CN113117142A - 可生物降解的注射填充物及其制备方法和其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种可注射植入组合物，所述组合物中含有可生物降解的聚合物微粒和悬浮稳定剂，所述的悬浮稳定剂与可生物降解的聚合物微粒之间的重量比为10:0.1‑10:5。本发明选择甘露醇作为主要分散介质，使冻干制剂在复溶后无明显沉降或聚团现象，通过任选添加泊洛沙姆，进一步提升了PLLA在水性分散介质中均匀分散效果，且悬浮状态能够长时间保持，注射时不堵针，操作方便，有助于冻干粉制剂的精准计量。甘露醇在体内不蓄积，皮下注射后进入细胞外液而被机体代谢，泊洛沙姆化学性质稳定，与人体有良好的相容性，降低了辅料可能带来的加重注射刺激，引发不良反应等问题。
Description
技术领域
本发明涉及可生物降解的注射填充物及其制备方法和其应用。
背景技术
医疗美容(Medical Cosmetology)是指运用药物、手术、医疗器械及其他具有创伤性或者不可逆性的医学技术方法修复与再塑人的容貌及人体各部位形态的美容方式。随着科技进步和人们生活水平的不断提高，大众更为关注面部皱纹及延缓衰老等生活质量问题。商务部发布的《2015-2020年中国医美行业市场规模及增长情况报告》显示，中国医疗美容市场规模持续增长，中国2018年的医疗美容市场规模达2245亿元，占全球医疗美容市场的10％，成为全球医疗美容的第三大市场，预计2020年全球医疗美容市场规模将突破3150亿元。
注射填充美容为非手术医疗美容。注射填充美容方法将填充物注射于人体局部，以改善和修饰面部软组织缺陷、皮肤静态皱纹及组织轮廓等，并具有使用方便、操作简便、创伤小、恢复快、延缓衰老和美容效果立竿见影等优点，广泛应用于医学美容、美容皮肤科及整形外科等领域。
注射填充物包括可吸收注射填充物和不可吸收注射填充物。可吸收填充物包括胶原蛋白、透明质酸和聚左旋乳酸(PLLA)等。PLLA为人工合成的生物医用高分子材料，该材料于1999年欧洲上市，并获得FDA批准用于治疗HIV患者面部脂肪萎缩症和用于注射填充浅至深层鼻唇沟及其他面部皱纹(Ferneini E,Boynton T,Almunajed H,et al.Review offacial fillers and injectable neurotoxins[J].The American Journal of CosmeticSurgery,2013,30(2):53-60.)。PLLA可刺激成纤维细胞和其他细胞，使患者自身分泌胶原蛋白，从而改善肤质、填补皮肤缺陷。与其他填充物不同，PLLA注射后的效果自然渐进，数周或数月后显现治疗效果，并在人体组织内持续作用长达三年(Hamilton TK.Skinaugmentation and correction:the new generation of dermal fillers-Adermatologist's experience[J].Clin Dermatol,2009,27(3):S13-S22.)。因PLLA具有长效、可生物降解吸收、强度高、可塑性好、无毒、无刺激性、易于改性等优势，被公认为新世纪最有前途的生物医用材料之一(Sheng Mingang,Zhang Jinhua,Li Yanhong.ResourceDevelopment&Market,2007,23(11):1012-1014,1028.)。
注射填充物需要具有良好的有效性和安全性及良好的物理稳定性。但PLLA仍存在急需改进的技术难题。
1、PLLA具有疏水性，对细胞的黏附能力差，进而影响其填充效果。为促进皮肤胶原蛋白的生长，需改进PLLA结构，一是形成含大量多孔结构的高分子支架，使其具有足够的细胞亲和能力，促进细胞(胶原蛋白)在高分子支架上的贴合；二是形成粗糙的表面、不光滑的表面或不规则的表面，增加其对细胞的物理机械微环境刺激，促进胶原细胞的黏附、迁移、增殖和分化(樊国栋，张春梅，聚乳酸在医学领域应用研究进展，科技导报，2010,28(19):103-107)。
2、PLLA粒度分布不均匀，注射过程中极易发生堵针，需反复更换针头，且剂量难以精准控制，严重影响注射的有效性和安全性。
3、PLLA注射后可引起不良反应，存在安全性隐患。PLLA在体内降解为乳酸而形成酸性微环境，进而引发红肿、瘀斑、瘀伤、水肿、丘疹、可见的结节、眶周结节、注射区域硬化、脓肿、过敏反应、荨麻疹、皮肤肥大和萎缩、血管性水肿、毛细血管扩张、皮肤结节病、瘢痕、皮肤变色等不良反应，限制其应用范围。
4、冻干产品复溶后的再分散性有待提高，且易发生沉降和分层，由此造成注射操作不便。
CN109010910A公开了一种可供注射的PLLA微球，该微球以羧甲基纤维素钠、甘露醇为辅料，在PLLA微球的制备过程中，将PLLA溶于有机溶剂中，与含有羧甲基纤维素钠、甘露醇的水溶液混匀后，除去有机溶剂，冻干，即得。但该技术方案未解决PLLA的酸性降解产物产生的刺激性问题。且因PLLA为强疏水性物质，粉针复溶后很快发生分层，造成注射操作不便。
CN110066500A公开了一种可降解的聚乳酸填充物，该填充物由5％-40％羟甲基纤维素钠和5-30％甘露醇为辅料制备而成。该填充物复溶时，所含的羧甲基纤维素钠存在水合溶胀，且对皮肤有刺激性，大剂量施用可进一步加重注射刺激，从而引发肿胀、炎症、过敏反应等不良反应。
CN100339057C公开了一种可生物降解的可注射植入物，该植入物包括乙醇酸和由包含乳酸重复单元的聚合物组成的颗粒，颗粒的粒径为20μm-120μm，所述植入物采用PLGA微粒而非PLLA微粒，且与透明质酸联合使用。该植入物大剂量施用透明质酸可能加重注射刺激，引发肿胀、炎症、过敏反应等不良反应。
