CN116585290B - 一种用于可溶性药物长效缓释的复合材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于可溶性药物长效缓释的复合材料及其制备方法,制备原料包括:环糊精、壳聚糖、聚乳酸、交联剂、偶联剂、溶剂,制备方法包括以下步骤:(1)药物的预包合;(2)环糊精和壳聚糖的交联聚合;(3)聚乳酸包封的壳聚糖‑环糊精复合水凝胶材料的制备;(4)聚乳酸/壳聚糖‑环糊精复合材料的表面改性。本发明使用的材料的主要成分环糊精、壳聚糖和聚乳酸均为绿色试剂,无毒无害、具有生物相容性和可降解性,说明该材料是一种绿色可降解的材料。该材料的制备方法简单、缓释时间长、缓释效果好,在药物缓释领域具有较好的应用潜力。
Description
技术领域
本发明涉及A61K9/70领域,更具体涉及一种用于可溶性药物长效缓释的复合材料及其制备方法。
背景技术
当今社会,人们生活节奏不断加快,生活压力也逐渐加大,身体负荷也随之越来越大,导致人们容易受到细菌等微生物的影响产生疾病,例如产生口腔炎症、女性产生妇科炎症等。通常,人们选用常规的药物,如片剂、颗粒药等进行治疗,但单次服用药物的剂量通常较高且作用时间较短,需要多次服药才能得到效果。缓释药物是利用缓释材料将药物负载的制剂,在一次给药后能够缓慢释放出药物,达到长期治疗的效果。
现有技术中,比如CN110833537A公开了一种药物缓释材料的制备方法,采用单宁酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、脱氧腺苷酸改性明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇制成的水凝胶作为药物缓释材料的外层,采用聚ε-己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)为药物缓释材料的中间层,采用低表面张力的改性缩合型硅胶作为药物缓释材料的内层,该发明侧重于提高缓释材料不同层间的界面结合力,没有对药物的实际释放效果进行研究。CN112121003B公开了一种缓释制剂载药材料的制备方法,该发明将药物先包裹在磷脂或胆固醇脂质体中,再将脂质体分散于肪酸酯、水性凝胶化合物、脂溶性缓释骨架基质化合物或水溶性缓释骨架基质化合物的基质中,能够实现大剂量、稳定地药物释放,但是该发明得到药物缓释材料对药物的释放较快,在几天内就能达到100%的释放,长期缓释效果不佳。CN111607044A公开了一种新型缓释材料的制备方法,采用甲基丙烯酸叔丁酯、烷基乙烯基醚、甲基丙烯酸缩水甘油酯或丙烯腈作为反应单体,以胆固醇衍生物、金属或非金属氧化物纳米颗粒等作为稳定剂,以二乙烯基苯、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯等作为交联剂,以偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化苯甲酸叔丁酯等作为引发剂制备的缓释材料,该材料对精油具有长效缓释效果,能缓释90天以上,但该缓释材料仅研究了其在空气中的缓释效果,在水中对于药物的缓释效果不清楚。
通过上述列举可以知晓,现有技术中公开的可溶性药物的缓释材料主要存在对药物的释放速度快、释放周期短、释放浓度不均匀等问题。
发明内容
