CN114225104A - 一种可生物降解的注射填充剂微球及其制备方法和其应用 - Google Patents
一种可生物降解的注射填充剂微球及其制备方法和其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了可生物降解的注射填充剂微球及其制备方法和其应用，获得的PLLA微球形态更加规则、粒径分布更加均一、纯度更高，提高了其在制备注射填充剂时的质量均一性、可控性及安全性，利于PLLA注射填充剂的产业化和工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种可生物降解的注射填充剂微球及其制备方法和其应用，属于医学美容材料领域。
背景技术
注射填充剂(又称为皮肤填充剂、软组织填充剂)主要作用为治疗先天性缺损及后天损伤性缺陷等，近年来多用于医学美容领域，如皮肤皱纹、凹陷的填充修补。理想的注射填充剂具有以下特点：①安全，损伤小，具有良好的生物相容性，不易感染或诱发异体肉芽肿；②稳定性好，不易移动，能保持固定的体积和柔韧度；③不会被吞噬细胞所吞噬；④有效促进胶原再生，自然持续改变面部轮廓，增进填充皮肤弹性及滋润度。可生物降解注射填充剂包括胶原蛋白、透明质酸、羟基磷灰石钙、聚左旋乳酸(PLLA)、聚己内酯(PCL)、交联透明质酸等。
可注射填充剂PLLA微球制备纯化中使用甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇等具有强烈组织和细胞毒性的有机溶剂，若不有效控制微球中及其制剂中的残留溶剂，则注射后易引起不良反应而引发安全性隐患。
传统方法制备的PLLA微球颗粒粒径分布宽，尺寸大难以控制，较宽的粒径分布会影响细胞吞噬效率，并降低颗粒靶向性，且容易引起堵针以及鼓包等不良反应。目前的聚乳酸注射剂还存在着降解时间短的问题。
CN109010910B公开了可注射PLLA微球的制备方法。该方法为一步合成法，未对PLLA微球及其粒径进行质量控制，PLLA微球颗粒密度不均一，注射后容易产生皮下结节，冻干工艺残留溶剂去除不彻底，影响使用者的体验效果，不利于人体健康及其产业应用。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种可注射填充剂微球的制备方法，包括下述步骤：
(1)水相制备：将表面活性剂加入到纯化水中，搅拌，溶解；
(2)有机相制备：将可注射填充剂加入到有机溶剂中，搅拌至完全溶解；
(3)乳化制粒：将有机相和水相混合均匀，搅拌过夜，得到乳化颗粒；
(4)精制处理：收集步骤(3)制得的乳化颗粒，清洗，筛分，得到可注射填充剂微球，
其中，步骤(1)中的表面活性剂与纯化水的质量体积比为0.01-5∶100g/mL，优选为0.1-1.5∶100g/mL，更优选地为0.2-1∶100g/mL；填充剂与有机溶剂的质量体积比为1∶5-30g/mL，优选1∶10-20g/mL，优选1∶5-10g/mL；步骤(3)中，有机相与水相的体积比为1∶5-1∶20，优选为1∶5-1∶10。
本发明的优选技术方案中，步骤(1)中的表面活性剂选自甲基纤维素、聚乙烯醇(PVA)、聚氧乙烯、聚氧丙烯、聚乙烯亚胺、聚苯乙烯、聚氧硅烷、羟丙基纤维素中的任一种或其组合。
在本发明的优选技术方案中，步骤(1)中制备得到的水相的粘度为100-3000mpa＊S，优选为200-2000mpa＊S，更优选为400-1500mpa＊S。
本发明的优选技术方案中，步骤(1)中的搅拌转速为50-500rpm，优选为100-400rpm。
本发明的优选技术方案中，步骤(2)中的填充剂选自聚右旋乳酸(PDLA)、聚左旋乳酸(PLLA)、聚外消旋乳酸(PDLLA)、聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-co-乙交酯(lactide-co-glycolide))、聚(丙交酯-co-乙交酯)葡萄糖、聚己内酯、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙醇酸(PGA)中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤(2)中的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、THF、甲苯、乙酸乙酯、乳酸乙酯中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤(3)中，所述混合采用均质机混合，转速为5000～26000转/分钟，优选10000-20000转/分钟，均质2-10分钟，优选3-6分钟。
