NO310177B1 - Fremgangsmåte for å innkapsle en aktiv substans samt vedvarende frigivelsesmikro- eller nanopartikler - Google Patents
Fremgangsmåte for å innkapsle en aktiv substans samt vedvarende frigivelsesmikro- eller nanopartikler Download PDFInfo
- Publication number
- NO310177B1 NO310177B1 NO20002039A NO20002039A NO310177B1 NO 310177 B1 NO310177 B1 NO 310177B1 NO 20002039 A NO20002039 A NO 20002039A NO 20002039 A NO20002039 A NO 20002039A NO 310177 B1 NO310177 B1 NO 310177B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- active substance
- agents
- aqueous
- polyethylene glycol
- biodegradable polymer
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 80
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 50
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 45
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 claims description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims description 2
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 2
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 claims description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 2
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 claims description 2
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 claims description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims 1
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 abstract 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 34
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 29
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- -1 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 9
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 9
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 5
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 4
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 4
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 3
- 102000008192 Lactoglobulins Human genes 0.000 description 3
- 108010060630 Lactoglobulins Proteins 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 3
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 3
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 2
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-( Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-M (R)-3-hydroxybutyrate Chemical compound C[C@@H](O)CC([O-])=O WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-M 0.000 description 1
- FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC(=O)C2=C1 FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001082241 Lythrum hyssopifolia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002845 desmopressin acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000025 haemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940094991 herring sperm dna Drugs 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960000294 triptorelin pamoate Drugs 0.000 description 1
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
- B01J13/14—Polymerisation; cross-linking
- B01J13/18—In situ polymerisation with all reactants being present in the same phase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
- B82B3/00—Manufacture or treatment of nanostructures by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Formation And Processing Of Food Products (AREA)
- Encapsulation Of And Coatings For Semiconductor Or Solid State Devices (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Surgical Instruments (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Extrusion Moulding Of Plastics Or The Like (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse er innen området innkapsling av aktive substanser, f.eks. medikamenter, i biodegraderbare polymerer. Mer spesifikt, vedrører oppfinnelsen en ny fordelaktig innkapslingsmetode som er egnet for vannløselig så vel som vannuløselige aktive substanser og som gir svært aktive mikro- så vel som nanopartikler med høy inn-kapslingseffektivitet.
Innkapsling av materialer kan tilveiebringe fordelaktige egenskaper. For eksempel, kan medikamenter som er kapslet inn tilveiebringe økt stabilitet, lengre varighet for virkning og økt effektivitet. For letthets skyld, er medikamenter ofte innkapslet i faste materialer som har en størrelse egnet for injeksjon, som er generelt under 200 um i diameter, og prosessen refereres til som en mikroinnkapsling.
Mikroinnkapslingsprosedyrer kan gi mikrokapsler, mikrosfærer eller mikropartikler. Mikrokapsler består av en kjerne og et skjell som dekker kjernen. Kjernen kan sam-mensettes av andre polymerer enn skjellet eller av annet materiale, f.eks. av den aktive substansen i seg selv. Den aktive substansen blir generelt lokalisert til kjernen, men kan også lokaliseres til det ytre skjellet. Mikrosfærer er sfæriske i form og har en mer ho-mogen matriks. Mikropartikler er en mer generell betegnelse enn mikrosfærer ved at det ikke begrenset til sfæriske former. Noen ganger kan det være vanskelig å sjeldne mellom mikrokapsler, mikrosfærer og mikropartikler, og betegnelsen mikropartikler vil bli brukt heri med referanse til alle tre klassene.
Metodene for å fremstille mikropartikler innen teknikkens stand har blitt beskrevet ut-førlig i både patent- og den vitenskapelige litteraturen (se f.eks. Jalil R., Nixon JR. Biodegradable poly(lactic acid) and poly(lactide-co-glycolide) microcapsules: problems associated with preparative techniques and release properties. J. Microencapsul 1990, 7:297-325). De kan generelt bli klassifisert i tre typer, som er eksemplifisert under i sammenheng med fremstillingen av mikrosfærer av poly(laktid-ko-glykolid) (PLGA). PLGA er en vel akseptert polymer for fremstilling av vedvarende frigivelsesmikrosfærer og ofte det første valg for fremstilling av biokompatible mikrosfærer som har til hensikt å bli parenteralt administrert hos mennesker. Nevnte polymer er ikke løselig i vann. 1. Faseseparasjonsteknikker som bruker ko-opphopningsmidler midler eller ikke løs-ningsmidler, slik som mineraloljer og vegetabilske oljer. Den aktive substansen, f.eks. et polypeptid blir ført løst i den vandige fasen i en vann-i-oljeemulsjon. Polypeptidet kan også bli dispersert direkte i polymerfasen som et fint pulver. Polymeren blir presi-pitert enten rundt de vandige dråpene, eller på polypeptidpulveret, ved tilsetning av et ikke-løsningsmiddel for polymeren, slik som silikonolje. Deretter tilsettes et herdings-middel for å ekstrahere de organiske løsningsmidlene fra mikrosfærene. Hovedulempen med nevnte prosess er den store mengden av organisk løsningsmiddel som trengs for ekstraksjon og for vasking. De tidligere brukte herdingsmidler inkluderer freoner, hek-san, heptan, cykloheksan eller andre alkanløsningsmidler som etterlot substansielle mengder av herdingsmiddelrester i mikrosfærene og/eller nødvendiggjorde utstrakte prosedyrer for å fjerne løsningsmidlene. Ofte var det nødvendig med svært store mengder av det andre organiske løsningsmidlet og de er ofte uønskede av helse-, økonomi-og miljømessige grunner. Eksempler gjeldende kjent teknikk inkluderer heptan (EP 0 052 510), alifatiske fluorinerte og fluorohalogenerte hydrokarboner som selges som freoner (SE 462 780), og andre (US 5,000,886). En ytterligere ulempe når en bruker f.eks. et alkenherdingsløsningsmiddel er at de er brennbare. En annen ulempe er deres innvirkning på miljøet.
2. Spraytørking og sprayovertrekking
I spraytørking blir polymeren og medikamentet blandet sammen i et løsningsmiddel for polymeren. Løsningsmidlet blir deretter evaporert ved spraying av løsningen. Dette resulterer i polymere dråper som inneholder medikamentet. Imidlertid kan sensitive substanser, slik som proteiner, bli inakivert under prosessen på grunn av økte temperaturer som blir brukt og eksponering for organiske løsningsmidler/luftinterfaser. Ytterligere ulemper inkluderer dannelse av høy porøsitet på grunn av rask fjerning av det organiske løsningsmidlet. En variasjon som har blitt introdusert for å unngå disse tilkortkommen-heter er anvendelse av lav temperatur under mikrosfæredannelsen (US 5,019,400, WO 90/13780 og US 4,166,800). Mikrokapsler har blitt fremstilt ved å bruke spraybelegging av medikamentinneholdende mikropartikler med PLGA-polymerer (US 4,568,559).
3. Løsningsmiddelevaporering
I løsnmgsmiddelevaporeringsteknikker blir polymeren løst i et organisk løsningsmiddel som inneholder dispersert aktivt medikament, løsningen blir deretter tilsatt til en blandet vandig ytterfase som er ublandbar med polymeren. Den vandige ytterfasen inneholder vanligvis surfaktanter for å stabilisere olje-i-vann-emulsjonen og hindre agglomerering. Emulgeringsmidlet bruk er typisk polyvinylalkohol. Emulgeringsmidlet er inkludert i den vandige fasen for å stabilisere olje-i-vann-emulsjonen. Det organiske løsningsmid-let blir deretter evaporert i en periode på flere timer eller mer, for derved å størkne polymeren for å danne en polymermatriks. Løsningsmidlet kan også bli ekstrahert ved å tilsette den ovenfor nevnte suspensjonen til et stort volum av vann (US 5,407,609). Sluttformuleringen som blir brukt for farmasøytiske anvendelser, spesielt for parenteral administrering, skulle bestå av diskrete, ikke-agglomererte mikrosfærer med ønsket størrelsesdistribusjon og som ikke inneholder toksiske eller noen andre uønskede substanser. For å erverve fremstillinger som har disse karakteristika beskrevet over, er det nødvendig å anvende emuleringsmidler. Emulgeringsmidler kan tjene flere formål: (1) å assistere i å erverve korrekte dråpestørrelsesspredning av emulsjonen; (2) stabilisere olje-i-vann-emulsjonen for å unngå ko-opphopningsmidler av dråpene; og (3) forhindre de størknede mikrosfærene å feste seg til hverandre. Det mest vanlige emuleringsmidlet for å fremstille PLGA-mikrosfærer er polyvinylalkohol. Imidlertid, siden polyvinylalkohol står på listen i 1976-registeret av toksiske effekter av kjemiske substanser og også er implisert som karcinogent når det blir introdusert parenteralt til dyr ("Carcinogenic studies on Water-Soluble and Insoluble Macromolecules", Archives of Pathology, 67, 589-617, 1959), er det uønsket for farmasøytiske fremstillinger administrert ved injeksjon. Dette problemet har gjort at polyvinylalkohol er erstattet med andre emulgeringsmidler innen kjent teknikk, f.eks. i US 4,384,975, hvori karboksylsyresaltsurfaktant, f.eks. natriumoleat blir brukt for å stabilisere en olje-i-vann-emulsjon. Imidlertid, på tross av dets ulemper er polyvinylalkohol fortsatt den mest brukt surfaktanten. Imidlertid, for de ovenfor nevnte grunnene, vil det være svært ønskelig å unngå anvendelse av polyvinylalkohol og andre surfaktanter i mikrosfærefremstillinger.
Løsningsmiddelevaporering virker godt for hydrofobe medikamenter, men for hydrofile medikamenter slik som mange peptider og proteiner, kan mengden av inkorporert medikament bli lav på grunn av tap av medikament i den vandige fasen som blir brukt for å ekstrahere det organiske løsningsmidlet. Forsøk på å omgå dette problemet inkluderer modifisering av det hydrofile medikamentet inn i en mindre løsbar form (WO 96/07399) som øker viskositeten av den indre vandige løsningen som inneholder det aktive medikamentet i en prosess hvor en vann-i-olje-emulsjon først blir dannet og det organiske løsningsmidlet deretter ekstrahert med vann (US 4,652,441) og derved redusere tiden som er tilgjengelig for diffusjon (US 5,407,609).
Anvendelse av vanlige anvendte organiske løsningsmidler, som metylenklorid eller
etylacetat, resulterer ofte i tap av biologisk aktivitet for sensitive medikamenter. Derfor, f.eks. for proteiner, hvor den tredimensjonale konformasjonen er påkrevet for biologisk aktivitet går ofte tap. Forsøk på å omgå dette problemet inkluderer modifisering av den aktive substansen inn i en mer stabil form (US 5,654,010 og WO 96/40074) som holder temperaturen så lav som mulig under prosessen (WO 90/13780) og ved å bruke forskjellige projeinstabilisatorer (US 5,589,167, Cleland JL, Jones AJS, "Development of
stable protein formulations for microencapsulation in biodegradable polymers". Procee-dings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials 1995; 22:514-5). Imidlertid er proteiner generelt sensitive for organiske løsningsmidler og reduksjon eller eliminering av eksponeringen er svært ønskelig.
En annen ulempe med løsningsmiddelevaporeringsmetoden er behovet for anvendelse av blanding med høy skjæreeffekt for å erverve små mikrosfærer eller nanosfærer. Dette kan resultere i degradering eller konformasjonsendringer i den aktive substansen, spesielt hvis det er et protein som er avhengig av tredimensjonal konformasjon for dets biologiske aktivitet. Anvendelse av blanding med høy skjæreeffekt er også energikrevende.
I samsvar med kjent teknikk kan det også tilføyes at prosesser for å fremstille mikrosfærer fra polymerer løselige i vann er kjent fra f.eks. US 4,822,535 og US 5,578,709.1 nevnte prosesser blir to gjensidig ikke blandbare vandige flytende faser brukt, hvor en størknes til mikrosfærer. Imidlertid, som nevnt, kan disse metodene ikke bli brukt for fremstilling av mikrosfærer fra polymerer som ikke kan løses i vann.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en ny metode for innkapsling av aktive substanser i biodegraderbare polymerer hvorved kjent teknikks ulemper er eliminert eller idet minste vesentlig redusert. For eksempel, gjør oppfinnelsen det mulig å erverve høy in-korporeringseffektivitet av den aktive substansen i den biodegraderbar polymer og/eller å fremstille mindre mikropartikler eller til og med nanopartikler som inneholder høy aktive doser av de aktive substansene. Videre, er mengden av organiske løsningsmidler svært redusert. Sammenlignet med tidligere brukte metoder muliggjør også oppfinnelsen en reduksjon av energiinnskudd som kreves for å erverve mikro- eller nanopartikler.