针对于上述问题,本发明公开了一种用于可溶性药物长效缓释的复合材料,按质量份计,制备原料包括:1-30份环糊精、15-30份壳聚糖、5-50份聚乳酸、5-20份交联剂、1-15份偶联剂、50-500份溶剂。
在一种实施方式中,所述环糊精为单一环糊精或不同种类环糊精的混合物,环糊精包括但不限于α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精。
在一种实施方式中,所述壳聚糖(CS)可以是低粘度、中粘度和高粘度的壳聚糖中的任一种。
在一种实施方式中,所述聚乳酸的平均分子量为3000~300000。
优选的,所述聚乳酸的平均分子量为5000~200000。
在一种实施方式中,所述交联剂选自氯代环氧烃、异氰酸酯类交联剂、有机硅氧烷交联剂中的一种或多种,包括但不限于环氧氯丙烷、二异氰酸酯等。
在一种实施方式中,所述偶联剂选自有机硅烷偶联剂、钛酸酯偶联剂、铝酸酯偶联剂、双金属偶联剂、磷酸酯偶联剂、硼酸酯偶联剂中的一种或多种。
优选的,所述偶联剂为有机硅烷偶联剂。
进一步优选的,所述机硅烷偶联剂为三甲氧基硅烷、甲基三甲氧基硅烷、乙基三甲氧基硅烷、丙基三甲氧基硅烷、丁基三甲氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、烯丙基三甲氧基硅烷、氨丙基三甲氧基硅烷等一种或多种混合。
在一种实施方式中,所述溶剂的作用为将环糊精、壳聚糖、聚乳酸进行溶解,本领域技术人员依据实际情况进行选择即可。
本发明的另一方面公开了所述用于可溶性药物长效缓释的复合材料的制备方法,包括以下步骤:
(1)药物的预包合;
(2)环糊精和壳聚糖的交联聚合;
(3)聚乳酸包封的壳聚糖-环糊精复合水凝胶材料的制备;
(4)聚乳酸/壳聚糖-环糊精复合材料的表面改性。
在一种实施方式中,步骤(1)药物的预包合是将环糊精和药物加入到溶剂A中,搅拌至完全溶解,继续搅拌,完成药物的预包合。
所述药物为需要缓释的可溶性药物,包括但不限于杀菌药物、消炎药物、抗病毒药物、维生素。
优选的,所述环糊精与药物的质量比为(5~50):1;所述环糊精与溶剂A的质量比为1:(2~20)。
优选的,所述溶剂A为碱性溶剂。
进一步优选的,所述溶剂A为氢氧化钠。
更优选的,所述氢氧化钠的质量浓度为10%~40%。
在一种实施方式中,继续搅拌8~15h完成药物的预包合。
优选的,继续搅拌10h完成药物的预包合。
在一种实施方式中,步骤(2)环糊精和壳聚糖的交联聚合是将壳聚糖溶解于溶剂B中,然后加入到步骤(1)得到的环糊精与药物的预包合溶液中,加入交联剂,进行交联聚合反应制备聚合物材料;将得到的固体材料进行过滤和干燥,制得包合药物的壳聚糖-环糊精复合的聚合物水凝胶材料。
在一种实施方式中,所述交联聚合反应的温度为50~80℃,反应时间为2~8h。
在一种实施方式中,所述环糊精、壳聚糖和交联剂的质量比为1:(1~10):(2~10)。
在一种实施方式中,所述壳聚糖和溶剂B的质量比为1:(20~100)。
优选的,所述溶剂B为酸性溶剂。
进一步优选的,所述酸性溶剂为稀盐酸,浓度为0.05~0.3M;更优选的,浓度为0.1M。
在一种实施方式中,步骤(3)聚乳酸包封的壳聚糖-环糊精复合水凝胶材料的制备是将聚乳酸加入到溶剂C中,完全溶解后加入上述包合药物的壳聚糖-环糊精复合的聚合物水凝胶材料,搅拌加热去除溶剂C,得到包合药物的聚乳酸包封的壳聚糖-环糊精复合水凝胶材料。
