KR20180130344A - 미립구 제조방법 및 이에 의해 제조된 미립구 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (S1) 계면활성제, 수용성 고분자 또는 이들의 혼합물과 물을 혼합하여 수상 용액을 제조하는 단계; (S2) 유기 용매와 생분해성 고분자를 혼합하여 유기용매상 용액을 제조하는 단계; (S3) 상기 수상 용액과 상기 유기용매상 용액을 필터링한 후 각각 일정량을 연속적으로 혼합하여 에멀젼을 형성하는 단계; (S4) 상기 에멀젼을 교반하면서 미립구를 형성하는 단계; 및 (S5) 상기 미립구를 크기별로 분류하는 단계를 포함하며, 상기 단계들은 연속적으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 미립구의 제조방법을 제공한다.

Description

미립구 제조방법 및 이에 의해 제조된 미립구{A method for manufacturing microspheres and microspheres made by the same}
본 발명은 미립구 제조방법 및 이에 의해 제조된 미립구에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 다양하게 입자크기를 제어할 수 있으며,무균상태로 대량 생산에 적합한 유화용매증발법에 의한 미립구 제조방법 및 이에 의해 제조된 미립구에 관한 것이다.
종래의 미립구의 제조방법으로는 상분리법(phase separation)(USP 4,673,595), 용융사출(meltextrusion) 후 저온분쇄법 (cryopulverization) (USP 5,134,122), 이중 유화 증발법 (w/o/w, water/oil/water)(USP 4,652,441, 5,061,492), 단일 유화 증발법(o/w,oil/water)(USP 4,389,330, 5,945,126; Shameem M, Lee Hee Yong, DeLuca P.P., AAPS Pharmsci., 1(3) article 7, 1999; Kostanski J.W., Pharm. Dev. Tech. 5, 585-596, 2000), 분무건조법 등이 알려져 있다.
단일 유화 증발법(o/w)은 유기 용매의 혼합물에 지용성 약물과 생분해성 고분자를 함께 용해시킨 후, 이를 수상에 분산시키는 방법이다.
이중 유화 증발법(w/o/w)은 수용성 약물이 용해된 수용액을 생분해성 고분자를 함유하는 유기용매에 분산시켜 1차 에멀전을 형성한 다음, 이를 유화제가 함유된 수상에 분산시키는 방법이다.
두 방법 모두 유기용매상의 고분자가 수상에 분산되는 과정에서 유기용매가 추출 또는 증발 등의 과정으로 제거됨으로써 고분자의 용해도가 감소되어 고형화가 되고 결과적으로 미립구를 형성하게 된다.
타케다(Takeda)사가 유화법에 관한 비연속식공정으로 최초로 특허(US 4652441)를 등록하고 대량생산하여 제품화한 이래로 이와 관련된 다량의 특허가 출원되었다. 그러나, 비연속식공정은 미립구의 분포도가 1-400 ㎛정도로 매우 넓은 분포도를 가지며, 유화액의 열역학적 불안정한 상태 때문에 뭉침(Coalescence), 융합(Fusion), 상분리(Creaming) 등의 과정을 거쳐 수상과 유기상이 서로 분리되려고 하기 때문에1 ) 미립구간의 뭉침이나 구형이 아닌 미립구의 발생 가능성이 높고 상업화를 위해 스케일을 증가 시킬때마다 공정변수를 제어해야하는 어려움이있다. 특히 제조 스케일 및 부피가 증가했을 때에는 입자 경화를 제어하기가 더욱 힘들다.
입자 경화는 용액의 투입속도, 용액간의 부피비, 고분자의 농도, 투여 위치에 따른 에멀전 형성, 순환 여부, 및 용매의 증발시간 등이 변수로 작용한다.
또한 고분자 미립구의 특성은 고분자의 분자량, 전하 및 용해도와 같은 물리화학적 특성, 수중유형(O/W), 유중수형(O/W) 및 수중유중수형(W/O/W)과 같은 에멀전의 형성방법에 따라 영향을 받게되며2 ) 특히, 이러한 에멀전을 형성시키기 위해서 사용한 유기용매의 용매제거 방법(증발 및 추출)에 따라서 미립구의 형태와 내부구조가 변화될 수 있다.3 ,4)
또한 종래의 제조방법으로 제조된 미립구는 체내에 충진되었을시 단단한 촉감을 보이거나 각진 형태로 인해 통증을 유발한다. 이러한 단점을 줄이기 위해 미립구는 매끄러운 표면을 유지해야 하며, 주사를 통해 체내 주입할 경우 주사바늘의 막힘 현상으로 인해 주입이 불가능하게 되므로 미립구의 크기가 고려되어야 하며 점성보조물(gel carrier)을 같이 주입하게 된다.