En hensikt med oppfinnelsen er å tilveiebringe en metode for å fremstille kontrollerte eller vedvarende frigivelsespartikler som har en høy innkapsling av vannløselige substanser, f.eks. sensitive medikamenter, uten anvendelse av store volum av organiske løsningsmidler.
Et annet formål er å tilveiebringe en metode hvori kun lavenergiblanding blir utnyttet, som også er fordelaktig sammen med sensitive substanser.
Et annet formål er å tilveiebringe en metode hvorved små partikkelstørrelser, slik som mikro- eller til og med nanostørrelsespartikler kan erverves på en enkel måte.
Et annet formål er å tilveiebringe en metode hvorved kravet for å anvende PVA og andre surfaktanter blir eliminert.
Andre formål av oppfinnelsen skulle være tydelig for en person som kjenner fagfeltet når vedkommende leser beskrivelsen over og under.
Mer spesifikt vedrører foreliggende oppfinnelse en metode for å innkapsle en aktiv substans i en biodegraderbar polymer, hvis metode omfatter: a) å løse nevnte biodegraderbare polymer i et organisk løsningsmiddel;
bi) dispergere nevnte aktive substans i den organiske løsningen ervervet i trinn a), for å tilveiebringe en dispersjon med den aktive substansen som den indre fase derav; eller alternativt
b2) emulgere nevnte aktive substans, løst i vann eller annet vandig løsningsmiddel, i den organiske løsningen ervervet i trinn a), for å tilveiebringe en emulsjon med den substansen som den indre vandige fasen; og c) utsette dispersjonen ervervet i trinn bi), eller alternativt emulsjonen ervervet i trinn b2), til en innkapslingsbehandling med en vandig polyetylenglykolløsning som en kontinuerlig fase, for å erverve mikro- eller nanopartikler som har den aktive substansen kapslet deri.
Derfor, ifølge et aspekt av oppfinnelsen, blir det tilveiebragt en enkel metode for å fremstille mikro- eller nanopartikler som inneholder et sensitivt biologisk aktivt materiale, f.eks. et protein, mens man bruker minimale mengder av organisk løsningsmiddel. Det er overraskende blitt funnet mulig å erstatte det normalt brukte organiske løsnings-midlet som den kontinuerlige eller ekstraksjonsfasen med en vandig løsning av ikke-toksisk og farmasøytisk akseptabel polymer polyetylenglykol (polyetylenoksid) som en kontinuerlig fase og som et ektraksjonsmedium.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også vedvarende frigivelsesmikro- eller nanopartikler, kjennetegnet ved at de inneholder en aktiv substans innkapslet i en biodegradebar polymer, ervervet ved en metode som nevnt ovenfor.
Det er også blitt funnet at opptak av aktiv ingrediens inn i partiklene kan merkbart for-bedre nevnte anvendelse av polyetylenglykol i vann eller annet vandig løsningsmiddel som ytre (ekstern) fase. Anvendelse av løsningsmiddelevaporeringsteknikker med en vandig ytre fase resulterer ofte i dårlig innkapsling siden vandige løselige polypeptider blir distribuert også til den eksterne fasen, spesielt når små mikrosfærer er ervervet. Med den foreliggende oppfinnelse kan høy ladning kombinert med liten partikkelstør-relse erverves forutsatt at konsentrasjonen av polyetylenglykol, og andre betingelser, blir kontrollert slik at den aktive substansen ikke blir distribuert til den eksterne fasen.
Mikropartiklene kan lett bli vasket og renset med vann. Dette er en fordel sammenlignet med faseseparasjonsteknikk hvor store mengder av organiske løsningsmidler blir brukt. Andre overraskende funn i samsvar med anvendelse av polyetylenglykoL/vandig løs-ningsmiddel som ytre fase er at små størrelsespartikler erverves selv ved lav blandings-kraft og at ingen surfaktanter behøves.
De ervervede mikropartiklene er vel egnet for vedvarende frigivelsesformål og er spesielt tilpasset oral og parenteral administrering. Når den blir fremstilt med størrelser og diametere som er mindre enn 10 um, og fortrinnsvis 0,5-3 um, er de også egnet for nasal og lungeadministrering for å tilveiebringe enten lokal eller systemisk effekt.
I tillegg til de uventede funnene referert ovenfor, skal det også bemerkes at polyetylenglykol (PEG) er tidligere kjent per se å ha unike egenskaper for forskjellige biotekniske og biomedisinske anvendelser, som gjør den foreliggende oppfinnelse mer fordelaktig for biotekniske og biomedisinske anvendelser.
Disse unike egenskapene er f.eks. gjengitt i Harris, J.M. (red.) Poly(ethylene glycol) chemistry: biotechnical and biomedical applications. 1992, Plenum Press, New York.
PEG har unike egenskaper og er svært viktig for dets anvendelse i forskjellige biotekniske og biomedisinske anvendelser. En av disse er dets utmerkede effektivitet i å eks-kludere andre polymerer fra volumet den okkuperer i den vannløsning, som har blitt utnyttet for å erverve avvisning av proteiner, f.eks. i liposomer og små partikler med lang sirkulasjonstid etter intravenøs injeksjon, åpen overfor biologiske materialer, ikke-immunogenisitet og ikke-antigenisitet. En annen er dannelse av vandige tofasesystemer med andre polymerer (Per Åke Albertsson, Partition of cell particles of biomolecules, cell organelles, membranes, and cels in aqueous polymer two-phase systems and their use in biochemical analysis and biotechnology. 3. utgave, 1986, John Siley & Sons). PEG er et ikke-toksisk og generelt ufarlig for proteiner og celler. Av de mange anvendelser av PEG kan det nevnes: (1) som et ko-oppløsningsmiddel for noen medikamenter for injeksjon, (2) som en volumekskluderer for å øke konsentrasjonen av f.eks. proteiner for å indusere krystallisering, (3) som en del av vandige to-fasesystemer brukt f.eks. for rensing av biologiske materialer under milde betingelser, (4) induksjon av cellefusjon for å erverve f.eks. hybridomer brukt for produksjon av monoklonale antistoffer, (5) dekke overflaten til f.eks. liposomer og nanopartikler for å øke deres tilstedeværelsestid i sirkulasjonen, og (6) kovalent binding av PEG til proteiner for å erverve konjugater som fortsatt er biologisk aktive, men ikke lenger immunogene og antigene; slike PEG-proteinaddukter har blitt godkjent for parenteralt bruk i mennesker.
PEG blir også noen ganger referert til som poly(etylenoksid) PEO, poly(oksyetylen) og polyoksiran. I generell anvendelse, refereres poly(etylenglykol) seg til molekylvekter mellom 20 000 og poly(etylen)oksid refererer seg til høyere molekylvektspolymerer. Med andre ord, betegnelsen polyetylenglykol som blir brukt sammen med oppfinnelsen dekker altså poly(oksyetylen) og polyoksiran.
Disse formålene så vel som andre formål og fordeler av den foreliggende oppfinnelse vil være tydelig for de som kjenner fagfeltet fra beskrivelsen som følger under.
De aktive substansene som blir brukt i metoden fra oppfinnelsen er fortrinnsvis biologisk aktive substanser, f.eks. medikamenter, slik som proteiner, peptider, polypeptider, polynukleotider, oligonukleotider, plasmider eller DNA. Eksempler på proteinmedikamenter er veksthormon, erytropoietin, interferon (a, 6, y-typen), vaksiner, epidermal vekstfaktor og faktor VIII. Eksempler på peptidmedikamenter er LHRH-analoger, insulin, somatostatin, kalcintonin, vasopressin og dets derivater.
I tilfelle av proteiner kan de også være i kompleks med forskjellige substanser, f.eks.
metaller, aminosyrer, salter, syrer, baser og aminer, for å minske løseligheten eller øke stabiliteten. De kan ytterligere fremstilt i form av et promedikament eller PEG kan bin-des f.eks. til proteinene for å øke løselighet eller stabilitet, modifisere farmakokinetikk eller redusere immunogenitet.
Eksempler på ikke-proteinmedikamenter som er egnet for anvendelse i metoden for oppfinnelsen kan finnes f.eks. i følgende grupper: anti-tumormidler, antibiotika, anti-flammatoriske mmidler, antihistaminer, sedativer, muskelavslapningsmidler, antiepileptiske midler, antidepressiva, antiallergiske midler, bronkoutvidere, kardiotonikum, antiarrytmiske midler, vasodilatorere, antidiabetiske midler, antikoagulanter, hemostatika, narkotiske midler og steroider.
De aktive substansene som kan kapsles inn i samsvar med metoden som kreves er, imidlertid, ikke begrenset til biologisk aktive substanser, ikke-biologiske substanser kan kapsles inn, f.eks. pesticider, dufter, smaksmidler, katalysatorer og herbicider.
Den korrekte mengden av aktiv substans som blir innkapslet er avhengig av type av substans, varighet og ønsket effekt, og blir selvfølgelig kontrollert til en mengde som i hvert spesifikt tilfelle blir kapslet inn ved metoden ifølge oppfinnelsen. Generelt blir nevnte mengder valgt innen området på omtrent 0,001% til 90%, fortrinnsvis omtrent 0,01 til 70%), mest foretrukket omtrent 0,1 til 45% og mest foretrukket omtrent 0,1 til 40%, hvor nevnte prosenter ved vekt er basert på vekten av de endelige partiklene.
I tilfellet av et medikament kan substansen bli brukt per se eller i form av et farmasøy-tisk salt. Når medikamentet har en basisk gruppe, slik som aminogrupper, kan den danne salter med karbonsyre, saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, sitronsyre, metansulfonsyre eller dets like. Når medikamentet har en sur gruppe, slik som en karboksylgruppe, kan det danne salter med metaller (f.eks. Ca2+, Zn2+), organiske aminer (f.eks. etanolamin) eller basiske aminosyrer (f.eks. arginin). Medikamentet kan ytterligere presipitere ved å bruke forskjellige metoder, eventuelt etterfulgt av størrelsesreduksjon, slik som presipi-tering med divalente metaller (f.eks. Ca<2+>, Zn<2+>). Medikamentet kan også bli krystalli-sert.
Den biodegraderbare polymeren som kan brukes i den foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset til noe spesifikt materiale som lenge den kan bli løst i et organisk løsnings-middel og er litt løselig eller uløselig i den ytre fasen, f.eks. poly(etylenglykol)/vandig fase og er på annen måte egnet for fremstilling av vedvarende frigivelsesmikro- eller nanopartikler.
Fortrinnsvis har den biodegraderbare polymeren som blir brukt i metoden som kreves en gjennomsnitts molekylvekt inneholdende fra omtrent 2 000 til 200 000, mer foretrukket omtrent 2 000 til 110 000.
Eksempler på biodegraderbare polymerer er polyestere, poly-B-hydroksysmørsyre, po-lyhydroksyvalerinsyre, polykaprolaceton, polyesteramider, polycyanoakrylater, poly-(aminosyrer), polykarbonater og polyanhydrider.
En foretrukket biodegraderbar polymer er en alifatisk polyester, f.eks. homo- eller kopolymerer fremstilt fra a-hydroksysyrer, fortrinnsvis melkesyre og glykolsyre, og/eller cykliske dimerer av a-hydroksysyrer, fortrinnsvis laktider og glykolider.
Når melkesyre/glykolsyre blir brukt som de ovenfor nevnte polymerer, blir sammensetningen eller vektforholdet (poly)melkesyre/(poly)glykolsyre fortrinnsvis omtrent 99/1 til 35/65, mer foretrukket 95/5 til 50/50. De kan bli brukt i form av en kopolymer eller en blanding av disse to eller flere polymerer. Den eksakte sammensetningen av polymeren avhenger av den ønskede frigivelseskinetikken, spesielt varigheten for frigivelse.