为此，如何研制更为安全有效的可生物降解的注射填充物以满足临床需求成为急需攻克的技术难题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可生物降解的聚合物微粒，所述的聚合物微粒为乳酸和/或乙醇酸重复单元的共聚物，所述聚合物微粒的粒径为10μm-150μm。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的粒径为20-120μm，优选为30-100μm。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的D(3,2)为10μm-50μm，优选为20μm-30μm，更优选为20μm-25μm。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的D(4,3)为10μm-50μm，优选为30μm-40μm，更优选为30μm-35μm。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重均分子量为10,000-100,000，优选为20,000-75,000，更优选为30,000-50,000。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重复单元选自左旋乳酸、右旋乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒选自聚左旋乳酸(PLLA)、聚右旋乳酸(PDLA)、聚外消旋乳酸(PDLLA)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙醇酸(PGA)的任一种或其组合形成的共聚物微粒。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒具有不规则的外形。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的不规则外形选自近似正方形、近似球形、近似长方形、近似菱形、近似三角形、近似圆形、近似椭圆形、近似梯形、近似圆锥形、近似圆柱形的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的不规则外形选自片状、块状、球状、条状、丝状、颗粒状的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的不规则外形选自层叠状、缠绕状的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的聚合物微粒具有粗糙的表面或者不光滑的表面。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的粗糙的表面或者不光滑的表面具有不规则孔径。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒在10℃/分钟的加热速度下，从40℃加热至230℃的总熔解热量为40J/g-80J/g，优选总熔解热量为45J/g-70J/g，更优选总熔解热量为55J/g-65J/g。
本发明的另一目的在于提供一种可生物降解的聚合物微粒的制备方法，包括如下步骤：(1)将可生物降解的聚合物溶于良性溶剂中；(2)滴加不良溶剂，析晶；(3)过滤，洗涤；(4)干燥，即得。
本发明的优选技术方案中，所述可生物降解的聚合物为乳酸和/或乙醇酸重复单元的共聚物。
本发明的优选技术方案中，所述良性溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、甲苯、对二甲苯中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述良性溶剂的用量为可生物降解的聚合物的5-50倍，优选为10-40倍，更优选为12-20倍。
本发明的优选技术方案中，所述不良性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、4-甲基2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述不良性溶剂的用量为可生物降解的聚合物的30-90倍，优选为40-80倍，更优选为50-70倍。
本发明的优选技术方案中，所述可生物降解的聚合物的制备方法包括如下步骤：(1a)将L-丙交酯加至反应容器内，加热，将其熔融；(1b)在L-丙交酯的熔融液中加入引发剂和催化剂，保温至反应完全；(1c)将反应液降至室温后，加入良性溶剂，搅拌，溶解；(1d)在滤液中滴加不良溶剂，析晶，过滤，干燥，即得。
本发明的优选技术方案中，所述步骤(1a)的加热温度或步骤(1b)中的反应温度为50-200℃，优选为100-160℃，更优选为120-140℃。
本发明的优选技术方案中，所述步骤(1b)中的反应时间为5-72小时，优选为12-60小时，更优选为24-48小时。
本发明的优选技术方案中，所述催化剂选自异辛酸亚锡、氯化亚锡、氯化锌中的任一种或其组合，优选为异辛酸亚锡、氯化亚锡中的任一种或其组合，更优选为异辛酸亚锡。
本发明的优选技术方案中，所述引发剂为月桂醇。
本发明的优选技术方案中，所述步骤(1c)中的良性溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、甲苯、对二甲苯中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述步骤(1c)中的良性溶剂的用量为L-丙交酯的3-25倍，优选为5-20倍，更优选为10-15倍。