주입 후 점성보조물은 즉각적인 부피확대효과를 나타내며, 일정기간 후 자연스럽게 흡수된다. 이 시기에 맞춰 미립구의 고분자 종류에 따라 분해속도가 달라지게 되는데 분해되는 과정에서 결정체를 형성하고 이 결정체는 조직반응과 이물반응을 통해 대식세포에 탐식되게 된다. 이 탐식하는 과정에서 섬유증식현상(콜라겐 생성)으로 피부조직의 부피가 증가하게 된다. 대표적으로 스컬트라는 제품이 시중에 판매중이며 주입후 2~4주 동안 콜라겐 합성 효과가 발생하는 것으로 알려져 있다.엘란쎄의 경우 대식세포가 이물질로 인식은 하지만 입자크기가 커서 탐식은 하지 못하고 주변의 세포 자극을 통해 콜라겐을 유도하는 원리이다. 겔케리어는 주입 후 3개월 전후로 인체에 흡수가 되면서 빈 곳에 type1, type3의 콜라겐이 형성되는 것으로 알려져 있다.
이렇듯 미립구의 크기는 너무 작으면(20㎛ 이하) 대식세포의 공격을 받을 수 있고 크기가 너무 크면(100㎛ 이상) 주변에 거대세포가 생성되는 등의 면역반응을 일으키고 염증 혹은 육아종 등의 부작용을 일으킬 수 있다. 특히 20㎛ 이하의 미립구가 30% 넘게 주입된 부위의 경우, 미립구의 표면이 부드럽지 않고 거친 경우에 더 잘 발생하는 것으로 알려져 있다.5)
1. M. Kanouni, H. L. Rosano, N. Naouli, Adv. Colloid Interface Sci. 99 (2002) 229-254; A. J. Webster, M. E. Cates, Langmuir, 14 (1998) 2068-2079. 2. N. Nihant, C. Schugens, C. Grandfils, R. Jerome, and P. Teyssile, Pharm. Res., 11, 1479 (1994). 3. C. Schugens, N. Laruelle, N. Nihant, C. Grandfils, R. Jerome, and P. Teyssie, J. Control. Release, 32, 161 (1994). 4. F. Gabor, B. Ertl, M. Wirth, and R. Mallinger, J. Microencapsul., 16, 1 (1999). 5. 필러(Artecoll) 주입에 의해 발생한 안면 이물 육아종, 대한피부과학회지 2008;46(4):491~493
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 연속 공정에 의한 스케일 변수를 최소화한 미립구 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 입도 분포(particle size distribution)가 우수하고, 다양한 입자크기로 미립구를 제조할 수 있는, 미립구 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 미립구의 대량 생산에 적합한 무균 상태의 미립구 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 제조방법을 통해 표면이 매끄러운 미립구를 제공하고자 하며, 제조된 미립구를 포함하는 필러 및/또는 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 유기 용매를 증발시켜 연속적으로 미립구를 제조하는 미립구의 제조방법 및 이를 이용하여 제조된 미립구를 제공한다.
이하에서, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 미립구 제조방법 및 이를 이용하여 제조된 미립구를 제공한다. 본 발명의 다른 실시예를 통해 상기 미립구를 포함하는 필러, 및/또는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 미립구 제조방법은 하기 단계를 포함하며, 단일 유화 증발법에 의한 미립구 제조방법은 하기 단계들은 포함하여 연속적으로 이루어질 수 있다.
(S1) 계면활성제, 수용성 고분자 또는 이들의 혼합물과 물을 혼합하여 수상 용액을 제조하는 단계, (S2) 유기 용매와 생분해성 고분자를 혼합하여 유기용매상 용액을 제조하는 단계, (S3) 상기 수상 용액과 상기 유기용매상 용액을 필터링한 후 각각 일정량을 연속적으로 혼합하여 에멀젼을 형성하는 단계, (S4) 상기 에멀젼을 교반하면서 미립구를 형성하는 단계, 및 (S5) 상기 미립구를 크기별로 분류하는 단계.
상기 (S1) 단계는 물과 계면활성제를 용해 또는 분산 등의 방법으로 혼합하여 수상 용액을 제조하는 단계로 설명될 수 있다.
상기 물은 주사용수가 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 물과 혼합되는 계면활성제 또는 수용성 고분자는 폴리소르베이트, 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "계면활성제"는 수상 용액과 유기용매상 용액 중 어느 하나에 포함되어 있으며, 생분해성 고분자를 포함하는 미립구의 형성을 용이하게 하는 역할을 하는 물질을 의미한다. 이러한 역할을 하는 경우라면 유상과 수상의 계면을 활성화시키는 통상적인 계면활성제외에도 본 발명의 계면활성제의 범위에 포함될 수 있다.
예를 들어, 상기 계면활성제는 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 등과 같은 비이온성 계면활성제; 라우릴 황산 나트륨 및 스테아르산 나트륨 등과 같은 음이온성계면활성제; 이미다졸, 에스테르 아민, 리니어 디아민 및 패티 아민 등과 같은 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게 상기 계면활성제는 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올 또는 이의 혼합물이, 더 바람직하게는 메틸셀룰로오스가 사용될 수 있다.