Det organiske løsningsmidlet brukt i trinn A kan være et hvert løsningsmiddel som er i stand til å danne en emulsjon med en vann/PEG-blanding, som kan bli fjernet fra olje-dråpene gjennom nevnte vann/PEG-blanding og er i stand å oppløse den biodegraderbare polymeren. Med andre ord, bør løsningsmidlet ikke være blandbart eller idet vesentlige ikke blandbar, eller meget svakt, løselig i nevnte vann/PEG-blanding. Eksempler på egnede løsningsmidler er etylacetat, diklormetan, metyletylketon og metylisobutylketon. Disse løsningsmidlene kan bli brukt alene eller i kombinasjoner.
Den indre vandige fasen kan inneholde midler for å kontrollere stabiliteten og, hvis ønskelig, løseligheten av den biologiske aktive substansen. Slike midler kan være pH-kontrollerende midler og stabilisatorer for medikamenter eller andre aktive substanser.
Som det kan forstås fra det som er nevnt over, kan metoden ifølge oppfinnelsen bli utnyttet for å innkapsle vannløselig, så vel som vannuløselige aktive substanser.
Eksempler på utførelsesformer av disse to tilfellene vil nå bli presentert under.
Innkapslingsmetoden, som eksemplifisert ved et vannløselig medikament, slik som et peptid eller proteinmedikament kan inneholde følgende trinn. Medikamentløsningen kan fremstilles på enhver konvensjonell måte og eventuelt ved å bruke pH-kontroller-ende eller medikamentstabiliserende midler. Denne vandige løsningen av medikamentet, som skal danne den indre vandige fasen, blir heilt opp til en ekstern (olje)- fase som inneholder en biodegraderbar polymer løst i et egnet organisk løsningsmiddel og blandingen blir emulgert for å tilveiebringe en W/O-emulsjon. Emulgeringsmidlet kan fremstilles ved å bruke konvensjonell emulgeringsteknikker, slik som propellblanding, tur-binblanding, ultrasonikering eller anvendelse av statiske blandere.
Hvis den aktive substansen skal disperseres direkte i polymerløsningen, uten å løses i vann, skal medikamentet ha en egnet partikkelstørrelse. En egnet partikkelstørrelse er omtrent 0,5-20 um, fortrinnsvis 0,5-10 um, slik som 0,5-3 um. Ellers, kan disperse-ringstrinnet bli utført som beskrevet over for emulgeringstrinnet.
Den resulterende W/O-emulsjon/dispersjonen blir deretter utsatt for en innkapslingsbehandling. W/O-emulsjon/dispersjonen blir tilsatt til en vandig løsning som inneholder polyetylenglykol. Polyetylenglykol/vandig løsning blir omrørt under tilsetning av den aktive substansen/polymerløsningen. W/O-emulsjon/dispersjonen kan også bli blandet med polyetylenglykolløsninger ved å bruke bevegelsesløs blander.
Typisk er molekylvekten på polyetylenglykol innenfor området på omtrent 1 000 til 40 000 Da, fortrinnsvis 5 000 til 35 000 Da, avhengig av nevnte molekylvekt, og egenskapene til substansen som skal innkapsles, er konsentrasjonen av polyetylenglykol kontrollert innenfor området av 20-80% (vekt/vekt), fortrinnsvis 20-60%> (vekt/vekt), slik som 30-55% (vekt/vekt) eller 30-50% (vekt/vekt). Med andre ord, blir en relativt høy PEG-konsentrasjon brukt i den ytre fasen, for å erverve en stabil emulsjon og for å hindre diffusjon av aktiv ingrediens fra dråpene/partiklene. Bestemmelsen av den opti-male konsentrasjonen kan bli utført ved eksperimentering som er relativt rett frem for de som kjenner fagfeltet.
Partiklene som dermed blir dannet blir generelt samlet ved sentrifugering eller filtrering og renset med destillert vann eller egnede vandige buffer, flere ganger for å fjerne over-skudd av polyetylenglykol fra overflatene. For å hindre aggregering under vaskingen og tørkeprosedyrene, kan mannitol, Tween 80, eller andre egnede substanser, bli tilsatt til skyllevannet. Partiklene som derved erverves kan deretter bli tørket på konvensjonelle måter, f.eks. i vakuum eller ved en strøm av nitrogengass eller ved lyofilisering eller luftsuspensj onstørking.
Partikkelstørrelsene til partiklene ervervet ved oppfinnelsen er avhengig av den ønskede anvendelsen av nevnte partikler som er vel kjent innen dette tekniske området.
Derfor, når partiklene skal anvendes for injeksjon, bør partikkelstørrelsen tilfredsstille dispersibilitet og nålepassasjekrav. Videre, kan partiklene bli håndtert eller behandlet med enhver måte som er tidligere kjent for en person som kjenner fagfeltet. Derfor, kan en kontrollert frigivende injiserbar fremstilling av nevnte partikler, f.eks. bli dispersert med en suspenderingsmiddel, som inneholder f.eks. mannitol, polysorbat 80, eller natri-umkarboksymetylcellulose.
Andre utførelsesformer av metoden ifølge oppfinnelsen er definert i underkravene eller i eksemplene som presenteres under.
Ifølge et annet aspekt av oppfinnelsen blir det også tilveiebragt opprettholdelsesfrigivel-sesmikro- eller nanoparitkler per se som inneholder en aktiv substans innkapslet i et biodegraderbart materiale, hvis partikler er ervervet ved en metode som er krevet i et hvert av metodekravene.
Derfor, er foretrukne utførelsesformer derav de samme som de utførelsesformene som er beskrevet sammen med metoden. Spesielt foretrukket er, imidlertid, partikler som er tilpasset for oral, parenteral, nasal eller pulmonal administrering av den aktive substansen.
Videre, for fremstilling av farmasøytiske fremstillinger for oral administrering, mikrosfærene fremstilt ved metoden som beskrevet kan bli formulert med en eksipient (f.eks. laktose, sukrose, stivelse, etc.), en disintegrant (f.eks. stivelse, kalsiumkarbonat, etc), en binder (f.eks. stivelse, arabisk gummi, karboksymetylcellulose, polyvinylpyr-rolidon, etc.) og/eller et smøremiddel (f.eks. talkum, magnesiumstearat, polyetylenglykol, etc.) og den resulterende sammensetningen kan kompressjonsstøpes på konvensjonell måte. Partiklene kan også fylles i gelatinkapsler.
FIGURER
I de vedlagte tegningsfigurene er resultatene av in vitro-frigivelsestestene presentert for partikler ervervet med metoden fra foreliggende oppfinnelse så vel som partikler ervervet i samsvar med kjent teknikk.
Fremstillingene av nevnte partikler og testmetoden er beskrevet i eksempel 1-5 og resultatene er presentert som kumulativ frigivelse i % versus tid i dager.
I denne sammenheng, skal det også tillegges at frigivelsesprofilen kan kontrolleres ved faktorer vel kjent for en fagperson, f.eks. sammensetningen av polymer brukt for innkapsling av det aktive materialet, løseligheten av materialet, tilsetning av substanser som innvirker på løseligheten av det aktive materialet og/eller degradering av polymeren, mengden av aktivt materiale i mikropartiklene og størrelsen på mikropartiklene.
EKSEMPEL 1
Følgende prosedyre ble brukt for å innkapsle bovint serumalbumin (BSA) i PLGA (po-ly(DL-laktid-ko-glykolid)). Først ble en polymerløsning fremstilt ved å oppløse 0,47 g PLGA (RG504H, Boehringer Ingelheim) i 3 ml etylacetat i et testrør. Deretter, ble 44 mg BSA, (bovint serumalbumin; Sigma A-0281) oppløst i 300 ul av 10 mM Na-fosfatbuffer pH 6,4. BSA-oppløsningen ble tilsatt til polymerløsningen og BSA ble ho-mogent dispersert i polymerløsningen ved vortekssentrifugering (VF2, IKA-WERK) i 1 minutt. Dispersjonen ble plassert i en 5 ml sprøyte med en 18 G nål.
Et 500 ml beger som inneholdt 300 ml av 40% (vekt/vekt) polyetylenglykol 20000 ble tilpasset med en 4-bladet propellomrører. BSA/polymerdispersjonen ble overført til be-geret med en langsom injeksjon av BSA/polymerdispersjonen i PEG-løsningen. Omrø-ringshastigheten ble deretter redusert og blandingen fikk stå over natt.
Omrøringshastigheten ble igjen satt på 8 og deretter ble 400 ml deionisert vann tilsatt for å redusere viskositeten for å kunne gjennomføre en filtrering. Suspensjonen ble deretter filtrert ved å bruke Millipore-membranfilter, Type DV, porestørrelse 0,65 um, vasket med vann (3 x 300 ml) og tørket i vakuum over natt.
De resulterende mikropartiklene var sfæriske med en partikkeldiameter på 10-50 um og inneholdt 6,3% av BSA (vekt/vekt).
De resulterende mikropartiklene ble deretter utsatt for en in vitro-frigjørelsestest i 30 mM natriumfosfat pH 7,4 ved 37°C, med periodevis agitering. Studiene ble utført ved å suspendere 40 mg av mikrosfærer i 1,5 ml buffer. Ved spesifikke tidspunkter, ble 1 ml av bufferen tatt ut og erstattet med fersk buffer. Resultatene er vist i figur 1. Opprettholdt frigivelse av BSA ble oppnådd i 28 dager som vist i figur 1.
EKSEMPEL 2
Den samme prosedyren ble utført som i eksempel 1, med unntak av at 2% (vekt/vekt) polyvinylalkohol (PVA, mw = 22000, Fluka) i vann ble brukt isteden for polyetylengly-kolløsning.
De resulterende mikrosfærene hadde en partikkeldiameter på 1-2 mm og inneholdt 7,0% BSA. En in vitro-frigivelsestest ble utført som i eksempel 1 og resultatene er vist i figur 1. Opprettholdt frigivelse i omtrent 2 dager ble oppnådd med denne formuleringen. Den store størrelsen ville ikke ha tillatt injeksjon ved å bruke akseptable nåler.
EKSEMPEL 3
Den samme prosedyren ble utført som i eksempel 1, med unntak av at en Ystral-homogenisator ble brukt isteden for nevnte omrører når man tilsatt BSA/polymerdispersjonen. Etter tilsetning av BSA/polymerdispersjonen ble homogeni-sereren erstattet med en 4-bladet propellomrører.
De resulterende mikrosfærene hadde en partikkeldiameter på 1-5 um og inneholdt 5,5% BSA. En in vitro-frigivelsestest ble utført som i eksempel 1 og resultatene er vist i figur 1.
EKSEMPEL 4
Samme prosedyre ble utført som i eksempel 2, med unntak av at Ystral-homogenisa-toren ble brukt isteden for en omrører, når man tilsatt BSA/polymerdispersjonen.
De resulterende mikrosfærene hadde en gjennomsnittspartikkeldiameter på 10-40 um og inneholdt 5,8% BSA. En in vitro-frigivelsestest ble utført som i eksempel 1 og resultatene er vist i figur 1. Lignende løsningsprofiler ble ervervet for fremstillingene i eksemplene 3 og 4 selv om størrelsen på partikkelen i eksempel 3 var mye mindre.
EKSEMPEL 5
Samme prosedyre ble utført som i eksempel 1, med unntak av at ultrasonisk bad (Trans-sonic 470/H, Eima) ble anvendt etter vortekssentirfugeringen, for å erverve en finere vann-i-olje-emulsjon. BSA/polymerdispersjonen ble sonikert i 1 minutt.
De resulterende mikrosfærene hadde en gjennomsnittspartikkeldiameter på 10-50 um og inneholdt 6,8% BSA. En in vitro-test ble utført som i eksempel 1 og resultaltene er vist i figur 1. Opprettholdt frigivelse i 28 dager ble oppnådd. Dette viser at en mer effektiv emulgering av den indre vandige fasen resulterer i en lavere rask initieringsfrigivelse (burst) under de første dagene.
EKSEMPEL 6
Fremstilling av BSA- ladede mikrosfærer
Den følgende fremgangsmåte ble anvendt for å innkapsle bovint serumalbumin (BSA) i PLGA-mikrosfærer.
Først ble en polymeroppløsning fremstilt ved oppløsning av 0,126 g polymer (Resomer 504H, Boehringer Ingelheim) med 0,734 etylacetat i et testrør. Deretter ble 15 mg BSA (Sigma A-0281) oppløst i 100 ul av 10 mM natriumfosfat pH 6,4.
