CN117122531A - 一种生物相容性高的新型聚左旋乳酸微球及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种生物相容性高的新型聚左旋乳酸微球及其制备和应用。该新型聚左旋乳酸微球内核包被有胶原蛋白，以微球方式实现聚左旋乳酸微球的结构改良，并赋予其优越的生理活性，尤其是可以有效促进成纤维细胞的增殖，有利于皮肤损伤修复，并且相比于传统聚左旋乳酸微球的制备工艺而言，本发明的制备方法工艺步骤更为简单，适合大量制备，适于工业应用，且具备良好的生物学相容性。
Description
技术领域
本发明涉及微球技术领域，更具体地，涉及一种生物相容性高的新型聚左旋乳酸微球及其制备和应用。
背景技术
近年来，随着美容行业发展迅猛，注射类的面部填充剂得到了迅速的发展，成为了美容医学领域不可或缺的一部分。传统注射类填充剂，在注射后会慢慢被吸收最终消失，只能起到暂时的修补作用，需要反复重新注射，并且生物相容性差，还会引起炎症及其他毒副作用的风险。目前市场上填充剂的种类繁多，但要开发出美容效果好、疗效持久但非永久、副作用小以及不良反应发生率低的美容产品仍具有较大的挑战性。
可生物降解聚左旋乳酸微球作为一种新的药物载体，在药物控制释放领域有着广泛应用。聚左旋乳酸微球载体可以控制药物释放速率，以达到长效缓释、增加药物靶向性、降低毒副作用等优点。然而，目前大部分的聚左旋乳酸微球制备方法工艺步骤相对复杂和耗时，且制备得到的微球的生物相容性较差，不利于医美行业的实际应用。因此简便、大规模地制备生物相容性高的新型聚左旋乳酸微球是生物医学的迫切需要。
发明内容
针对现有技术所存在的技术问题，本发明提供了一种生物相容性高的新型聚左旋乳酸微球及其制备和应用。该新型聚左旋乳酸微球内核包被有胶原蛋白，可以有效促进成纤维细胞的增殖，具备良好的生物学相容性，有利于皮肤损伤修复。且制备方法工艺步骤简单，适合大量制备，适于工业应用。
具体而言，本发明提供了一种生物相容性高的新型聚左旋乳酸微球，其特征在于，该新型聚左旋乳酸微球呈现典型的核壳结构，微球内部核心包被有胶原蛋白，外部为聚左旋乳酸微球。
所述胶原蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
进一步地，本发明还提供了一种生物相容性高的新型聚左旋乳酸微球的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1）将10-50g聚左旋乳酸溶解于100-1000ml三氯甲烷溶液中，60℃磁力搅拌加热３-6ｈ，得到透明溶液；
2）将胶原蛋白溶于冰乙酸水溶液中，配制成浓度为20-80g/L的胶原蛋白溶液；
3）将步骤2）中的胶原蛋白溶液逐滴滴加入步骤1）聚左旋乳酸溶液中，60℃磁力搅拌加热5-8ｈ，得到透明溶液；
4）将步骤3）得到的混合溶液与10-20%表面活性剂以500-2000mL/min的流率进入乳化反应器，于1000-5000rpm的转速下进行高速剪切反应，得到包被有胶原蛋白的新型聚左旋乳酸微球悬浊液；
5）将步骤4）所述微球悬浊液进行真空干燥，得到所述新型聚左旋乳酸微球。
所述方法包括如下步骤：
1）将10g聚左旋乳酸溶解于100ml三氯甲烷溶液中，60℃磁力搅拌加热３ｈ，得到透明溶液；
2）将胶原蛋白溶于冰乙酸水溶液中，配制成浓度为20g/L的胶原蛋白溶液；
3）将步骤2）中的胶原蛋白溶液逐滴滴加入步骤1）聚左旋乳酸溶液中，60℃磁力搅拌加热5ｈ，得到透明溶液；