상기 (S2) 단계는 유기 용매와 생분해성 고분자를 용해 또는 분산 등의 방법으로 혼합하여 유기용매상 용액을 제조하는 단계로 설명될 수 있다.
상기 유기용매는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아마이드, 디클로로메탄 및 에틸아세테이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 사용될 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리아미노산, 폴리하이드록시부티르산, 폴리카프로락톤, 폴리알킬카보네이트,및 지질, 지방산, 왁스, 알부민, 젤라틴, 콜라겐, 피브린산, 알긴산,키틴, 키토산, 덱스트란, 히알루론산 및 전분으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 폴리(락타이드-코-글리코라이드)(PLGA) 및/또는 폴리락타이드(PLA)일 수 있다.
생체 투여용으로 사용되는 생분해성 고분자중 특히, 폴리(락타이드-코-글리코라이드)(PLGA) 및/또는 폴리락타이드 (PLA)는 수불용성 물질로서 유기용매에 용해한 후 수용액에 투입하면 매우 빠르게 석출되는 성질을 가진다. 이러한 성질을 이용하면 수용해성 약물과 에멀젼 후 외부 수상 용액에 투여했을 때 빠르게 입자로 경화되면서 약물을 봉입할 수 있는 장점이 있다. 그러나, 빠르게 입자가 경화되기 때문에 입자 모양이나 크기를 제어하기 힘든 단점이 있다. 특히 제조 스케일 및 부피가 증가했을 때에는 빠른 입자 경화를 제어하기가 더욱 힘든 문제가 있다.
따라서 실험실에서 안정적으로 미립구를 제조하더라도, 생산 스케일로 증가시키는데 어려움이 있으며, 스케일업 실패의 한 원인이 되는 경우가 많았다. 또한, 비연속식 공정으로 제조된 입자는 스케일에 따라 변화도가 커서 미립구 제조의 재현성이 떨어지는 문제가 있었다.
본 발명의 발명자들은 입도 분포(particle size distribution)가 우수하고 다양하게 입자크기를 제어할 수 있으며 대량 생산에 적합한 미립구의 제조방법을 제공하기 위하여 연구한 결과 본 발명을 완성하게 되었다.
상기 (S3) 단계는 상기 수상 용액과 상기 유기용매상 용액을 필터링한 후 연속적으로 혼합하여 에멀젼을 형성하는 단계로 설명할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 (S3) 단계의 필터링은 미생물 제거를 위한 제균필터가 사용하여 필터링될 수 있으며, 바람직하게 멤브레인 필터를 사용할 수 있다.
상기 멤브레인 필터는 셀룰로오스계(cellulose acetate), 나일론(Nylon), PTFE(polytetrafluoroethylene), Polyvinylidene Fluoride (PVDF) 등을 예로 들 수 있으며, 업계에서 통상적으로 사용되는 제균필터는 모두 포함될 수 있고, 특별히 상기 종류에 한정되어 해석되지 않는다.
상기 (S1) 단계에서 제조된 수상 용액과 상기 (S2) 단계에서 제조된 유기용매상 용액은 고압펌프 또는 액체이송펌프에 의해 일정량을 연속적으로 이송시킬 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 고압펌프 또는 액체이송펌프에 의해 상기 수상 용액과 상기 유기용매상 용액의 일정량을 연속적으로 이송시킨 후, 상기 수상 용액과 유기용매상 용액을 혼합하여 에멀젼을 형성할 수 있다.
상기 (S4) 단계는 상기 혼합된 에멀젼을 교반하면서 미립구를 형성하는 단계로 설명할 수 있다.
상기 에멀젼을 호모게나이저(Homogenizer)를 이용하여 교반하여 분산하고, 용매를 증발시켜 미립구를 형성할 수 있다.
상기 에멀젼은 바람직하게 십자형테프론임펠라(4-Bladed Propeller)를 이용하여 분산하고 용매를 휘발시킬 수 있다.
상기 유기용매는 증발시키는 속도를 조절하기 위하여 반응조의 이중벽이 일정한 온도로 유지될 수 있도록 하며, 바람직하게 상기 반응조의 온도는 25 내지 45℃ 온도로, 바람직하게는 30 내지 40℃의 온도로 유지될 수 있도록 한다.
상기 (S5) 단계의 미립구를 크기별로 분류하는 단계는 유기용매를 증발시켜 형성된 미립구를 진동 또는 초음파로 메쉬 통과시켜 크기별로 분류할 수 있다. 바람직하게 상기 메쉬는 반응조 내부에 설치될 수 있다. 상기 메쉬의 재질은 예를 들어, 테플론(teflon), 나일론(nylon) 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 방법으로 제조된 미립구는 상기 미립구의 전체 입도분포에서 50%일 때의 크기(d(0.5))가 20 내지 100㎛ 일 수 있으며, 바람직하게 30 내지 80 ㎛일 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에서 상기 제조방법에 의하여 제조된 미립구를 포함하는 피부 투여용 필러를 제공한다.