BSA-oppløsningen ble blandet med polymeroppløsningen ved vorteksblanding (VF2, IKA-WERK) i 1 minutt. Løsningen ble tatt opp i en 2 ml sprøyte med en 21G nål. Et 200 ml beger som inneholdt 50 ml av 40% (vekt/vekt) polyetylenglykol 20000 ble tilpasset med en 4 bladet propellomrører. BSA/polymerdispersjonen ble langsomt injisert inn i PEG-løsningen under omrøring ved 240 rpm. Omrøringshastigheten ble økt til 400 rpm i 10 sekunder, deretter var omrøringshastigheten 60 rpm i 1 minutt. Blandingen fikk stå uten omrøring i 4 timer.
200 ml vann ble deretter tilsatt før filtrering. Mikrosfæresuspensjonen ble filtrert ved å bruke et Millipore membranfilter, type DV, porestørrelse 0,65 um, vasket med vann og deretter frysetørket over natt.
De resulterende mikropartiklene var sfæriske med en partikkeldiameter på 10-50 um og inneholdt 9,7% BSA (92% utbytte).
EKSEMPEL 7
Fremstilling av laktoglobulinlastede mikrosfærer
Samme prosedyre ble utført som i eksempel 6, med unntak av at 15 mg laktoglobulin (Sigma L-0130) i 100 ul 10 mM natriumfosfat pH 6,4 ble brukt for innkapsling.
De resulterende mikropartiklene var sfæriske med en partikkeldiameter på 10-100 um og inneholdt 9,9% av laktoglobulin (93% utbytte).
EKSEMPEL 8
Fremstilling av triptorelinlastede mikrosfærer
Samme prosedyre ble utført som i eksempel 6, med unntak av at 15 mg triptorelinpamo-at (Bachem) ble emulgert direkte i polymerløsningen ved vortekssentrifugering i 1 minutt. Partikkelstørrelsen til triptorelinpartiklene var omkring 2-4 um.
De resulterende mikropartiklene var sfæriske med en partikkeldiameter på 20-100 um og inneholdt 6,3% av triptorelin (59% utbytte).
EKSEMPEL 9
Fremstillin<g> av desmopressinlastede mikrosfærer
Samme prosedyre ble utført som i eksempel 6, med unntak av at 15 ml desmopressina-cetat i 100 ^110 mM natriumfosfat pH 6,4 ble brukt for innkapsling.
De resulterende mikropartiklene var sfæriske med en partikkeldiameter på 10-50 um og inneholdt 8,3% av desmopressin (78% utbytte).
EKSEMPEL 10
Fremstilling av insulinlastede mikrosfærer
Samme prosedyre ble utført som i eksempel 6, med unntak av at 15 mg insulin (Sigma 1-5500) ble emulgert direkte i polymerløsningen ved vortekssentrifugering i 1 minutt. Partikkelstørrelsen på insulinpartiklene var omtrent 5-10 um.
De resulterende mikropartiklene var sfæriske med en partikkeldiameter på 10-50 um og inneholdt 9,3% av insulin (88% utbytte).
EKSEMPEL 11
Fremstilling av DNA- lastede mikrosfærer
Samme prosedyre ble utført som i eksempel 6, med unntak av at 100 ul av sildesperm-DNA (Promega) (10 mg/ml) ble brukt for innkapsling.
De resulterende mikropartiklene var sfæriske med en partikkeldiameter på 10-50 nm og inneholdt 0,07% av DNA (10% utbytte).
EKSEMPEL 12
Fremstilling av bovint serumalbumin i 50% PEG lOk
Samme prosedyre ble utført som i eksempel 6, med unntak av at 50% av PEG 10k ble brukt som ekstern fase.
De resulterende mikropartiklene var sfæriske og inneholdt 1,77% BSA. Dette skal sammenlignes med 6,3% i eksempel 1.
EKSEMPEL 13
Fremstilling av bovint serumalbumin i 30% PEG 35k
Samme prosedyre ble utført som i eksempel 1, med unntak av at 30% PEG 35k ble brukt som ekstern fase.
De resulterende mikropartiklene var sfæriske og inneholdt 5,42% BSA. Dette bør sammenlignes med en kjernelasting på 6,3% i eksempel 1.
Claims (22)
1.
Fremgangsmåte for å innkapsle en aktiv substans i en biodegraderbar polymer, karakterisert ved at den omfatter: a) å løse nevnte biodegraderbare polymer i et organisk løsningsmiddel;
bi) dispergere nevnte aktive substans i den organiske løsningen ervervet i trinn a), for å tilveiebringe en dispersjon med den aktive substansen som den indre fase derav; eller alternativt
b2) emulgere nevnte aktive substans, løst i vann eller annet vandig løsningsmiddel, i den organiske løsningen ervervet i trinn a), for å tilveiebringe en emulsjon med den aktive substansen som i den indre vandige fasen; og c) utsette dispersjonen ervervet i trinn bi), eller alternativt emulsjonen ervervet i trinn b2), til en innkapslingsoperasjon med en vandig polyetylenglykolløsning som en kontinuerlig fase, slik at mikro- eller nanopartikler som har den aktive substansen kapslet inn erverves.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at mikroinnkapslingsoperasjonen i trinn c) blir utført ved tilstedeværelse av en vandig po-lyetylenglykolløsning som har en polyetylenglykolkonsentrasjon innen området 20-80% (vekt/vekt), fortrinnsvis 20-60% (vekt/vekt), slik som 30-55% (vekt/vekt) eller 30-50% (vekt/vekt).
3.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at polyetylenglykol har en molekylvekt på 1000 til 40000 Da, fortrinnsvis 5000 til 35000 Da.
4.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1, 2 og 3, karakterisert ved at innkapslingsoperasjonen i trinn c) blir utført ved å tilsette dispersjonen ervervet i trinn bi), eller alternativt emulsjonen ervervet i trinn b2), til nevnte vandige polyetylenglykolløsning mens sistnevnte vandige løsning utsettes for omrøring og/eller homogeniseringsoperasjon.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at omrøringen og/eller homogeniseringsoperasjonen blir utført ved lav intensitet og/eller lav energiprosess, f.eks. propellblanding eller anvendelse av bevegelsesløs blander.
6.
Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved at nevnte innkapslingsoperasjon i trinn c) ble utført ved fravær av surfaktant.
7.
Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved at nevnte biodegraderbare polymer er uløselig, eller noe løselig, i vandig polyetylenglykoløsning brukt i trinn c), fortrinnsvis en alifatisk polyester.
8.
Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved at nevnte biodegraderbare polymer har en molekylgjen-nomsnittsvekt i området på 2000 til 200000, fortrinnsvis 2000 til 110000.
9.
Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved at nevnte biodegraderbare polymer er selektert fra homo-eller kopolymerer fremstilt fra a-hydroksysyre, fortrinnsvis melkesyre og glykolsyre, og/eller cykliske dimerer fra a-hydroksysyrer, fortrinnsvis laktider og glykolider.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved en kopolymer av melkesyre/glykolsyre eller en blanding av polymelkesyre/polyglykolsyre blir brukt som nevnte biodegradebare polymer, vektforholdet av (poly)melkesyre/- (poly)glykolsyre som er innenfor området på 99/1 til 35/65, fortrinnsvis 95/5 til 50/50.
11.
Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved at nevnte organiske løsningsmiddel brukt i trinn a) ikke er blandbart eller idet vesentlige ikke blandbart med nevnte vandige polyetylenglykolløs-ning brukt i trinn c), men lite eller svært lite løselig deri, og i stand til å løse nevnte biodegraderbare polymer, og er fortrinnsvis selektert fra etylacetat, diklormetan, metyletylketon og/eller metylisobutylketon.
12.
Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den aktive substansen som blir dispergert i trinn bi) har en partikkelstørrelse innenfor området på 0,5 til 20 um, fortrinnsvis 0,5-10 um, mer foretrukket 0,5-3 um.
13.
Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved at nevnte aktive substans er en biologisk aktive substans, som fortrinnsvis blir selektert fra proteiner, (poly)peptider, (poly)nukleotider, plasmider og DNA.
14.
Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at nevnte biologiske aktive substans er selektert fra veksthormon, erytropoiktin, interferon (a,6,y-typen), vaksine, epidermal vekstfaktor, faktor VIII, LHRH-analog, insulin, mak-rofagkolonistimulerende faktor, granulocyttkolonistimulerende faktor og interleukin.
15.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-12, karakterisert ved at nevnte aktive substans er en biologisk aktive substans i form av et ikke-proteinmedikament selektert fra følgende grupper: anti-tumormidler, antibiotika, anti-inflammatoriske midler, antihistaminer, sedativer, muskelavslapningsmidler, antiepileptiske midler, antidepressiva, antiallergene midler, bronkoutvidere, kardiotonikum, antiarrytmiske midler, vasodilatorer, antidiabetiske midler, antikoagulanter, hemostatika, narkotiske midler og steroider.
16.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-12, karakterisert ved at den aktive substansen er en ikke-biologisk substans, som fortrinnsvis blir selektert fra pesticid, duft (fragrance), smaksmidler, katalysator og herbi-cid.
17.
Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved at mengden av den aktive substans er i området 0,001% til 90%, fortrinnsvis 0,01% til 70%, mer foretrukket omtrent 0,1 til 45%, og mest foretrukket 0,1 til 40%, hvor nevnte prosent er vektbasert på vekten av sluttpartiklene.
18.
Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved at partiklene ervervet i trinn c) er separert fra nevnte kontinuerlige fase, fortrinnsvis ved sentrifugering eller filtrering etterfulgt av rensing med vann eller annet vandig medium, og tørket eller tillatt å tørke, f.eks. i et vakuum, ved tilstedeværelse av en nitrogengasstrøm, ved lyofilisering og luftsuspensjonstørking.
19.
Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved at trinn c) blir utført slik at partiklene ervervet er mikrosfærer eller kapsler eller nanosfærer eller kapsler.
20.
Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at nevnte partikler har en gjennomsnittsstørrelse i området fra 10-200 nm, fortrinnsvis 20-100 um.
21.
Vedvarende frigivelsesmikro- eller nanopartikler, karakterisert ved at de inneholder en aktiv substans innkapslet i en biodegradebar polymer, ervervet ved en metode ifølge et hvert av kravene 1-20.
22.
