A (es) 2014-08-12 2017-06-19 Novartis Ag Conjugados de farmacos con anticuerpos anti-cdh6.
AR101997A1 (es) 2014-09-26 2017-01-25 Macrogenics Inc Diacuerpos monovalentes biespecíficos que son capaces de unir cd19 y cd3, y usos de los mismos
AU2015347015B2 (en) 2014-11-14 2019-02-14 Novartis Ag Antibody drug conjugates
AU2015356643B2 (en) 2014-12-04 2019-01-24 Novartis Ag Methods and compositions using Klotho variant polypeptides
ES2834739T3 (es) 2014-12-11 2021-06-18 Pf Medicament Anticuerpos anti-C10orf54 y utilizaciones de los mismos
US10093733B2 (en) 2014-12-11 2018-10-09 Abbvie Inc. LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins
US20160244520A1 (en) 2015-01-24 2016-08-25 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating psoriatic arthritis
AU2015380455A1 (en) 2015-01-26 2017-08-03 Macrogenics, Inc. Multivalent molecules comprising DR5-binding domains
WO2016120828A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Novartis Ag Treatment of breast cancer by m-csf antagonist
PL3265123T3 (pl) 2015-03-03 2023-03-13 Kymab Limited Przeciwciała, zastosowania i sposoby
SI3303395T1 (sl) 2015-05-29 2020-03-31 Abbvie Inc. Protitelesa proti CD40 in njihove uporabe
TWI773646B (zh) 2015-06-08 2022-08-11 美商宏觀基因股份有限公司 結合lag-3的分子和其使用方法
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
EP3310813A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 Novartis AG Antibody drug conjugates
CA3025896A1 (en) 2015-07-23 2017-01-26 The Regents Of The University Of California Antibodies to coagulation factor xia and uses thereof
GEP20227419B (en) 2015-07-30 2022-10-10 Macrogenics Inc Pd-1-binding molecules and methods of use thereof
WO2017044862A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Abbvie Inc. Methods for treating relapsing forms of multiple sclerosis
US9862760B2 (en) 2015-09-16 2018-01-09 Novartis Ag Polyomavirus neutralizing antibodies
AR106184A1 (es) 2015-09-29 2017-12-20 Celgene Corp Proteínas de unión a pd-1 y sus métodos de uso
CN109071648B (zh) 2015-10-23 2022-07-19 辉瑞有限公司 抗il-2抗体及其组合物和用途
CN108925136B (zh) 2015-12-02 2022-02-01 斯特赛恩斯公司 特异于糖基化的btla（b和t淋巴细胞衰减因子）的抗体
CN114470194A (zh) 2015-12-02 2022-05-13 斯特库伯株式会社 与btn1a1免疫特异性结合的抗体和分子及其治疗用途
BR112018011781A2 (pt) 2015-12-14 2018-12-04 Macrogenics Inc molécula biespecífica possuindo um ou mais sítios de ligação a epítopo capazes de ligação imunoespecífica a (um) epítopo(s) de pd-1 e um ou mais sítios de ligação a epítopo capazes de ligação imunoespecífica a (um) epítopo(s) de ctla-4, e composição farmacêutica
EP3851457A1 (en) 2016-01-21 2021-07-21 Novartis AG Multispecific molecules targeting cll-1
WO2017151905A1 (en) 2016-03-02 2017-09-08 Novan, Inc. Compositions for treating inflammation and methods of treating the same
JP6899845B2 (ja) 2016-04-13 2021-07-07 ノヴァン，インコーポレイテッド 感染症を治療するための組成物、システム、キットおよび方法
WO2017192407A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 Roman Bielski Microcapsules for controlled delivery of an active pharmaceutical ingredient
US20200002432A1 (en) 2016-06-08 2020-01-02 Abbvie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
TWI762487B (zh) 2016-06-08 2022-05-01 美商艾伯維有限公司 抗-b7-h3抗體及抗體藥物結合物
CN109563167A (zh) 2016-06-08 2019-04-02 艾伯维公司 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物
EP3478275A4 (en) 2016-07-01 2020-01-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. COMPOSITIONS, TESTS AND METHODS FOR THE DIRECT MODULATION OF FATTY ACID METABOLISM
WO2018053401A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Celgene Corporation Methods of treating vitiligo using pd-1 binding proteins
KR102257154B1 (ko) 2016-09-19 2021-05-28 셀진 코포레이션 Pd-1 결합 단백질을 사용하는 면역 질환의 치료 방법
EP3534947A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
CN108367075B (zh) 2016-11-23 2022-08-09 免疫方舟医药技术股份有限公司 4-1bb结合蛋白及其用途
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