在一种实施方式中,所述聚乳酸和环糊精的质量比为(1~5):1。
在一种实施方式中,加热至60~80℃以上去除溶剂C。
在一种实施方式中,所述溶剂C为可以溶解聚乳酸的易蒸发去除的有机溶剂,比如二氯甲烷。
环糊精具有外缘亲水而内腔疏水的结构,特别是β-环状糊精具有高度的选择性、不具毒性、化学稳定性佳及易于分离等优点,因此,使用β-环状糊,控制其与药物的质量比为(5~50):1,可以得到均匀稳定的包覆层,但是环糊精加入,会增加药物的溶解度,提高释放速率,使用具有良好的生物相容性和降解性能的壳聚糖,控制环糊精、壳聚糖和交联剂的质量比为1:(1~10):(2~10),可以形成稳定的水凝胶,实现药物缓释的功效,但是CS-CD复合水凝胶材料缓释效果并不理想,缓释速率较快。因此,进一步使用聚乳酸对壳聚糖进行包裹,并进行疏水性改性,可以进一步提高缓释性能,聚乳酸的平均分子量为3000~300000,当平均分子量提高时,虽然稳定性不断提高,但是链段过长,柔度差,无法与壳聚糖形成均匀的包裹层,分子量较小,稳定性差,缓释效果差。
在一种实施方式中,步骤(4)聚乳酸/壳聚糖-环糊精复合材料的表面改性是将偶联剂加入到酸性溶液中进行水解,水解完成后加入上述步骤(3)制备的包合药物的聚乳酸包封的壳聚糖-环糊精复合水凝胶材料,加热搅拌反应,过滤干燥制得最终的包合药物的改性聚乳酸/壳聚糖-环糊精复合材料。
在一种实施方式中,所述偶联剂与聚乳酸的质量比为(0.5~5):1。
在一种实施方式中,加热的温度为50~70℃,加热搅拌反应的时间为1~4h。
在一种实施方式中,所述酸性溶液为稀盐酸,浓度为0.05~0.5M,酸性溶液与偶联剂的质量比为(5~50):1。
有益效果
1、本发明通过控制环糊精与药物的质量比为(5~50):1,可以得到均匀稳定的包覆层,可能的原因是β-环状糊精是一类由6个以上葡萄糖分子首尾相连而形成的环状低聚糖,具有圆筒形的空心结构,控制好添加比例,可实现对药物的稳定包裹。
2、本发明通过使用具有良好的生物相容性和降解性能的壳聚糖,控制环糊精、壳聚糖和交联剂的质量比为1:(1~10):(2~10),可以形成稳定的水凝胶,实现药物缓释的功效,解决环糊精加入会增加药物的溶解度,提高释放速率的问题。
3、本发明通过使用平均分子量为3000~300000的聚乳酸对壳聚糖进行包裹,并使用有机硅烷偶联剂进行改性,制备表面疏水改性的PLA/CS-CD复合材料,进一步延缓药物的释放,实现对药物的长效稳定缓释。
4、本发明首先将药物包合在环糊精的空腔中并与壳聚糖的交联聚合制备聚合物材料,再利用聚乳酸对该聚合物材料进行包封,最后利用有机硅烷偶联剂对包封后的材料进行表面疏水改性,制备三层缓释结构的药物缓释材料。该缓释材料利用环糊精的包合作用、环糊精和壳聚糖的聚合物的负载作用、聚乳酸的包封作用和有机烷偶联剂的疏水作用实现对可溶性药物的长效缓释。
5、本发明使用的原料:环糊精、壳聚糖和聚乳酸均为绿色试剂,无毒无害、具有生物相容性和可降解性,制备得到的表面疏水改性的PLA/CS-CD复合材料也是一种绿色可降解的材料。
6、本发明制备方法简单、缓释时间长、缓释效果好,在药物缓释领域具有较好的应用潜力。
附图说明
图1实施例1中制备的包合醋酸氯己定的PLA/CS-CD复合水凝胶材料的SEM照片。
图2实施例2中制备的包合维生素C的PLA/CS-CD复合水凝胶材料的SEM照片。
图3实施例3中包合醋酸氯己定的PLA/CS-CD复合水凝胶材料的缓释效果图。