本发明的优选技术方案中，所述步骤(1d)中的不良性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、4-甲基2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述步骤(1d)中的不良性溶剂的用量为L-丙交酯的30-70倍，优选为40-60倍，更优选为45-55倍。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的制备方法中包括步骤(5)：将制得的聚合物颗粒过200目筛。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的粒径为10-150μm，优选粒径为20-120μm，更优选粒径为30-100μm。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的D(3,2)为10μm-50μm，优选为20μm-30μm，更优选为20μm-25μm。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的D(4,3)为10μm-50μm，优选为30μm-40μm，更优选为30μm-35μm。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重均分子量为10,000-100,000，优选为20,000-75,000，更优选为30,000-50,000。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重复单元选自左旋乳酸、右旋乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的聚合物微粒选自聚左旋乳酸(PLLA)、聚右旋乳酸(PDLA)、外消旋聚乳酸(PDLLA)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙醇酸(PGA)的任一种或其组合形成的共聚物微粒。
本发明的优选技术方案中，所述的聚合物微粒具有不规则的外形。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的不规则外形选自近似正方形、近似球形、近似长方形、近似菱形、近似三角形、近似圆形、近似椭圆形、近似梯形、近似圆锥形、近似圆柱形的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的不规则外形选自片状、块状、球状、条状、丝状、颗粒状的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的不规则外形选自层叠状、缠绕状的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒具有粗糙的表面或者具有不光滑的表面。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒的粗糙的表面或者不光滑的表面具有不规则孔径。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒在10℃/分钟的加热速度下，从40℃加热至230℃的总熔解热量为40J/g-80J/g，优选总熔解热量为45J/g-70J/g，更优选总熔解热量为55J/g-65J/g。
本发明的另一目的在于提供一种可生物降解的聚合物微粒用于提高注射填充物的填充效果的应用。
本发明的优选技术方案中，所述提高注射填充物的填充效果选自填充部位立体饱满、填充部位柔软自然、缩短填充肿胀时间、延长填充维持时间中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述注射填充物的活性成分选自可生物降解的聚合物微粒、其他类型注射填充成分中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述其他类型注射填充成分选自胶原蛋白、透明质酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺、硅胶、自体脂肪的任一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供一种可生物降解的聚合物微粒在用于制备可吸收骨接合材料中的应用。
本发明的优选技术方案中，所述可吸收骨接合材料选自骨折固定修复材料、骨连接中的骨碎片固定材料、接骨术中的骨块固定材料中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述可吸收骨接合材料选自锥间融合器、骨板、骨钉、骨螺钉、骨针、肋骨钉、骨棒、脊柱内固定器材、聚髌器、骨蜡、胸骨固定钉、髓质骨螺丝钉、垫圈、钻头、手椎的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述可吸收骨接合材料用于预防和/治疗十字韧带撕裂、膝关节损伤、上颌面手术、膝关节松弛的任一种或其并发症中的应用。
本发明的另一目的在于提供一种可生物降解的聚合物微粒用于制备手术缝合线、牙科填充材料、眼科植入材料、组织工程支架材料、药物控释材料中的应用。
本发明的另一目的在于提供一种可注射植入组合物，所述组合物中含有可生物降解的聚合物微粒和悬浮稳定剂，所述的悬浮稳定剂与可生物降解的聚合物微粒之间的重量比为10:0.1-10:5。