EP3600553A4 (en) 2017-03-26 2020-09-02 Mapi Pharma Ltd. GLATIRAMER DEPOT SYSTEMS FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE FORMS OF MULTIPLE SCLEROSIS
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
US11260358B2 (en) * 2017-04-17 2022-03-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Aqueous systems of at least two phases containing microcapsules and processes for manufacturing the same
US10865238B1 (en) 2017-05-05 2020-12-15 Duke University Complement factor H antibodies
AU2018277838A1 (en) 2017-05-31 2019-12-19 Stcube & Co., Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to BTN1A1 and the therapeutic uses thereof
US20200131266A1 (en) 2017-05-31 2020-04-30 Stcube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1
JP2020522562A (ja) 2017-06-06 2020-07-30 ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド Ｂｔｎ１ａ１又はｂｔｎ１ａ１リガンドに結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法
CN111417651B (zh) 2017-12-01 2023-09-29 诺华股份有限公司 多瘤病毒中和抗体
KR20200092328A (ko) 2017-12-01 2020-08-03 화이자 인코포레이티드 항-cxcr5 항체 및 그의 조성물 및 용도
AU2019234213A1 (en) 2018-03-12 2020-09-03 Zoetis Services Llc Anti-NGF antibodies and methods thereof
CA3094756A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Pfizer Inc. Lfa3 variants and compositions and uses thereof
US10633458B2 (en) 2018-04-10 2020-04-28 Y-Biologics Inc. Cell engaging binding molecules
EP3801766A1 (en) 2018-05-31 2021-04-14 Novartis AG Hepatitis b antibodies
JP7398396B2 (ja) 2018-06-01 2023-12-14 ノバルティス アーゲー Ｂｃｍａに対する結合分子及びその使用
MX2021000786A (es) 2018-07-20 2021-06-15 Pf Medicament Receptor para supresor de ig del dominio v de activación de células t (vista).
JP2022508015A (ja) 2018-09-07 2022-01-19 ファイザー・インク 抗αｖβ８抗体、組成物及びその使用
WO2020053742A2 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Novartis Ag Anti-hla-hbv peptide antibodies
MX2021004174A (es) * 2018-10-12 2021-09-08 Univ Washington Sistema y método para eliminar toxinas uremicas del cuerpo del paciente.
WO2020128863A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Novartis Ag Anti-tnf-alpha antibodies
JOP20210159A1 (ar) 2018-12-21 2023-01-30 Novartis Ag أجسام مضادة لـ pmel17 ومترافقات منها
JP7393810B2 (ja) 2019-03-08 2023-12-07 アブティス・カンパニー・リミテッド 部位特異的抗体コンジュゲーション及びその具体例としての抗体－薬物コンジュゲート
TW202102526A (zh) 2019-04-04 2021-01-16 美商銳進科斯生物股份有限公司 重組腺相關病毒及其用途
WO2021021661A1 (en) 2019-07-26 2021-02-04 Regenxbio Inc. Engineered nucleic acid regulatory element and methods of uses thereof
JP2022549504A (ja) 2019-09-26 2022-11-25 エスティーキューブ アンド カンパニー グリコシル化ｃｔｌａ－４に対して特異的な抗体およびその使用方法
US20220356248A1 (en) 2019-10-09 2022-11-10 Stcube & Co Antibodies specific to glycosylated lag3 and methods of use thereof
US20230203191A1 (en) 2020-03-30 2023-06-29 Danisco Us Inc Engineered antibodies
WO2021202463A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Danisco Us Inc Anti-rsv antibodies
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
US20230242647A1 (en) 2020-05-01 2023-08-03 Novartis Ag Engineered immunoglobulins
US20230167193A1 (en) 2020-05-01 2023-06-01 Novartis Ag Immunoglobulin variants
JP2023530919A (ja) 2020-06-17 2023-07-20 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 多能性幹細胞の製造のための材料及び方法
KR102228138B1 (ko) * 2020-08-11 2021-03-17 (주)바이오제닉스 향 오일을 포함하는 마이크로캡슐의 제조방법, 이의 방법으로 제조된 향 오일을 함유하는 마이크로캡슐 및 이를 포함하는 분산액
US20230381341A1 (en) 2020-10-07 2023-11-30 Regenxbio Inc. Adeno-associated viruses for ocular delivery of gene therapy
WO2022076750A2 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Regenxbio Inc. Recombinant adeno-associated viruses for cns or muscle delivery
EP4240491A1 (en) 2020-11-06 2023-09-13 Novartis AG Cd19 binding molecules and uses thereof
JP2023547499A (ja) 2020-11-06 2023-11-10 ノバルティス アーゲー 抗体Ｆｃ変異体
IL302412A (en) 2020-11-06 2023-06-01 Novartis Ag Anti-CD19 and B-cell targeting agent combination therapy for the treatment of B-cell malignancies