图4实施例4包合维生素C的PLA/CS-CD复合水凝胶材料的缓释效果图。
图5四种材料对醋酸氯己定的累计释放率结果图。
图6四种材料对维生素C的累计释放率结果图。
具体实施方式
实施例1
本实施例1公开了一种用于可溶性药物长效缓释的复合材料,制备原料为:环糊精、壳聚糖、聚乳酸、交联剂、偶联剂、溶剂。
所述环糊精为β-环糊精,购自于山东滨州智源生物科技有限公司。
所述壳聚糖,购自于上海麦克林生化科技有限公司,粘度>400mPa·s。
所述聚乳酸,购自于北京科展生物科技有限公司,平均分子量为80000。
所述交联剂为环氧氯丙烷。
所述偶联剂为有机硅烷偶联剂,所述机硅烷偶联剂为丙基三甲氧基硅烷。
本实施例1的另一方面公开了所述用于可溶性药物长效缓释的复合材料的制备方法,步骤如下:
(1)药物的预包合:将1.0g的常用杀菌消炎药物醋酸氯己定和18.2g的β-环糊精加入到氢氧化钠溶液中,搅拌至完全溶解后,继续搅拌10h,完成包合。
所述氢氧化钠的质量浓度为16%。
所述环糊精与氢氧化钠溶液的质量比为1:2.5。
(2)环糊精和壳聚糖的交联聚合:将20g壳聚糖溶解在稀盐酸(0.1M)中,加入到步骤(1)得到的溶液中,加热到60℃,在溶液中滴加14.8g环氧氯丙烷,搅拌反应3h,过滤获得包合醋酸氯己定的β-环糊精和壳聚糖的交联聚合物(CD-CS复合交联聚合物)。
所述壳聚糖和稀盐酸溶液的质量比为1:5。
(3)聚乳酸包封的壳聚糖-环糊精复合水凝胶材料的制备:将20g聚乳酸完全溶解于50mL二氯甲烷中,并加入步骤(2)得到的交联聚合物,在室温下搅拌均匀后,升高到80℃去除二氯甲烷,形成包合醋酸氯己定的聚乳酸包裹的CD-CS复合水凝胶材料(PLA/CD-CS复合水凝胶材料)。
(4)聚乳酸/壳聚糖-环糊精复合材料的表面改性:将10g丙基三甲氧基硅烷偶联剂加入到稀盐酸溶液(0.2M)中进行水解,水解完成后加入制备的PLA/CS-CD复合水凝胶材料,加热到60℃,搅拌反应2h,对PLA/CS-CD复合水凝胶材料进行表面的疏水改性。过滤干燥制得最终的包合醋酸氯己定的改性PLA/CS-CD复合水凝胶材料。
所述丙基三甲氧基硅烷偶联剂和稀盐酸溶液的质量比为1:5。
所述的包合醋酸氯己定的改性PLA/CS-CD复合水凝胶材料的SEM照片,详见图1,可以看出,合成的疏水改性的PLA/CS-CD复合水凝胶材料为球形结构,粒径为10~50μm。
实施例2
将实施例1中的1.0g的醋酸氯己定换成0.28g维生素C,后续步骤与实施例1一致,制备包合维生素C的改性PLA/CS-CD复合水凝胶材料。
所述的包合维生素C的改性PLA/CS-CD复合水凝胶材料的SEM照片,详见图2,可以看出合成的包合维生素C的改性PLA/CS-CD复合水凝胶材料的形貌结构与实施例中制备的材料相近,也是粒径为10~50μm的球形结构。说明包合不同的药物可制备出粒径大小相近的球形水凝胶材料。
实施例3
