CN112057673A - 一种聚左旋乳酸组织填充剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开一种聚左旋乳酸组织填充剂的制备，属于医疗领域，用于组织填充，将聚左旋乳酸制备成材料微球，与赋形剂、冻干保护剂、助悬剂配比溶解、灌装、冻干后得到组织填充注射剂，用于组织填充。本发明公开了一种经大量临床数据积累证明其安全性的聚左旋乳酸组织填充剂，包括适合的分子量，微球尺寸，以及冻干剂型的制备工艺。
Description
技术领域
本发明涉及医疗、美容领域，具体涉及一种聚左旋乳酸组织填充剂的制备方法。
背景技术
聚左旋乳酸是近代兴起的一种人工合成，具有高度生物相容性，可生物降解的高分子材料。是由左旋乳酸经一步聚合或者左旋丙交酯两步聚合得到的分子量可控的高分子材料。早期常用催化剂为锡类试剂，一定程度的限制了其应用范围，目前采用非金属催化聚合，重金属离子几乎为零，其在生物医用领域的应用更进一步的拓宽。
该材料具有广泛的降解时间，从1个月到5年甚至更长，其降解速度与外界环境、分子量等多种因素有关，一般来说，分子量越大的，其降解时间越长、而从另一个角度来说，体内降解一般高于体外降解。这是因为该材料具有非常好的生物相容性，除自催化降解外，也受到体内酶的影响。另外，如果在材料中掺杂入部分右旋聚乳酸，也可以大大延长其降解时间。但是，由于右旋聚乳酸人体代谢较慢，FDA禁止在4岁婴幼儿的用品中加入右旋聚乳酸，所以非材料本身要求，一般不会加入右旋聚乳酸。
聚左旋乳酸在其体内降解一般会有这样三个降解阶段：首先，水分会渗入到材料内部，表现为轻微的溶胀；然后，血液中，组织液中的大量游离的羟基会进攻聚乳酸中的酯键，造成聚乳酸分子的断裂；同时，断裂的片段，以自催化的方式，催化自身降解。降解产物为乳酸，然后进入人体三酸循环。该材料体内降解的过程中，小颗粒的会原位降解，较大的颗粒会由巨噬细胞裹挟至淋巴处，大量白细胞富集来加快降解进程，而在整个降解过程中，会形成大量的游离乳酸，而局部的乳酸堆积，通过一系列复杂的生化反应，进而刺激成纤维细胞，生产大量新生胶原蛋白，从而完成组织填充。但是，作为组织填充物时，材料在降解过程中断裂出来的较大的颗粒则可能会引起肉芽肿等并发症。
聚左旋乳酸的颗粒小型化，可以避免此类事件的发生。
材料微球是近代发现的一种由外形引发特殊应用的案例之一，由于将材料微球化，较小的尺寸，更大的比表面积，能表达出更优秀的物理化学性质。
作为组织填充剂时，将聚左旋乳酸做成材料微球，再进行填充时，其填充效果更好，但是，安全的尺寸和安全的配方将直接影响产品的安全性和时效性。尺寸较大，引起肉芽肿，见效慢。尺寸较小，乳酸堆积浓度低，不能起到填充效果。分子量的高低，微球的尺寸，直接影响产品的降解周期，而众所周知，作为可降解组织填充物，适合的才是最好的。
同时，作为组织填充剂，其注射用辅料、剂型的选择，则需要大量的临床试验和表征，才能保证产品的安全性和有效性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种聚左旋乳酸组织填充剂的制备方法，该方法工艺路线简单方便，生产效率高；通过筛分得到不同尺寸的微球，增加了皮肤填充剂可供选择的型号和规格；制备的聚左旋乳酸组织填充剂为冻干粉式提供，易于运输和贮存。
本发明的目的是这样实现的，本发明将聚左旋乳酸制备成具有适当尺寸的聚左旋乳酸微球，再将材料微球与赋形剂、冻干保护剂、助悬剂配比溶解后，灌装、冻干，制备成组织填充注射剂。
一种聚左旋乳酸组织填充剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：本体聚合：将计算量的丙交酯和催化剂放入反应器中，反复3次抽真空并充入保护气体，使反应器内为保护气体氛围后抽真空，密封；将反应器加热至110-140℃、反应4-12h；
步骤二：分散：向步骤一中的反应器内加入计算量的第一溶剂，并搅拌溶解8-48h，得溶液；