Partikler ifølge krav 21, karakterisert ved at de er egnet for parenteral, nasal, pulmonal eller oral administrering av nevnte aktive substans.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9703874A SE512663C2 (sv) | 1997-10-23 | 1997-10-23 | Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer |
PCT/SE1998/001717 WO1999020253A1 (en) | 1997-10-23 | 1998-09-24 | Encapsulation method |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20002039D0 NO20002039D0 (no) | 2000-04-18 |
NO20002039L NO20002039L (no) | 2000-06-13 |
NO310177B1 true NO310177B1 (no) | 2001-06-05 |
Family
ID=20408722
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20002039A NO310177B1 (no) | 1997-10-23 | 2000-04-18 | Fremgangsmåte for å innkapsle en aktiv substans samt vedvarende frigivelsesmikro- eller nanopartikler |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6861064B1 (no) |
EP (1) | EP1033973B1 (no) |
JP (1) | JP2001520186A (no) |
KR (1) | KR100572711B1 (no) |
AT (1) | ATE249813T1 (no) |
AU (1) | AU732891B2 (no) |
CA (1) | CA2306824C (no) |
CZ (1) | CZ299100B6 (no) |
DE (1) | DE69818295T2 (no) |
DK (1) | DK1033973T3 (no) |
ES (1) | ES2205551T3 (no) |
HK (1) | HK1029931A1 (no) |
HU (1) | HU224008B1 (no) |
IL (1) | IL135733A (no) |
NO (1) | NO310177B1 (no) |
PT (1) | PT1033973E (no) |
SE (1) | SE512663C2 (no) |
WO (1) | WO1999020253A1 (no) |
ZA (1) | ZA989199B (no) |
Families Citing this family (310)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100354270B1 (ko) | 1993-11-19 | 2003-02-11 | 알커메스 컨트롤드 테라포이틱스 인코퍼레이티드 Ii | 마이크로캡슐화된3-피페리디닐-치환된1,2-벤즈이속사졸및1,2-벤즈이소티아졸 |
DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
KR20010002589A (ko) * | 1999-06-16 | 2001-01-15 | 김윤 | 생리활성물질 함유 생분해성 고분자 마이크로스피어의 제조방법 |
US6458387B1 (en) * | 1999-10-18 | 2002-10-01 | Epic Therapeutics, Inc. | Sustained release microspheres |
US7229619B1 (en) | 2000-11-28 | 2007-06-12 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
IT1318539B1 (it) * | 2000-05-26 | 2003-08-27 | Italfarmaco Spa | Composizioni farmaceutiche a rilascio prolungato per lasomministrazione parenterale di sostanze idrofile biologicamente |
AU2001292529A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-15 | Jagotec Ab | Vaccine composition comprising an immunologically active substance embedded in microparticles consisting of starch with reduced molecular weight |
EP1328258B1 (en) | 2000-10-06 | 2008-10-01 | Pacira Pharmaceuticals Inc | A controlled-release, parenterally administrable microparticle preparation |
SE517422C2 (sv) | 2000-10-06 | 2002-06-04 | Bioglan Ab | Farmaceutiskt acceptabel stärkelse |
SE517421C2 (sv) | 2000-10-06 | 2002-06-04 | Bioglan Ab | Mikropartiklar, lämpade för parenteral administration, väsentligen bestående av stärkelse med minst 85 % amylopektin och med reducerad molekylvikt, samt framställning därav |
ATE430558T1 (de) | 2000-10-27 | 2009-05-15 | Baxter Healthcare Sa | Herstellung von mikrokügelchen |
SE518007C2 (sv) | 2000-11-16 | 2002-08-13 | Bioglan Ab | Förfarande för framställning av mikropartiklar |
CA2429103A1 (en) * | 2000-11-16 | 2002-05-23 | Jagotec Ag | Process for producing microparticles |
US6818216B2 (en) | 2000-11-28 | 2004-11-16 | Medimmune, Inc. | Anti-RSV antibodies |
US6855493B2 (en) | 2000-11-28 | 2005-02-15 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
EP2412384A1 (en) | 2000-11-28 | 2012-02-01 | MedImmune, LLC | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
US7179900B2 (en) | 2000-11-28 | 2007-02-20 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
KR100676266B1 (ko) * | 2000-12-08 | 2007-01-30 | 주식회사 엘지생활건강 | 인체 세정 조성물 내에서 마이크로 스피어의 제조방법,마이크로 스피어 및 이를 함유하는 세정 조성물 |
JP4336498B2 (ja) | 2000-12-12 | 2009-09-30 | メディミューン,エルエルシー | 延長した半減期を有する分子ならびにその組成物および用途 |
ATE375145T1 (de) | 2000-12-21 | 2007-10-15 | Alrise Biosystems Gmbh | Induziertes phasenübergangs verfahren zur herstellung von hydrophile wirkstoffe enthaltende mikropartikeln |
US7981420B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-07-19 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Foederung Der Wissenschaften E.V. | Therapeutic use of antibodies directed against repulsive guidance molecule (RGM) |
WO2002058671A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Burst free pharmaceutical microparticules |
ES2307779T3 (es) * | 2001-08-16 | 2008-12-01 | Baxter International Inc. | Formulaciones de microparticulas a base de propelentes. |
US20080026068A1 (en) * | 2001-08-16 | 2008-01-31 | Baxter Healthcare S.A. | Pulmonary delivery of spherical insulin microparticles |
US7105181B2 (en) | 2001-10-05 | 2006-09-12 | Jagotec, Ag | Microparticles |
KR100560068B1 (ko) * | 2002-03-14 | 2006-03-13 | 주식회사 태평양 | 구강용 마이크로 캡슐의 제조방법 및 이 방법에 의해 제조된 마이크로 캡슐을 함유하는 구강용 조성물 |
SE0201599D0 (sv) | 2002-03-21 | 2002-05-30 | Skyepharma Ab | Microparticles |
US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
EP1534335B9 (en) | 2002-08-14 | 2016-01-13 | Macrogenics, Inc. | Fcgammariib-specific antibodies and methods of use thereof |
KR20050083774A (ko) | 2002-10-16 | 2005-08-26 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 세포-연관된 ca 125/o772p에 결합하는 항체들 및그것의 용도의 방법들 |
WO2004049801A1 (ja) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Nippon Soda Co., Ltd. | Oil/Oil液中乾燥法による農薬マイクロカプセル製剤及びその製造方法 |
JP4838706B2 (ja) | 2003-01-06 | 2011-12-14 | コリクサ コーポレイション | 所定のアミノアルキルグルコサミニドフォスフェート化合物及びそれらの使用 |
US7960522B2 (en) | 2003-01-06 | 2011-06-14 | Corixa Corporation | Certain aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use |
CA2512729C (en) | 2003-01-09 | 2014-09-16 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant fc regions and methods of using same |
EP1596804A4 (en) | 2003-01-13 | 2008-02-06 | Macrogenics Inc | SOLUBLE FCyR FUSION PROTEINS AND METHODS OF USE |
DE10303974A1 (de) | 2003-01-31 | 2004-08-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
WO2004091763A2 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-28 | President And Fellows Of Harvard College | Formation and control of fluidic species |
CA2521826C (en) | 2003-04-11 | 2013-08-06 | Jennifer L. Reed | Recombinant il-9 antibodies and uses thereof |
US7326571B2 (en) | 2003-07-17 | 2008-02-05 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Decellularized bone marrow extracellular matrix |
WO2005035088A2 (en) * | 2003-07-18 | 2005-04-21 | Baxter International, Inc. | Method for preparing small spherical by controlled phase separation |
US20070092452A1 (en) * | 2003-07-18 | 2007-04-26 | Julia Rashba-Step | Methods for fabrication, uses, compositions of inhalable spherical particles |
US20050142205A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-06-30 | Julia Rashba-Step | Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation |
CA2532874A1 (en) * | 2003-07-22 | 2005-02-03 | Baxter International Inc. | Small spherical particles of low molecular weight organic molecules and methods of preparation and use thereof |
CA2536238C (en) | 2003-08-18 | 2015-04-07 | Medimmune, Inc. | Humanization of antibodies |
CN104069784B (zh) | 2003-08-27 | 2017-01-11 | 哈佛大学 | 流体物种的电子控制 |
JP2005138051A (ja) * | 2003-11-07 | 2005-06-02 | Kurita Water Ind Ltd | 除去材の製造方法及び除去材 |
FR2867075B1 (fr) * | 2004-03-03 | 2006-07-14 | Ethypharm Sa | Procede de preparation de microspheres biodegradables calibrees |
US8728525B2 (en) * | 2004-05-12 | 2014-05-20 | Baxter International Inc. | Protein microspheres retaining pharmacokinetic and pharmacodynamic properties |
US8333995B2 (en) | 2004-05-12 | 2012-12-18 | Baxter International, Inc. | Protein microspheres having injectable properties at high concentrations |
WO2005112885A2 (en) * | 2004-05-12 | 2005-12-01 | Baxter International Inc. | Oligonucleotide-containing microspheres, their use for the manufacture of a medicament for treating diabetes type 1 |
ATE409025T1 (de) | 2004-05-12 | 2008-10-15 | Baxter Int | Nukleinsäure-mikrokügelchen, ihre herstellung und abgabe |
US9006181B2 (en) | 2004-07-21 | 2015-04-14 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Treatment of renal dysfunction and multiple myeloma using PACAP compounds |
US7700720B2 (en) | 2004-09-21 | 2010-04-20 | Medimmune, Llc | Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus |
WO2006047639A2 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Medimmune, Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
JP5175107B2 (ja) * | 2005-02-11 | 2013-04-03 | ノーラブズ エービー | 酸化窒素による神経障害の治療デバイス、方法および使用 |
CA2602035C (en) | 2005-03-18 | 2015-06-16 | Medimmune, Inc. | Framework-shuffling of antibodies |
ES2326387T3 (es) | 2005-03-24 | 2009-10-08 | Nolabs Ab | Tratamiento cosmetico con oxido nitrico, dispositivo para llevar a cabo dicho tratamiento y procedimiento de fabricacion del mismo. |
ES2707152T3 (es) | 2005-04-15 | 2019-04-02 | Macrogenics Inc | Diacuerpos covalentes y usos de los mismos |
ES2272156B1 (es) * | 2005-04-18 | 2008-04-01 | Italfarmaco, S.A. | Sistemas microparticulares. |
US20060260777A1 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-23 | Julia Rashba-Step | Surface-modified microparticles and methods of forming and using the same |
CA2912259C (en) | 2005-05-27 | 2020-04-28 | Mark H. Schoenfisch | Nitric oxide-releasing particles for nitric oxide therapeutics and biomedical applications |
WO2007002543A2 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Medimmune, Inc. | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
EP1909771A1 (en) * | 2005-08-02 | 2008-04-16 | Miv Therapeutics Inc. | Microdevices comprising nanocapsules for controlled delivery of drugs and method of manufacturing same |
CA2618681C (en) | 2005-08-10 | 2015-10-27 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant fc regions and methods of using same |
EP2520588A1 (en) | 2005-08-19 | 2012-11-07 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
EP2500356A3 (en) | 2005-08-19 | 2012-10-24 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
WO2007039256A2 (de) | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Bindungsdomänen von proteinen der repulsive guidance molecule (rgm) proteinfamilie und funktionale fragmente davon sowie deren verwendung |
KR101114659B1 (ko) * | 2005-10-14 | 2012-03-05 | (주)아모레퍼시픽 | 생분해성 고분자를 이용하여 유용성 활성성분을 안정화한나노입자 및 이의 제조방법 |
RU2432362C2 (ru) | 2005-11-30 | 2011-10-27 | Эбботт Лэборетриз | Моноклональные антитела и их применения |
PT2289909E (pt) | 2005-11-30 | 2015-02-10 | Abbvie Inc | Método de rastreio, processo de purificação de globulómeros a-beta não difundíveis, anticorpos selectivos contra os referidos globulómeros a-beta não difundíveis e processo para o fabrico dos referidos anticorpos |
CN1799649A (zh) * | 2005-12-09 | 2006-07-12 | 清华大学 | 一种血液相容性生物材料及其制备方法 |
US20070154546A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Zhang Jack Y | Sustained release pharmaceutical compositions |
US20080058316A1 (en) | 2006-02-27 | 2008-03-06 | The Johns Hopkins University | Cancer treatment with gama-secretase inhibitors |
KR100722191B1 (ko) * | 2006-04-19 | 2007-05-29 | 경북대학교 산학협력단 | 고내구성 방향성 접착제 및 이를 이용한 서방형 방향 섬유 |
US20070281031A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Guohan Yang | Microparticles and methods for production thereof |
EP2037961B1 (en) | 2006-06-14 | 2015-11-11 | MacroGenics, Inc. | Methods for the treatment of autoimmune disorders using monoclonal antibodies with reduced toxicity |
LT2029173T (lt) | 2006-06-26 | 2016-11-10 | Macrogenics, Inc. | Fc riib specifiniai antikūnai ir jų panaudojimo būdai |