WO2022147463A2 (en) 2020-12-31 2022-07-07 Alamar Biosciences, Inc. Binder molecules with high affinity and/ or specificity and methods of making and use thereof
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
WO2022221720A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Novartis Ag Antibody drug conjugates and methods for making thereof
AU2022315530A1 (en) 2021-07-20 2024-01-18 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses
WO2023060272A2 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Regenxbio Inc. Recombinant adeno-associated viruses for cns tropic delivery
WO2023060269A1 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Regenxbio Inc. Recombinant adeno-associated viruses for targeted delivery
CN118119642A (zh) 2021-10-28 2024-05-31 诺华股份有限公司 工程化Fc变体
WO2023077092A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Regenxbio Inc. Engineered nucleic acid regulatory elements and methods and uses thereof
TW202337904A (zh) 2022-01-07 2023-10-01 美商壯生和壯生企業創新公司 ＩＬ－１β結合蛋白之材料及方法
WO2023144127A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses
WO2023152633A1 (en) 2022-02-09 2023-08-17 Janssen Biotech, Inc. Methods and compositions comprising v beta 17 bispecific t cell engagers and bioengineered virus specific lymphocytes
TW202346590A (zh) 2022-03-13 2023-12-01 美商銳進科斯生物股份有限公司 經修飾之肌肉特異性啟動子
WO2023201308A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Regenxbio Inc. Gene therapy for treating an ocular disease
WO2023201277A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Regenxbio Inc. Recombinant adeno-associated viruses for cns tropic delivery
WO2023205610A2 (en) 2022-04-18 2023-10-26 Regenxbio Inc. Hybrid aav capsids
WO2023209568A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Novartis Ag Multispecific antibodies targeting il-13 and il-18
WO2023232976A1 (en) 2022-06-03 2023-12-07 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from genetically-modified microalgae containing endogenously-loaded cargo, their preparation, and uses
WO2024013727A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Janssen Biotech, Inc. Material and methods for improved bioengineered pairing of antigen-binding variable regions
WO2024018426A1 (en) 2022-07-22 2024-01-25 Janssen Biotech, Inc. Enhanced transfer of genetic instructions to effector immune cells
WO2024028731A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Janssen Biotech, Inc. Transferrin receptor binding proteins for treating brain tumors
WO2024028732A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Janssen Biotech, Inc. Cd98 binding constructs for treating brain tumors
WO2024044725A2 (en) 2022-08-24 2024-02-29 Regenxbio Inc. Recombinant adeno-associated viruses and uses thereof
WO2024081746A2 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Regenxbio Inc. Engineered nucleic acid regulatory elements and methods and uses thereof
WO2024088808A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5407609A (en) * 1989-05-04 1995-04-18 Southern Research Institute Microencapsulation process and products therefrom
CZ289018B6 (cs) * 1993-08-27 2001-10-17 Astra Aktiebolag Způsob získání stabilní krystalické formy jemnozrnné farmaceuticky účinné látky

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166800A (en) 1977-08-25 1979-09-04 Sandoz, Inc. Processes for preparation of microspheres
US4384975A (en) 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres
PH19942A (en) 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
US4675189A (en) 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
US4568559A (en) * 1984-02-06 1986-02-04 Biotek, Inc. Composite core coated microparticles and process of preparing same
CH660302A5 (fr) 1984-10-17 1987-04-15 Debiopharm Sa Procede de micro-encapsulation en phase heterogene de substances medicamenteuses hydrosolubles.