步骤三：纯化：在搅拌状态下，将步骤二中的溶液向第二溶剂中缓慢滴加，滴速为1-3L/分钟，全部加入后，持续搅拌0.5-1小时，得固体分散悬浊液；
步骤四：抽滤：将步骤三中得到的固体分散悬浊液进行抽滤，得滤饼；
步骤五：干燥：将步骤四中得到的滤饼40℃-50℃下，进行真空干燥24-48h，得聚乳酸；
步骤六：微球制备：将步骤五中得到的固体按照计算量，使用第三溶剂溶解后，向乳化剂溶液中滴加，同时开启乳化机，乳化转速为8000-12000转/分，全部滴加结束后，持续乳化3-5分钟，后停止乳化设备，并持续搅拌4-24h，得到微球悬浊液；
步骤七：离心过滤：将步骤六中所得微球悬浊液，使用离心机离心，离心参数为6000-20000转/分钟，得到沉淀为聚乳酸微球；
步骤八：冻干，将步骤七中聚乳酸微球进行冻干，预冻温度为-35℃，持续1-5小时，一次升华温度为10℃，持续8-10小时，二次升华温度为35℃，持续时间10-48小时，得冻干后的微球；
步骤九：配制灌装冻干，将步骤八中所得冻干后的微球与计算量的辅料溶解于计算量的注射用水中得待灌装液；
步骤十：灌装，将步骤九中所得待灌装液通过灌装设备灌装进指定容器中，得到待冻干半成品；
步骤十一：冻干：将步骤十中得到待冻干半成品，经冻干得到最终产品皮肤填充剂；预冻温度为-35℃，持续1-5小时，一次升华温度为10℃，持续10-20小时，二次升华温度为35℃，持续时间10-48小时。
步骤一中所述的催化剂是肌酐、肌酐盐酸盐、肌酐乙醇酸盐、辛酸亚锡中的一种或几种。
步骤一中所述丙交酯是左旋丙交酯。
步骤一中所述催化剂与丙交酯的质量比为0.001～0.0001:1。
步骤二、三和六中所述第一溶剂、第二溶剂、第三溶剂可以是二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、乙醚、丙酮、纯化水中的一种或几种，其中第一溶剂、第二溶剂、第三溶剂可以是相同的，也可以是不同的。
所述步骤二中第一溶剂与步骤一中丙交酯的质量比为0.5～5:1。
步骤六中所述的乳化剂为含2％-3％羟乙基纤维素或甲基纤维素的水溶液。
步骤九中所述计算量的辅料可以是2％-5％的羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆或者1-5％的甘露醇、甘油中的一种或几种。
步骤七所述微球可以通过不同目数的筛分，进行微球尺寸的分离，从而通过微球尺寸得到不同规格和型号的产品。
所述不同规格和型号的产品用于肌肤填充。
本发明的优点和积极效果：
1、本发明方法制备的皮肤填充剂为冻干粉式提供，易于运输和贮存。
2、本发明的制备方法，通过筛分得到不同尺寸的微球，进行增加了皮肤填充剂可供选择的型号和规格。
3、本发明制备工艺路线简单方便，生产效率高。
附图说明
图1为实施例1中微球的电镜扫描图
具体实施方式
实施例1
一种聚左旋乳酸组织填充剂的制备，具体包括以下步骤：
步骤一：本体聚合：将1kg左旋丙交酯和0.3g辛酸亚锡放入反应器中，反复3次抽真空至-0.095MPa，并充入保护气体，使反应器内为保护气体氛围后抽真空至-0.1MPa，密封；将反应器加热至125℃、反应8h；
步骤二：分散：向步骤一中的反应器内的加入3000ml二氯甲烷，并搅拌溶解10h，得溶液；
步骤三：纯化：在搅拌状态下，将步骤二中的溶液向乙醚中缓慢滴加，滴速为1-3L/分钟，全部加入后，持续搅拌0.5小时，得固体分散悬浊液。
步骤四：抽滤：将步骤三中得到的固体分散悬浊液进行抽滤，得滤饼。
步骤五：干燥：将步骤四中得到的滤饼48℃下，进行真空干燥30h，得聚乳酸。
步骤六：微球制备：将步骤五中得到的固体500g，使用丙酮溶解后，向含2％的甲基纤维素水溶液中滴加，同时开启乳化机，乳化转速为10000转/分，全部滴加结束后，持续乳化5分钟，停止乳化设备，并持续搅拌10h，得到微球悬浊液。
步骤七：离心过滤：将步骤六中所得微球悬浊液，使用离心机离心，离心参数为10000转/分钟，得到沉淀为聚乳酸微球。