本发明的优选技术方案中，步骤(4)中，采用离心、沉降、过滤的任一种或其组合方式收集乳化颗粒。
本发明的优选技术方案中，步骤(4)中，所述清洗步骤包括：取收集到的乳化颗粒适量，加溶剂I清洗、过滤，滤饼用溶剂II淋洗，干燥，即得。
本发明的优选技术方案中，所述溶剂I选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、DMF、甲苯、二甲苯、氯仿、乙酸乙酯、环己烷、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、水中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述溶剂II选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、DMF、甲苯、二甲苯、氯仿、乙酸乙酯、环己烷、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、水中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤(4)中还包括采用吸附剂进行吸附处理。
本发明的优选技术方案中，所述吸附剂选自硅藻土、活性炭、沸石、硅胶、氧化铝、聚丙烯酰胺中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤(4)中的筛分步骤包括：将清洗后的微球过一个或多个100目-600目网筛。
本发明的优选技术方案中，步骤(4)中的筛分步骤包括：将清洗后的颗粒依次通过200目、400目、600目网筛，筛分完毕后，分别收集筛网上微粒，收集25-50μm的微球。
本发明的优选技术方案中，步骤(4)中的筛分步骤包括：将清洗后的颗粒依次通过100目、300目、600目网筛，筛分完毕后，分别收集筛网上微粒，收集25-50μm的微球。
本发明的优选技术方案中，步骤(4)中的筛分步骤包括：将清洗后的颗粒依次通过100目、200目、300目、500目、600目网筛，筛分完毕后，分别收集筛网上微粒，收集25-50μm的微球。
本发明的优选技术方案中，步骤(4)中的筛分步骤包括：将清洗后的颗粒依次通过100目、200目、300目、600目筛网，其中筛网振幅0.5-5cm/s，震荡周期1min-60min，通入水流，视出水量调节进水量，通入乙醇溶液，收集微球，进行干燥保存。
本发明的优选技术方案中，步骤(4)中的筛分步骤包括：将清洗后的颗粒依次通过100目、200目、300目、500目、600目筛网，其中筛网振幅0.5-5cm/s，震荡周期1min-60min，通入水流，视出水量调节进水量，通入乙醇溶液，收集微球，进行干燥保存。
本发明的优选技术方案中，所述方法制备得到的微球中，粒径为10-200μm的微球含量不少于99％，优选粒径为20-60μm的微球含量不少于85％，更优选粒径为25-50μm的微球含量不少于70％。
本发明的优选技术方案中，所述方法制备得到的微球的重均分子量为10,000-100,000，优选为20,000-75,000，更优选为30,000-50,000。
本发明的优选技术方案中，所述方法制备得到的微球的数均分子量为10,000-100,000，优选为20,000-75,000，更优选为30,000-40,000。
本发明的优选技术方案中，所述方法制备得到的微球中的二氯甲烷含量不超过0.06％。
本发明的优选技术方案中，所述方法制备得到的微球中的乙醇含量不超过0.5％。
本发明的优选技术方案中，所述方法制备得到的微球中的三氯甲烷含量不超过0.006％。
本发明的优选技术方案中，所述方法制备得到的微球中需氧菌总数不超过1000cfu/g，优选不超过500cfu/g，更优选不超过100cfu/g。
本发明的优选技术方案中，所述方法制备得到的微球中霉菌和酵母菌总数不超过1000cfu/g，优选不超过500cfu/g，更优选不超过100cfu/g。
本发明的优选技术方案中，所述方法制备得到的微球中的大肠杆菌总数不超过100cfu/g，优选不超过50cfu/g，更优选不超过10cfu/g。
本发明的优选技术方案中，所述方法制备得到的微球中细菌内毒素含量小于0.2EU/mg。
本发明的另一目的是提供一种可注射左旋聚乳酸(PLLA)微球，粒径为10-200μm的微球含量不少于99％，优选粒径为20-60μm的微球含量不少于85％，更优选粒径为25-50μm的微球含量不少于70％。