상기 필러(filler)는 피부의 주름이나 꺼진 곳을 복원하기 위한 목적으로 사용될 수 있다. 필러란 피부 속에 직접 채워주는 물질이란 뜻으로 원하는 피부 부위에 특정 물질을 넣는 치료방법에 사용되는 물질을 말한다. 필러는 얼굴의 주름이나 꺼진 곳을 복원하는데 주로 쓰이는바, 구체적으로는 미간 주름(frown line), 눈가 잔주름(periorbital fine wrinkle), 또는 팔자 주름(nasolabial fold) 제거, 뺨과 이마 등의 꺼진 부분의 수복(restoration of cheek and forehead depression), 눈밑 융기(subcilliary augmentation), 및 코 융기(nose augmentation) 등을 목적으로 많이 사용될 수 있다. 본 발명의 제조방법으로 제조된 미립구는 표면이 매끄러워 피부에 삽입시 주사바늘 막힘 현상을 최소화할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 이중 유화 증발법에 의해 미립구를 제조하는 방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 미립구 제조방법은 하기 단계를 포함할 수 있다.
(S1) 물과 생리활성물질을 혼합하여 내부수상 용액을 제조하는 단계, (S2) 유기 용매와 생분해성 고분자를 혼합하여 유기용매상 용액을 제조하는 단계, (S3) 상기 내부수상 용액과 상기 유기용매상 용액을 필터링하고 각각 일정량을 연속적으로 혼합하여 1차 에멀젼을 형성하는 단계, (S4) 폴리비닐알코올, 폴리소르베이트, 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜 및 그들의 염 중에서 선택되는 어느 하나와 물을 혼합하여 형성된 외부수상 용액에 상기 1차 에멀젼을 투여하면서 혼합하여 2차 에멀젼을 제조하는 단계, (S5) 상기 2차 에멀젼을 교반하면서 미립구를 형성하는 단계, 및(S6) 상기 미립구를 크기별로 분류하는 단계를 포함하며, 상기 단계들은 연속적으로 이루어질 수 있다.
상기 (S1) 단계는 생리활성물질을 포함하는 용액을 제조하는 단계이며, W1/O/W2 상의 내부 수상(W1)을 제조하는 단계로 설명할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 상기 생리활성 물질(BRM; Biological Response Modifiers)은 생물이 생을 영위함에 있어서 생체의 기능을 증진시키거나 혹은 억제시키는 물질로서, 생체 내에서 기능 조절에 관여하는 물질의 결핍이나 과도한 분비에 의해 비정상적인 병태를 보일 때 이를 바로잡아주는 역할을 하는 물질을 의미한다. 본 발명의 목적상 성장 호르몬, 에리스로포이에틴, 단일클론 항체, 과립세포 콜로니 자극인자, 대식세포 콜로니 자극인자, 과립구-대식세포 콜로니 자극인자, 스롬보포이에틴, 인슐린 유사 성장인자, 상피 성장인자, 혈소판 유래 성장인자, 섬유아세포 성장인자, 전이 성장인자, 인터페론, 인터루킨, 종양 괴사 인자, 스트렙토키나제, 유로키니제, 스타필로키나제, 디엔에이즈, 글루코세레브로시다제, 알파 갈락토시다제, 엑세나타이드, 옥트레오타이드, 인슐린, 글루카곤, 황체형성호르몬 분비호르몬, 고세렐린(Goserelin), 루프로렐린(Leuprorelin), 여포 자극 호르몬, 갑상선 자극 호르몬, 퍼티렐린(Fertirelin), 칼시토닌(Calcitonin), 코르티코트로핀 방출 인자(Corticotropin Releasing Factor), 두뇌 나트리유레틱 펩티드 (Brain Natriuretic Peptide), 티모펜틴(Thymopentin), 코르티코트로핀(Corticotropin), 엘카토닌(Elcatonin), 베타 아밀로이드(Beta Amyloid), 트립토렐린(Triptorelin), 부세렐린(Buserelin), 티모신(Thymosin), 소마토스타틴(Somatostatin), 아라렐린(Alarelin), 안지오텐신(Angiotensin), 아르기프레신(Argipressin), 아토시반(Atosiban), 비발리루딘(Bivalirudin), 세트로렐릭스(Cetrorelix), 데스로렐린(Deslorelin), 데스모프레신(Desmopressin), 엘카토닌(Elcatonin), 엔푸비르티드(Enfuvirtide), 엡티피바티드(Eptifibatide), GLP-1, 고난도렐린(Gonandorelin), 리스프레신(Lyspressin), 나파렐린(Nafarelin), 네시리티드(Nesiritide), 옥시토신(Oxytocin), 프람린티드(Pramlintide), 세크레틴(Secretin), 터이파라티드(Teriparatide), 터리프레신(Terlipressin), 테트라코삭티드(Tetracosactide), 바프레오티드(Vapreotide), 파클리탁셀, 시롤리무스 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 사용될 수 있다.