JP5118139B2 (ja) * | 2006-08-04 | 2013-01-16 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 新規発症自己免疫性糖尿病を予防および/または逆転させるためのマイクロスフィアに基づく組成物 |
DK2292663T3 (da) | 2006-08-28 | 2013-11-04 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Antagonistiske human-let-specifikke, humane monoklonale antistoffer |
CA2923381A1 (en) | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Arthur E. Frankel | Methods and compositions based on diphtheria toxin-interleukin-3 conjugates |
UA115964C2 (uk) | 2006-09-08 | 2018-01-25 | Еббві Айрленд Анлімітед Компані | Інтерлейкін-13-зв'язувальний білок |
MX2009003661A (es) * | 2006-10-06 | 2009-04-22 | Baxter Int | Microcapsulas que contienen microparticulas modificadas en la superficie y metodos para formar y utilizar las mismas. |
WO2008048545A2 (en) | 2006-10-16 | 2008-04-24 | Medimmune, Llc. | Molecules with reduced half-lives, compositions and uses thereof |
US8455626B2 (en) | 2006-11-30 | 2013-06-04 | Abbott Laboratories | Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies |
WO2008104386A2 (en) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Method for the treatment of amyloidoses |
EP2139458A4 (en) * | 2007-04-19 | 2013-01-23 | Dong A Pharm Co Ltd | COMPOSITION OF BIODEGRADABLE MICROSPHERES WITH CONTROLLED RELEASE OF A GLUCOSE REGULATING PEPTIDE AND RELATED FORMULA |
EP1997830A1 (en) | 2007-06-01 | 2008-12-03 | AIMM Therapeutics B.V. | RSV specific binding molecules and means for producing them |
CN101821288A (zh) | 2007-06-21 | 2010-09-01 | 宏观基因有限公司 | 共价双抗体及其用途 |
AU2008282218A1 (en) | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Medimmune, Llc | Multispecific epitope binding proteins and uses thereof |
CN102083460A (zh) | 2008-01-18 | 2011-06-01 | 米迪缪尼有限公司 | 用于位点特异性偶联的半胱氨酸工程化抗体 |
TW200936156A (en) | 2008-01-28 | 2009-09-01 | Novartis Ag | Methods and compositions using Klotho-FGF fusion polypeptides |
US8420088B2 (en) | 2008-01-28 | 2013-04-16 | Novartis Ag | Methods and compositions using FGF23 fusion polypeptides |
US8962803B2 (en) | 2008-02-29 | 2015-02-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Antibodies against the RGM A protein and uses thereof |
WO2009134776A2 (en) | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
JP5890174B2 (ja) | 2008-05-09 | 2016-03-22 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | 終末糖化産物受容体(rage)に対する抗体及びその使用 |
AU2009256250B2 (en) | 2008-06-03 | 2013-05-30 | Abbvie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
CA2725666A1 (en) | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
KR20110040886A (ko) | 2008-07-08 | 2011-04-20 | 아보트 러보러터리즈 | 프로스타글란딘 e2 결합 단백질 및 이의 용도 |
KR20110031369A (ko) | 2008-07-08 | 2011-03-25 | 아보트 러보러터리즈 | 프로스타글란딘 e2 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
US8323615B2 (en) * | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing multi-phasic dispersions |
US8323685B2 (en) | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
US8367427B2 (en) * | 2008-08-20 | 2013-02-05 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
US20100047292A1 (en) * | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Baxter International Inc. | Methods of processing microparticles and compositions produced thereby |
WO2010039865A2 (en) * | 2008-10-01 | 2010-04-08 | Cornell University | Biodegradable chemical delivery system |
WO2010042225A2 (en) | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Dana Farber Cancer Institute | Chemical modulators of pro-apoptotic bax and bcl-2 polypeptides |
EP3124494B1 (en) | 2008-12-09 | 2019-06-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods and compositions for specific modulation of mcl-1 |
RU2593720C2 (ru) | 2008-12-19 | 2016-08-10 | Макродженикс, Инк. | Ковалентные диантитела и их применение |
WO2010087927A2 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Medimmune, Llc | Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus |
US8030026B2 (en) | 2009-02-24 | 2011-10-04 | Abbott Laboratories | Antibodies to troponin I and methods of use thereof |
BRPI1013688A8 (pt) | 2009-03-05 | 2017-02-14 | Abbott Lab | Proteínas de ligação de il-17. |
US8283162B2 (en) | 2009-03-10 | 2012-10-09 | Abbott Laboratories | Antibodies relating to PIVKAII and uses thereof |
EP2437767B1 (en) | 2009-06-01 | 2015-07-08 | MedImmune, LLC | Molecules with extended half-lives and uses thereof |
WO2011005481A1 (en) | 2009-06-22 | 2011-01-13 | Medimmune, Llc | ENGINEERED Fc REGIONS FOR SITE-SPECIFIC CONJUGATION |
KR101778317B1 (ko) | 2009-08-13 | 2017-09-13 | 얀센 백신스 앤드 프리벤션 비.브이. | 사람 호흡기 세포융합 바이러스(rsv)에 대한 항체 및 이용 방법 |
MX336152B (es) | 2009-08-29 | 2016-01-08 | Abbvie Inc | Proteinas terapeutico de union a dll4. |
PE20121530A1 (es) | 2009-09-01 | 2012-12-22 | Abbvie Inc | Inmunoglobulinas con dominio variable dual |
WO2011035205A2 (en) | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Calmune Corporation | Antibodies against candida, collections thereof and methods of use |
US8568726B2 (en) | 2009-10-06 | 2013-10-29 | Medimmune Limited | RSV specific binding molecule |
CA2776385C (en) | 2009-10-07 | 2019-04-09 | Macrogenics, Inc. | Fc region-containing polypeptides that exhibit improved effector function due to alterations of the extent of fucosylation, and methods for their use |
RU2012119756A (ru) | 2009-10-15 | 2013-11-20 | Эбботт Лэборетриз | Иммуноглобулины с двумя вариабельными доменами и их применение |
UY32979A (es) | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
US8420083B2 (en) | 2009-10-31 | 2013-04-16 | Abbvie Inc. | Antibodies to receptor for advanced glycation end products (RAGE) and uses thereof |
US8916517B2 (en) | 2009-11-02 | 2014-12-23 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Analogs of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) and methods for their use |
EP2510001B1 (en) | 2009-12-08 | 2015-12-02 | AbbVie Deutschland GmbH & Co KG | Monoclonal antibodies against the rgm a protein for use in the treatment of retinal nerve fiber layer degeneration |
USRE49251E1 (en) | 2010-01-04 | 2022-10-18 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof |
RU2605928C2 (ru) | 2010-03-02 | 2016-12-27 | Эббви Инк. | Терапевтические dll4-связывающие белки |
ES2684475T3 (es) | 2010-04-15 | 2018-10-03 | Abbvie Inc. | Proteínas que se unen a beta amiloide |
CA2798432A1 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Novartis Ag | Compositions and methods of use for therapeutic low density lipoprotein -related protein 6 (lrp6) antibodies |
EA201291181A1 (ru) | 2010-05-06 | 2013-05-30 | Новартис Аг | Композиции и способы применения терапевтических поливалентных антител против белка, родственного рецептору липопротеинов низкой плотности 6 (lrp6) |
MX350723B (es) | 2010-05-14 | 2017-09-14 | Abbvie Inc | Proteínas de unión a il-1. |
US20120009196A1 (en) | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Abbott Laboratories | Monoclonal antibodies against hepatitis c virus core protein |
BR112012031638B1 (pt) | 2010-07-09 | 2021-01-12 | Janssen Vaccines & Prevention B.V. | anticorpo anti-rsv ou fragmento de ligação de antígeno do mesmo, anticorpo multivalente, composição farmacêutica, uso de anticorpo ou fragmento de ligação de antígeno, método de detectar infecção por rsv, e, ácido nucleico isolado |
UY33492A (es) | 2010-07-09 | 2012-01-31 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
US9120862B2 (en) | 2010-07-26 | 2015-09-01 | Abbott Laboratories | Antibodies relating to PIVKA-II and uses thereof |
CN103154025B (zh) | 2010-08-02 | 2015-07-01 | 宏观基因有限公司 | 共价双抗体及其用途 |
SG188190A1 (en) | 2010-08-03 | 2013-04-30 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
CA2808187A1 (en) | 2010-08-14 | 2012-02-23 | Abbvie Inc. | Amyloid-beta binding proteins |
DK3333188T3 (da) | 2010-08-19 | 2022-03-07 | Zoetis Belgium S A | Anti-NGF-antistoffer og deres anvendelse |
HUE031855T2 (en) | 2010-08-20 | 2017-08-28 | Novartis Ag | Anti-epidermal growth factor receptor 3 (HER3) antibodies |
WO2012027570A2 (en) | 2010-08-26 | 2012-03-01 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
CN103221334B (zh) * | 2010-08-30 | 2015-03-11 | 韩华石油化学株式会社 | 氧化铁纳米胶囊、其制备方法和使用其的mri造影剂 |
KR101642939B1 (ko) | 2010-08-31 | 2016-07-26 | 한화케미칼 주식회사 | 산화철 나노캡슐, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 자기공명영상진단 조영제 |
US8580739B2 (en) * | 2010-11-17 | 2013-11-12 | East Carolina University | Methods of reducing myocardial injury following myocardial infarction |
US20130245233A1 (en) | 2010-11-24 | 2013-09-19 | Ming Lei | Multispecific Molecules |
WO2012088094A2 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Abbott Laboratories | Il-1 binding proteins |
RU2627171C2 (ru) | 2010-12-21 | 2017-08-03 | Эббви Инк. | Il-1 альфа и бета биспецифические иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами и их применение |
AU2012245477C1 (en) | 2011-04-20 | 2017-06-15 | Medimmune, Llc | Antibodies and other molecules that bind B7-H1 and PD-1 |
SG195073A1 (en) | 2011-05-21 | 2013-12-30 | Macrogenics Inc | Deimmunized serum-binding domains and their use for extending serum half-life |
ES2804263T3 (es) | 2011-07-05 | 2021-02-05 | Novan Inc | Composiciones tópicas |
US20140341913A1 (en) | 2011-07-13 | 2014-11-20 | Abbvie Inc. | Methods and compositions for treating asthma using anti-il-13 antibodies |
US9676854B2 (en) | 2011-08-15 | 2017-06-13 | Medimmune, Llc | Anti-B7-H4 antibodies and their uses |
WO2013027191A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Novartis Ag | Methods and compositions using fgf23 fusion polypeptides |
AU2012310328A1 (en) | 2011-09-23 | 2014-04-10 | Technophage, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia, S.A. | Anti-Tumor Necrosis Factor-alpha agents and uses thereof |
DE102011114864A1 (de) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Acino Ag | Verfahren zur Herstellung einer homogenen Pulvermischung und Verfahren zur Herstellung eines Implantats sowie Implantat |
MX2014004977A (es) | 2011-10-24 | 2014-09-11 | Abbvie Inc | Inmunoaglutinantes dirigidos contra esclerostina. |
KR20140103135A (ko) | 2011-12-05 | 2014-08-25 | 노파르티스 아게 | Her3의 도메인 ii에 대해 지시된 표피 성장 인자 수용체 3 (her3)에 대한 항체 |
WO2013084147A2 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-13 | Novartis Ag | Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3) |
WO2013083605A1 (en) * | 2011-12-05 | 2013-06-13 | Ferring Bv | Triptorelin pharmaceutical composition |
CA2855570A1 (en) | 2011-12-14 | 2013-06-20 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Composition and method for the diagnosis and treatment of iron-related disorders |
CA3204283A1 (en) | 2011-12-14 | 2013-06-20 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Composition and method for the diagnosis and treatment of iron-related disorders |
CA3111357A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Pfizer Inc. | Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor |
EP2797955A2 (en) | 2011-12-30 | 2014-11-05 | AbbVie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins against il-13 and/or il-17 |
LT2807192T (lt) | 2012-01-27 | 2018-07-25 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Kompozicijos ir būdai, skirti ligų, susijusių su neuritų degeneracija, diagnostikai ir gydymui |
BR112014022228A2 (pt) | 2012-03-08 | 2017-07-11 | Halozyme Inc | anticorpos anti-epidérmicos de receptor de fator de crescimento condicionalmente ativo e métodos de uso dos mesmos |
US9408419B2 (en) | 2012-03-23 | 2016-08-09 | Victoria's Secret Store Brand Management, Inc. | Moisturizing fabric material, use thereof in moisturizing bras, and method of manufacture |