本发明的优选技术方案中，所述的可注射左旋聚乳酸(PLLA)微球的重均分子量为10,000-100,000，优选为20,000-75,000，更优选为30,000-50,000。
本发明的优选技术方案中，所述的可注射左旋聚乳酸(PLLA)微球的数均分子量为10,000-100,000，优选为20,000-75,000，更优选为30,000-40,000。
本发明的优选技术方案中，所述的可注射左旋聚乳酸(PLLA)微球中的二氯甲烷含量不超过0.06％。
本发明的优选技术方案中，所述的可注射左旋聚乳酸(PLLA)微球中的乙醇含量不超过0.5％。
本发明的优选技术方案中，所述的可注射左旋聚乳酸(PLLA)微球中的三氯甲烷含量不超过0.006％。
本发明的优选技术方案中，所述的可注射左旋聚乳酸(PLLA)微球中的需氧菌总数不超过1000cfu/g，优选不超过500cfu/g，更优选不超过100cfu/g。
本发明的优选技术方案中，所述的可注射左旋聚乳酸(PLLA)微球中的霉菌和酵母菌总数不超过1000cfu/g，优选不超过500cfu/g，更优选不超过100cfu/g。
本发明的优选技术方案中，所述的可注射左旋聚乳酸(PLLA)微球中的大肠杆菌总数不超过100cfu/g，优选不超过50cfu/g，更优选不超过10cfu/g。
本发明的优选技术方案中，所述的可注射左旋聚乳酸(PLLA)微球中的细菌内毒素含量小于0.2EU/mg。
本发明的另一目的在于提供一种包含所述聚左旋乳酸(PLLA)微球的制剂。
本发明的优选技术方案中，所述制剂选自液体针剂或粉针剂的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述液体针剂选自水凝胶、混悬液、溶液中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述制剂包括3％-40％的聚左旋乳酸(PLLA)、50％-90％的悬浮稳定剂、0.01％-5％的表面活性剂和任选的缓冲剂。
发明的优选技术方案中，所述制剂包括10％-30％的聚左旋乳酸(PLLA)、60％-80％的悬浮稳定剂、0.1％-3％的表面活性剂和任选的缓冲剂。
本发明的优选技术方案中，所述悬浮稳定剂选自蔗糖、麦芽糖、乳糖、果糖、葡聚糖、甘露醇、海藻糖、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、低聚糖醇、聚乙二醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述表面活性剂选自硬脂酸、十二烷基磺酸钠、卵磷脂、烷基葡糖苷、聚山梨酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述缓冲剂选自磷酸-磷酸盐、柠檬酸-柠檬酸盐、EDTA-EDTA盐、枸橼酸-枸橼酸盐的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述制剂还包括0.006％-0.09％的增稠剂。
本发明的优选技术方案中，所述增稠剂选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、透明质酸中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述制剂的pH4.5-7.5，优选为5-7，更优选为5.5-6.5。
本发明的另一目的在于提供所述聚左旋乳酸(PLLA)微球在制备注射填充剂中的应用。
本发明的优选技术方案中，所述注射填充部位选自面部、颈部、腹部、胸部、臀部、大腿、小腿、上臂、下臂的任一种或其组合，优选注射填充部位为面部。
本发明的优选技术方案中，所述注射填充剂用于改善患者面部消瘦、脂肪萎缩、面颊下陷、眼窝下陷、皮肤皱纹的任一种或其组合。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
本发明中科学筛选了有机相和水相的体积比，以及水相的浓度和有机相的浓度，得到的微球收率高、粒径小且分布均一，球型外观好，溶剂残留低，纯度高。
本发明采用了合适的均质机的转速，进一步使得微球粒径分布更为集中，提高了目标粒径的收率。
本发明中采用了有效的清洗筛分步骤，彻底去除溶剂残留，相对于冻干工艺获得的微球，微球内的微生物和细菌内毒素含量大大降低。本发明中可采用湿法筛分，进一步提高了目标粒径的收率。