步骤八：冻干，将聚乳酸微球进行冻干，预冻温度为-35℃，持续2小时，一次升华温度为10℃，持续9小时，二次升华温度为35℃，持续时间30小时，得冻干后的微球。
步骤九：配制灌装冻干，将步骤八中所得冻干后的微球与12g羧甲基纤维素钠溶解于8000ml注射用水中得待灌装液。
步骤十：灌装，将步骤九中所得待灌装液通过灌装设备灌装进指定容器中，得到待冻干半成品。
步骤十一：冻干：将步骤十中得到待冻干半成品，经冻干得到最终产品皮肤填充剂。预冻温度为-35℃，持续2小时，一次升华温度为10℃，持续15小时，二次升华温度为35℃，持续时间30小时。即可得到一种聚左旋乳酸组织填充剂。
实施例2
一种聚左旋乳酸组织填充剂的制备，具体包括以下步骤：
步骤一：本体聚合：将1kg左旋丙交酯和0.5g肌酐放入反应器中，反复3次抽真空至-0.095MPa，并充入保护气体，使反应器内为保护气体氛围后抽真空至-0.1MPa，密封；将反应器加热至120℃、反应10h；
步骤二：分散：向步骤一中的反应器内的加入4000ml三氯甲烷，并搅拌溶解12h，得溶液；
步骤三：纯化：在搅拌状态下，将步骤二中的溶液向乙醇中缓慢滴加，滴速为1-3L/分钟，全部加入后，持续搅拌0.5小时，得固体分散悬浊液。
步骤四：抽滤：将步骤三中得到的固体分散悬浊液进行抽滤，得滤饼。
步骤五：干燥：将步骤四中得到的滤饼45℃下，进行真空干燥24h，得聚乳酸。
步骤六：微球制备：将步骤五中得到的固体500g，使用丙酮溶解后，向含2.2％的羟乙基纤维素水溶液中滴加，同时开启乳化机，乳化转速为8000转/分，全部滴加结束后，持续乳化5分钟，停止乳化设备，并持续搅拌12h，得到微球悬浊液。
步骤七：离心过滤：将步骤六中所得微球悬浊液，使用离心机离心，离心参数为15000转/分钟，得到沉淀为聚乳酸微球。
步骤八：冻干，将聚乳酸微球进行冻干，预冻温度为-35℃，持续2小时，一次升华温度为10℃，持续8小时，二次升华温度为35℃，持续时间36小时，得冻干后的微球。
步骤九：配制灌装冻干，将步骤八中所得冻干后的微球与8g甘露醇溶解于6000ml注射用水中得待灌装液。
步骤十：灌装，将步骤九中所得待灌装液通过灌装设备灌装进指定容器中，得到待冻干半成品。
步骤十一：冻干：将步骤十中得到待冻干半成品，经冻干得到最终产品皮肤填充剂。预冻温度为-35℃，持续3小时，一次升华温度为10℃，持续12小时，二次升华温度为35℃，持续时间28小时。即可得到一种聚左旋乳酸组织填充剂。
实施例3
一种聚左旋乳酸组织填充剂的制备，具体包括以下步骤：
步骤一：本体聚合：将1kg左旋丙交酯和0.7g肌酐盐酸盐放入反应器中，反复3次抽真空至-0.095MPa，并充入保护气体，使反应器内为保护气体氛围后抽真空至-0.1MPa，密封；将反应器加热至130℃、反应10h；
步骤二：分散：向步骤一中的反应器内加入5000ml三氯甲烷，并搅拌溶解24h，得溶液；
步骤三：纯化：在搅拌状态下，将步骤二中的溶液向乙醇中缓慢滴加，滴速为1-3L/分钟，全部加入后，持续搅拌0.5小时，得固体分散悬浊液。
步骤四：抽滤：将步骤三中得到的固体分散悬浊液进行抽滤，得滤饼。
步骤五：干燥：将步骤四中得到的滤饼45℃下，进行真空干燥24h，得聚乳酸。
步骤六：微球制备：将步骤五中得到的固体500g，使用丙酮溶解后，向含2.5％的甲基纤维素水溶液中滴加，同时开启乳化机，乳化转速为11000转/分，全部滴加结束后，持续乳化3分钟，停止乳化设备，并持续搅拌10h，得到微球悬浊液。
步骤七：离心过滤：将步骤六中所得微球悬浊液，使用离心机离心，离心参数为15000转/分钟，得到沉淀为聚乳酸微球。
步骤八：冻干，将聚乳酸微球进行冻干，预冻温度为-35℃，持续2小时，一次升华温度为10℃，持续8小时，二次升华温度为35℃，持续时间36小时，得冻干后的微球。
步骤九：配制灌装冻干，将步骤八中所得冻干后的微球与16g泊洛沙姆溶解于12000ml注射用水中得待灌装液。
步骤十：灌装，将步骤九中所得待灌装液通过灌装设备灌装进指定容器中，得到待冻干半成品。