4）将步骤3）得到的混合溶液与10%表面活性剂以500-2000mL/min的流率进入乳化反应器，于1000-5000rpm的转速下进行高速剪切反应，得到包被有胶原蛋白的新型聚左旋乳酸微球悬浊液；
5）将步骤4）所述微球悬浊液进行真空干燥，得到所述新型聚左旋乳酸微球。
所述方法包括如下步骤：
1）将20g聚左旋乳酸溶解于200ml三氯甲烷溶液中，60℃磁力搅拌加热4ｈ，得到透明溶液；
2）将胶原蛋白溶于冰乙酸水溶液中，配制成浓度为40g/L的胶原蛋白溶液；
3）将步骤2）中的胶原蛋白溶液逐滴滴加入步骤1）聚左旋乳酸溶液中，60℃磁力搅拌加热6ｈ，得到透明溶液；
4）将步骤3）得到的混合溶液与15%表面活性剂以500-2000mL/min的流率进入乳化反应器，于1000-5000rpm的转速下进行高速剪切反应，得到包被有胶原蛋白的新型聚左旋乳酸微球悬浊液；
5）将步骤4）所述微球悬浊液进行真空干燥，得到所述新型聚左旋乳酸微球。
所述方法包括如下步骤：
1）将50g聚左旋乳酸溶解于1000ml三氯甲烷溶液中，60℃磁力搅拌加热6ｈ，得到透明溶液；
2）将胶原蛋白溶于冰乙酸水溶液中，配制成浓度为80g/L的胶原蛋白溶液；
3）将步骤2）中的胶原蛋白溶液逐滴滴加入步骤1）聚左旋乳酸溶液中，60℃磁力搅拌加热8ｈ，得到透明溶液；
4）将步骤3）得到的混合溶液与20%表面活性剂以500-2000mL/min的流率进入乳化反应器，于1000-5000rpm的转速下进行高速剪切反应，得到包被有胶原蛋白的新型聚左旋乳酸微球悬浊液；
5）将步骤4）所述微球悬浊液进行真空干燥，得到所述新型聚左旋乳酸微球。
进一步所述步骤4）中的表面活性剂包括吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80等。
本发明的另一目的在于还提供了上述生物相容性高的新型聚左旋乳酸微球在制备抵抗皮肤衰老、治疗皮肤损伤产品中的用途。
进一步地，所述产品包括化妆品、药品等。
所述产品的剂型包括但不限于乳液、注射液、粉剂、片剂等。
本发明的优点如下：本发明首次提供了一种生物相容性高的新型聚左旋乳酸微球，该新型聚左旋乳酸微球内核包被有胶原蛋白，以微球方式实现聚左旋乳酸微球的结构改良，并赋予其优越的生理活性，尤其是可以有效促进成纤维细胞的增殖，有利于皮肤损伤修复。并且相比于传统聚左旋乳酸微球的制备工艺而言，本发明的制备方法工艺步骤更为简单，适合大量制备，适于工业应用，且具备良好的生物学相容性。
附图说明
图1. 新型聚左旋乳酸微球的细胞毒性分析。
具体实施方式
实施例1
一种生物相容性高的新型聚左旋乳酸微球的制备方法，其包括如下步骤：
1）将10g聚左旋乳酸溶解于100ml三氯甲烷溶液中，60℃磁力搅拌加热３ｈ，得到透明溶液；
2）将胶原蛋白溶于冰乙酸水溶液中，配制成浓度为20g/L的胶原蛋白溶液；
3）将步骤2）中的胶原蛋白溶液逐滴滴加入步骤1）聚左旋乳酸溶液中，60℃磁力搅拌加热5ｈ，得到透明溶液；
4）将步骤3）得到的混合溶液与10%吐温-20以500-2000mL/min的流率进入乳化反应器，于1000-5000rpm的转速下进行高速剪切反应，得到包被有胶原蛋白的新型聚左旋乳酸微球悬浊液；
5）将步骤4）所述微球悬浊液进行真空干燥，得到所述新型聚左旋乳酸微球。
实施例2
一种生物相容性高的新型聚左旋乳酸微球的制备方法，其包括如下步骤：
1）将20g聚左旋乳酸溶解于200ml三氯甲烷溶液中，60℃磁力搅拌加热4ｈ，得到透明溶液；
2）将胶原蛋白溶于冰乙酸水溶液中，配制成浓度为40g/L的胶原蛋白溶液；