本发明的优选技术方案中，所述组合物中的聚合物微粒的粒径为10μm-150μm，优选为20-120μm，更优选为30-100μm。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重均分子量为10,000-100,000，优选为20,000-75,000，更优选为30,000-50,000。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重复单元选自左旋乳酸、右旋乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的聚合物微粒选自聚左旋乳酸(PLLA)、聚右旋乳酸(PDLA)、聚外消旋乳酸(PDLLA)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙醇酸(PGA)的任一种或其组合形成的共聚物微粒。
本发明的优选技术方案中，所述的聚合物微粒具有不规则的外形。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的不规则外形选自近似正方形、近似长方形、近似菱形、近似三角形、近似圆形、近似椭圆形、近似梯形、近似圆锥形、近似圆柱形的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的不规则外形选自片状、块状、球状、条状、丝状、颗粒状的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒的不规则外形选自层叠状、缠绕状的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的聚合物微粒具有粗糙的表面或者不光滑的表面。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒的粗糙的表面或者不光滑的表面具有不规则孔径。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒在10℃/分钟的加热速度下，从40℃加热至230℃的总熔解热量为40J/g-80J/g，优选总熔解热量为45J/g-70J/g，更优选总熔解热量为55J/g-65J/g。
本发明的优选技术方案中，所述组合物中聚合物微粒的含量为3％-40％，优选为5％-30％，更优选为9％-23％。
本发明的优选技术方案中，所述的可注射植入组合物为冻干粉制剂。
本发明的优选技术方案中，所述冻干粉制剂中含有悬浮稳定剂、表面活性剂和任选的缓冲剂，所述的悬浮稳定剂与可生物降解的聚合物微粒的重量比为10:0.5-10:4，优选为10:0.8-10:3.5，更优选为10:1-10:3。
本发明的优选技术方案中，所述冻干粉制剂中表面活性剂的用量为0.05％-4％，优选为0.08％-3％，更优选为0.1％-2.5％。
本发明的优选技术方案中，所述的悬浮稳定剂选自蔗糖、麦芽糖、乳糖、果糖、葡聚糖、甘露醇、海藻糖、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、低聚糖醇、聚乙二醇中的任一种或其组合，优选的，所述的悬浮稳定剂选自甘露醇、山梨醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的表面活性剂选自硬脂酸、十二烷基磺酸钠、卵磷脂、烷基葡糖苷、聚山梨酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的缓冲剂选自磷酸-磷酸盐、柠檬酸-柠檬酸盐、EDTA-EDTA盐、枸橼酸-枸橼酸盐的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述注射植入组合物的pH值为4.5-7.5，优选为5-7，更优选为5.5-6.5。
本发明的优选技术方案中，所述的冻干粉制剂含有如下成分：PLLA微粒、甘露醇、泊洛沙姆和任选的缓冲剂，其中，冻干粉制剂中甘露醇：PLLA微粒的重量比为10:1-10:3，冻干粉制剂中泊洛沙姆的含量为0.1％-2％。
本发明的另一目的在于提供一种可注射植入物冻干粉制剂的制备方法，包括如下步骤：将聚合物微粒悬浮于悬浮稳定剂、表面活性剂和任选的缓冲剂的水溶液中，冷冻干燥，即得。
本发明的优选技术方案中，所述冻干粉制剂的制备方法包括如下步骤：(1)称取所需量的物料，将除聚合物微粒之外的其他成分置于密闭容器中，加水，搅拌，至溶解完全后，再加入PLLA微粒，搅拌；(2)在密闭和搅拌条件下抽真空，冷冻干燥，即得。
本发明的优选技术方案中，所述冻干粉制剂的制备方法包括如下步骤：(1)称取所需量的甘露醇、泊洛沙姆和透明质酸，将其置于密闭容器中，加水，搅拌，至溶解完全后，再加入PLLA微粒；(2)在密闭和搅拌条件下抽真空，冷冻干燥，即得。
本发明的优选技术方案中，所述步骤(2)的真空度为-0.08MPa。
本发明的优选技术方案中，所述的搅拌速度为1500-5000r/min，优选为2000-4000r/min，更优选为2500-3500r/min。
本发明的另一目的在于提供一种提高PLLA聚合物的细胞亲和性的方法，包括如下步骤：(1)将可生物降解的聚合物溶于良性溶剂中；(2)滴加不良溶剂，析晶；(3)过滤，洗涤；(4)干燥，即得。
本发明的优选技术方案中，所述步骤(1)中的良性溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、甲苯、对二甲苯中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述步骤(1)中的良性溶剂的用量为可生物降解的聚合物的5-50倍，优选为10-40倍，更优选为12-20倍。