IN2014MN02213A (no) | 2012-05-10 | 2015-07-10 | Painreform Ltd | |
BR112014030098A2 (pt) | 2012-06-04 | 2017-07-25 | Irm Llc | métodos de rotulagem específica de sítio e moléculas produzidas pelos mesmos |
ES2894852T3 (es) | 2012-06-06 | 2022-02-16 | Zoetis Services Llc | Anticuerpos anti-NGF caninizados y métodos de los mismos |
TW201402608A (zh) | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Abbvie Inc | Il-1結合蛋白質 |
MY171664A (en) | 2012-11-01 | 2019-10-22 | Abbvie Inc | Anti-dll4/vegf dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
RU2015115956A (ru) | 2012-11-09 | 2017-01-10 | Пфайзер Инк. | Антитела, специфичные в отношении фактора роста тромбоцитов в, и их композиции и применения |
MX2015007846A (es) | 2012-12-19 | 2016-04-28 | Amplimmune Inc | Anticuerpos anti-b7-h4 humana y sus usos. |
KR20150100715A (ko) | 2012-12-21 | 2015-09-02 | 앰플리뮨, 인크. | 항-h7cr 항체 |
PL2953976T3 (pl) | 2013-02-08 | 2021-11-02 | Novartis Ag | Specyficzne miejsca modyfikowania przeciwciał dla wytwarzania immunokoniugatów |
WO2014124258A2 (en) | 2013-02-08 | 2014-08-14 | Irm Llc | Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates |
US9855211B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-01-02 | Novan, Inc. | Topical compositions and methods of using the same |
US9498532B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
CN105246916A (zh) | 2013-03-14 | 2016-01-13 | 诺华股份有限公司 | 针对notch 3的抗体 |
EP3916103A1 (en) | 2013-03-14 | 2021-12-01 | Abbott Laboratories | Hcv core lipid binding domain monoclonal antibodies |
MX2015012824A (es) | 2013-03-14 | 2016-06-24 | Abbott Lab | Antigenos recombinantes ns3 del vhc y mutantes de los mismos para la deteccion mejorada de anticuerpos. |
JP6505076B2 (ja) | 2013-03-14 | 2019-04-24 | アボット・ラボラトリーズAbbott Laboratories | Hcv抗原−抗体組み合わせアッセイおよびこれに使用するための方法および組成物 |
BR112015023797A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-10-24 | Abbvie Inc | proteínas de ligação de especificidade dupla dirigidas contra il-1b e/ou il-17 |
US9789203B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-17 | Novartis Ag | cKIT antibody drug conjugates |
US9469686B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-18 | Abbott Laboratories | Anti-GP73 monoclonal antibodies and methods of obtaining the same |
AU2014268298B2 (en) | 2013-05-24 | 2019-01-17 | Medlmmune, Llc | Anti-B7-H5 antibodies and their uses |
EP3003390B1 (en) | 2013-06-06 | 2021-07-07 | Pierre Fabre Médicament | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
ES2753419T3 (es) | 2013-06-07 | 2020-04-08 | Univ Duke | Inhibidores del factor H del complemento |
CN105979969B (zh) | 2013-08-08 | 2020-09-11 | 诺万公司 | 局部用组合物和使用所述组合物的方法 |
UA116479C2 (uk) | 2013-08-09 | 2018-03-26 | Макродженікс, Інк. | БІСПЕЦИФІЧНЕ МОНОВАЛЕНТНЕ Fc-ДІАТІЛО, ЯКЕ ОДНОЧАСНО ЗВ'ЯЗУЄ CD32B I CD79b, ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ |
US11384149B2 (en) | 2013-08-09 | 2022-07-12 | Macrogenics, Inc. | Bi-specific monovalent Fc diabodies that are capable of binding CD32B and CD79b and uses thereof |
EP2839842A1 (en) | 2013-08-23 | 2015-02-25 | MacroGenics, Inc. | Bi-specific monovalent diabodies that are capable of binding CD123 and CD3 and uses thereof |
EP2840091A1 (en) | 2013-08-23 | 2015-02-25 | MacroGenics, Inc. | Bi-specific diabodies that are capable of binding gpA33 and CD3 and uses thereof |
BR112016005526A2 (pt) | 2013-09-12 | 2017-09-12 | Halozyme Inc | anticorpos receptores de fator de crescimento anti-epidérmido modificado e métodos de uso dos mesmos |
CA2923772A1 (en) | 2013-09-17 | 2015-03-26 | University Health Network (Uhn): Technology Development And Commercialization | Agents directed against a cis rgma/neogenin interaction or lipid rafts and use of the same in methods of treatment |
WO2015058868A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Pangaea Biotech, S.L. | Compositions and methods for the treatment of cancer |
US10287572B2 (en) | 2013-11-01 | 2019-05-14 | Regents Of The University Of Minnesota | Protein scaffolds and methods of use |
WO2015073580A1 (en) | 2013-11-13 | 2015-05-21 | Pfizer Inc. | Tumor necrosis factor-like ligand 1a specific antibodies and compositions and uses thereof |
TW201536320A (zh) | 2013-12-02 | 2015-10-01 | Abbvie Inc | 治療骨性關節炎之組合物及方法 |
WO2015109212A1 (en) | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Pfizer Inc. | Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof |
CA2937898A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Antibodies that bind to beta klotho and uses thereof |
JP6533534B2 (ja) | 2014-02-14 | 2019-06-19 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 膠芽腫の治療に使用するための組成物及びその使用 |
EP3450571B1 (en) | 2014-02-24 | 2023-04-05 | Celgene Corporation | Methods of using an activator of cereblon for neural cell expansion and the treatment of central nervous system disorders |
GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
US20150291689A1 (en) | 2014-03-09 | 2015-10-15 | Abbvie, Inc. | Compositions and Methods for Treating Rheumatoid Arthritis |
CA2940451A1 (en) | 2014-03-12 | 2015-09-17 | Novartis Ag | Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates |
KR20220123560A (ko) | 2014-03-21 | 2022-09-07 | 애브비 인코포레이티드 | 항-egfr 항체 및 항체 약물 접합체 |
WO2015175874A2 (en) | 2014-05-16 | 2015-11-19 | Medimmune, Llc | Molecules with altered neonate fc receptor binding having enhanced therapeutic and diagnostic properties |
TWI747041B (zh) | 2014-05-29 | 2021-11-21 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 三特異性結合分子及其使用方法 |
TWI693232B (zh) | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
WO2016011167A1 (en) | 2014-07-16 | 2016-01-21 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc., Et Al | Her3 inhibition in low-grade serous ovarian cancers |
US10786578B2 (en) | 2014-08-05 | 2020-09-29 | Novartis Ag | CKIT antibody drug conjugates |
CN105813617B (zh) | 2014-08-08 | 2021-05-28 | 诺万公司 | 局部用组合物和使用所述组合物的方法 |
US10238748B2 (en) | 2014-08-12 | 2019-03-26 | Novartis Ag | Anti-CDH6 antibody drug conjugates |
EA201790719A1 (ru) | 2014-09-26 | 2017-07-31 | Макродженикс, Инк. | Биспецифические моновалентные диатела, которые способны связывать cd19 и cd3, а также их применения |
US10005836B2 (en) | 2014-11-14 | 2018-06-26 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
CA2969307A1 (en) | 2014-12-04 | 2016-06-09 | Novartis Ag | Methods and compositions using klotho variant polypeptides |
PT3800202T (pt) | 2014-12-11 | 2023-01-05 | Pf Medicament | Anticorpos anti-c10orf54 e suas utilizações |
US10093733B2 (en) | 2014-12-11 | 2018-10-09 | Abbvie Inc. | LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins |
TW201639596A (zh) | 2015-01-24 | 2016-11-16 | 艾伯維有限公司 | 用於治療牛皮癬性關節炎之組合物及方法 |
AU2015380455A1 (en) | 2015-01-26 | 2017-08-03 | Macrogenics, Inc. | Multivalent molecules comprising DR5-binding domains |
TW201632202A (zh) | 2015-01-30 | 2016-09-16 | 諾華公司 | 乳癌之治療 |
EP3265123B1 (en) | 2015-03-03 | 2022-10-26 | Kymab Limited | Antibodies, uses & methods |
EP3303395B1 (en) | 2015-05-29 | 2019-12-11 | AbbVie Inc. | Anti-cd40 antibodies and uses thereof |
TWI773646B (zh) | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
TW201710286A (zh) | 2015-06-15 | 2017-03-16 | 艾伯維有限公司 | 抗vegf、pdgf及/或其受體之結合蛋白 |
US20190194315A1 (en) | 2015-06-17 | 2019-06-27 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
WO2017015619A1 (en) | 2015-07-23 | 2017-01-26 | The Regents Of The University Of California | Antibodies to coagulation factor xia and uses thereof |
EA201890296A1 (ru) | 2015-07-30 | 2018-08-31 | Макродженикс, Инк. | Pd-1-связывающие молекулы и способы их применения |
MX2018003040A (es) | 2015-09-11 | 2018-04-11 | Abbvie Inc | Metodos para el tratamiento de formas recurrentes de esclerosis multiple. |
US9862760B2 (en) | 2015-09-16 | 2018-01-09 | Novartis Ag | Polyomavirus neutralizing antibodies |
AU2016332725A1 (en) | 2015-09-29 | 2018-03-22 | Celgene Corporation | PD-1 binding proteins and methods of use thereof |
CN109071648B (zh) | 2015-10-23 | 2022-07-19 | 辉瑞有限公司 | 抗il-2抗体及其组合物和用途 |
KR20180100122A (ko) | 2015-12-02 | 2018-09-07 | 주식회사 에스티사이언스 | 당화된 btla(b- 및 t-림프구 약화인자)에 특이적인 항체 |
CN114470194A (zh) | 2015-12-02 | 2022-05-13 | 斯特库伯株式会社 | 与btn1a1免疫特异性结合的抗体和分子及其治疗用途 |
JP6955507B2 (ja) | 2015-12-14 | 2021-10-27 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | Pd‐1及びctla‐4との免疫応答性を有する二重特異性並びにその使用方法 |
US20210198368A1 (en) | 2016-01-21 | 2021-07-01 | Novartis Ag | Multispecific molecules targeting cll-1 |
US10912743B2 (en) | 2016-03-02 | 2021-02-09 | Novan, Inc. | Compositions for treating inflammation and methods of treating the same |
KR102426006B1 (ko) | 2016-04-13 | 2022-07-29 | 노반, 인크. | 감염 치료용 조성물, 시스템, 키트, 및 방법 |
US11590084B2 (en) | 2016-05-02 | 2023-02-28 | Roman Bielski | Microcapsules for controlled delivery of an active pharmaceutical ingredient |
EP3468598A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-04-17 | AbbVie Inc. | Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates |
US20200002421A1 (en) | 2016-06-08 | 2020-01-02 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
UA124198C2 (uk) | 2016-06-08 | 2021-08-04 | Еббві Інк. | Кон'югат антитіла до в7-н3 та лікарського засобу |
WO2018006009A2 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions, assays, and methods for direct modulation of fatty acid metabolism |
US10766958B2 (en) | 2016-09-19 | 2020-09-08 | Celgene Corporation | Methods of treating vitiligo using PD-1 binding antibodies |
AU2017329024A1 (en) | 2016-09-19 | 2019-03-21 | Celgene Corporation | Methods of treating immune disorders using pd-1 binding proteins |
WO2018083248A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
WO2018098370A1 (en) | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Immunoah Therapeutics, Inc. | 4-1bb binding proteins and uses thereof |
JOP20190187A1 (ar) | 2017-02-03 | 2019-08-01 | Novartis Ag | مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7 |
JP2020515530A (ja) | 2017-03-26 | 2020-05-28 | マピ ファーマ リミテッド | 進行型の多発性硬化症を治療するためのグラチラマーデポシステム |
WO2018185618A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment |
US11260358B2 (en) * | 2017-04-17 | 2022-03-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Aqueous systems of at least two phases containing microcapsules and processes for manufacturing the same |
US10865238B1 (en) | 2017-05-05 | 2020-12-15 | Duke University | Complement factor H antibodies |
CA3065300A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Stcube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 |
WO2018222689A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Stcube & Co., Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof |
JP2020522562A (ja) | 2017-06-06 | 2020-07-30 | ストキューブ アンド シーオー., インコーポレイテッド | Btn1a1又はbtn1a1リガンドに結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法 |
SG11202003930YA (en) | 2017-12-01 | 2020-05-28 | Pfizer | Anti-cxcr5 antibodies and compositions and uses thereof |
CN111417651B (zh) | 2017-12-01 | 2023-09-29 | 诺华股份有限公司 | 多瘤病毒中和抗体 |
EP3765499A1 (en) | 2018-03-12 | 2021-01-20 | Zoetis Services LLC | Anti-ngf antibodies and methods thereof |
PE20211235A1 (es) | 2018-03-29 | 2021-07-08 | Univ California | Variantes de lfa3 y composiciones y usos de las mismas |
US10640576B2 (en) | 2018-04-10 | 2020-05-05 | Y-Biologics Inc. | Cell engaging binding molecules |
WO2019229699A1 (en) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Novartis Ag | Hepatitis b antibodies |