步骤十一：冻干：将步骤十中得到待冻干半成品，经冻干得到最终产品皮肤填充剂。预冻温度为-35℃，持续3小时，一次升华温度为10℃，持续12小时，二次升华温度为35℃，持续时间28小时。即可得到一种聚左旋乳酸组织填充剂。
实施例4
一种聚左旋乳酸组织填充剂的制备，具体包括以下步骤：
步骤一：本体聚合：将1kg左旋丙交酯和0.5g辛酸亚锡放入反应器中，反复3次抽真空至-0.095MPa，并充入保护气体，使反应器内为保护气体氛围后抽真空至-0.1MPa，密封；将反应器加热至132℃、反应9h；
步骤二：分散：向步骤一中的反应器内的加入4000ml丙酮，并搅拌溶解15h，得溶液；
步骤三：纯化：在搅拌状态下，将步骤二中的溶液向乙醚中缓慢滴加，滴速为1-3L/分钟，全部加入后，持续搅拌1小时，得固体分散悬浊液。
步骤四：抽滤：将步骤三中得到的固体分散悬浊液进行抽滤，得滤饼。
步骤五：干燥：将步骤四中得到的滤饼50℃下，进行真空干燥35h，得聚乳酸。
步骤六：微球制备：将步骤五中得到的固体500g，使用三氯甲烷溶解后，向含2.3％的甲基纤维素水溶液中滴加，同时开启乳化机，乳化转速为10000转/分，全部滴加结束后，持续乳化3分钟，后停止乳化设备，并持续搅拌10h，得到微球悬浊液。
步骤七：离心过滤：将步骤六中所得微球悬浊液，使用离心机离心，离心参数为13000转/分钟，得到沉淀为聚乳酸微球。
步骤八：冻干，将聚乳酸微球进行冻干，预冻温度为-35℃，持续2小时，一次升华温度为10℃，持续10小时，二次升华温度为35℃，持续时间40小时，得冻干后的微球。
步骤九：配制灌装冻干，将步骤八中所得冻干后的微球与4g甘油溶解于6000ml注射用水中得待灌装液。
步骤十：灌装，将步骤九中所得待灌装液通过灌装设备灌装进指定容器中，得到待冻干半成品。
步骤十一：冻干：将步骤十中得到待冻干半成品，经冻干得到最终产品皮肤填充剂。预冻温度为-35℃，持续3小时，一次升华温度为10℃，持续18小时，二次升华温度为35℃，持续时间32小时。即可得到一种聚左旋乳酸组织填充剂。
实施例5
一种聚左旋乳酸组织填充剂的制备，具体包括以下步骤：
步骤一：本体聚合：将1kg左旋丙交酯和0.8g肌酐乙醇酸盐放入反应器中，反复3次抽真空至-0.095MPa，并充入保护气体，使反应器内为保护气体氛围后抽真空至-0.1MPa，密封；将反应器加热至136℃、反应11h；
步骤二：分散：向步骤一中的反应器内的加入5000ml乙醇，并搅拌溶解15h，得溶液；
步骤三：纯化：在搅拌状态下，将步骤二中的溶液向丙酮中缓慢滴加，滴速为1-3L/分钟，全部加入后，持续搅拌40min，得固体分散悬浊液。
步骤四：抽滤：将步骤三中得到的固体分散悬浊液进行抽滤，得滤饼。
步骤五：干燥：将步骤四中得到的滤饼40℃下，进行真空干燥48h，得聚乳酸。
步骤六：微球制备：将步骤五中得到的固体500g，使用纯化水溶解后，向含2％的羟乙基纤维素水溶液中滴加，同时开启乳化机，乳化转速为10000转/分，全部滴加结束后，持续乳化4分钟，后停止乳化设备，并持续搅拌10h，得到微球悬浊液。
步骤七：离心过滤：将步骤六中所得微球悬浊液，使用离心机离心，离心参数为15000转/分钟，得到沉淀为聚乳酸微球。
步骤八：冻干，将聚乳酸微球进行冻干，预冻温度为-35℃，持续2小时，一次升华温度为10℃，持续10小时，二次升华温度为35℃，持续时间40小时，得冻干后的微球。
步骤九：配制灌装冻干，将步骤八中所得冻干后的微球与15g羧甲基纤维素钠溶解于7000ml的注射用水中得待灌装液。
步骤十：灌装，将步骤九中所得待灌装液通过灌装设备灌装进指定容器中，得到待冻干半成品。
步骤十一：冻干：将步骤十中得到待冻干半成品，经冻干得到最终产品皮肤填充剂。预冻温度为-35℃，持续5小时，一次升华温度为10℃，持续12小时，二次升华温度为35℃，持续时间48小时。即可得到一种聚左旋乳酸组织填充剂。
Claims (10)