本发明的优选技术方案中，所述步骤(2)中的不良性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、4-甲基2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述步骤(2)中的不良性溶剂的用量为可生物降解的聚合物的30-90倍，优选为40-80倍，更优选为50-70倍。
本发明的优选技术方案中，所述的制备方法还包括步骤(5)：将制得的聚合物颗粒过200目筛。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的粒径为10-150μm，优选粒径为20-120μm，更优选粒径为30-100μm。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重均分子量为10,000-100,000，优选为20,000-75,000，更优选为30,000-50,000。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重复单元选自左旋乳酸、右旋乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒选自聚左旋乳酸(PLLA)、聚右旋乳酸(PDLA)、外消旋聚乳酸(PDLLA)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙醇酸(PGA)的任一种或其组合形成的共聚物。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒具有不规则的外形。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的不规则外形选自近似正方形、近似球形、近似长方形、近似菱形、近似三角形、近似圆形、近似椭圆形、近似梯形、近似圆锥形、近似圆柱形的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒的不规则外形选自片状、块状、球状、条状、丝状、颗粒状的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒的不规则外形选自层叠状、缠绕状的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的聚合物微粒具有粗糙的表面或者不光滑的表面。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒的粗糙的表面或者不光滑的表面具有不规则孔径。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒在10℃/分钟的加热速度下，从40℃加热至230℃的总熔解热量为40J/g-80J/g，优选总熔解热量为45J/g-70J/g，更优选总熔解热量为55J/g-65J/g。
本发明的另一目的在于提供一种注射植入物冻干粉制剂用于制备患者皮下注射填充物中的应用。
本发明的优选技术方案中，所述的注射填充部位选自面部、颈部、腹部、胸部、臀部、大腿、小腿、上臂、下臂的任一种或其组合，优选注射填充部位为面部。
本发明的优选技术方案中，所述患者的症状选自面部消瘦、脂肪萎缩、面颊下陷、眼窝下陷、皮肤皱纹的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述注射植入物冻干粉制剂用于制备治疗HIV感染患者面部脂肪萎缩的组合物中的应用。
本发明的优选技术方案中，所述注射植入物冻干粉制剂用于制备治疗丘陵和山谷痤疮疤痕的组合物中的应用。
本发明的优选技术方案中，所述注射植入物冻干粉制剂用于制备注射填充面部皱纹的组合物中的应用。
本发明的优选技术方案中，所述面部皱纹选自浅至深层鼻唇沟、眉间、前额、外眦、眼角的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的注射植入组合物或冻干粉制剂的用量与患者的年龄、性别、填充部位等因素相关，使用方法为：向冻干粉制剂中加入适量注射用水，使用前振摇混合均匀。
本发明的优选技术方案中，所述组合物的注射部位选自真皮浅层、真皮深层、皮下层、皮内的任一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供甘露醇用于制备降低PLLA注射刺激性的组合物中的应用。
本发明的优选技术方案中，所述的降低PLLA注射刺激性选自减轻注射疼痛、减少不良反应发生率、减轻不良反应程度的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的不良反应选自红肿、瘀斑、瘀伤、水肿、丘疹、结节、注射区域硬化、脓肿、过敏反应、荨麻疹、皮肤肥大和萎缩、血管性水肿、血管栓塞、毛细血管扩张、皮肤结节病、瘢痕、皮肤变色、进针处渗血的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述组合物中甘露醇的含量不为0。
大鼠皮下注射本发明的冻干粉制剂，用药部位轻微出血，偶见小片红斑，具有可接受范围内极轻微的刺激反应。
本发明的另一目的在于提供一种提高PLLA注射植入物冻干粉制剂复溶物理稳定性的方法，所述方法包括向冻干粉制剂添加悬浮稳定剂和任选的表面活性剂。
本发明的优选技术方案中，所述提高冻干粉制剂复溶物理稳定性选自减少复溶物液面漂浮物、延长不溶物沉降时间的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述延长不溶物沉降时间选自至少5分钟内无肉眼可见沉降，优选为至少8分钟内无肉眼可见沉降，更优选为至少12分钟内无肉眼可见沉降，最优选为至少30分钟内无肉眼可见沉降。