상기 (S2) 단계는 유기 용매와 생분해성 고분자를 혼합하여 유기용매상 용액을 제조하는 단계로 설명할 수 있다. 상기 유기 용매 및 생분성 고분자는 단일 유화 증발법에 사용될 수 있는 유기 용매 및 생분해성 고분자가 모두 사용될 수 있다.
상기 (S3) 단계의 1차 에멀젼은 생리활성물질과 생분해성 고분자를 포함하는 에멀젼이다.
상기 1차 에멀젼은 폴리비닐알코올, 폴리소르베이트, 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜 및 그들의 염 중에서 선택되는 어느 하나와 물을 혼합하여 형성된 외부수상 용액에 투여하면서 혼합하여 2차 에멀젼을 제조할 수 있다.
본 발명의 미립구 제조방법은 1차 에멀젼과 외부수상 용액이 만나면서 순간적으로 2차 에멀젼을 형성시키는 연속적인 미립구 제조방법을 제공한다.
상기 (S3) 및 (S4) 단계는 1차 에멀젼과 2차 에멀젼을 형성시키는 각각의 용액의 일정량을 고압펌프 또는 액체이송펌프에 의해 연속적으로 이송시켜 수행될 수 있다.
상기 2차 에멀젼을 호모게나이저(Homogenizer)를 이용하여 교반하여 분산하고, 용매를 증발시켜 미립구를 형성할 수 있다.
상기 에멀젼은 바람직하게 십자형테프론임펠라(4-Bladed Propeller)를 이용하여 분산하고 용매를 휘발시킬 수 있다.
상기 (S5) 단계는 상기 유기용매는 증발시키는 속도를 조절하기 위하여 반응조의 이중벽이 일정한 온도로 유지될 수 있도록 하며, 바람직하게 상기 반응조의 온도는 25 내지 45℃온도로, 바람직하게는 30 내지 40 ℃의 온도로 유지될 수 있도록 한다.
상기 (S6) 단계의 미립구를 크기별로 분류하는 단계는 유기용매를 증발시켜 형성된 미립구를 진동 또는 초음파로 메쉬 통과시켜 크기별로 분류할 수 있다. 바람직하게 상기 메쉬는 반응조 내부에 설치될 수 있다.
상기 이중 유화 증발법에 의해 제조된 미립구는 약학적 조성물에 포함될 수 있다. 상기 미립구는 약물 전달체로 제공될 수 있고, 바람직하게 주사제로 제공될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, 연속공정으로 미립구를 제조하기 위한 장치를 제공한다.
본 발명의 장치는 수상 용액을 제조 및 공급하기 위한 적어도 하나의 수상 용매 반응조(1),
유기상 용액을 제조 및 공급하기 위한 적어도 하나의 유기 용매 반응조(2),
적어도 하나의 제균필터시스템(3),
수상 용액과 유기상 용액을 혼합하기 위한 혼합시스템(4), 및 입자 선별부(5)를 포함한다.
상기 입자선별부는 메시를 포함할 수 있다.
본 발명은 연속 공정에 의한 스케일 변수를 최소화하고, 입자의 균일도를 향상시킬 수 있다.
본 발명은 입도 분포(particle size distribution)가 우수하고, 다양한 입자크기로 미립구를 제조할 수 있는, 미립구 제조방법을 제공할 수 있다.
본 발명은 미립구의 대량 생산에 적합한 무균 상태의 미립구 제조방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 제조방법을 통해 표면이 매끄러운 미립구를 제공할 수 있다.
본 발명의 미립구는 피부 투여용 필러 및/또는 주사제로 사용하기 적합하며 부작용을 최소화할 수 있다.
본 발명에 의해 제조된 미립구는 수율이 50% 이상이며, 생체적합성이 뛰어나며 지속기간이 오래 유지되며 콜라겐 형성에 뛰어난 효과를 나타낸다.
도 1은 본 발명의 미립자 제조를 위한 장치의 모식도를 나타낸다.
1: 수상 용매 반응조
2: 유기용매상 반응조
3-1, 3-2, 3-3 : 필터 하우징
4: 혼합반응조
5: 선별부(메쉬 포함)
6: sonicator
7: Homogenizer
8: Impeller
도 2는 본 발명에 의해 제조된 미립구와 기제품을 비교한 결과를 나타낸다.
도 3은 각 배지별 무균시험 결과를 나타낸 사진이다.
도 4는 각 주차별 실험동물의 부피확대정도를 사진으로 나타낸 것이다.
도 5는 Collagen Type 1과 2의 발현 정도를 측정하여 나타낸 결과이다.
도 6은 본 발명에 따른 제조방법으로 제조한, 약물이 봉입된 미립구의 약물 방출률을 보여주기 위한 SEM 사진이다.