本发明的制备方法获得的微球提高了其在制备注射填充剂时的质量均一性、可控性及安全性，并且复溶时间短，分散稳定性更好，不易堵针，注射后延长了降解时间，减少了皮下结节等副作用，利于PLLA注射填充剂的产业化和工业化生产。
附图说明
图1 PLLA形态学考察结果
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明。本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
对比例1 PLLA微球制备
(1)水相制备：将分子量为50000Da的羧甲基纤维素钠与甘露醇(质量比10∶1)溶于蒸馏水，配成浓度为3wt％的溶液；
(2)有机相制备：将特性粘数为0.5g/dl的PLLA溶于三氯甲烷配成80g/L浓度的溶液；
(3)乳化制粒：将PLLA的三氯甲烷溶液在搅拌下缓慢滴加到羧甲基纤维素钠/甘露醇的水溶液中，两种溶液的体积比为1∶50，持续搅拌40小时，用油泵真空抽混合溶液4小时后，将溶液冷冻干燥，即得可注射左旋聚乳酸微球。
对比例2 PLLA微球制备
(1)水相制备：将分子量为250000Da的羧甲基纤维素钠与甘露醇(质量比1∶15)溶于蒸馏水，配成浓度为1wt％的溶液；
(2)有机相制备：将特性粘数为1.2g/dl的PLLA溶于三氯甲烷配成50g/L浓度的溶液；
(3)乳化制粒：将PLLA的三氯甲烷溶液在搅拌下缓慢滴加到羧甲基纤维素钠/甘露醇的水溶液中，两种溶液的体积比为1∶30，持续搅拌20小时，用油泵真空抽混合溶液3小时后，将溶液冷冻干燥，即得可注射左旋聚乳酸微球。
实施例1 PLLA微球制备
(1)水相制备：将62.5g甲基纤维素加入到25L纯化水中，200rpm搅拌，溶解；
(2)有机相制备：将250g聚左旋乳酸加入到2.5L二氯甲烷有机溶剂中，搅拌至完全溶解；
(3)乳化制粒：将体积比为1∶20的有机相和水相混合均匀，10000转/min均质3min，搅拌过夜；
(4)精制处理：过滤收集微球，加5L无水乙醇溶液清洗，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，过200目和400目网筛筛分，50℃干燥24h，制得粒径为20-60μm的微球。
实施例2 PLLA微球制备
(1)水相制备：将62.5g甲基纤维素加入到25L纯化水中，500rpm搅拌，溶解；
(2)有机相制备：将250g聚左旋乳酸加入到2.5L二氯甲烷有机溶剂中，搅拌至完全溶解；
(3)乳化制粒：将体积比为1∶10的有机相和水相混合均匀，12000转/min均质6min，搅拌过夜；
(4)精制处理：过滤收集微球，加5L无水乙醇溶液清洗，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，过200目和400目网筛筛分，50℃干燥24h，制得粒径为20-60μm的微球。
实施例3 PLLA微球制备
(1)水相制备：将62.5g甲基纤维素加入到25L纯化水中，300rpm搅拌，溶解；
(2)有机相制备：将250g聚左旋乳酸加入到2.5L二氯甲烷有机溶剂中，搅拌至完全溶解；
(3)乳化制粒：将体积比为1∶6的有机相和水相混合均匀，15000转/min均质3min，搅拌过夜；
(4)精制处理：过滤收集微球，加5L无水乙醇溶液清洗，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，过200目和400目网筛筛分，50℃干燥24h，制得粒径为20-60μm的微球。
实施例4 PLLA微球制备
(1)水相制备：将62.5g甲基纤维素加入到25L纯化水中，200rpm搅拌，溶解；
(2)有机相制备：将250g聚左旋乳酸加入到2.5L二氯甲烷有机溶剂中，搅拌至完全溶解；
(3)乳化制粒：将体积比为1∶10的有机相和水相混合均匀，15000转/min均质3min，搅拌过夜；
(4)精制处理：过滤收集微球，加5L无水乙醇溶液清洗，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，将清洗后微球放置筛网上，筛网振幅1.5-2.5cm/s，震荡周期5min，通入水流，微球依次过300目、500目和600目网筛筛分，观察筛网上拦截物量的变化，无明显变化后通入乙醇溶液；收集微球50℃干燥24h，制得粒径为20-60μm的微球。
实施例5粒径分布