本发明的优选技术方案中，所述悬浮稳定剂选自蔗糖、麦芽糖、乳糖、果糖、葡聚糖、甘露醇、海藻糖、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、低聚糖醇、聚乙二醇中的任一种或其组合，优选的，所述的悬浮稳定剂选自甘露醇、山梨醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述表面活性剂选自硬脂酸、十二烷基磺酸钠、卵磷脂、烷基葡糖苷、聚山梨酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆的任一种或其组合，优选为泊洛沙姆。
本发明的优选技术方案中，所述悬浮稳定剂与可生物降解的聚合物微粒的重量比为10:0.5-10:4，优选为10:0.8-10:3.5，更优选为10:1-10:3。
本发明的优选技术方案中，所述表面活性剂的用量为0.01％-5％，优选用量为0.05％-3％，更优选用量为0.1％-2％。
本发明的另一目的在于提供一种注射植入物冻干粉制剂的联用方式，将注射植入物冻干粉制剂与其他类型注射填充物、麻醉剂、消炎剂、抗过敏剂的任一种或其组合联合使用。
本发明的优选技术方案中，所述其他类型注射填充物选自胶原蛋白、透明质酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺、硅胶、自体脂肪的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述麻醉剂选自利多卡因、普鲁卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因、双氯芬酸、吗啡、氢可酮、氧可酮、可待因、芬太尼、戊巴比妥钠、苯巴比妥钠、硫喷妥钠、氯醛糖、氨基甲酸乙酯、水合氯醛的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述消炎剂选自类固醇类消炎剂、非类固醇类消炎剂的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述类固醇类消炎剂选自氟轻松、氢化可的松、倍他米松的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述非类固醇类消炎剂选自阿司匹林、水杨酸镁、水杨酸钠、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、双水杨酸酯、布洛芬、吲哚美辛、氟比洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮、吡罗昔康、保泰松、双氯灭痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述抗过敏剂选自苯海拉明、异丙嗪、氯苯那敏、色甘酸钠、酮替芬、倍他司汀、孟鲁斯特、扎鲁斯特、沙丁胺醇、葡萄糖酸钙、肾上腺糖皮质激素的任一种或其组合。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
为了清楚地表述本发明的保护范围，本发明对下述术语做如下界定：
1、本发明所述的PLLA微粒的“重均分子量”以六氟异丙醇作为溶剂通过凝胶渗透色谱法测定值用聚甲基丙烯酸甲酯换算得到。
2、本发明所述的PLLA微粒的“熔融热”采用DSC法，在氮气气氛下，从40℃以10℃/分钟的速度升温至230℃测定得到。
3、本发明所述的PLLA微粒的“粒径”，指粒径分布中占90％所对应的粒径(D90)。
4、本发明所述的PLLA微粒的“粒度分布”采用超高速智能粒度分析仪，在2.0barg空气压力条件下，35％的进样速度，1.50mm的料斗间隙测定得到。
5、本发明所述的PLLA微粒的“扫描电镜图”采用扫描电子显微镜(型号：Thermo-Prisma E)放大1000倍、5000倍检测得到。
6、本发明所述的冻干粉制剂的“透光率”，采用分光光度计于500nm处测定得到。
7、本发明所述PLLA微粒的“D(4，3)”和“D(3，2)”采用HMK-22平均粒度仪测定得到。D(4，3)指微粒的体积平均直径，D(3，2)指微粒的表面积平均直径。D(4，3)和D(3，2)的值越大，表明微粒的粒度分布越宽。
与现有技术相比，本发明具有下述有益的技术效果：
1、本发明的PLLA微粒具有不规则、不光滑或粗糙的微观外形。所述的不规则外形含有多孔结构或形成支架结构，增加了PLLA颗粒与细胞的接触面积，提高细胞在多孔结构或支架结构上的黏附能力和滞留时间，显著改善了PLLA颗粒的细胞亲和性能，且利于刺激胶原细胞感受物理机械微环境刺激并对其做出应答反应，刺激并加速机体胶原蛋白生长。
2、本发明的PLLA微粒粒径分布均匀，最大粒径约76μm，可最大限度减少注射过程中发生堵针可能性。
3、本发明选择甘露醇作为主要分散介质，甘露醇的吸水性质利于降低PLLA酯键的水解和降解，减少酸性降解产物对周围组织的刺激。冻干制剂在复溶后无明显沉降或聚团，在水性分散介质中分散效果极佳。任选添加泊洛沙姆，使分散效果进一步提升，且悬浮状态能够长时间保持。注射时不堵针，操作方便，有助于冻干粉制剂的精准计量。
4.本发明的甘露醇在体内不蓄积，皮下注射后进入细胞外液而被机体代谢，泊洛沙姆化学性质稳定，与人体有良好的相容性。通过辅料的种类及配比的科学筛选，降低了辅料可能带来的加重注射刺激，引发不良反应的问题。
5、本发明组合物产品在复溶后易于注射，不良反应轻微，使用前无需进行皮肤过敏试验。可与其他成分联合使用，施用方式灵活，适用人群广。
6、本发明组合物产品组分少，产品制备简便，成本效益显著，质量稳定，适合工业化大生产。
附图说明
图1实施例3聚合物微粒的粒径分布检测结果；
图2实施例4聚合物微粒的粒径分布检测结果；