도 7은 HPLC를 이용한 방출률 측정 결과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예 및 실험예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예 및 실험예는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래에서 상술하는 실시예 및 실험예에 한정되는 것으로 해석 되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예 및 실험예는 당 업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
< 실시예 1. 단일 유화 증발법으로 미립구 제조>
생분해성 고분자인 폴리카프로락톤(PCL)을 고분자 농도를 12~16%(w/v)이 되도록 디클로로메탄(DCM = 메틸렌클로라이드)에 용해하여 준비하였다(반응조 2, oil phase). 수상 용액(water phase)에는 계면활성제인 메틸셀룰로오스(Methyl cellulose, MC)를 0.25~0.4%(w/v)가 되도록 용해하여 준비하였다(반응조 1). 먼저 수상 용액을 0.2㎛ 멤브레인(cellulose acetate)을 사용하여 제균필터하였다. 호모게나이저 헤드 부분이 수상 용액 안에 침지되게 높이를 고정한 후에, 모터를 작동시키면서 0.2㎛ 멤브레인(PTFE)을 통해 제균된 고분자 용액을 주입한다(반응조 4). 30분 동안 분산 과정을 거친 용액은 30~40℃에서 250-350rpm으로 24시간 휘발을 진행하여 유기용매를 제거한다. 휘발 및 고화가 완료된 미립구를 세척하기 위해 반응조 5(입자선별부)로 이송한다. 미립구를 크기별로 분류하기 위해 망체를 사용한다(A). 이 때 입자끼리 뭉쳐 망체에 진동을 주면서 분류한다(B). 세척 공정(A, B 연속으로 진행)은 최소 3회 이상 반복한다. 세척이 완료된 입자는 동결건조를 하여 수분을 최대한 제거하고 상온에서 보관하였다.
본 실시예1에서 공정 수율은 25~63㎛의 크기를 가진 미립구를 의미하며, 제조예 3이 가장 높은 수율이였으므로, 이 실험을 통해 제조된 미립구의 특성을 관찰하였다.
공정 변수에 따른 입자 제조 조건을 표 1에 정리하였다.
공정조건의 변화에 따른 수율
교반 속도(rpm) 교반시간(분) 휘발 속도(rpm) 휘발 온도(℃) 공정 수율(%)
제조예 1 2400 30분 350 - 200 40 40.04
제조예 2 2000 300 40 38.85
제조예 3 1800 300 40 56.07
제조예 4 1600 300 40 22.88
< 실험예 1. 기제품과 비교>
제조예 3 공정조건으로 제조된 미립구를 기제품과 입도크기 및 광학적 표면특성(SEM) 비교하여, 도 2에 정리하였다.
도 2는 본 발명에 의해 제조된 미립구와 기제품을 비교한 결과를 나타낸다.
< 실험예 2. 제조예3의 무균시험>
제조예 3 공정조건으로 제조된 미립구를 대한약전 무균시험에 따라 시험하였다. 멸균한 각 배지에 미립자를 접종 후, 액상티오글리콜산배지는 30~35에서 14일간 대두카제인배지는 20~25에서 14일간 배양하였다. 배양 결과 진균, 세균에 대한 발육이 없음을 확인하였으며, 무균시험 결과를 도 3에 나타내었다.
< 실험예 3. In vivo 동물실험>
제조된 미립구의 효과를 비교하기 위하여 시판중인 엘란쎄 필러와 동등한 조성으로 주입물질을 제조하였다. 공개된 엘란쎄의 조성은 폴리카프로락톤 30%, 글리세린 18%, 카복시메틸 셀룰로오즈 2%, 인산완충액 50% 로 단순 혼합물이다. 실험동물은 Hairless Mouse를 사용하였으며 투여물질은 제조예3의 미립자가 30% 포함된 겔을 실험군으로 시판중인 엘란쎄를 대조군으로 그리고 실험군에 사용된 겔을 추가하였다. 실험기간은 총 8주로 시작일과 2, 4, 7주차에 주름 평가를 실시하였으며, 콜라겐의 발현 양상을 평가하였다.
도 4는 각 주차별 실험동물의 부피확대정도를 사진으로 나타내었으며, Replica 실시 후 이미지 분석을 통해 투여 후 주름 양상에 미치는 영향을 표2에 나타내었다. 실험 종료일에는 부검 후 조직병리 검사를 실시(H&E, 면역염색) 하였으며 이를 통해 Collagen Type 1과 2의 발현 정도를 측정하여 도 5에 나타내었다.
주입 후 주름양상에 미치는 영향
집 단 1회차 2회차 3회차 4회차
Ellanse 155.24 ± 16.71 387.19 ± 27.65 325.08 ± 17.50 299.60 ± 25.20
CMC 189.38 ± 4.41 229.32 ± 25.50 474.31 ± 70.61 474.33 ± 31.04
30% PCL 168.73 ± 11.24 204.05 ± 21.96 231.57 ± 26.35 293.69 ± 25.10
< 실시예 2. 이중 유화 증발법으로 미립구 제조>
생분해성 고분자인 폴리락틱-co-글라이콜레이트(PLGA)를 유기용매에 30~50%(w/v)가 되도록 용해하였다. 수상 용액은 10~45%(w/v) 류프로렐린 아세트산염과 0.1~1.0%(w/v) 폴리비닐알코올(PVA)을 각각 용해하여 준비하였다.