参照粒度和粒度分布测定法(中国药典2015年版四部通则0982第三法)，采用马尔文3000激光粒度分析仪进行检测，具体方法包括：以300ml乙醇作为分散剂，取实施例1-3和对比例1-2制备得到的PLLA微球0.15g，使检测器遮光率在0.5％-15％范围内，搅拌10s后检测，取连续测量3次的平均值，具体结果参见表1。按体积分数计算，实施例1-3中的25-50μm微球含量高于70％，相比对比例1-2中的30％，粒径分布更加均一。
表1
| 25-50μm含量(％) | d(50)(μm) | |
| 对比例1 | 30 | 52.0 |
| 对比例2 | 33 | 48.9 |
| 实施例1 | 72.0 | 35.3 |
| 实施例2 | 75.2 | 34.5 |
| 实施例3 | 74.7 | 35.3 |
实施例6分子量及分子量分布
取实施例1-3和对比例1-2制备的PLLA微球适量，精密称定，加三氯甲烷溶解并稀释制成10mg/ml溶液，摇匀，作为供试品溶液。按照分子排阻色谱法(中国药典2015年版四部通则0514)测定，采用凝胶色谱柱，以三氯甲烷为流动相，流速0.5ml/min，多角度激光光散射检测器与示差折光检测器联用，柱温35℃。取上述供试品溶液50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。采用ASTRA激光光散射数据采集及处理软件，输入供试品在三氯甲烷中的dn/dc值0.021ml/g，计算供试品的重均分子量、数均分子量及分子量分布，具体结果参见表2。重均分子量在36000-44000之间，数均分子量在30000-40000之间，分布系数D(Mw/Mn)不超过1.5。
表2
实施例7形态学考察
取实施例1制备得到的PLLA微球，于50×10倍光学显微镜下进行形态学考察，结果如图1所示。
实施例8残留溶剂检测
1.二氯甲烷、乙醇
精密称取实施例1-3制备得到的PLLA聚合物0.2g，置20ml顶空瓶中，精密加入N，N-二甲基甲酰胺2ml使其溶解，密封，作为供试品溶液。
精密称取二氯甲烷与乙醇各适量，用N，N-二甲基甲酰胺稀释制成每1ml中各含二氯甲烷0.06mg、乙醇0.5mg的混合溶液，摇匀，精密量取2ml，置20ml顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。
取对照品溶液和供试品溶液分别顶空进样，进行气相色谱检测，色谱条件为：采用Agilent DB-624(30m×0.53mm，3μm)色谱柱，起始温度为40℃，维持5分钟，以每分钟10℃的速率升温至200℃，维持5分钟；进样口温度为220℃；检测器为氢火焰离子化检测器(FID)，温度为250℃；载气为氮气，流速为每分钟3.0ml，分流比10∶1；顶空进样，顶空瓶平衡温度为80℃，平衡时间30min，进样体积1ml。记录色谱图，按峰面积归一化计算各类杂质含量。表3中给出了实施例1-3中聚合物微球中残留溶剂的检测结果，可知实施例1-3中聚合物微球纯度很高，不含二氯甲烷和乙醇残留溶剂。
表3
| 二氯甲烷 | 乙醇 | |
| 实施例1 | 未检出 | 未检出 |
| 实施例2 | 未检出 | 未检出 |
| 实施例3 | 未检出 | 未检出 |
2.三氯甲烷
精密称取实施例1-3制备得到的PLLA微球，置20ml顶空瓶中，精密加入N，N-二甲基甲酰胺2ml使其溶解，密封，作为供试品溶液。
精密称取三氯甲烷适量，用N，N-二甲基甲酰胺稀释制成0.003mg/ml的溶液，摇匀，精密量取2ml，置20ml顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。
取对照品溶液和供试品溶液分别顶空进样，进行气相色谱检测，色谱条件为：采用Agilent DB-624(30m×0.53mm，3μm)色谱柱，起始温度为40℃，维持5分钟，以每分钟10℃的速率升温至200℃，维持5分钟；进样口温度为220℃；检测器为电子捕获检测器(ECD)，温度为300℃；载气为氮气，流速为每分钟3.0ml，分流比10∶1；顶空进样，顶空瓶平衡温度为80℃，平衡时间30min，进样体积1ml。记录色谱图，按峰面积归一化计算各类杂质含量。表4中给出了实施例1-3中聚合物微球中残留溶剂的检测结果，可知实施例1-3中聚合物微球纯度很高，不含三氯甲烷残留溶剂。
表4
| 三氯甲烷 | |
| 实施例1 | 未检出 |
| 实施例2 | 未检出 |
| 实施例3 | 未检出 |
实施例9微生物检测