3）将步骤2）中的胶原蛋白溶液逐滴滴加入步骤1）聚左旋乳酸溶液中，60℃磁力搅拌加热6ｈ，得到透明溶液；
4）将步骤3）得到的混合溶液与15%吐温-60以500-2000mL/min的流率进入乳化反应器，于1000-5000rpm的转速下进行高速剪切反应，得到包被有胶原蛋白的新型聚左旋乳酸微球悬浊液；
5）将步骤4）所述微球悬浊液进行真空干燥，得到所述新型聚左旋乳酸微球。
实施例3
一种生物相容性高的新型聚左旋乳酸微球的制备方法，其包括如下步骤：
1）将50g聚左旋乳酸溶解于1000ml三氯甲烷溶液中，60℃磁力搅拌加热6ｈ，得到透明溶液；
2）将胶原蛋白溶于冰乙酸水溶液中，配制成浓度为80g/L的胶原蛋白溶液；
3）将步骤2）中的胶原蛋白溶液逐滴滴加入步骤1）聚左旋乳酸溶液中，60℃磁力搅拌加热8ｈ，得到透明溶液；
4）将步骤3）得到的混合溶液与20%吐温-80以500-2000mL/min的流率进入乳化反应器，于1000-5000rpm的转速下进行高速剪切反应，得到包被有胶原蛋白的新型聚左旋乳酸微球悬浊液；
5）将步骤4）所述微球悬浊液进行真空干燥，得到所述新型聚左旋乳酸微球。
实施例4
生物相容性高的新型聚左旋乳酸微球的细胞毒性分析，通过CCK-8试剂盒以NIH3T3细胞为对象，检测新型聚左旋乳酸微球的细胞毒性，通过酶标仪记录其在450 nm处的吸收值，每个实验组都有平行的六次重复。
结果如图1所示：通过细胞毒性试验，可以发现在100 µg/mL的聚左旋乳酸微球处理24小时的条件下，NIH 3T3细胞的存活率保持在95 %以上，其对NIH 3T3细胞的细胞毒性较小，不会影响细胞的正常生长。延长作用时间至48小时，在100 µg/mL的孔状铂银合金作用下，NIH 3T3细胞的存活率保持在90 %以上。综上所述，该新型聚左旋乳酸微球在其应用浓度范围内（0-100 µg/mL），其对细胞的毒性很低，不会影响细胞的生存，显示其具备良好的生物相容性。
实施例5
采用MTT细胞增殖检测试剂盒检测生物相容性高的新型聚左旋乳酸微球对成纤维细胞HFF-1 (货号ZB063，购自上海致备生物科技有限公司)的增殖影响。具体检测步骤可根据试剂盒说明书进行常规调整，其中，空白组为DMEM完全培养基，实验组含有100µg/mL新型聚左旋乳酸微球的DMEM完全培养基，对照组为含有100µg/mL胶原蛋白的DMEM完全培养基，所有组别中的细胞用量均在5×103个。
检测结果如下表1所示：空白组不能促进成纤维细胞的增殖，而实验组可以高效率地促进成纤维细胞进行增殖，且其促增殖效果明显优于对照组（P＜0.05），差异显著，具有统计学意义。
表1 成纤维细胞增殖分析
Claims (10)
1.一种生物相容性高的新型聚左旋乳酸微球，其特征在于，该新型聚左旋乳酸微球呈现典型的核壳结构，微球内部核心包被有胶原蛋白，外部为聚左旋乳酸微球。
2. 如权利要求1所述的生物相容性高的新型聚左旋乳酸微球，其特征在于，其中，胶原蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
3.一种如权利要求1或2所述的生物相容性高的新型聚左旋乳酸微球的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1）将10-50g聚左旋乳酸溶解于100-1000ml三氯甲烷溶液中，60℃磁力搅拌加热３-6ｈ，得到透明溶液；
2）将胶原蛋白溶于冰乙酸水溶液中，配制成浓度为20-80g/L的胶原蛋白溶液；
3）将步骤2）中的胶原蛋白溶液逐滴滴加入步骤1）聚左旋乳酸溶液中，60℃磁力搅拌加热5-8ｈ，得到透明溶液；