取2g实施例1制备的包合醋酸氯己定的改性PLA/CS-CD复合水凝胶材料分别加入到100mL的pH为6.5、7.5和8.5的水(磷酸缓冲溶液)中,分别在1、3、5、7、14、21、28、35和42天取样,采用紫外-可见分光光度计对溶液中的醋酸氯己定的浓度进行测定,计算其累计释放率。缓释材料对醋酸氯己定的累计释放率,详见图3。结果显示,缓释材料在3个pH条件下对醋酸氯己定的缓释性能没有明显的差别,说明该材料在pH为6.5~8.5范围内对醋酸氯己定的缓释性能不受pH的影响。三个pH条件下醋酸氯己定的释放均在前期稍快一些,释放速率在7d以后的开始趋于稳定,实现对醋酸氯己定的均匀释放,在42d时的累计释放率分别为56.5%~59.0%,均未超过60%。按照后期的释放速率,预计至少还需要9周以上的时间才会达到100%的累计释放率。因此,本发明制备的包合醋酸氯己定的改性PLA/CS-CD复合水凝胶材料能够稳定释放醋酸氯己定3个月以上,具有长效稳定缓释醋酸氯己定的性能。
实施例4
取2g实施例2制备的包合维生素C的改性PLA/CS-CD复合水凝胶材料分别加入到100mL的pH为6.5、7.5和8.5的水中,在不同时间取样并采用紫外-可见分光光度计对溶液中的维生素C进行定量分析,计算其累计释放率,结果详见图4。缓释材料在3个pH条件下对维生素C的缓释性能也没有明显的差别,说明该材料在pH为6.5~8.5范围内对维生素C的缓释性能也不受pH的影响。三个pH条件下维生素C的释放速率相比于醋酸氯己定更加稳定,对维生素C的释放浓度更加均匀,在42d时的累计释放率分别为45.2%~47.6%,释放速率要显著慢于醋酸氯己定。按照后期的释放速率,预计至少还需要12周以上的时间才会达到100%的累计释放率。因此,本发明制备的包合维生素C的改性PLA/CS-CD复合水凝胶材料能够稳定释放维生素C达到4个月以上,具有长效稳定缓释维生素C的性能。
实施例5
采用实施例1中的方法分别制备了包合醋酸氯己定的CD-CS复合交联聚合物(材料#1)、包合醋酸氯己定的PLA/CD-CS复合水凝胶材料(材料#2),采用以下方法制备了包合醋酸氯己定的PLA包裹材料(材料#3)和包合醋酸氯己定的硅烷偶联剂改性的PLA包裹材料(材料#4)。
将20g聚乳酸完全溶解于50mL二氯甲烷中,并加入1g醋酸氯己定,在室温下搅拌均匀后,升高到80℃去除二氯甲烷,形成醋酸氯己定的PLA包裹材料(材料#3)。
将10g丙基三甲氧基硅烷偶联剂加入到50mL稀盐酸溶液(0.2M)中进行水解,水解完成后加入制备的醋酸氯己定的PLA包裹材料,加热到60℃,搅拌反应2h,对醋酸氯己定的PLA包裹材料进行表面的疏水改性。过滤干燥制得最终的包合醋酸氯己定的改性PLA包裹材料(材料#4)。
对以上四种材料(#1~#4)对醋酸氯己定的缓释效果进行了测试,测试条件为:2g材料,100mL水溶液,pH为7.5,测试42天。测试方法与实施例3中一致。计算四种材料对醋酸氯己定的累计释放率,结果详见图5。通过与图3进行对比发现,材料#1、#3和#4对醋酸氯己定的累计释放率呈现出明显的前期快速上升和后期缓慢上升的趋势,在14d就均达到了80%以上,在42d均接近达到100%,说明这三种材料对醋酸氯己定的释放周期短、释放浓度不稳定。材料#2也就是未被有机硅烷偶联剂改性的PLA/CD-CS水凝胶材料对醋酸氯己定的累计释放率平稳上升,在42d达到了77.4%,预计在60d左右达到100%的累计释放率,说明未改性PLA/CD-CS水凝胶材料能够稳定释放醋酸氯己定,但与改性的PLA/CD-CS水凝胶材料相比其对醋酸氯己定的释放周期相对较短。
实施例6
采用实施例2中的方法分别制备了包合维生素C的CD-CS复合交联聚合物(材料#5)、包合维生素C的PLA/CD-CS复合水凝胶材料(材料#6),采用以下方法制备了包合维生素C的PLA包裹材料(材料#7)和包合维生素C的硅烷偶联剂改性的PLA包裹材料(材料#8)。