图3实施例4聚合物微粒在1000倍和5000倍下的扫描电镜检测结果；
图4对比例(上图)与实施例14(下图)冻干粉产品复溶物性状；
图5对比例(上)与实施例14(下)冻干粉针复溶后澄清度变化趋势图；
图6实施例17-19冻干粉针的抗降解实验结果。
具体实施方式
以下对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。
实施例1 PLLA聚合物的制备
向2000mL的单口瓶中加入L-丙交酯500g，在氮气保护下，加热至130℃，至L-丙交酯熔融完全后，加入异辛酸亚锡0.15g，月桂醇1.5g，130℃保温反应24小时，将反应液降至室温后，加入二氯甲烷1L，搅拌溶解后，过滤，将所得溶液转移至50L反应釜中，加入二氯甲烷4L，滴加甲醇25L，室温结晶，过滤，滤饼于50℃干燥，得PLLA聚合物，重均分子量为36000。
实施例2 PLLA聚合物的制备
向2000mL的单口瓶中加入L-丙交酯500g，氮气保护下，加热至120℃，至L-丙交酯熔融完全后，加入氯化亚锡0.1g，月桂醇1.2g，120℃保温反应48小时，将反应液降至室温后，加入三氯甲烷1L，搅拌溶解后，过滤，将溶液转移至50L反应釜中，加入三氯甲烷4L，滴加正庚烷25L，室温结晶，过滤，滤饼50℃干燥，得PLLA聚合物，重均分子量为39000。
实施例3 PLLA聚合物微粒的制备
称取实施例1制得的PLLA聚合物200g，加入四氢呋喃4L，搅拌溶解后，缓慢滴加无水甲醇12L，滴加完毕后，搅拌约1小时，过滤，滤饼使用无水甲醇淋洗，35℃真空干燥，过200目筛，制得PLLA微粒，熔融热为54.3J/g，微粒的D(3,2)为21.7μm，D(4,3)为32.4μm，最大粒径约66.9μm，其粒径分布见附图1。
实施例4 PLLA聚合物微粒的制备
称取实施例2制得的PLLA聚合物200g，加入1,4二氧六环2.9L，搅拌溶解后，缓慢滴加正庚烷14.6L，滴加完毕后，搅拌约1小时，过滤，正庚烷淋洗，35℃真空干燥，样品过200目筛，得PLLA微粒，熔融热为55.6J/g。微粒的D(3,2)为22.3μm，D(4,3)为31.3μm，最大粒径约76.0μm，其粒径分布见附图2，扫描电镜图见附图3。
实施例5-9甘露醇用量筛选实验
1.冻干粉制剂的制备
实施例5-9的PLLA冻干粉针组成见表1，其制备方法包括下述步骤：
(1)称取所需量的甘露醇、泊洛沙姆，将其置于三角瓶中，加水，使其体积达到200mL，搅拌至溶解完全，加入实施例3制得的PLLA微粒；
(2)密封三角瓶口，抽真空至-0.08MPa以下；
(3)搅拌速度为2000r/min，搅拌30min；
(4)按表2所述的冷冻干燥工艺进行冷冻干燥，即得。
表1冻干粉针制剂组成
表2冷冻干燥工艺步骤
| 步骤 | 温度(℃) | 真空(μbar) | 步骤时间 |
| 预冻 | -50 | 200 | 2h以上 |
| 抽空 | -20 | 200 | \ |
| 干燥 | -10 | 200 | 4h |
| 干燥 | -5 | 200 | 9h |
| 干燥 | 0 | 200 | 1h |
| 干燥 | 5 | 200 | 1h |
| 干燥 | 10 | 200 | 1h |
| 干燥 | 20 | 200 | 1h |
| 干燥 | 30 | \ | 6h |
2.实验结果见表3。
表3甘露醇用量筛选实验
| 实施例 | 分散速度 | 复溶后性状 | 沉降时间 |
| 5 | 较慢 | 液面上层大量泡沫 | 3min |
| 6 | 快 | 液面上层少量泡沫 | 12min |
| 7 | 快 | 液面上层少量泡沫 | 15min |
| 8 | 快 | 液面上层少量泡沫 | 30min内未见沉降 |
| 9 | 很快 | 液面上层泡沫极少 | 1min(大量不溶物沉降) |
结果表明，当甘露醇：PLLA的重量比达10:3以下时，PLLA在水性介质中的分散速度缓慢，复溶物液面上层产生大量泡沫。当甘露醇：PLLA的重量比达10:1以上时，复溶物在短时间内有大量不溶物质沉降，液面分层明显。
实施例10-15泊洛沙姆用量筛选实验
1.冻干粉制剂的制备
实施例10-15的PLLA冻干粉针组成见表4，制备方法同实施例5-9。
表4冻干粉针制剂组成
| 配方 | 实施例10 | 实施例11 | 实施例12 | 实施例13 | 实施例14 | 实施例15 |
| PLLA(mg) | 150 | 150 | 150 | 150 | 150 | 150 |
| 甘露醇(mg) | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 |
| 泊洛沙姆(mg) | 0 | 1.5 | 2.5 | 10 | 15 | 20 |
2.实验结果见表5。
表5泊洛沙姆用量筛选实验
| 实施例 | 分散速度 | 复溶物性状 | PLLA沉降时间 |
| 10 | 较慢 | 液面上层泡沫极少 | 迅速沉降 |
| 11 | 快 | 液面上层泡沫极少 | 1min |
| 12 | 快 | 液面上层泡沫极少 | 5min |
| 13 | 快 | 液面上层少量泡沫 | 8min |
| 14 | 快 | 液面上层少量泡沫 | 15min |
| 15 | 很快 | 液面上层大量泡沫 | 30min(无沉降) |
以上结果表明，当泊洛沙姆用量在0.13％以下时，PLLA在水性介质中的分散速度缓慢，短时间内有大量不溶物质沉降，液面分层明显。当泊洛沙姆用量在1.7％以上时，复溶物液面上层产生大量泡沫。
实施例16冻干粉制剂的复溶稳定性和pH值研究
1.对比例的制备
对比例的PLLA冻干粉针组成见表6，其制备方法包括下述步骤：