1단계: 류프로렐린 아세트산염/ 폴리락틱 -co- 글라이콜레이트 혼합
초음파 분쇄기를 사용하여 폴리락틱-co-글라이콜레이트 용액과 류프로렐린 아세트산염 용액을 혼합하였다. 혼합하는 동안에 발생하는 열에 의한 약물 손상을 방지하기 위해 반응조의 이중벽은 일정한 온도로 유지되도록 하였다.
2단계: 에멀전 제조 및 미립구 수거
상기 혼합용액을 1.0% 폴리비닐알코올 용액에 약 16,000rpm으로 교반하면서 첨가하였다. 교반이 끝난 에멀전은 30℃, 200rpm으로 추가 유기용매 휘발공정을 1시간 30분~2시간 정도 진행한다. 회수한 용액은 100, 150㎛ 망체로 습식여과하였다. 포집된 미립구는 세척과 동결건조하여 상온에서 보관하였다.
미립구 제조 조건 및 수율을 표 3에 정리하였다.
PLGA 미립구 제조 조건
수상용액(W1) 유기용매(O) 수상용액(W2) 미립자
5-100㎛
류프로렐린
아세트산염
(mg)		 젤라틴
(mg)		 DW PLGA
(mg)		 유기용매
(ml)		 PVA 농도
(%)		 PVA 용액
(ml)		 수율 봉입율
제조예 5 50 48 0.3 400 1 0.1 250 18.37 50.71
제조예 6 50 0 0.3 400 1 0.1 250 37.87 26.10
제조예 7 100 50 1 800 2 1 250 78.48 31.24
제조예 8 50 25 0.3 400 1 1 250 33.87 65.69
제조예 9 52 48 0.3 400 1 1 250 50.38 53.02
< 실험예 4. In vitro 방출률>
2ml Micro Tube에 제조예 9의 미립구 14.1mg과 PBS 용액 1.2ml을 넣고 37℃에서 200rpm으로 shaking incubation 하였다. 일정시간 경과 후 0.9ml을 샘플링 후 0.9ml의 새로운 PBS 용액을 첨가하는 방식으로 진행하였다. 실험 결과 미립구의 표면적은 매끄러운 구형을 나타냈으며, 시간이 경과됨에 따라 가수분해 되어 내부에 봉입된 약물이 방출되는데 적합한 형태임을 확인 하였다. 또한 샘플링한 것에 대해 HPLC 분석을 진행한 결과 초기 방출이 없고, 일정시간이 경과한 20일에 미립구에 봉입된 총 약물의 양에 대한 절반이 방출 되는 것을 확인 하였다. 시간 경과에 따른 SEM 촬영 결과 및 HPLC를 이용한 방출률을 도 6 과 도 7 에 나타내었다.
누적방출률 검량선 y = 27480x - 27.789
R2 = 0.999
미립자 칭량무게(mg) 이론적 약물의 비율 봉입률(%) 이론적 약물의 양(mg)
14.200 0.125 53.330 0.947
아래 표 5는 시간 경과에 따른 방출률 결과를 보여준다.
시간 경과 Average Area 일일
방출률		 누적
방출률		 방출률
(%)		 시간 경과 Average Area 일일
방출률		 누적
방출률		 방출률
(%)
1시간 0 0 0.000 0 13일 1107.20 0.040 0.154 16.29
2시간 0 0 0.000 0 14일
(2주)		 1112.17 0.040 0.195 20.57
3시간 0 0 0.000 0 15일 2569.47 0.094 0.288 30.44
6시간 0 0 0.000 0 16일 1421.97 0.052 0.340 35.91
24시간
(1일)		 116.77 0.004 0.004 0.45 19일 2130.27 0.078 0.417 44.10
2일 371.13 0.014 0.018 1.88 20일 2642.37 0.096 0.514 54.26
5일 930.60 0.034 0.052 5.45 21일
(3주)		 4188.10 0.152 0.666 70.36
6일 302.87 0.011 0.063 6.62 22일 2136.10 0.078 0.744 78.57
7일
(1주)		 163.03 0.006 0.069 7.24 23일 1658.97 0.060 0.804 84.95
8일 309.40 0.011 0.080 8.43 26일 1536.93 0.056 0.860 90.85
9일 449.90 0.016 0.096 10.16 27일 1042.17 0.038 0.898 94.86
12일 486.53 0.018 0.114 12.03 28일
(4주)		 829.97 0.030 0.928 98.05

Claims (21)

  1. (S1) 계면활성제, 수용성 고분자 또는 이들의 혼합물과 물을 혼합하여 수상 용액을 제조하는 단계;
    (S2) 유기 용매와 생분해성 고분자를 혼합하여 유기용매상 용액을 제조하는 단계;
    (S3) 상기 수상 용액과 상기 유기용매상 용액을 필터링한 후 각각 일정량을 연속적으로 혼합하여 에멀젼을 형성하는 단계;
    (S4) 상기 에멀젼을 교반하면서 미립구를 형성하는 단계; 및
    (S5) 상기 미립구를 크기별로 분류하는 단계를 포함하며,
    상기 단계들은 연속적으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 미립구의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 (S3) 단계의 필터링은 미생물 제거를 위한 멤브레인 필터에 의한 필터링인 것을 특징으로 하는방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 (S3) 단계는 고압펌프 또는 액체이송펌프에 의해 상기 수상 용액과 상기 유기용매상 용액의 일정량을 연속적으로 이송시킨 후 에멀젼을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 (S4) 단계는 상기 에멀젼을 호모게나이저를 이용하여 교반하여 분산하고, 용매를 증발시켜 미립구를 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제5항에 있어서, 상기 (S4) 단계는 상기 용매를 증발시키는 반응조의 온도가 