SE459005B (sv) * 1985-07-12 1989-05-29 Aake Rikard Lindahl Saett att framstaella sfaeriska polymerpartiklar
US5000886A (en) 1987-05-26 1991-03-19 American Cyanamid Company Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same
US5019400A (en) 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
DK0674506T3 (da) 1992-12-02 2001-01-08 Alkermes Inc Væksthormonholdige mikrosfærer med styret frigivelse
DK0686045T3 (da) 1993-02-23 2001-03-05 Genentech Inc Stabilisering af med organisk opløsningsmiddel behandlede polypeptider med et hjælpestof
EP0688429B1 (en) 1993-03-09 1998-02-11 Epic Therapeutics, Inc.. Macromolecular microparticles and methods of production
ES2151079T3 (es) 1994-09-09 2000-12-16 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacion de liberacion sostenida que contiene una sal metalica de un peptido.
WO1996040074A2 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Device for releasing aggregation-stabilized, biologically active agent

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5407609A (en) * 1989-05-04 1995-04-18 Southern Research Institute Microencapsulation process and products therefrom
CZ289018B6 (cs) * 1993-08-27 2001-10-17 Astra Aktiebolag Způsob získání stabilní krystalické formy jemnozrnné farmaceuticky účinné látky

Also Published As

Publication number Publication date
NO310177B1 (no) 2001-06-05
CA2306824C (en) 2008-01-08
AU732891B2 (en) 2001-05-03
ES2205551T3 (es) 2004-05-01
KR20010031289A (ko) 2001-04-16
HK1029931A1 (en) 2001-04-20
SE9703874L (sv) 1999-04-24
IL135733A0 (en) 2001-05-20
AU9467098A (en) 1999-05-10
ZA989199B (en) 1999-04-15
JP2001520186A (ja) 2001-10-30
SE512663C2 (sv) 2000-04-17
WO1999020253A1 (en) 1999-04-29
HU224008B1 (hu) 2005-04-28
SE9703874D0 (sv) 1997-10-23
CA2306824A1 (en) 1999-04-29
US6861064B1 (en) 2005-03-01
ATE249813T1 (de) 2003-10-15
DK1033973T3 (da) 2004-02-02
IL135733A (en) 2005-11-20
EP1033973B1 (en) 2003-09-17
DE69818295D1 (de) 2003-10-23
EP1033973A1 (en) 2000-09-13
DE69818295T2 (de) 2004-07-08
KR100572711B1 (ko) 2006-04-24
NO20002039L (no) 2000-06-13
CZ20001352A3 (cs) 2000-10-11
PT1033973E (pt) 2004-02-27
HUP0004732A2 (hu) 2001-05-28
HUP0004732A3 (en) 2001-12-28
NO20002039D0 (no) 2000-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU732891B2 (en) Encapsulation method
AU769951B2 (en) Emulsion-based processes for making microparticles
CA2432904C (en) Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents
CA2474701C (en) Preparation of biodegradeable microparticles containing a biologically active agent
FI103183B (fi) Emulsioon perustuva menetelmä aineen mikrokapseloimiseksi mikrokapselo iduksi tuotteeksi
WO2002058672A2 (en) Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance
JP2004517146A (ja) 生物活性物質カプセル化生分解性高分子の微粒子および該微粒子を含有する徐放性医薬配合物
JP3709808B2 (ja) マイクロスフェアの製法
AU2002224721A1 (en) Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090924