(1)按配方称取物料，将甘露醇和羧甲基纤维素钠溶解后转移到三角瓶中，加入聚乳酸后加水使其体积达到200mL；
(2)将三角瓶中气压抽至-0.08MPa以下，密封三角瓶口，保持内部真空度；
(3)使用磁力搅拌器在2000r/min下持续搅拌30min；
(4)按表2步骤进行冷冻干燥，即得。
表6冻干粉针制剂组成
| 成分 | 用量(mg) |
| PLLA | 150 |
| 羧甲基纤维素钠 | 90 |
| 甘露醇 | 127.5 |
2.实验方案
(1)复溶物物理性状实验
分别称取对比例和实施例14的冻干粉制剂1g，与5mL无菌注射用水充分混合，观察冻干粉复溶后的物理性状。结果见附图4。
图4结果显示，与对比例相比，实施例14冻干粉产品在复溶后的澄清度更佳，且容器壁无肉眼可见的颗粒附着，说明本发明配方可显著提升冻干粉复溶物的澄清度。
(2)澄清度变化趋势
分别称取对比例和实施例14的冻干粉产品1g，与5mL无菌注射用水充分混合后，分别在0min、5min、10min、20min测定混合物的透光率。结果见附图5。
图5结果显示，对比例冻干粉复溶物在0-30min内的透光率不断增加(由100％增加至148％)，而实施例14冻干粉复溶物的透光率变化很小(由100％增加至114％)，说明本发明配方可使PLLA颗粒稳定悬浮于复溶液中，显著提升冻干粉复溶物的物理稳定性。
(3)复溶物的pH值测定实验
称取实施例14的冻干粉产品1g，与5mL无菌注射用水充分混合后，采用酸度计测定pH值。
实施例14冻干粉产品复溶物的pH值为5.4。
实施例17-19 PLLA聚合物冻干粉制剂的抗降解实验
实施例17-19的PLLA冻干粉针组成见表7。取实施例17-19冻干粉各1g，置于10mL西林瓶中，加入8mL注射用水，充分摇匀。摇匀后，将样品置于60℃烘箱，分别于0天、10天、20天、30天各取出1mL，使用0.45μm微孔滤膜过滤，测定样品中的游离乳酸含量。平行重复四个样。
表7 PLLA聚合物冻干粉制剂的抗降解实验
| 实施例17 | 实施例18 | 实施例19 | |
| 聚乳酸 | 150mg | 150mg | 150mg |
| 泊洛沙姆188 | 0 | 10 | 10 |
| 甘露醇 | 0 | 250 | 250 |
| 透明质酸 | 0 | 0 | 0.5 |
结果见图6。图6结果显示，随着放置时间的延长，实施例17冻干粉中游离乳酸含量显著增加，实施例18冻干粉中游离乳酸含量增加不明显，实施例19冻干粉中游离乳酸含量几乎无变化。说明加入甘露醇可有效抑制PLLA的降解，加入透明质酸后抑制PLLA降解的效果更好。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种可注射植入组合物，所述组合物中含有可生物降解的聚合物微粒和悬浮稳定剂，所述的悬浮稳定剂与可生物降解的聚合物微粒之间的重量比为10:0.1-10:5。
2.根据权利要求1所述的可注射植入组合物，所述聚合物微粒的重均分子量为10,000-100,000，优选为20,000-75,000，更优选为30,000-50,000。
3.根据权利要求1-2任一项所述的可注射植入组合物，所述聚合物微粒的重复单元选自左旋乳酸、右旋乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸的任一种或其组合。
4.根据权利要求1-3任一项所述的可注射植入组合物，所述冻干粉制剂中含有悬浮稳定剂、表面活性剂和任选的缓冲剂，所述的悬浮稳定剂与可生物降解的聚合物微粒的重量比为10:0.5-10:4，优选为10:0.8-10:3.5，更优选为10:1-10:3。
5.根据权利要求1-4任一项所述的可注射植入组合物，所述可注射植入组合物的pH值为4.5-7.5，优选为5-7，更优选为5.5-6.5。
6.一种权利要求1-5任一项所述的可生物降解的聚合物微粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将聚合物微粒悬浮于悬浮稳定剂、表面活性剂和任选的缓冲剂的水溶液中，冷冻干燥，即得。
7.根据权利要求6所述的方法，所述冻干粉制剂的制备方法包括如下步骤：(1)称取所需量的物料，将除聚合物微粒之外的其他成分置于密闭容器中，加水，搅拌，至溶解完全后，再加入PLLA微粒，搅拌；(2)在密闭和搅拌条件下抽真空，冷冻干燥，即得。
8.根据权利要求1-5任一项所述的可生物降解的聚合物微粒或权利要求6-7任一项所述的制备方法得到的注射植入物冻干粉制剂用于制备患者皮下注射填充物中的应用。
9.一种提高PLLA注射植入物冻干粉制剂复溶物理稳定性的方法，所述方法包括向冻干粉制剂添加悬浮稳定剂和任选的表面活性剂。
10.根据权利要求9所述的方法，所述悬浮稳定剂选自蔗糖、麦芽糖、乳糖、果糖、葡聚糖、甘露醇、海藻糖、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、低聚糖醇、聚乙二醇中的任一种或其组合，优选的，所述的悬浮稳定剂选自甘露醇、山梨醇的任一种或其组合；所述表面活性剂选自硬脂酸、十二烷基磺酸钠、卵磷脂、烷基葡糖苷、聚山梨酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆的任一种或其组合，优选为泊洛沙姆；所述悬浮稳定剂与可生物降解的聚合物微粒的重量比为10:0.5-10:4，优选为10:0.8-10:3.5，更优选为10:1-10:3。
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Also Published As
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