25 내지 45℃온도로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 (S5) 단계의 미립구를 크기별로 분류하는 단계는 형성된 미립구를 진동 또는 초음파로 메쉬 통과시켜 크기별로 분류하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제조방법은 상기 미립구의 전체 입도분포에서 50%일때의 크기(d(0.5))가 20 내지 100㎛ 인 미립구를 제조하는 것을 특징으로 하는방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 (S1) 단계의 물과 혼합되는 계면활성제 또는 수용성 고분자는 메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트, 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 유기용매는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아마이드, 디클로로메탄 및 에틸아세테이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 및 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리아미노산, 폴리하이드록시부티르산, 폴리카프로락톤, 폴리알킬카보네이트,및 지질, 지방산, 왁스, 알부민, 젤라틴, 콜라겐, 피브린산, 알긴산,키틴, 키토산, 덱스트란, 히알루론산 및 전분으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 미립구의 제조방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 제조방법에 의하여 제조된 미립구를 포함하는 피부 투여용 필러.
  12. (S1) 물과 생리활성물질을 혼합하여 내부수상 용액을 제조하는 단계;
    (S2) 유기 용매와 생분해성 고분자를 혼합하여 유기용매상 용액을 제조하는 단계;
    (S3) 상기 내부수상 용액과 상기 유기용매상 용액을 필터링하고 각각 일정량을 연속적으로 혼합하여 1차 에멀젼을 형성하는 단계;
    (S4) 폴리비닐알코올, 폴리소르베이트, 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜 및 그들의 염 중에서 선택되는 어느 하나와 물을 혼합하여 형성된 외부수상 용액에 상기 1차 에멀젼을 투여하면서 혼합하여 2차 에멀젼을 제조하는 단계;
    (S5) 상기 2차 에멀젼을 교반하면서 미립구를 형성하는 단계; 및
    (S6) 상기 미립구를 크기별로 분류하는 단계를 포함하며,
    상기 단계들은 연속적으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 미립구의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 생리활성 물질은 생리활성 펩타이드 및 단백질, 항암제, 항생제, 해열제, 진통제, 항염증제, 거담제, 진정제, 근육 이완제, 간질 치료제, 항궤양제, 항우울증제, 항알레르기제, 강심제, 항부정맥제, 혈관확장제, 저혈압성 이뇨제, 당뇨병 치료제, 과지질혈증 치료제, 항응고제, 용혈제, 항결핵제, 호르몬, 마취 길항제, 골흡수 억제재, 골형성 촉진제 또는 혈관형성 억제재들을 포함하는 약물로서 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 (S3) 단계의 필터링은 미생물 제거를 위한 멤브레인 필터에 의한 필터링인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 (S3) 및 (S4) 단계는1차 에멀젼과 2차 에멀젼을 형성시키는 각각의 용액의 일정량을 고압펌프 또는 액체이송펌프에 의해 연속적으로 이송시켜 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제12항에 있어서, 상기 (S5) 단계는 상기 에멀젼을 호모게나이저를 이용하여 교반하여 분산하고, 용매를 증발시켜 미립구를 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제12항에 있어서, 상기 (S5) 단계는 상기 용매를 증발시키는 반응조의 온도가 25 내지 45℃ 온도로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제12항에 있어서, 상기 제조방법은 상기 미립구의 전체 입도분포에서 50%일때의 크기(d(0.5))는 20 내지 100㎛ 인 미립구를 제조하는 것을 특징으로 하는방법.
  19. 제12항에 있어서, 상기 유기용매는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아마이드, 디클로로메탄 및 에틸아세테이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제12항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 및 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리아미노산, 폴리하이드록시부티르산, 폴리카프로락톤, 폴리알킬카보네이트, 지질, 지방산, 왁스, 알부민, 젤라틴, 콜라겐, 피브린산, 알긴산,키틴, 키토산, 덱스트란, 히알루론산 및 전분으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제12항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 따른 제조방법에 의하여 제조된 미립구를 포함하는 약학적 조성물.
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