4）将步骤3）得到的透明溶液与10-20%表面活性剂以500-2000mL/min的流率进入乳化反应器，于1000-5000rpm的转速下进行高速剪切反应，得到包被有胶原蛋白的新型聚左旋乳酸微球悬浊液；
5）将步骤4）所述微球悬浊液进行真空干燥，得到所述新型聚左旋乳酸微球。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1）将10g聚左旋乳酸溶解于100ml三氯甲烷溶液中，60℃磁力搅拌加热３ｈ，得到透明溶液；
2）将胶原蛋白溶于冰乙酸水溶液中，配制成浓度为20g/L的胶原蛋白溶液；
3）将步骤2）中的胶原蛋白溶液逐滴滴加入步骤1）聚左旋乳酸溶液中，60℃磁力搅拌加热5ｈ，得到透明溶液；
4）将步骤3）得到的混合溶液与10%表面活性剂以500-2000mL/min的流率进入乳化反应器，于1000-5000rpm的转速下进行高速剪切反应，得到包被有胶原蛋白的新型聚左旋乳酸微球悬浊液；
5）将步骤4）所述微球悬浊液进行真空干燥，得到所述新型聚左旋乳酸微球。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1）将20g聚左旋乳酸溶解于200ml三氯甲烷溶液中，60℃磁力搅拌加热4ｈ，得到透明溶液；
2）将胶原蛋白溶于冰乙酸水溶液中，配制成浓度为40g/L的胶原蛋白溶液；
3）将步骤2）中的胶原蛋白溶液逐滴滴加入步骤1）聚左旋乳酸溶液中，60℃磁力搅拌加热6ｈ，得到透明溶液；
4）将步骤3）得到的混合溶液与15%表面活性剂以500-2000mL/min的流率进入乳化反应器，于1000-5000rpm的转速下进行高速剪切反应，得到包被有胶原蛋白的新型聚左旋乳酸微球悬浊液；
5）将步骤4）所述微球悬浊液进行真空干燥，得到所述新型聚左旋乳酸微球。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1）将50g聚左旋乳酸溶解于1000ml三氯甲烷溶液中，60℃磁力搅拌加热6ｈ，得到透明溶液；
2）将胶原蛋白溶于冰乙酸水溶液中，配制成浓度为80g/L的胶原蛋白溶液；
3）将步骤2）中的胶原蛋白溶液逐滴滴加入步骤1）聚左旋乳酸溶液中，60℃磁力搅拌加热8ｈ，得到透明溶液；
4）将步骤3）得到的混合溶液与20%表面活性剂以500-2000mL/min的流率进入乳化反应器，于1000-5000rpm的转速下进行高速剪切反应，得到包被有胶原蛋白的新型聚左旋乳酸微球悬浊液；
5）将步骤4）所述微球悬浊液进行真空干燥，得到所述新型聚左旋乳酸微球。
7.如权利要求3-6任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤4）中的表面活性剂包括吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80任一种或几种。
8.权利要求1或2所述生物相容性高的新型聚左旋乳酸微球在制备抵抗皮肤衰老、治疗皮肤损伤产品中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述新型聚左旋乳酸微球是通过促进成纤维细胞增殖活性用于抵抗皮肤衰老和/或治疗皮肤损伤。
10.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述产品包括化妆品和/或药品。
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