1.一种聚左旋乳酸组织填充剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤一：本体聚合：将计算量的丙交酯和催化剂放入反应器中，反复3次抽真空并充入保护气体，使反应器内为保护气体氛围后抽真空，密封；将反应器加热至110-140℃、反应4-12h；
步骤二：分散：向步骤一中的反应器内加入计算量的第一溶剂，并搅拌溶解8-48h，得溶液；
步骤三：纯化：在搅拌状态下，将步骤二中的溶液向第二溶剂中缓慢滴加，滴速为1-3L/分钟，全部加入后，持续搅拌0.5-1小时，得固体分散悬浊液；
步骤四：抽滤：将步骤三中得到的固体分散悬浊液进行抽滤，得滤饼；
步骤五：干燥：将步骤四中得到的滤饼40℃-50℃下，进行真空干燥24-48h，得聚乳酸；
步骤六：微球制备：将步骤五中得到的固体按照计算量，使用第三溶剂溶解后，向乳化剂溶液中滴加，同时开启乳化机，乳化转速为8000-12000转/分，全部滴加结束后，持续乳化3-5分钟，后停止乳化设备，并持续搅拌4-24h，得到微球悬浊液；
步骤七：离心过滤：将步骤六中所得微球悬浊液，使用离心机离心，离心参数为6000-20000转/分钟，得到沉淀为聚乳酸微球；
步骤八：冻干，将步骤七中聚乳酸微球进行冻干，预冻温度为-35℃，持续1-5小时，一次升华温度为10℃，持续8-10小时，二次升华温度为35℃，持续时间10-48小时，得冻干后的微球；
步骤九：配制灌装冻干，将步骤八中所得冻干后的微球与计算量的辅料溶解于计算量的注射用水中得待灌装液；
步骤十：灌装，将步骤九中所得待灌装液通过灌装设备灌装进指定容器中，得到待冻干半成品；
步骤十一：冻干：将步骤十中得到待冻干半成品，经冻干得到最终产品皮肤填充剂；预冻温度为-35℃，持续1-5小时，一次升华温度为10℃，持续10-20小时，二次升华温度为35℃，持续时间10-48小时。
2.根据权利要求1所述的一种聚左旋乳酸组织填充剂的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的催化剂是肌酐、肌酐盐酸盐、肌酐乙醇酸盐、辛酸亚锡中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种聚左旋乳酸组织填充剂的制备方法，其特征在于：步骤一中所述丙交酯是左旋丙交酯。
4.根据权利要求1所述的一种聚左旋乳酸组织填充剂的制备方法，其特征在于：步骤一中所述催化剂与丙交酯的质量比为0.001～0.0001:1。
5.根据权利要求1所述的一种聚左旋乳酸组织填充剂的制备方法，其特征在于：步骤二、三和六中所述第一溶剂、第二溶剂、第三溶剂可以是二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、乙醚、丙酮、纯化水中的一种或几种，其中第一溶剂、第二溶剂、第三溶剂可以是相同的，也可以是不同的。
6.根据权利要求1所述的一种聚左旋乳酸组织填充剂的制备方法，其特征在于：所述步骤二中第一溶剂与步骤一中丙交酯的质量比为0.5～5:1。
7.根据权利要求1所述的一种聚左旋乳酸组织填充剂的制备方法，其特征在于：步骤六中所述的乳化剂为含2％-3％羟乙基纤维素或甲基纤维素的水溶液。
8.根据权利要求1所述的一种聚左旋乳酸组织填充剂的制备方法，其特征在于：步骤九中所述计算量的辅料可以是2％-5％的羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆或者1-5％的甘露醇、甘油中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的一种聚左旋乳酸组织填充剂的制备方法，其特征在于：步骤七所述微球可以通过不同目数的筛分，进行微球尺寸的分离，从而通过微球尺寸得到不同规格和型号的产品。
10.根据权利要求9所述的一种聚左旋乳酸组织填充剂的制备方法，其特征在于：所述不同规格和型号的产品用于肌肤填充。
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