取实施例1-3和对比例1-2制备得到的PLLA微球产品，按照非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法(中国药典2015年版四部通则1105)和控制菌检查法(中国药典2015年版四部通则1106)及非无菌药品微生物限度标准(中国药典2015年版四部通则1107)检查。检测结果记载在表5中。从表5中可知对比例1-2的聚合物微球的需氧菌和霉菌酵母菌超标，实施例1-3中含有微量甚至不含需氧菌和霉菌酵母菌，实施例1-3中的聚合物微球使用更为安全。
表5
实施例10细菌内毒素检测
取实施例1-3和对比例1-2制备得到的PLLA微球产品，以二甲基亚砜充分溶解，进一步使用细菌内毒素检查，用水稀释至所需浓度(二甲基亚砜浓度不超过5％)，依照中国药典2015年版四部通则1143的方法进行检测。检测结果见表6，实施例1-3的聚合物微球的细菌内毒素含量极低，使用更为安全。
表6
以上所述仅是本发明的实施方式的举例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种可注射填充剂微球的制备方法，包括下述步骤：
(1)水相制备：将表面活性剂加入到纯化水中，搅拌，溶解；
(2)有机相制备：将可注射填充剂加入到有机溶剂中，搅拌至完全溶解；
(3)乳化制粒：将有机相和水相混合均匀，搅拌过夜，得到乳化颗粒；
(4)精制处理：收集步骤(3)制得的乳化颗粒，清洗，筛分，得到可注射填充剂微球。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的表面活性剂选自甲基纤维素、聚乙烯醇(PVA)、聚氧乙烯、聚氧丙烯、聚乙烯亚胺、聚苯乙烯、聚氧硅烷、羟丙基纤维素中的任一种或其组合。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的表面活性剂与纯化水的质量体积比为0.01：100-5：100，优选为1：100-500。
4.根据权利要求1-3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的搅拌转速为50-500rpm，优选为100-400rpm。
5.根据权利要求1-4所述的方法，其特征在于，步骤(2)中的填充剂选自聚右旋乳酸(PDLA)、聚左旋乳酸(PLLA)、聚外消旋乳酸(PDLLA)、聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-co-乙交酯(lactide-co-glycolide))、聚(丙交酯-co-乙交酯)葡萄糖、聚己内酯、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙醇酸(PGA)中的任一种或其组合。
6.根据权利要求1-5所述的方法，其特征在于，步骤(2)中的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、THF、甲苯、乙酸乙酯、乳酸乙酯中的任一种或其组合。
7.根据权利要求1-6所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，填充剂与有机溶剂的质量体积比为1：5-1：30，优选1:10-20。
8.根据权利要求1-7所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，有机相与水相的体积比为1：5-1：20，优选为1：5-1：10。
9.根据权利要求1-8所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述混合采用均质混合，转速为5000～26000转/分钟，优选10000-20000转/分钟，均质2-10分钟，优选3-6分钟。
10.根据权利要求1-9所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，采用离心、沉降、过滤的任一种或其组合方式收集乳化颗粒。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117582541A (zh) * | 2022-08-18 | 2024-02-23 | 渼颜空间(河北)生物科技有限公司 | 一种注射填充物及其制备方法和应用 |
| CN116328718A (zh) * | 2023-02-16 | 2023-06-27 | 内蒙古一诺生物科技有限公司 | 一种高效去除新生牛血清内毒素的方法 |
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