AU2019277029C1 (en) | 2018-06-01 | 2024-01-04 | Novartis Ag | Binding molecules against BCMA and uses thereof |
CN112740043A (zh) | 2018-07-20 | 2021-04-30 | 皮埃尔法布雷医药公司 | Vista受体 |
AU2019336197A1 (en) | 2018-09-07 | 2021-02-18 | Pfizer Inc. | Anti-avb8 antibodies and compositions and uses thereof |
WO2020053742A2 (en) | 2018-09-10 | 2020-03-19 | Novartis Ag | Anti-hla-hbv peptide antibodies |
JP2022504682A (ja) * | 2018-10-12 | 2022-01-13 | ユニバーシティ オブ ワシントン | 患者の体から尿毒症毒素を除去するシステム及び方法 |
WO2020128863A1 (en) | 2018-12-19 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Anti-tnf-alpha antibodies |
KR20240052881A (ko) | 2018-12-21 | 2024-04-23 | 노파르티스 아게 | Pmel17에 대한 항체 및 이의 접합체 |
EP3936501A4 (en) | 2019-03-08 | 2022-11-09 | ABTIS Co., Ltd. | SITE-SPECIFIC ANTIBODY CONJUGATION AND ANTIBODY-DRUG CONJUGATE SERVING AS A SPECIFIC EXAMPLE THEREOF |
TW202102526A (zh) | 2019-04-04 | 2021-01-16 | 美商銳進科斯生物股份有限公司 | 重組腺相關病毒及其用途 |
US20230042103A1 (en) | 2019-07-26 | 2023-02-09 | Regenxbio Inc. | Engineered nucleic acid regulatory element and methods of uses thereof |
CN114729045A (zh) | 2019-09-26 | 2022-07-08 | 斯特库比公司 | 对糖基化的ctla-4特异性的抗体及其使用方法 |
KR20220088438A (ko) | 2019-10-09 | 2022-06-27 | 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 | 글리코실화된 lag3에 대해 특이적인 항체 및 이의 사용 방법 |
US20230203191A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-06-29 | Danisco Us Inc | Engineered antibodies |
WO2021202463A1 (en) | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Danisco Us Inc | Anti-rsv antibodies |
US20230181756A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-06-15 | Novartis Ag | Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer |
WO2021220215A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Novartis Ag | Engineered immunoglobulins |
WO2021220218A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Novartis Ag | Immunoglobulin variants |
WO2021257679A1 (en) | 2020-06-17 | 2021-12-23 | Janssen Biotech, Inc. | Materials and methods for the manufacture of pluripotent stem cells |
KR102228138B1 (ko) * | 2020-08-11 | 2021-03-17 | (주)바이오제닉스 | 향 오일을 포함하는 마이크로캡슐의 제조방법, 이의 방법으로 제조된 향 오일을 함유하는 마이크로캡슐 및 이를 포함하는 분산액 |
IL301647A (en) | 2020-10-07 | 2023-05-01 | Regenxbio Inc | Adeno-associated viruses for ocular delivery of gene therapy |
WO2022076750A2 (en) | 2020-10-07 | 2022-04-14 | Regenxbio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses for cns or muscle delivery |
MX2023005353A (es) | 2020-11-06 | 2023-05-22 | Novartis Ag | Moleculas de union a cd19 y usos de las mismas. |
AU2021374083A1 (en) | 2020-11-06 | 2023-06-01 | Novartis Ag | Anti-cd19 agent and b cell targeting agent combination therapy for treating b cell malignancies |
JP2023547499A (ja) | 2020-11-06 | 2023-11-10 | ノバルティス アーゲー | 抗体Fc変異体 |
WO2022147463A2 (en) | 2020-12-31 | 2022-07-07 | Alamar Biosciences, Inc. | Binder molecules with high affinity and/ or specificity and methods of making and use thereof |
UY39610A (es) | 2021-01-20 | 2022-08-31 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
WO2022221720A1 (en) | 2021-04-16 | 2022-10-20 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates and methods for making thereof |
EP4373506A1 (en) | 2021-07-20 | 2024-05-29 | AGS Therapeutics SAS | Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses |
EP4413019A2 (en) | 2021-10-07 | 2024-08-14 | RegenxBio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses for cns tropic delivery |
WO2023060269A1 (en) | 2021-10-07 | 2023-04-13 | Regenxbio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses for targeted delivery |
WO2023077092A1 (en) | 2021-10-28 | 2023-05-04 | Regenxbio Inc. | Engineered nucleic acid regulatory elements and methods and uses thereof |
WO2023073599A1 (en) | 2021-10-28 | 2023-05-04 | Novartis Ag | Engineered fc variants |
US20230227545A1 (en) | 2022-01-07 | 2023-07-20 | Johnson & Johnson Enterprise Innovation Inc. | Materials and methods of il-1beta binding proteins |
WO2023144127A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses |
WO2023152633A1 (en) | 2022-02-09 | 2023-08-17 | Janssen Biotech, Inc. | Methods and compositions comprising v beta 17 bispecific t cell engagers and bioengineered virus specific lymphocytes |
TW202346590A (zh) | 2022-03-13 | 2023-12-01 | 美商銳進科斯生物股份有限公司 | 經修飾之肌肉特異性啟動子 |
WO2023201308A1 (en) | 2022-04-14 | 2023-10-19 | Regenxbio Inc. | Gene therapy for treating an ocular disease |
WO2023201277A1 (en) | 2022-04-14 | 2023-10-19 | Regenxbio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses for cns tropic delivery |
WO2023205610A2 (en) | 2022-04-18 | 2023-10-26 | Regenxbio Inc. | Hybrid aav capsids |
US20230357381A1 (en) | 2022-04-26 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Multispecific antibodies targeting il-13 and il-18 |
WO2023232976A1 (en) | 2022-06-03 | 2023-12-07 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from genetically-modified microalgae containing endogenously-loaded cargo, their preparation, and uses |
WO2024013727A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Janssen Biotech, Inc. | Material and methods for improved bioengineered pairing of antigen-binding variable regions |
WO2024018426A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Janssen Biotech, Inc. | Enhanced transfer of genetic instructions to effector immune cells |
WO2024028731A1 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Janssen Biotech, Inc. | Transferrin receptor binding proteins for treating brain tumors |
WO2024028732A1 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Janssen Biotech, Inc. | Cd98 binding constructs for treating brain tumors |
WO2024044725A2 (en) | 2022-08-24 | 2024-02-29 | Regenxbio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses and uses thereof |
WO2024081746A2 (en) | 2022-10-11 | 2024-04-18 | Regenxbio Inc. | Engineered nucleic acid regulatory elements and methods and uses thereof |
WO2024088808A1 (en) | 2022-10-24 | 2024-05-02 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4166800A (en) | 1977-08-25 | 1979-09-04 | Sandoz, Inc. | Processes for preparation of microspheres |
US4384975A (en) | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
PH19942A (en) | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
US4675189A (en) | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
US4568559A (en) | 1984-02-06 | 1986-02-04 | Biotek, Inc. | Composite core coated microparticles and process of preparing same |
CH660302A5 (fr) | 1984-10-17 | 1987-04-15 | Debiopharm Sa | Procede de micro-encapsulation en phase heterogene de substances medicamenteuses hydrosolubles. |
SE459005B (sv) * | 1985-07-12 | 1989-05-29 | Aake Rikard Lindahl | Saett att framstaella sfaeriska polymerpartiklar |
US5000886A (en) | 1987-05-26 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same |
US5019400A (en) | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
CA2050911C (en) * | 1989-05-04 | 1997-07-15 | Thomas R. Tice | Encapsulation process and products therefrom |
SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
PT674506E (pt) | 1992-12-02 | 2001-01-31 | Alkermes Inc | Microsferas contendo hormona de crescimento com libertacao controlada |
CN1108823C (zh) | 1993-02-23 | 2003-05-21 | 基因技术股份有限公司 | 运用赋形剂对有机溶剂处理的多肽的稳定化方法 |
ATE258685T1 (de) | 1993-03-09 | 2004-02-15 | Baxter Int | Makromolekulare mikropartikel und verfahren zur ihrer herstellung |
AU695323B2 (en) | 1994-09-09 | 1998-08-13 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Sustained release preparation containing metal salt of a peptide |
AU705968B2 (en) | 1995-06-07 | 1999-06-03 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Device for releasing aggregation-stabilized, biologically active agent |
-
1997
- 1997-10-23 SE SE9703874A patent/SE512663C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-24 US US09/529,442 patent/US6861064B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 EP EP98948005A patent/EP1033973B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 HU HU0004732A patent/HU224008B1/hu active IP Right Grant
- 1998-09-24 JP JP2000516653A patent/JP2001520186A/ja active Pending
- 1998-09-24 KR KR1020007004276A patent/KR100572711B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 DK DK98948005T patent/DK1033973T3/da active
- 1998-09-24 CZ CZ20001352A patent/CZ299100B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 ES ES98948005T patent/ES2205551T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 AT AT98948005T patent/ATE249813T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 CA CA002306824A patent/CA2306824C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 WO PCT/SE1998/001717 patent/WO1999020253A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-24 AU AU94670/98A patent/AU732891B2/en not_active Ceased
- 1998-09-24 IL IL13573398A patent/IL135733A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 PT PT98948005T patent/PT1033973E/pt unknown
- 1998-09-24 DE DE69818295T patent/DE69818295T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-08 ZA ZA989199A patent/ZA989199B/xx unknown
-
2000
- 2000-04-18 NO NO20002039A patent/NO310177B1/no unknown
-
2001
- 2001-02-02 HK HK01100785A patent/HK1029931A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20002039D0 (no) | 2000-04-18 |
DE69818295D1 (de) | 2003-10-23 |
SE9703874D0 (sv) | 1997-10-23 |
ATE249813T1 (de) | 2003-10-15 |
DK1033973T3 (da) | 2004-02-02 |
IL135733A (en) | 2005-11-20 |
CZ20001352A3 (cs) | 2000-10-11 |
KR20010031289A (ko) | 2001-04-16 |
AU732891B2 (en) | 2001-05-03 |
CZ299100B6 (cs) | 2008-04-23 |
WO1999020253A1 (en) | 1999-04-29 |
KR100572711B1 (ko) | 2006-04-24 |
CA2306824C (en) | 2008-01-08 |
AU9467098A (en) | 1999-05-10 |
HU224008B1 (hu) | 2005-04-28 |
ZA989199B (en) | 1999-04-15 |
HUP0004732A3 (en) | 2001-12-28 |
ES2205551T3 (es) | 2004-05-01 |
SE512663C2 (sv) | 2000-04-17 |
PT1033973E (pt) | 2004-02-27 |
HUP0004732A2 (hu) | 2001-05-28 |
CA2306824A1 (en) | 1999-04-29 |
HK1029931A1 (en) | 2001-04-20 |
JP2001520186A (ja) | 2001-10-30 |
IL135733A0 (en) | 2001-05-20 |
NO20002039L (no) | 2000-06-13 |
EP1033973A1 (en) | 2000-09-13 |
SE9703874L (sv) | 1999-04-24 |
DE69818295T2 (de) | 2004-07-08 |
US6861064B1 (en) | 2005-03-01 |
EP1033973B1 (en) | 2003-09-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO310177B1 (no) | Fremgangsmåte for å innkapsle en aktiv substans samt vedvarende frigivelsesmikro- eller nanopartikler | |
CA2432904C (en) | Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents | |
AU769951B2 (en) | Emulsion-based processes for making microparticles | |
EP0737472A1 (en) | Single-shot vaccine formulation | |
US20080233201A1 (en) | Method for Preparing Calibrated Biodegradable Microspheres | |
EP1187602A1 (en) | Injectable sustained release pharmaceutical composition and processes for preparing the same | |
KR20180130344A (ko) | 미립구 제조방법 및 이에 의해 제조된 미립구 | |
NZ507190A (en) | Incorporation of active substances in carrier matrixes wherein an emulsion is contacted with a fluid gas using an anti-solvent technique | |
WO2002058672A2 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance | |
JP2004517146A (ja) | 生物活性物質カプセル化生分解性高分子の微粒子および該微粒子を含有する徐放性医薬配合物 | |
JP3709808B2 (ja) | マイクロスフェアの製法 | |
JP2020535224A (ja) | 二重エマルション技術によるマイクロ粒子を調製する方法 | |
Yeo et al. | Recent advances in microencapsulation technology | |
WO2015150942A2 (en) | Improved process for preparing microparticles | |
AU2002224721A1 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance | |
MXPA00009914A (en) | Incorporation of active substances in carrier matrixes |