将20g聚乳酸完全溶解于50mL二氯甲烷中,并加入0.28g维生素C,在室温下搅拌均匀后,升高到80℃去除二氯甲烷,形成维生素C的PLA包裹材料(材料#7)。
将10g丙基三甲氧基硅烷偶联剂加入到50mL稀盐酸溶液(0.2M)中进行水解,水解完成后加入制备的维生素C的PLA包裹材料,加热到60℃,搅拌反应2h,对维生素C的PLA包裹材料进行表面的疏水改性。过滤干燥制得最终的包合维生素C的改性PLA包裹材料(材料#8)。
对以上四种材料(#5~#8)对维生素C的缓释效果进行了测试,测试条件与实施例5中一致,测试方法与实施例4中一致。计算四种材料对维生素C的累计释放率,结果详见图6。通过与图4进行对比发现,材料#5、#7和#8对维生素C的累计释放率也呈现出明显的前期快速上升和后期缓慢上升的趋势,在14d的累计释放率均达到了79%以上,在42d均接近达到100%,说明这三种材料对维生素C也存在释放周期短、释放浓度不稳定的问题。材料#6(未改性的PLA/CD-CS水凝胶材料)对维生素C的累计释放率也是呈现出平稳上升的趋势,在42d达到了69.2%,预计在80d左右达到100%的累计释放率,说明未改性PLA/CD-CS水凝胶材料相比于PLA/CD-CS水凝胶材料对维生素C的释放周期较短。
Claims (1)
1.一种用于可溶性药物长效缓释的复合材料,其特征在于,按质量份计,制备原料包括:1-30份环糊精、15-30份壳聚糖、5-50份聚乳酸、5-20份交联剂、1-15份偶联剂、50-500份溶剂;
所述的复合材料的制备方法,包括以下步骤:
(1)药物的预包合;
(2)环糊精和壳聚糖的交联聚合;
(3)聚乳酸包封的壳聚糖-环糊精复合水凝胶材料的制备;
(4)聚乳酸/壳聚糖-环糊精复合材料的表面改性;
步骤(1)药物的预包合是将环糊精和药物加入到溶剂A中,搅拌至完全溶解,继续搅拌,完成药物的预包合,得到的环糊精与药物的预包合溶液;
步骤(2)环糊精和壳聚糖的交联聚合是将壳聚糖溶解于溶剂B中,然后加入到步骤(1)得到的环糊精与药物的预包合溶液中,加入交联剂,进行交联聚合反应制备聚合物材料;将得到的固体材料进行过滤和干燥,制得包合药物的壳聚糖-环糊精复合的聚合物水凝胶材料;
步骤(3)聚乳酸包封的壳聚糖-环糊精复合水凝胶材料的制备是将聚乳酸加入到溶剂C中,完全溶解后加入上述包合药物的壳聚糖-环糊精复合的聚合物水凝胶材料,搅拌加热去除溶剂C,得到包合药物的聚乳酸包封的壳聚糖-环糊精复合水凝胶材料;
步骤(4)聚乳酸/壳聚糖-环糊精复合材料的表面改性是将偶联剂加入到酸性溶液中进行水解,水解完成后加入上述步骤(3)制备的包合药物的聚乳酸包封的壳聚糖-环糊精复合水凝胶材料,加热搅拌反应,过滤干燥制得最终的包合药物的改性聚乳酸/壳聚糖-环糊精复合材料;所述偶联剂为丙基三甲氧基硅烷;
所述可溶性药物为需要缓释的可溶性药物,包括杀菌药物、消炎药物、抗病毒药物、维生素中的至少一种;
所述交联剂选自氯代环氧烃、异氰酸酯类交联剂、有机硅氧烷交联剂中的一种或多种;
所述溶剂A为氢氧化钠溶液,氢氧化钠的质量浓度为10%~40%;所述溶剂B为稀盐酸,浓度为0.05~0.3M;
所述溶剂C为二氯甲烷;
环糊精与药物的质量比为(5~50):1;
聚乳酸的平均分子量为3000~300000。
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